Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión...

Quelación del Hierro enQuelación del Hierro en

Síndromes MielodisplásicosSíndromes Mielodisplásicos

Hospital Universitario La FeSesión monográfica, 20 de noviembre de 2008

Guillermo Sanz

Importancia de la Quelación del Hierro en SMDImportancia de la Quelación del Hierro en SMDObjetivosObjetivos

Importancia de la Quelación del Hierro en SMDImportancia de la Quelación del Hierro en SMDObjetivosObjetivos

• Revisar la evidencia disponible del impacto de la sobrecarga de hierro y quelación en SMD

• Definir los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de tratamiento quelante del hierro

Evidencia Disponible (1)Evidencia Disponible (1)Evidencia Disponible (1)Evidencia Disponible (1)

• La dependencia trasfusional y la sobrecarga de hierro influyen negativamente en la supervivencia de los pacientes con SMD, especialmente en:• Pacientes de bajo riesgo• Pacientes sometidos a TPH

Malcovati L et al. J Clin Oncol 2005; Takatoku M et al, ASH 2006, Malcovati L et al. J Clin Oncol 2007.

Prognostic Factors in 467 Patients with MDS Classified According to WHO Criteria

• IPSS cytogenetic risk groups (good + intermediate versus poor)

• Development of RBC transfusion dependency

• Development of iron overload (ferritin > 1,000 ng/mL)

Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7594-603.

MDS sin exceso de blastos(RR = 2,06; p < 0,001)

MDS con exceso de blastos(RR = 1,52; p = 0,08)

*Dependencia de transfusiones de hematíes: ≥ 1 unidad de conc. hem. cada 8 semanas x 4 meses.

180

Su

per

vive

nci

a ac

um

ula

tiva Independencia transfusional

Dependencia transfusional*

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Tiempo (meses)

Influencia de Dependencia Transfusional en Supervivencia según Proporción de Blastos

Universidad de Pavia (N = 457)

Malcovati L, et al. Blood. 2005:106:232a.

[n = 222]

[n = 235]

Su

per

vive

nci

a ac

um

ula

tiva

Tiempo (meses)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7594-603.

Independencia transfusional

Dependencia transfusional

*Excluyendo del 5q aislada.

1,00,90,80,70,60,50,40,30,20,1

0 20 40 60 80 100 120

Bueno*

Tiempo (meses)

Intermedio

20 40 60 80 100 120

Malo

0 20 40 60 80 100 120

Su

pe

rviv

enci

a ac

um

ula

tiva

00,0

Influence of Transfusional Dependence on Survival by IPSS Cytogenetic Risk Group

Survival by RBC Transfusional Burden

180

Supervivencia global(RR = 1,36; p < 0,001)

Supervivencia libre de leucemia

(RR = 1,40; p < 0,001)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Su

per

vive

nci

a ac

um

ula

tiva

Tiempo (meses)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Su

per

vive

nci

a ac

um

ula

tiva

Tiempo (meses)

0 U conc hem/4 sem1 U conc hem/4 sem2 U conc hem/4 sem3 U conc hem/4 sem4 U conc hem/4 sem

Malcovati L, et al. Blood. 2005:106:232a.

WPSS Scoring System & Risk Groups

Prognostic Variables 0 1 2 3

WHO classification RA/RARS RCMD RAEB-1 RAEB-2

IPSS cytogenetics Good Interm. Poor

Transfusion dependenceNo Yes

Risk Score

Very low 0

Low 1

Intermediate 2

High 3 – 4

Very high 5 – 6 Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3503 – 10.

Survival and Leukemic Risk by WPSS Scorein the Learning Cohort (Pavia group)

Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3503 – 10.

• El desarrollo de sobrecarga de hierro, definida como ferritina > 1000 ng/mL, afectó negativamente la supervivencia de los pacientes independientemente de la intensidad de las transfusiones:– En la serie global (CR, 1,3; P < 0,01)– En AR y ARS (CR, 1,5; P < 0,001)

Influencia del Nivel de Ferritina en la Supervivencia

Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005

Figure 5Prognostic Impact of Ferritin Level on Survival

in IPSS Low or Intermediate-1

Garcia-Manero G et al. Leukemia. 2008

Estudio SMD_001_06/SURVIRON (RESMD) Objetivos

• Evaluar el valor pronóstico independiente de la dependencia trasfusional, intensidad trasfusional y desarrollo de sobrecarga de hierro en una serie muy amplia de pacientes con SMD según criterios FAB, OMS e IPSS

• Validar el valor predictivo del índice pronóstico WPSS

• 590 TPH alogénico

• El nivel de ferritina sérica mostró una relación inversa con la supervivencia y directa con la MRT en pacientes con SMD o LMA

• Los pacientes con SMD y ferritina > 2500 ng/mL tuvieron un riesgo de mortalidad 2,6 veces superior

Impacto de Sobrecarga de Hierro en TPH Alogénico

Armand P, et al. Blood 2006; 109: 4586 – 4588.

Impacto de Sobrecarga de Hierro en TPH AlogénicoSupervivencia según sobrecarga de hierro (SH)

Armand P, et al. Blood 2006; 109: 4586 – 4588.

DFSOS

TRM RR

Evidencia Disponible (2)Evidencia Disponible (2)Evidencia Disponible (2)Evidencia Disponible (2)

• El tratamiento quelante de la sobrecarga de hierro parece mejorar la supervivencia de los pacientes con SMD dependientes de trasfusiones con un IPSS bajo o intermedio 1

Rose C et al. ASH 2007, Leitch HA et al. ASH 2006, Leitch et al. ASH 2007

SupervivenciaNo quelación

(N = 160)Valor

PQuelación(N = 18)

Mediana, meses 40 0,03NA a 160

% a 4 años 44 0,0280Leitch HA et al. ASH 2006, Leitch HA et al. ASH 2007

Quelación de Hierro en SMD. Resultados

• Estudio retrospectivo en 178 pacientes con SMD• Factores pronósticos supervivencia global:

– IPSS (P = 0,008)– Quelación de hierro (P = 0,02)

Iron Chelation Therapy Improves Survival in Regularly Transfused MDS Patients. A

Prospective Analysis by the GFM

Rose C et al (Groupe Francophone de Myélodysplasies)ASH 2007, abstract 249.

Iron Chelation Therapy and Survival in MDS

Survey of 170 patients with MDS referred for RBC transfusion at 18 French centers during 1-month period in 2005

– Assessments: hematologic data, RBC transfusion requirement, iron chelation therapy, and iron overload

– Cohort survival prospectively followed and reanalyzed on May 15, 2007

Standard (adequate) iron chelation therapy: n = 57

– Subcutaneous deferoxamine 40 mg/kg/day for 3-5 days/week: n = 41

– Deferiprone 30-75 mg/kg/day: n = 5

– Subcutaneous deferoxamine + deferiprone: n = 5

– Deferasirox 20-30 mg/kg/day: n = 6

Low-dose iron chelation therapy: n = 19

– Subcutaneous deferoxamine bolus 2-3 g/week: n = 12

– Intravenous deferoxamine 50-100 mg/kg once after RBC transfusion: n = 7

No iron chelation therapy: n = 101Rose C, et al. ASH 2007. Abstract 249.

No TQ

N=89

TQ

N=76

Total

N=165 Valor P

Edad (años)

Media 76.4 70.3 73.6 0.006

Nº de transfusiones

Media (SD) 57.4 104.3 79.0 <0.001

Mediana 43.0 76.0 49.0

IPSS

bajo 15 (26.8%) 30 (49.2%) 45 (38.5%)

int-1 30 (53.6%) 22 (36.1%) 52 (44.4%) 0.044

int-2 y alto 11 (19.6%) 9 (14.8%) 20 (17.1%)

Características de los Pacientes según TQ


OS significantly better for patients who received iron chelation therapy

Results consistent across all subgroups analyzed (IPSS low and intermediate-1, sex, age)

Median survival: 63 months (whole group)115 vs 51 months (P < .0001)

CT

No CT

Diagnosis to Death Time (Mos)

0 50 100 150 200 2500.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Su

rviv

al D

istr

ibu

tio

n

Fu

nct

ion

Rose C, et al. ASH 2007. Abstract 249.

21

IPSS = bajo riesgo

Mediana: no alcanzada versus 69 meses (p< 0.002)

Supervivencia según TQ en IPSS bajo e intermedio-1

Su

rviv

al

Dis

trib

uti

on

Fu

nc

tio

n

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Diagnosis to Death Time (Months)

0 50 100 150 200 250

Chelation therapy

No Chelation therapy

Su

rviv

al

Dis

trib

uti

on

Fu

nc

tio

n

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00


0 20 40 60 80 100 120 140

Chelation therapy

No Chelation therapy

IPSS = riesgo intermedio 1

Mediana: 115 versus 50 meses (p< 0.003)

ASH07 - Blood, vol. 110, issue 11, Nov 16, 2007 - abstract 249 - Courtesy of C.Rose and GFM


Standard chelation produced significantly better survival benefit than low-dose chelation

Median survival 120 mos with std chelation vs 69 mos with low-dose chelation (P < .0001)

Standard/high chelation

No chelation

Low chelation


0 50 100 150 200 2500.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Su

rviv

al D

istr

ibu

tio

n

Fu

nct

ion


Parameter P Hazard Ratio

Good Chelation 0.0002 0.215

IPSS score >1 0.0030 3.888

Análisis Multivariante de Supervivencia


Criterios de Selección para Tratamiento Quelante

Guía Clínica de quelación del paciente con SMD

• Anemia dependiente de trasfusión

• Ferritina sérica >1000 mcg/L

• Subtipo SMD: Uno o varios de los siguientes criterios – IPSS riesgo bajo o intermedio-1 (puntuación, 0 – 1)

– WPSS riesgo muy bajo, bajo o intermedio (puntuación, 0 – 2)

– IPE riesgo bajo (puntuación, 0 – 1) en casos sin cariotipo

– Candidatos a TPH alogénico independientemente del riesgo

Guías Españolas de Quelación en SMDCriterios de inclusión para programa de quelación


• Edad muy avanzada con enfermedades asociadas y/o comorbilidades que limiten de forma notoria su calidad o esperanza de vida

Guías Españolas de Quelación en SMDCriterio de exclusión


BajoRiesgo*

Candidato a TPH

Anemia dependiente de trasfusión

Si

Edad muy avanzada o comorbilidad

que limita notablemente

calidad y esperanza de

vida

NoFerritina sérica > 1000 ng/mL

Quelaciónde hierro

* Bajo riesgo = IPSS bajo riesgo o intermedio 1, WPSS riesgo muy bajo, bajo o intermedio o IPE bajo riesgo

Algoritmo de Tratamiento Quelante del Hierro en SMD

Aspectos prácticos

Métodos de valoración de sobrecarga de

hierroLa ferritina sérica continúa siendo el mejor

método a largo plazo para monitorizar la

sobrecarga de hierro y la eficacia terapéutica

del tratamiento quelante

Lo ideal es utilizar dos o más métodos para

calcular la cantidad total de Fe del organismo y

su distribución en los diferentes órganos

Frecuencia de monitorización de la sobrecarga de hierro

Determinación de ferritina cada 3 meses

RMN hepática y cardiaca (T2*) cada año

• Aumento de creatinina (36%), generalmente en rango normal y reversible con retirada/reducción dosis

• Trastornos gastrointestinales (26%)

• Rash cutáneo (8%)

• Elevación de transaminasas (2%)

• Sordera/hipoacusia o cataratas (raras)

Es bien tolerado y de fácil administración. Requiere un seguimiento de la función renal.

Efectos Adversos de Deferasirox

Estudios para valorar toxicidad de la quelación

Previos a la quelación:

Hemograma

Audiometría

Estudio oftalmológico

Bioquímica general (pruebas de función hepática,

creatinina, aclaramiento de creatinina y proteinuria)

Estudios para valorar toxicidad de la quelación

Durante tratamiento quelante con deferasirox Hemograma (mensual) Creatinina (1er mes cada 15 días→mensual) Aclaramiento de creatinina (1er mes cada 15 días →

mensual) Transaminasas (1er mes cada 15 días → mensual) Audiometría (anual) Estudio oftalmológico (anual)

Ajuste de dosis de deferasirox

• Cambios en sobrecarga de hierro

• Efectos adversos del fármaco

Ajuste de dosis según sobrecarga de hierro

• Dosis eficaz: 10 – 30 mg/kg/d en una sola toma oral diaria en función de intensidad trasfusional y sobrecarga de hierro

• La dosis inicial habitual: 20 mg/kg/d

• Objetivos:

• Mantener ferritina sérica entre 1000 y 1500 ng/mL

• Mantener/reducir sobrecarga de hierro

• Interrumpir: Si ferritina sérica inferior a 500 ng/mL

Ajuste de dosis según efectos adversos

• En caso de toxicidad renal

• En caso de rash cutáneo

• En caso de alteración en las pruebas hepáticas

• En caso de alteraciones digestivas

• Vigilar interacciones farmacológicas con:

• Fármacos nefrotóxicos

• Fármacos que afecten glucoronidoconjugación

Mantener buena hidratación (2 litros/día)Mantener buena hidratación (2 litros/día)

Vigilar interacciones fármacos nefrotóxicosVigilar interacciones fármacos nefrotóxicos

Si aumento >33% de la creatinina sérica con respecto a la media basal en dos determinaciones consecutivas (7 días)

Reducir dosis en 10mg/kg

Ajuste dosis según toxicidad renal

Valorar reintroducción a dosis más baja si normalización

Estudiar si no mejoría

Si no mejora, interrumpir tratamiento

Interrumpir

deferasiroxDesaparición

Persiste más de 8 días

Reiniciar deferasirox

dosis 50% de la inicial+/- corticoides

No reaparece el rash Reaparece el rash

Aumentar dosis 5 mgkg cada 2 semanas hasta dosis iniical

No reaparición Rash Reaparece rash

Seguir deferasirox

Stop definitivo

Ajuste dosis según rash cutáneo grave

Stop definitivo

Ajuste dosis según alteraciones pruebas hepáticas

ALT(GPT) > 3 veces valor basal

o si ALT > 500 U/L

Control ALT 1 semana tras stop

después control 2 semanas

Interrumpir

deferasirox

Continúa el aumento

Control 1 v/semana durante un mesSi no cambio ALT, aumento

progresivo dosis hasta dosis inicial

Stop

definitivoALT < 2 x valor basal

Reiniciar deferaxirox a 50% dosis inicial

Recomendaciones síntomas digestivos

• Dar información sobre su posible ocurrencia (10 – 15%, leves y autolimitados) y la importancia de tratar de evitar dejar la medicación

• Dar tratamiento sintomático• Retrasar la toma de deferasirox (a la tarde –

noche)• Dar durante la comida• Tomar con agua en vez de zumo• Manejo de la diarrea: ver algoritmo específico

Ajuste dosis según presencia de diarrea

Diarrea leve

Resolución

Tratamiento de soporteDeferasirox 20 mg/kg/d

Stop definitivo

Valorar otras etiologías

Discontinuar loperamidaTras 12 h sin diarrea

Persistencia

Diarrea moderada

Tratamiento de soporteDeferasirox 10 mg/kg/d

Resolución Discontinuar loperamida Reescalar deferasirox

Persistencia

Diarrea grave

Tratamiento de soporteStop deferasirox

ResoluciónPersistenciaDiscontinuar loperamidaDeferasirox 10 mg/kg/d y

reescalar

Valorar intolerancia a lactosa

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