Control de los Microorganismos

Los microorganismos ofrecen diversos beneficios a la sociedad en diferentes formas. En otro aspecto son también los microorganismos un vehículo para la producción de enfermedades, por la producción de toxinas propiamente dichas o metabolitos tóxicos. Además de daños en cultivos, descomposición de alimentos y enfermedades en animales. Es por esto que el ser humano ha buscado los procedimientos necesarios para destruir o controlar el crecimiento de los microorganismos perjudiciales. 

DEFINICIONES IMPORTANTES:

- Muerte microbiana: Pérdida irreversible de la capacidad de reproducirse.

- Esterilización: Proveniente del latín sterilis “incapaz de reproducirse”. Proceso por el cual las células vivas, esporas viables, virus y viroides destruidos o eliminados de un objeto o hábitat.

- Desinfección: Destrucción, eliminación o inhibición de los microorganismos que pueden producir enfermedad de una superficie u objeto. Se mantienen viables las esporas.

- Germicida: Terminación _cida del latín que significa “destruir”. Es un agente que puede destruir microorganismos patógenos y muchos no patógenos pero no necesariamente esporas. (Bactericida, fungicida, viricida)

- Terminación _statico: proveniente del griego statikos “que causa detención”, agente con capacidad de inhibir el crecimiento microbiano, pero sin matarlos. (Bacteriostático, fungistático)

Condiciones que influyen en la eficacia de un antimicrobiano:

La destrucción de los microorganismos y la inhibición del crecimiento no es un proceso simple, debido a que la eficacia de un agente antimicrobiano es afectada por 6 factores:

1. Tamaño de la población: Debido a que la muerte es exponencial, una población muy grande requiere de mayor tiempo.

2. Composición de la población: la eficiencia del antimicrobiano varía considerablemente con respecto a la naturaleza de los organismos que son tratados porque su susceptibilidad es distinta. Por ejemplo: las endosporas bacterianas son más resistentes que las células vegetativas, las células jóvenes mueren con mayor facilidad y algunas especies soportan mejor condiciones adversas.

3. Concentración o intensidad del agente antimicrobiano: A menudo, pero no siempre, entre mayor sea la concentración del agente químico o más intenso agente físico, más rápidamente se destruyen los microorganismos. Pero generalmente la eficiencia no está relacionada con la concentración o intensidad. (alcohol)

4. Tiempo de exposición: cuanto más tiempo se exponga una población a un determinado agente, más organismos se destruirán.

5. Temperatura: A menudo, un aumento en la temperatura aumenta la actividad de un agente químico.

6. Entorno: la población que se quiere destruir no se encuentra aislada, está rodeada de diversos factores ambientales que pueden protegerla o facilitar su destrucción. Por ejemplo: el calor es más

efectivo en un medio ácido, la materia orgánica les da protección contra el calor y los desinfectantes químicos.

Modo de acción de los antimicrobianos:

- Alteración de la permeabilidad de la membrana citoplasmática

- Daño a la pared celular o inhibición de la síntesis de sus componentes

- Alteración del estado físico químico de las proteínas y ácidos nucleicos, o inhiben su síntesis

- Inhibición enzimática

Procedimientos para el control microbiano:

- Métodos físicos

- Métodos químicos

- Agentes Antimicrobianos

MÉTODOS FÍSICOS: Los métodos físicos se utilizan a menudo para lograr la descontaminación, la desinfección y la esterilización microbiana.

CALOR: La exposición al agua en ebullición durante 10 minutos es suficiente para destruir células vegetativas, pero no es suficiente para destruir endosporas. No esteriliza.

La eficacia del calor como agente antimicrobiano, se puede expresar como el Tiempo de muerte térmico (TMT), que se define como el tiempo más corto necesario para destruir los microorganismos en una suspensión, a una temperatura específica y en condiciones definidas. Sin embargo como la destrucción es logarítmica no es posible eliminar completamente los microorganismos de una muestra.

Existen diversos métodos de control de microorganismos por medio del calor:

a. Esterilización por vapor (calor húmedo o autoclave): El agua es llevada a punto de ebullición de manera que el vapor llena la cámara, desplazando el aire frío. Cuando todo el aire es expulsado, se cierran las válvulas de seguridad y el vapor satura toda la cámara, por lo que incrementa la presión, hasta que se alcanzan los valores deseados (121°C y 15 lb presión).

En estas condiciones se destruyen todas las células vegetativas y endosporas en un tiempo que por lo general es de 15 minutos. Se piensa que el calor húmedo degrada los ácidos nucleicos, desnaturaliza proteínas y además alterar las membranas celulares.

Si no se cumplen las condiciones adecuadas, no hay esterilización. Para controlar el buen funcionamiento del equipo, se pueden incluir con la esterilización un control biológico o un indicador químico.

El indicador biológico consiste en una ampolla estéril con un medio y un papel cubierto con esporas

de Bacillus stearothermophilus o Clostridium. Luego de la esterilización se rompe la ampolla y se incuba por unos días. El indicador químico consiste en una cinta especial con letras o líneas que cambian de color después del tratamiento suficiente con calor.

b. Pasteurización: Se utiliza para sustancias o medios que no pueden ser calentadas a más de su temperatura de ebullición.

Un calentamiento breve a 55 o 60°C destruirá los microorganismos patógenos y disminuye los causantes de la descomposición de la sustancia. NO esteriliza.

Existen variaciones que son utilizadas en la industria de la leche: la pasteurización rápida (HTST high temperature short-term) que consiste en calentar a 72°C por 15 segundos. Y la pasteurización a temperatura ultra elevada (UTH ultrahigh temperature) que calienta a 140-150°C por 1 a 3 segundos.

c. Tindalización o esterilización fraccionada al vapor: se utiliza para químicos o material biológico que no puede llevarse a más de 100°C. Se calienta a una temperatura de 90°C a 100°C durante 30 minutos por tres días consecutivos y se incuba a 37°C entra cada calentamiento.

El primer calentamiento destruye células vegetativas pero no esporas, por lo que germinan a 37ºC y luego son eliminadas con el siguiente calentamiento.

d. Calor seco: Se utilizan hornos o estufas a una temperatura de 160-170°C por 2 o 3 horas. Es menos efectivo que el calor húmedo, pero no corroe utensilios metálicos. Es lenta y no se puede utilizar para material termo sensible.

e. Incineración: Destruye por completo los microorganismos. (calentar las asas en los mecheros).

f. Temperaturas bajas: Refrigeración y congelación, son únicamente bacteriostáticos. En general, el metabolismo de las bacterias está inhibido a temperaturas por debajo de 0° C. Sin embargo estas temperaturas no matan a los microorganismos sino que pueden conservarlos durante largos períodos de tiempo.

Esta circunstancia es aprovechada también por los microbiólogos para conservar los microorganismos indefinidamente. Los cultivos de microorganismos se conservan congelados a -70° C o incluso mejor en tanques de nitrógeno líquido a -196° C.

g. Desecación: Es de efecto bacteriostático y las esporas permanecen viables.

FILTRACIÓN: es utilizada para materiales termosensibles.

a. Filtros de profundidad: Se utilizan materiales fibrosos o granulados que forman una capa gruesa con canales de diámetro muy pequeño. La solución es aspirada al vacío y los microorganismos quedan retenidos o son adsorbidos por el material. Se utilizan diatomeas, porcelana no vidriada, asbestos.

b. Filtros de membrana: Son circulares con un grosor de 0.1 mm y con poros muy pequeños, de unos 2 μm por lo que los microorganismos no pueden atravesarlo. Se fabrican de acetato de celulosa, policarbonato, fluoruro de polivinilo u otros materiales sintéticos.

RADIACIÓN:

a. Ultravioleta: Es letal para todas las clases de microorganismos por su longitud de onda corta y su alta energía. Es letal a 260 nm ya que es la longitud de onda que es más efectivamente absorbida por el ADN.

El mecanismo primario del daño al ADN es la formación de dímeros de timina lo que inhibe su

función y replicación. Son escasamente penetrantes y se utilizan para superficies.

b. Ionizante: Niveles bajos pueden producir mutaciones e indirectamente resultar en la muerte, niveles altos son letales. Específicamente causan una serie de cambios en las células: ruptura de puentes de hidrógeno, oxidación de dobles enlaces, destrucción de anillos, polimerización de algunas moléculas, generación de radicales libres.

La mayor causa de muerte es la destrucción del ADN. Es excelente esterilizante y con penetración profunda en distintos materiales, por lo que se utilizan para esterilizar materiales termolábiles (termosensibles) como jeringas desechables, sondas, etc.

No se utilizan para medios de cultivo o soluciones proteicas porque producen alteraciones de los componentes.

MÉTODOS QUÍMICOS:

Condiciones ideales para un agente antimicrobiano químico:

- No tóxico para el ser humano, animales ni medio ambiente

- Actividad antimicrobiana

- No debe de reaccionar con la materia orgánica o corroer

- Estable y homogéneo

Modo de acción:

- Bacteriostáticos: Inhibidores de síntesis proteica por unión al ribosoma, que es reversible, pues se disocia de este cuando disminuye en concentración.

- Bactericidas: Causa la muerte celular pero no la lisis. No se eliminan por dilución.

- Bacteriolíticos: Inducen la lisis celular al inhibir la síntesis de la pared celular o dañan la membrana citoplasmática.

Agentes antimicrobianos químicos:

a. Fenoles: El primer desinfectante y antiséptico utilizado, en 1867 Joseph Lister los empleó para reducir el riesgo de infección en las cirugías. Hasta ahora los fenoles y sus derivados (cresol, xilenol) son utilizados como desinfectantes en laboratorios y hospitales. Elimina micobacterias, eficaz aún en presencia de materia orgánica y permanece activo en la superficie después de mucho tiempo de su aplicación. Desnaturaliza proteínas y altera la membrana. Tiene olor desagradable y puede producir irritaciones cutáneas.

b. Alcoholes: No elimina esporas pero son bactericidas y fungicidas y algunas veces viricida (virus que contienen lípidos), son comúnmente utilizados principalmente el etanol y el isopropanol en concentraciones de 70-80%. Tienen el mismo modo de acción de los fenoles.

c. Metales pesados: mercurio, arsénico, plata, zinc y cobre. Son bacteriostáticos ya que el metal se combina con los grupos sulfihidrilos de las proteínas inactivándolas o precipitándolas. Son tóxicos. Ejemplos: sulfato de cobre (alguicida) y nitrato de plata (gonorrea oftálmica en niños)

d. Halógenos:

- Yodo: antiséptico cutáneo. Oxida componentes celulares y forma complejos con las proteínas. En altas concentraciones puede destruir algunas esporas. Puede lesionar la piel, dejar manchas y desarrollar alergias.

- Cloro: oxida componentes celulares, requiere un tiempo de exposición de unos 30 minutos.El producto clorado más utilizado en desinfección es el hipoclorito de sodio, que es activo sobre todas las bacterias, incluyendo esporas, y además es efectivo en un amplio rango de temperaturas. La actividad bactericida del hipoclorito de sodio se debe al ácido hipocloroso (HClO) y al Cl2 que se forman cuando el hipoclorito es diluido en agua. La actividad germicida del ión hipocloroso es muy reducida debido a que por su carga no puede penetrar fácilmente en la célula a través de la membrana citoplasmática. En cambio, el ácido hipocloroso es neutro y penetra fácilmente en la célula, mientras que el Cl2 ingresa como gas.

Su actividad está influida por la presencia de materia orgánica, pues puede haber en el medio sustancias capaces de reaccionar con los compuestos clorados que disminuyan la concentración efectiva de éstos.

e. Compuestos cuaternarios de amonio (detergentes): Moléculas orgánicas emulsificantes porque contienen extremos polares y no polares, solubilizan residuos insolubles y son agentes limpiadores eficaces.Solo los catiónicos son desinfectantes, alteran membrana y pueden desnaturalizar proteínas. No destruyen micobacterias ni esporas. Se inactivan con el agua dura y el jabón.

f. Aldehídos: Formaldehído y glutaraldehído, se combinan con las proteínas y las inactivan. Eliminan esporas (tras 12 horas de exposición) y pueden usarse como agentes esterilizantes.

g. Gases esterilizantes: Esterilización de objetos termosensibles.

- Oxido de etileno: microbicida y esporicida, se combina con las proteínas celulares. Alto poder penetrante. En concentraciones de 10-20% mezclado con CO2 o diclorodifluorometano. Se debe de airear ampliamente los materiales esterilizados para eliminar el gas residual porque es muy tóxico.

AGENTES ANTIMICROBIANOS:

La medicina moderna depende de los agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de enfermedades. Estos agentes destruyen a los microorganismos patógenos o inhiben su crecimiento para evitar un daño significativo al hospedador.

La mayoría de estos agentes son antibióticos derivados de productos microbianos o sus derivados. Existen también antibióticos sintéticos. Características de los agentes antimicrobianos:

- Toxicidad selectiva: debe de eliminar o inhibir exclusivamente el microorganismo patógeno que está dañando al hospedador.

- No causar efectos adversos: No deben de causar efectos indeseables para el hospedador. (respuestas alérgicas, daño renal, daño gastrointestinal, nauseas, depleción de la médula ósea)

- Espectro de acción: Algunos agentes tienen un espectro de acción estrecho por lo que su efecto es contra una limitada variedad de microorganismos. Otros tienen un espectro de acción amplio, y pueden atacar diferentes clases de patógenos.

Para tener una idea de la efectividad de un agente antimicrobiano puede obtenerse:

- Concentración Mínima Inhibitoria (CMI), que es la mínima concentración del agente antimicrobiano que puede inhibir el crecimiento de un patógeno en particular.

- Concentración Letal Mínima (CLM), es la mínima concentración de un agente antimicrobiano que mata a un patógeno.

Mecanismos de acción de los agentes antimicrobianos:

Las drogas antimicrobianas pueden causar un daño al organismo patógeno de varias maneras:

- Los antibióticos más selectivos son aquellos que interfieren con la síntesis de la pared bacteriana. (penicilinas, vancomicina, bacitracina, cefalosporinas).

- Pueden inhibir la síntesis proteica al unirse al ribosoma procariótico. (estreptomicina, gentamicina, cloranfenicol, eritromicina)

- Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos, inhibiendo la ADN girasa, interfiriendo con la replicación, transcripción o traducción, bloqueando la síntesis de ARN, etc. (ciprofloxacina, quinolonas, rifampicina)

- Daño en la membrana plasmática uniéndose a ella para dañar su estructura y alterar su permeabilidad. (polimixina B)

- Algunas drogas antimicrobianas pueden actuar como antimetabolitos: bloquean las vías metabólicas por competición inhibitoria. Compiten por los metabolitos.

Determinación del nivel de actividad antimicrobiana:

Existen diversos métodos para determinar la actividad de los agentes antimicrobianos, entre ellos tenemos:

Test de susceptibilidad por dilución:

Se utiliza para determinar la CMI y la CLM. Es un método de dilución en caldo, en donde se colocan concentraciones decrecientes del agente antimicrobiano, generalmente diluciones 1:2, en tubos con un caldo de cultivo que sostendrá el desarrollo del microorganismo. El caldo más comúnmente usado para estas pruebas es el de Mueller-Hinton suplementado con los cationes magnesio y calcio.

Un tubo de caldo se mantiene sin inocular como control negativo de crecimiento. Luego de la incubación adecuada (usualmente de un día para el otro) se observa la turbidez de los tubos que indicará desarrollo bacteriano. El microorganismo crecerá en el tubo control y en todos los otros que no contengan suficiente agente antirnicrobiano como para inhibir su desarrollo. La concentración de antibiótico que presente ausencia de crecimiento, detectada por falta de turbidez (igualando al control negativo), se designa como la CMI. Para medir la CLM se debe realizar la prueba de actividad bactericida, que emplea el mismo sistema de dilución en caldo que para medir la sensibilidad.

Una vez determinada la CMI, se siembra una cantidad conocida de inóculo de cada uno de los tubos de caldo que no presentaban turbidez en placas de agar (la pequeña cantidad del agente antimicrobiano que es llevada junto con el inóculo se elimina por dilución en el agar), y el número de colonias que crece en estos subcultivos, después de incubar durante la noche, se compara con el número de UFC/ml del cultivo original.

Dado que incluso las drogas bactericidas no siempre esterilizan totalmente una población bacteriana, la mínima concentración del agente antibacteriano que permite sobrevivir a menos de 0,1 % del inóculo original se denomina CLM.

Prueba de Difusión en agar:

El microorganismo a investigar se inocula en una o varias placas de agar Müller-Hinton y sobre su superficie se disponen los discos correspondientes a varios antibióticos.

Se incuban las placas durante 16-24 horas a 35ºC y al cabo de este tiempo se estudia el crecimiento en ellas.

Se valora el diámetro de la zona de inhibición que se forma alrededor de cada disco y se compara con las referencias oportunas publicadas por el NCCLS.

Con esta referencia podemos informar si el micoorganismo es Sensible, Intermedio o Resistente (S, I, R) a cada uno de los antibióticos ensayados en las placas.

Método de E-test:

Se trata de una técnica cuantitativa en placa que permite obtener una lectura directa de CMI en µg/ml, ya que se emplean tiras plásticas impregnadas en concentraciones crecientes de antibiótico indicadas en una escala graduada sobre la propia tira.

El microorganismo a investigar se inocula en una placa y sobre ella se deposita la tira del antibiótico (o antibióticos) a ensayar. Tras la incubación de 16-24 horas a 35ºC se observan las placas y se valora la zona de inbición, de forma elíptica, alrededor de cada tira. La CMI se lee directamente observando el punto más bajo de la elipse que presente crecimiento.

Pruebas automatizadas:

La mayoría de estos novedosos métodos utilizan sistemas de microdilución en medio líquido sobre microplacas con pocillos en "U" e interpretan el crecimiento bacteriano en los diferentes pocillos por medio de un autoanalizador (mediciones por turbidez o fluorescencia).

Su manipulación suele ser fácil y rápida, generalmente automatizada o semiautomatizada, lo que

los convierte en métodos ideales para grandes volúmenes de trabajo. Una de sus grandes

limitaciones es que sólo ofrecen garantía para investigar microorganismos de crecimiento rápido y

que no tengan requerimientos especiales.

Resistencia a los antimicrobianos:

La resistencia los antimicrobianos es uno de los mayores problemas, se define como la capacidad adquirida de un organismo para resistir los efectos de un agente quimioterapeutico al que

habitualmente es sensible. La mayor parte de la resitencia es debida a genes de resistencia que se tranfieren por intercambio genético.

Algunos microorganismos pueden ser naturalmente resistentes a algunos antibióticos y existen diversas razones:

- El organismo puede carecer de la estructura que inhibe el antibiótico (carencia de pared celular).

- El organismo puede ser impermeable al antibiótico.

- El organismo puede alterar el antibiótico inactivándolo.

- El organismo puede modificar la estructura a la que es dirigido el antibiótico.

- Por un cambio genético, se pueden producir vías metabólicas que bloqueen el antimicrobiano.

- El organismo puede ser capaz de bombear hacia fuera el antibiótico que haya entrado a la célula.

Otras veces, la resistencia involucra otra serie de causas:

- Tratamientos incompletos (selección de cepas resistentes)

- Uso indiscriminado de antibióticos (flora normal resistente)- Transferencia de genes de resistencia entre poblaciones bacterianas.

Se cual sea el mecanismo, esta resistencia está genéticamente codificada en el cromosoma o en plásmidos (plásmidos de resistencia).

 Control de microorganismos

1. 1. CONTROL DE LAS<br /> POBLACIONES <br />MICROBIANAS<br />2. 2.3. 3. INTRODUCCION<br /> <br /> Cuando el germen se alarga o ensancha, se forma

una nueva pared <br />celular en el medio y se producen dos nuevas células. Este fenómeno <br />se le conoce con el nombre de DIVISION BINARIA.<br />Si el microbio continua multiplicándose a este ritmo durante corto tiempo, <br />el numero de gérmenes que resulta es extremadamente elevado.<br />Para poder controlar la elevada población microbiana, es necesario la <br />eliminación de los microorganismos, puede conseguirse por medios <br />físicos y químicos.<br />

4. 4.5. 5. Condiciones que influyen en la eficacia de un antimicrobiano:<br />La destrucción

de los microorganismos y la inhibición del crecimiento no es un proceso simple, debido a que la eficacia de un agente antimicrobiano es afectada por 6 factores:<br />

6. 6. Tamaño de la población: Debido a que la muerte es exponencial, una población muy grande requiere de mayor tiempo.<br />2. Composición de la población: la eficiencia del antimicrobiano varía considerablemente con respecto a la naturaleza de los organismos que son tratados porque su susceptibilidad es distinta. Por ejemplo: las endosporas bacterianas son más resistentes que las células vegetativas, las células

jóvenes mueren con mayor facilidad y algunas especies soportan mejor condiciones adversas.<br />

7. 7. 3. Concentración o intensidad del agente antimicrobiano: A menudo, pero no siempre, entre mayor sea la concentración del agente químico o más intenso agente físico, más rápidamente se destruyen los microorganismos. Pero generalmente la eficiencia no está relacionada con la concentración o intensidad. (alcohol)<br />4. Tiempo de exposición: cuanto más tiempo se exponga una población a un determinado agente, más organismos se destruirán.<br />

8. 8. 5. Temperatura: A menudo, un aumento en la temperatura aumenta la actividad de un agente químico.<br />6. Entorno: la población que se quiere destruir no se encuentra aislada, está rodeada de diversos factores ambientales que pueden protegerla o facilitar su destrucción. Por ejemplo: el calor es más efectivo en un medio ácido, la materia orgánica les da protección contra el calor y los desinfectantes químicos.<br />

9. 9. Modo de acción de los antimicrobianos:<br />- Alteración de la permeabilidad de la membrana citoplasmática<br />- Daño a la pared celular o inhibición de la síntesis de sus componentes<br />

10. 10. - Alteración del estado físico químico de las proteínas y ácidos nucleicos, o inhiben su síntesis<br />- Inhibición enzimática<br />

11. 11. Procedimientos para el control microbiano:<br />- Métodos físicos<br />- Métodos químicos<br />- Agentes Antimicrobianos<br />

12. 12.        AGENTES FISICOS<br /> <br /> Temperatura<br /> Calor seco y calor húmedo.<br /> <br />Las bacterias resisten mejor el calor seco que el húmedo. El punto critico<br /> de muerte térmica es, probablemente, la temperatura a la que se produce<br /> la coagulación incipiente de las albúminas protoplasmáticas, que acarrea<br />la detención del fisiologismo. El agua es necesaria para esta coagulación. <br />

13. 13. Ejemplo:<br /> <br />1.   La albúmina de huevo con el 50 % de agua, se coagula a 56° C<br />2.    La albúmina de huevo con el 25 % de agua, se coagula a 74 – 80° C<br />3.    La albúmina de huevo con el 18 % de agua, se coagula a 80 – 90° C<br />4.    La albúmina de huevo con el 6 % de agua, se coagula a 145° C<br />5.    La albúmina de huevo sin agua, se coagula a 160 – 170° C<br />

14. 14. Calor seco en horno<br />15. 15. Con vapor a temperatura de 120° C, destruyen en diez minutos los <br />esporos

más resistentes, mientras que se necesita una hora de acción <br />del aire caliente a temperatura de 150 – 170° C para lograr el mismo<br /> resultado.<br />

16. 16. Autoclave<br />Calor humedo<br />17. 17.                    Pasteurización.<br /> <br />Es una aplicación de la destrucción de

bacteria por <br />temperatura inferior a la de ebullición del agua, es el<br /> método corrientemente denominado pasteorización.<br />

18. 18.19. 19.                    Tindalización.<br /> <br />Proceso de eliminación de las bacterias de

las infusiones, <br />basado en un calentamiento discontinuo, descubierto <br />por J. Tindall H. 1870<br />

20. 20. e. Incineración: Destruye por completo los microorganismos. (calentar las asas en los mecheros).<br />

21. 21.                    Congelación<br /> <br />No se considera como un método adecuado para destruir los microorganismos. La congelación y descongelación alternas disminuyen considerablemente la pululación<br /> bacteriana. Probablemente la muerte se produce por la solidificación del protoplasma bacteriano y sin duda <br />alguna, es de naturaleza mecánica. No obstante, las bacterias congeladas en hielo permanecen vivas durante considerables períodos de tiempo.<br />

22. 22.

23. 23. g. Desecación: Es de efecto bacteriostático y las esporas permanecen viables.<br />

24. 24. Radiaciones<br /> Radiación ultravioleta.<br /> <br />La luz filtrada desprovista de radiaciones ultravioleta, impide<br /> la multiplicación de las bacterias. Los rayos calóricos <br />infrarrojos contribuyen a reforzar la acción de los rayos <br />ultravioleta.<br /> <br />Para la producción de estos rayos se emplea las lamparas de<br /> arco de cooperhewitt, las de arco de vapor mercurial y las de<br /> arco de carbón. La radiación ultravioleta artificialmente puede<br /> emplearse para fines diversos, entre los más principales son: <br />La esterilización de agua y el estudio del efecto germicida.<br />

25. 25. Maquina de<br />Rayos ultravioletas<br />para purificar agua<br />Los Purificadores de Agua utilizan lámparas germicidas de ultravioleta que producen radiaciones de pequeñas ondas que son letales para las bacterias, virus y otros microorganismos presentes en el Agua común.<br />

26. 26.                    Radiación Ionizante.<br /> <br />Es evidente, que la radiación Ionizante mata a los<br /> microorganismos por diversos procedimientos, la <br />acumulación de sustancias inhibidoras, la explicación mas<br /> admitida, sin embargo, es que los coloides superficiales <br />de la bacteria se coagulan, aumentando con ello la<br /> permeabilidad de la membrana celular, lo que acarrea un<br /> aumento de la acción de los iones circundantes e incluso<br /> la disolución del germen.<br />

27. 27.28. 28.                   RAYOS X<br /> <br /> La acción de rayos Roentgen (rayos X) sobre las

bacterias. El estudio es muy contradictorio para considerar que tales rayos son nocivos para las bacterias. Puede decirse lo mismo de los rayos catódicos, radio y ondas sonicas y supersónicas.<br />

29. 29.30. 30.                 Agentes mecánicos<br /> <br />                  Filtración<br /> <br />Las

bacterias pueden ser eliminadas de un liquido, pasándolo a través de un filtro de poros tan finos que retenga. Se emplea ampliamente en el aislamiento de los virus filtrables en el cultivo puro. <br /> <br />

31. 31.                 Agentes mecánicos<br /> <br />                  Filtración<br /> <br />Este procedimiento de esterilización se emplea corrientemente, para medios que pueden alterarse por el tratamiento con calor.<br />La filtración se emplea también para eliminar las bacterias de los medios de cultivo, cuando es necesario estudiar los productos metabólicos solubles, así como, para depurar los sueros antitóxicos y de otros tipos.<br />

32. 32. La filtración por arena, carbón activado o antracita consiste en la purificación del agua al atravesar un lecho compuesto por alguno de los materiales citados.        La filtración es utilizada en los tratamientos de afino de las Estaciones de Tratamiento de Agua Potable (E.T.A.P.).<br />

33. 33. a. Filtros de profundidad: Se usan especialmente como filtros de combustibles y lubricantes de grandes motores estacionarios o navales, industria petrolera y otros de servicio pesado. Un uso particular es la filtración de agua para recuperación secundaria de pozos petroleros. Otro uso notable es la separación de la pequeña proporción de agua que puede arrastrar el combustible por condensación o durante el transporte.<br />

34. 34. b. Filtros de Membrana:<br /> <br />Son circulares con un grosor de 0.1 mm y con poros muy pequeños, de unos 2 μm por lo que los microorganismos no pueden atravesarlo. Se fabrican de acetato de celulosa, policarbonato, fluoruro de polivinilo u otros materiales sintéticos.<br />

35. 35. AGENTES QUIMICOS<br /> <br />  Conceptos de: Desinfección, germicida, antiséptico y antibióticos.<br /> <br /> <br />Desinfección:Se usa para destruir las

bacterias (especies patógenas)<br />Germicida: Es todo aquel agente que mata gérmenes<br />     <br />

36. 36.   Antisépticos:<br />El termino antiséptico se aplica corrientemente para designar los agentes químicos para inhibir el crecimiento bacteriano y con el tiempo esto gérmenes hasta mueren.<br /> <br /> <br />

37. 37. Antibióticos:<br />Agente químico que destruye las bacterias, producido por microorganismos vivos.<br />

38. 38.   Factores que incluyen en la eficiencia de un producto químico<br /> <br />a)     Concentración<br />b)     Temperatura<br />c)      Tiempo<br />

39. 39. Concentración:<br />Un desinfectante cuando muy delvido pierde acción bactericida, pudiendo ser fácilmente en un sistema acuoso el PH del mismo lo que podría causar precipitación de los componentes del desinfectante y de un manera general perdida de eficiencia, un aumento en la concentración podría causar corrosividad, así como abrasecion (quemaduras), cuando se aplica en la piel, ojo, cara y mucosas, así mismo por su concentración, podría emitir gases tóxicos.<br />

40. 40. Temperatura: <br />De una manera general la temperatura puede acelerar la acción de un desinfectante y acortar su tiempo de duración e inversamente una baja temperatura, puede disminuir su acción hasta el limite de detener totalmente su acción (bajo congelamiento).<br />

41. 41. Tiempo:<br />Es un factor que depende de muchos factores principalmente la temperatura, PH, presencia o ausencia de materia orgánica, concentración de aplicación, tipo de vehículo pero sobre todo su tipo de composición, ya que de la estabilidad de sus componentes depende gran parte su vida útil

TEMA 32 : CONTROL DE MICROORGANISMOS ( Fundamentos )

Las razones del control :

o Evitar transmisión de enfermedades

o Tratar enfermedades

o Tratar o evitar contaminaciones de alimentos

o Prevenir el biodeterioro

* Para controlarlos se usan agentes químicos o físicos ( desinfectantes y quimioterapéuticos ) : al principio al aplicar algún agente mueren muchos microorganismos , pero las cepas que quedan son más resistentes . Para determinar el efecto de un agente físico o químico se usa : tiempo de reducción decimal ( D ) , tiempo que tarda un agente en eliminar el 90% de las células de una población :

El valor de D está influenciado por varios factores :

Microorganismo : algunos son más resistentes que otros a los agentes

Estado fisiológico : más susceptible al principio del crecimiento

Temperatura : cualquier agente es potenciado con la Tª , las reacciones químicas se aceleran .

Presencia de distintas sustancias : si hay más carbohidratos tienen más resistencia térmica . Con la materia orgánica el agente suele ser menos efectivo : normalmente precipita , se puede combinar y o inactiva , se puede acumular alrededor de las células actuando como barrera .

Otros factores :

Concentración del agente

Tiempo de actuación ( exposición )

Tamaño de la población

pH , viscosidad ...

No hay ningún agente que sirva para esterilizar o desinfectar todo tipo de material . Los principales mecanismos de acción de los agentes antimicrobianos actúan a los siguientes niveles :

Pared celular bacteriana : si se daña , las células mueren por lisis enzimática , se puede dañar la pared o inhibir la síntesis de algunos componentes .

Membrana : por ella ocurre la entrada selectiva de moléculas , cualquier daño que afecte a sus funciones conduce a la muerte de la célula .

Proteínas y DNA : hay muchos agentes que desnaturalizan proteínas y ADN , lo que produce graves daños estructurales y metabólicos , provocando la muerte . También agentes que inhiben la síntesis de proteínas y DNA .

Actúan como antimetabolitos o análogos metabólicos : siempre son compuestos químicos análogos a alguna molécula esencial en reacciones celulares , si lo sustituyen bloquearán las reacciones posteriores .

CONCEPTOS IMPORTANTES

o Esterilización : eliminación de toda forma de vida , tanto vegetativa como esporas , de un objeto o sustancia ( no hay grado intermedio o es estéril o no )

o Desinfección : eliminación de las formas vegetativas de los microorganismos que causan enfermedad ( patógenos ) , no implica eliminación de esporas . Suelen ser compuestos químicos y se usan sobre objetos o superficies .

o Antisepsia : destrucción de los microorganismos infecciosos , en sus formas vegetativas , de los tejidos . Suelen ser compuestos químicos , pero menos tóxicos que los desinfectantes , por eso no dañan los tejidos .

o Asepsia : antes era la prevención de la infección de heridas o tejidos , hoy las técnicas asépticas impiden la contaminación de medios de cultivo , recipientes ...

o Saneamiento o higienización : mecanismo por el que se reducen las poblaciones microbianas por debajo de los valores adecuadospara la salud pública y que vienen registrados en legislaciones pertinentes , un ejemplo es la Pasteurización .

o Antimicrobiano : cualquier agente físico o químico que de alguna manera mata o interfiere en el crecimiento de los microorganismos. dependiendo del tipo de microorganismos hablamos de antibacteriano , antifúngico , antivírico ...

o Microbicida : agente microbiano que produce la muerte de los microorganismos ( bactericida , funguicida ... ) .

o Microbiostático : agente que detiene el crecimiento de los microorganismos , pero sin matarlos ( bacteriostático ... )

CONTROL POR AGENTES FÍSICOS Y QUÍMICOS

Agentes físicos : calor ( calor húmedo - ebullición en agua , tindalización o esterilización fraccionada , pasteurización , vapor a presión - calor seco - flameado , incineración ) , radiaciones ( ionizantes , no ionizantes ) , microondas , filtración , desecación , presión osmótica .

Agentes químicos : esterilizantes , desinfectantes , antisépticos

FÍSICOS

TEMPERATURA : ( altas y bajas )

o Punto térmico letal : Tª más baja necesaria para matar a todos los microorganismos que están en una suspensión en medio líquido , en un tiempo de 10 minutos .

o Tiempo térmico letal : tiempo mínimo necesario para matar todos los microorganismo de una suspensión a una Tª dada

% Las altas temperaturas pueden ser :

o Calor húmedo : método muy efectivo para matar microorganismos y esporas

Ventajas : poder de penetración muy alto en tiempos cortos , distribución uniforme , no deja residuos tóxicos , económico ... es muy usado .

Inconvenientes : corrosivo ( corroe la vasija y utensilios metálicos ) , no se puede utilizar con sustancias grasas , polvo ni materiales secos ...

Mecanismos :

Ebullición en agua : se meten los materiales en agua y se hierven a 100ºC , se destruyen las formas vegetativas , pero no las esporas . Así no esteriliza , pero desinfecta .

Tindalización o esterilización fraccionada : el recipiente con el material a esterilizar se calienta a una Tª de 90-100ºC durante 30 minutos cada día , durante 3 días consecutivos y se incuba a 37ºC entre cada calentamiento . Así se deja tiempo para que las esporas germinen y luego se eliminan con una nueva ebullición , no destruye las esporas en sí .

Vapor a presión : las técnica más utilizada , se usan aparatos llamados autoclave . Fundamento : un líquido hierve cuando su presión parcial es igual a la atmosférica , incrementando esta presión podemos calentar a una Tª superior sin que hierva el líquido , así pueden matarse esporas que resisten Tª de ebullición normales . Suele trabajarse a 121ºC , se destruyen todas las formas de vida incluidas las esporas .

Pasteurización : se usa para determinados materiales ( vino , leche ... ) , implica un calentamiento a bajas temperaturas , de los contrario se estropearían los materiales ( perderían sus propiedades ) . Con esta técnica no se matan todos los microorganismos , pero sí se elige el tiempo y Tª se matan los que nos

interesan . El mecanismo más conocido es el de la leche ( se trata de eliminar bacterias patógenas como Mycobacterium o Bucella ) , la Tª y tiempo se escogió en función de la resistencia de los patógenos . Tipos de pasteurización :

* LTH ( 63ºC , 30' ) : es la que se usó al principio para eliminar Mycobacterium ( tuberculosis ) que es inicialmente el más peligroso , posteriormente se descubrieron más y se pasó a otras técnicas .

* HTST ( 72ºC , 1' o 2' - incluso segundos ) : se produciría ya un leve cambio de sabor

* UHT ( hasta 150ºC , 1' o 2' ) : no necesita nevera ( tetra brick ... ) , muchos cambios de sabor y pérdida nutricional .

o Calor seco :

Ventajas : Sirve para sustancias en polvo secas , sustancias grasas , materiales metálicos ...

Inconvenientes : poder de penetración menor , distribución menos uniforme , se necesita más tiempo y temperatura .

Mecanismos :

a. Horno : alcanza Tº 160-200ºC , usado para material seco y resistente a estas Tª

b. Flameado : consiste en trabajar a la llama y sirve para que no entren microorganismos en los tubos de ensayo .

c. Incineración : se usa como medio de tratamiento de los deshechos .

% Temperaturas bajas : no esterilizan , pero sí valen para la conservación de los alimentos y otros materiales . Las bajas Tª no son microbicidas , sino microbioestáticas : nunca se usan en esterilización ni desinfección , sino en preservación .

a. Refrigeración : por ejemplo las neveras ( 4-5ºC ) detienen el crecimiento de la mayoría de los microorganismos patógenos .

b. Congelación : mata a la mayor parte de los microorganismos durante períodos largos , aunque algunos resisten por lo que tras la descongelación comienzan a crecer.

RADIACIONES

a. Ionizantes : se usan rayos X o rayos  al tener gran poder energético pueden arrancar los e- de los átomos . Sirven para esterilizar porque matan las formas vegetativas y las esporas de microorganismos , surgieron para la esterilización de materiales termolábiles ( por eso también se llama esterilización fría ) . Es muy caro y no se usa para materiales líquidos o sustancias porque pueden alterarse .

b. No ionizantes : destaca la radiación UV, no es tan energética y no es capaz de arrancar los e- de los átomos , pero sí produce transformaciones . Actúa sobre los ácidos nucleicos produciendo mutaciones y por eso puede matar los microorganismos , aunque las esporas pueden ser resistentes . Tiene poco poder de penetración y es dañina para los seres vivos , por eso sólo se usa en forma de lámpara para la desinfección de quirófanos ... ( cuando no hay actividad en esas salas ) .

MICROONDAS

El plástico y vidrio dejan pasar estas ondas , pero los metales las reflejan , su acción provoca la vibración de las moléculas y como consecuencia calor . Tiene efecto microbicida , no sólo debido al calor también por ellas mismas . Permite esterilizar materiales de plástico de forma económica .

FILTRACIÓN

Se usa para líquidos biológicos que no pueden ser tratados con calor , son filtros de membrana de tamaño de poro variable , puede pasar a través del filtro el líquido pero no la bacterias ( el más usado en Mcrobiología es de 0,22 m ) . Este método no destruye los microorganismos , sólo los separa . Este mecanismo también se usa para filtrar el aire , con los filtros HEPA , es un método dedesinfección . En la industria la filtración sustituye a veces a la pasteurización , ya que ésta puede provocar cambios de sabor .

DESECACIÓN :El agua es fundamental para la vida , si se elimina los microorganismos mueren o se inhibe su crecimiento , así quedesinfecta pero no esteriliza . Se usa como mecanismo de conservación , como técnica de control se puede usar de 2 maneras :

a. Evaporación : por secado al aire o por calor ( altas Tª ) . No se usa en laboratorio , pero sí en industria , hay que ajustar muy bien los tiempos para no desecarse los alimentos .

b. Sublimación : paso directo de agua sólida a gas , esto se usa en la liofilización : primero se congela , luego se introduce en un liofilizador y se hace un vacío parcial , se baja la presión con lo cual pasamos a gas . esta técnica evita muchos daños físicos que se pueden producir con otras desecaciones , manteniéndose la calidad del producto . Muy usado en laboratorio para la conservación de cultivos , también muy usado en industrias : café instantáneo , huevo liofilizado , leche ... Para reconstruir añadimos líquido .

PRESIÓN OSMÓTICA : los microorganismos deben tener un equilibrio osmótico con el medio , para que no salga el agua y no se deseque ( medios concentrados ) y para que no reviente ( medios diluidos ) . estos cambios de presión se usan en las conservas en salazón , ricas en azúcares ...

B. QUÍMICOS : se diferencian según se usen para curar ( quimioterapéuticos ) o para aplicarse a superficies ( desinfectantes o antisépticos - no hay una separación muy clara ) .

ANTISÉPTICOS / 2 . DESINFECTANTES : hay muchos compuestos químicos con acción antimicrobiana , a la hora de seleccionar un compuesto hay que seleccionar una serie de características :

o Espectro de acción : viendo sobre qué actúa y cómo actúa

o Solubilidad en agua y otros disolventes : ya que se suelen usar disueltos

o Estabilidad : que se mantenga la actividad antimicrobiana

o Homogeneidad : deben ser homogéneos para que todas las dosis sean iguales

o Inocuidad : que no sea tóxico y no dañe los materiales ni produzca daños medioambientales .

o Efectividad : en las condiciones en que se va a usar

o Disponibilidad : en grandes cantidades

o Buen olor , que no manche ...

Evaluación antimicrobiana de un compuesto químico :

o Técnica de dilución en tubo : se coge la sustancia a determinar ( x ) y se hacen diluciones que se añaden a distintos tubos de ensayo , se mete en el medio de cultivo adecuado y se inocula la misma cantidad de microorganismos en todos los tubos . Luego se mira si hay o no crecimiento por la turbidez , el último tubo en el que no hay crecimiento da la mínima concentración inhibitoria .

o Técnica de difusión en placa : se inocula una placa con el microorganismo y luego se puede poner un papel de filtro con la solución que queremos evaluar , o también se hace un pocillo al que añadimos una concentración conocida de sustrato .

o Técnica de coeficiente fenólico : compara el compuesto con la efectividad del fenol , es una técnica oficial . Se usan siempre dos bacterias ( Stafilococcus aureus - g+ - Salmonella Typhi - g- ) .

Se hacen distintas diluciones con el compuesto a evaluar al igual que con el fenol , se mete medio de cultivo e inoculo , se incuba y se observa cual crece y cual no , se observa a que concentración se produce la muerte de la bacteria y se compara con la concentración del fenol que dio los mismos resultados ( nos da el coeficiente fenólico , si el valor es superior a 1 el compuesto tiene más efecto que el fenol , si el valor es menor que 1 tendrá menos efecto ) .

Tipos de desinfectantes y antisépticos :

Fenol y compuestos fenólicos : fue el primer desinfectante , también llamado ácido carbólico . Desnaturaliza proteínas y también afecta a lípidos , produce alteraciones , afecta a las membranas . Son efectivos contra la mayoría de microorganismos , no son activos contra las esporas .

Alcoholes : su actividad se relaciona con la longitud de su cadena y de que aparezcan mezclados con agua . Se usa el etanol e isopropanol , actúan alterando lípidos de membrana y desnaturalizando proteínas , se usa de desinfectante y antiséptico ( gran valor porque disuelve la grasa de la piel donde hay bacterias , suciedad , células muertas ... ) .

Agentes oxidantes : oxidan grupos funcionales ,,los más eficientes inactivan grupos OH y NH2 , hay dos tipos :

o Halógeno : Cl ( se usa como desinfectante en distintas formas como lejías, se usa como desinfectante habitual de aguas potables , piscinas...) , I ( se usa como antiséptico , en disolución acuosa o en tintura - betadine - puede provocar irritación , por lo que también se usan iodóforos , es I más transportador orgánico , liberan el I más lentamente permitiendo una acción más continuada , minimizando la irritación de la piel ) .

o Peróxido de H : se usa en solución al 3% como antiséptico o desinfectante

Metales pesados : en forma de sal de Mg , Ag y Cu , desactivan proteínas al unirse a grupos sulfhidrilo , actúan a concentraciones mínimas . El

Hg se usó como cloruro de mercurio y se sustituyó por compuestos orgánicos de mercurio ( curocromo ) .

Agentes sulfactantes : moléculas con parte hidrofílica e hidrofóbica que les permite penetrar en sustancias grasas que se rompen en pequeñas gotas y luego se arrastran por el agua .

o Naturales ( jabones )

o Artificiales ( detergentes )

Si se usan en la piel eliminan la película grasa con células muertas , pero no tiene actividad microbicida , sólo para limpieza . Hay algún detergente con efecto limpiador y antimicrobiano , como las sales de amonio cuaternarias , se usan como desinfectantes ya que no matan esporas .

Agentes alquilantes : unen grupos alquilo a distintas moléculas celulares , como proteínas a las cuales inactivan ( ambos esterilizan ) :

o Aldehidos : formol y glutaraldehído

o Óxido de etileno : en forma de gas

Otros : colorantes que pueden ser acridina ( tóxica ) o sin acridina ( para preparar medios de cultivo ) , ácidos ( como conservantes ) ybases ( hidroxilo de Na )

Agentes FísicosRUIDO

  • Objetivos

  • Servicios

VIBRACIONES

  • Servicios

RADIACIONES

  • Radiaciones Ionizantes

  • Radiaciones No Ionizantes

  • Sistema de Simulación de Exposición a Radiación Ultravioleta Solar

 RuidoEl sonido se puede definir como cualquier variación de presión que el ser humano pueda percibir, cuantificable a través de la intensidad (dB) y la altura (frecuencia). Sin embargo, desde el punto de vista subjetivo, el sonido puede ser molesto e indeseable, originando lo que se conoce como ruido. Este agente físico (ruido) está presente en toda actividad o proceso productivo, ya sea comercial o recreacional, es por esto que cualquier trabajador expuesto a altos niveles de ruido puede sufrir algún tipo de pérdidas auditiva, independientemente de cuál sea el campo o el área donde se desempeñe.

La exposición prolongada a ruido puede producir pérdidas auditivas temporales y permanentes, en cualquiera de sus grados (es importante mencionar que la pérdida de la audición por ruido es completamente evitable, sin embargo, una vez que ésta se produce, es permanente e irreversible). En forma adicional, esta exposición puede acarrear otras consecuencias para la salud, como por ejemplo, efectos sobre otros sistemas como el nervioso central, equilibrio, etc., además de efectos no auditivos, tales como dificultad en la comunicación, alteraciones del sueño, disminución de la capacidad de concentración, entre otros.

El ámbito de competencia de la sección para la evaluación ambiental está dado desde el artículo 70 al 82 del Decreto Supremo Nº594/99 del MINSAL, donde se establecen los Límites máximos permisibles y criterios de dosis permitidos según jornada de trabajo, y la aplicación del Instructivo para la Aplicación del Decreto Supremo Nº594/99 y la Guía para la Mantención y Calibración de equipos asociada a éste, mientras que los delineamientos generales respecto a planes de conservación auditiva, están dados por la Guía Técnica para la Evaluación de los trabajadores expuestos a ruido y/o con sordera profesional.

El ámbito de la selección de los elementos de protección auditiva en los lugares de trabajo está dado por la Guía de Selección y Control de Elementos de Protección auditiva.

 

Objetivos

Responder a las funciones de referencia nacional en el área de ruido y vibraciones laborales.

Detectar y evaluar los riesgos producidos por la exposición a los agentes físicos ruido y vibración en los lugares de trabajo.

Garantizar la calidad de las prestaciones relacionadas con la exposición de ruido y vibraciones en los lugares de trabajo.

 

Servicios

Evaluaciones de Exposición a Ruido en los Lugares de Trabajo.

Selección de Protección Auditiva (Ver Control y Certificación de Elementos de Protección Personal).

Verificación de la Calibración de Audiómetros y Evaluaciones ambientales de Cámaras Audiométricas.

Evaluaciones de Ruido Comunitario y Confort Acústico. Capacitación en Ruido Ocupacional y Protección Auditiva para el sector público y privado.

 

VibracionesLas vibraciones son las transmisiones, a todo el cuerpo o a alguna parte de éste, del movimiento oscilante de alguna estructura, herramienta o maquinaria, cuantificable a través del desplazamiento, velocidad o aceleración de éstas. Al igual que el ruido, la exposición a altos niveles a este agente físico, genera riesgos para la salud de los trabajadores.

A medida que nuestro país se desarrolla, no es raro constatar el incremento de agentes contaminantes en los ambientes laborales. Uno de estos agentes es la vibración, ya sea del tipo exposición a cuerpo entero como también del tipo mano-brazo. La exposición prolongada a estas vibraciones representa un elevado riesgo de daño para la salud del tipo vascular, osteomuscular y neurológico, provocando enfermedades como por ejemplo el fenómeno de Raynaud o de dedos blancos (ver figura). En forma adicional a lo anterior, la exposición a vibraciones acarrea otros problemas para el trabajador, como por ejemplo disconfort, pérdida de precisión al ejecutar movimientos, pérdida de rendimiento debido a la fatiga, etc.

El ámbito de competencia de la sección para la evaluación ambiental, tanto del tipo cuerpo entero como también del tipo mano-brazo, está dado desde el artículo 83 al 94 del Decreto Supremo Nº594/99 del MINSAL , donde se establecen los Límites máximos permisibles según tiempo de exposición y eje de medición, y la aplicación del Instructivo para la Aplicación del Decreto Supremo Nº594/99 y la Guía para la Mantención y Calibración de equipos asociada a éste.

 

Servicios

Evaluaciones de Exposición a Vibraciones Ocupacionales. Evaluaciones de Vibraciones Molestas y Estudios Aplicados. Capacitación en Vibraciones Ocupacionales para el sector público y privado. 

 Para mayores informaciones:Teléfono (56 2) 257 55 571

 

Radiaciones

Objetivos

Desarrollar acciones conducentes a detectar y evaluar los riesgos relacionados con la aplicación y utilización de las radiaciones.

Mantener un programa de vigilancia y control de las exposiciones a radiaciones ionizantes de todo el país.

Las fuentes de radiación pueden plantear un peligro considerable para la salud de los trabajadores afectados, por lo que se debe controlar adecuadamente cada exposición.

Las radiaciones se pueden clasificar como ionizantes y no ionizantes , existen dos tipos de radiación ionizante, una de naturaleza electromagnética (rayos X, rayos gamma) y otra, constituida por partículas (alfa, beta, neutrones, etc). Las radiaciones electromagnéticas de menor frecuencia que la necesaria para producir ionización, como lo son, la radiación ultravioleta (UV), visible, infrarroja (IR), microondas y radiofrecuencias, hasta los campos de frecuencia extremadamente baja (ELF), comprenden la región del espectro conocida como radiación no ionizante.

Radiaciones Ionizantes

La radiación ionizante puede transferir su energía a las moléculas que constituyen el cuerpo humano, esto puede traducirse en un daño significativo si la interacción es con las moléculas de ADN. Los daños pueden ser agudos e inmediatos como quemaduras, hemorragias, diarreas, infecciones o hasta la muerte; también existen efectos tardíos como el cáncer o efectos hereditarios.

Nuestro ámbito de competencia es dado por el Decreto Supremo Nº594/99, que en su Artículo 110º indica que los límites de dosis permitidos para el personal ocupacionalmente expuesto serán los contenidos en el Decreto Supremo Nº3/85, donde además se indica que todo trabajador expuesto debe contar con un dosímetro personal proporcionado por el empleador con el fin de registrar, controlar y vigilar toda exposición.

Otro reglamento relevante es el Decreto Supremo Nº133/84, que entre otras cosas, especifica que toda persona que se desempeñe en instalaciones radiactivas u opere equipos generadores de radiaciones ionizantes, deberá contar con una autorización, que para instalaciones de segunda y tercera categoría es entregada por el Servicio de Salud respectivo, para conseguir dicha autorización la persona debe acreditar lo siguiente:

Licencia secundaria o equivalente. Curso de Protección Radiológica, dictado por ISP, CCHEN u otros organismos autorizados

por MINSAL. Historial Dosimétrico.

 Servicios

Control Dosimétrico Externo trabajadores expuestos a radiaciones ionizantes. Elaboración y emisión de Certificado de Historial Dosimétrico. Capacitación en Protección Radiológica para el sector público y privado. Evaluación de seguridad de equipos e instalaciones de radiodiagnóstico.

Ver Vigilancia Radiológica Ocupacional de Radiaciones Ionizantes

 

Radiaciones No Ionizantes

La existencia de posibles efectos crónicos de las radiaciones no ionizantes es aún objeto de fuertes debates y de una amplia investigación científica, dicha incertidumbre genera bastante inquietud frente a las exposiciones tanto de tipo laboral como ambiental. Ya son bastante conocidos los efectos agudos de estas radiaciones, los que pueden ir desde pequeñas descargas eléctricas hasta quemaduras, también pueden producirse calentamiento de los tejidos tanto superficiales como profundos, lo que dependiendo del tejido del cual se trate puede traducirse en un serio daño.

En el Decreto Supremo Nº594/99, en sus Artículos 107º al 109º, se fijan los niveles máximos de exposición laboral para algunos tipos de radiaciones no ionizantes, aparecen niveles para radiación láser (UV, visible e IR), microondas y radiación ultravioleta (UV). Se cuenta con equipamiento para la medición de estas y otras regiones del espectro con aplicaciones siempre en ámbito ocupacional.

Servicios

Evaluaciones en ambientes de trabajo con exposición a microondas, radiofrecuencias, onda corta, ELF y radiación ultravioleta.

Exposición ocupacional a campos de 50 Hz asociados a líneas de alta tensión. Niveles de radiación asociados con antenas de telefonía móvil, radiodifusión, radares, entre

otras, siempre asociadas a exposiciones en el ámbito laboral.

 

Sistema de Simulación de Exposición a Radiación Ultravioleta Solar

Se trata de un programa computacional desarrollado por la institución para uso y distribución gratuita, creado para generar información resumida de utilidad para la toma de decisiones, relativas a las diferentes exposiciones al aire libre relacionadas con la radiación ultravioleta proveniente del sol. En principio, se ha pensado para su aplicación en el marco de las exposiciones laborales, pero puede ser utilizado también para actividades cotidianas, recreativas, etc.

El programa funciona en un ambiente de Excel 2007® de Microsoft Office® y utiliza datos del índice ultravioleta medidos por la red de la Dirección Meteorológica de Chile, por ahora, entre los años 2008 al 2011.

A través del ingreso de datos como la ubicación y altura geográfica, condiciones de atenuación, horarios de exposición y dosis de referencia o que se quiere evitar; se pueden conocer las peores condiciones ambientales posibles para los diferentes meses del año, así como, una serie de informaciones de apoyo al diseño de medidas de control o de las medidas de protección recomendables.

Para una completa comprensión de los diferentes aspectos del programa se sugiere revisar la literatura complementaria entregada a continuación.

PENICILINAS Las penicilinas comparten un núcleo químico común (ácido 6-aminopenicilánico) que contiene un anillo lactámico β esencial para su actividad biológica. Acción y resistencia antimicrobianas El paso inicial en la acción de la penicilina es la unión del fármaco a receptores (proteínas de unión a penicilina). Las proteínas de los diferentes microorganismos varían en número y capacidad para un fármaco determinado. Después de que las penicilinas se unen a los receptores, se inhibe la síntesis del peptidoglucano debido al bloqueo de la transpeptidación. La acción bactericida fi nal consiste en eliminar a un inhibidor de las enzimas autolíticas en la pared celular que activa las enzimas y conduce a la lisis celular. Los microorganismos que producen lactamasas β (penicilinasas) son resistentes a ciertas penicilinas porque rompen el anillo lactámico β e inactivan el fármaco. Sólo los patógenos que sintetizan peptidoglucano en forma activa (en el proceso de multiplicación) son sensibles a los antibióticos lactámicos β. Los microorganismos que no se multiplican o carecen de paredes celulares no son sensibles. La resistencia microbiana a las penicilinas se debe a cuatro factores: 1) producción de lactamasas β, por ejemplo estafi lococos, gonococos, especies de Haemophilus y microorganismos coliformes, incluidas bacterias productoras de lactamasas β de amplio espectro (ESBL); 2) ausencia de proteínas de unión a penicilina o disminución de la afi nidad de los receptores de antibióticos lactámicos β (p. ej., neumococos resistentes, estafi lococos resistentes a meticilina, enterococos) o impermeabilidad de la envoltura celular; 3) falta de activación de enzimas autolíticas en la pared celular (“tolerancia”, p. ej., estafi lococos, estreptococos del grupo B), y 4) formas defi cientes de pared celular (L) o micoplasmas que no sintetizan peptidoglucanos. 1. Penicilinas naturales Las penicilinas naturales incluyen penicilina G para administración parenteral (cristalina acuosa o benzatínica G) u oral (penicilina G y penicilina fenoximetil [penicilina V]). Son más activas contra patógenos grampositivos y sensibles a hidrólisis por lactamasas β. Se utilizan en: 1) infecciones por neumococos sensibles y con sensibilidad moderada, de acuerdo con el sitio de infección (empero, en la actualidad hasta 30 a 35% de las cepas muestra resistencia intermedia o elevada a la penicilina); 2) estreptococos (incluidos los estreptococos anaerobios); 3) meningococos; 4) estafi lococos que no producen lactamasa β; 5) Treponema pallidum y otras espiroquetas; 6) Propionibacterium acnes y otros bacilos grampositivos; 7) clostridios distintos de la especie diffi cile; 8) actinomicetos, y 9) casi todos los anaerobios grampositivos. Véase el cuadro 30-4. Farmacocinética y administración La distribución extracelular de la penicilina es amplia después de su administración parenteral. Se encuentran valores más bajos en ojos, próstata y sistema nervioso central. Sin embargo, cuando están infl amadas las meninges y la dosifi cación es apropiada, penetran de manera adecuada en el líquido cefalorraquídeo. 42 Quimioterapéuticos y antibióticos B. Joseph Guglielmo, PharmD McPhee-OLC42_3R.indd 1 cPhee-OLC42_3R.indd 1 22/4/10 19:26:21 2/4/10 19:26:21 Como la penicilina benzatínica permite la liberación

prolongada, se obtienen niveles continuos del fármaco en sangre y tejidos. La penicilina fenoximetil (penicilina V) es la penicilina oral de elección por su biodisponibilidad superior. Aunque se elimina por vía renal, la mayor parte de la eliminación se lleva a cabo por secreción tubular. Usos clínicos Casi todas las infecciones por microorganismos sensibles responden a la penicilina G acuosa en dosis diarias de uno a dos millones de unidades por vía intravenosa cada 4 a 6 h. En las infecciones peligrosas (meningitis, endocarditis) se necesita una dosis mayor (18 a 24 millones de unidades por vía intravenosa). La penicilina V está indicada en infecciones menores, como faringitis estreptocócica y celulitis. La sífi lis requiere inyecciones semanales de penicilina benzatínica, 2.4 millones de unidades intramusculares durante una a tres semanas, según sea el estadio de la enfermedad (cuadro 30-10). 2. Penicilinas de amplio espectro Las penicilinas de amplio espectro comprenden a las aminopenicilinas: ampicilina y amoxicilina, y la ureidopenicilina piperacilina (disponible sólo en combinación con el inhibidor de la lactamasa β, tazobactam). Los estafi lococos y otras lactamasas β pueden destruir a estos fármacos. Si bien este grupo de penicilinas es más activo contra ciertos bacilos gramnegativos, su actividad contra las bacterias grampositivas es bastante similar a la de las penicilinas naturales. Puesto que se dispone de las combinaciones con inhibidores de la lactamasa β, como ampicilina con sulbactam y piperacilinatazobactam, ya no se comercializan en Estados Unidos la ticarcilina y la piperacilina. Actividad antimicrobiana La ampicilina y la amoxicilina son activas contra la mayor parte de las cepas de Proteus mirabilis, Listeria y cepas de Haemophilus infl uenzae no productoras de lactamasa β, pero no contra la mayor parte de los microorganismos gramnegativos. Ambos fármacos son efectivos contra neumococos sensibles a penicilina y Enterococcus faecalis; no obstante, ya existe una cepa de E. faecalis resistente a la ampicilina. No se comercializan más la ticarcilina, la piperacilina y el lactámico β/inhibidor de la lactamasa β ticarcilina-clavulanato. Sin embargo, puesto que se halla en el mercado la piperacilina-tazobactam, es importante conocer el espectro de acción de la piperacilina. La piperacilina es activa contra Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella. De manera similar a la ampicilina, la piperacilina es activa contra E. faecalis y neumococos. Las penicilinas de amplio espectro inhiben a muchos anaerobios. La ampicilina y la amoxicilina carecen de actividad contra cepas de Bacteroides fragilis que producen lactamasa β, en contraste con la piperacilina, que es activa contra casi todas las cepas. Farmacocinética y administración La ampicilina puede suministrarse por vía oral o parenteral. La amoxicilina se prefi ere a la ampicilina en el tratamiento oral de infecciones por su mejor biodisponibilidad oral y menor frecuencia de dosifi cación. Ya se ha aprobado el uso de una tableta de amoxicilina de liberación prolongada una vez al día para la faringitis estreptocócica en niños menores de 12 años. La piperacilina (en combinación con el tazobactam) se administra por vía intravenosa y en las infecciones por P. aeruginosa se necesita una dosis mayor (200 a 300 mg/kg/día). En el cuadro 30-11 se resumen los ajustes posológicos necesarios en caso de problemas renales. Usos clínicos La amoxicilina se administra por vía oral en infecciones menores, como exacerbaciones de bronquitis crónica, sinusitis u otitis. La ampicilina se emplea por vía intravenosa en neumonías, meningitis, bacteriemia o endocarditis. La amoxicilina también se utiliza para la profi laxis de endocarditis. Debido a los valores séricos y de secreciones respiratorias más elevados, este medicamento es valioso en el tratamiento de neumococos McPhee-OLC42_3R.indd 2 cPhee-OLC42_3R.indd 2 22/4/10 19:26:22 2/4/10 19:26:22 sensibles y con sensibilidad moderada a la penicilina. En general, cuando las concentraciones de amoxicilina son superiores a la concentración inhibidora mínima (MIC) para neumococos de sensibilidad intermedia durante más de 40% del intervalo posológico (que puede lograrse con una dosis de 40 mg/kg/día en adultos), los índices de curación bacteriológica son óptimos. Se ha comprobado que un curso ambulatorio de tres días con amoxicilina (80 a 90 mg/kg/día en dos dosis) es equivalente a los antibacterianos parenterales en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad. 3. Penicilinas combinadas con

inhibidores de la lactamasa β La adición de inhibidores de la lactamasa β (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam) impide la inactivación de la penicilina original por lactamasas β bacterianas. Los productos disponibles son: amoxicilina, 250, 500 u 875 mg, más ácido clavulánico, 125 mg; amoxicilina, 1 g, más ácido clavulánico, 62.5 mg; ampicilina, 1 g, más sulbactam, 0.5 g, y ampicilina, 3 g, más sulbactam, 1 g; y piperacilina, 3 g, más tazobactam, 0.375 g, y piperacilina, 4 g, más tazobactam, 0.5 g. La primera formulación se administra por vía oral y las demás por vía intravenosa. En general, los inhibidores de la lactamasa β inactivan con efectividad a las lactamasas β producidas por Staphylococcus aureus, H. infl uenzae, Moraxella catarrhalis y B. fragilis. En contraste, la efi cacia de los inhibidores de la lactamasa β es variable e impredecible en las lactamasas β generadas por ciertos bacilos aerobios gramnegativos, como Enterobacter. De los medicamentos parenterales disponibles, la piperacilinatazobactam tiene el espectro de actividad más amplio. Al igual que las preparaciones de ampicilinasulbactam, las de piperacilina-tazobactam son activas contra enterococos sensibles a la ampicilina. Su actividad in vitro contra P. aeruginosa, Serratia y especies de Klebsiella es mayor que los preparados de amoxicilina-ácido clavulánico o los de ampicilina-sulbactam. Si bien estos fármacos son activos en ocasiones in vitro, su utilidad clínica es menor en el tratamiento de los microorganismos productores de ESBL. Las formulaciones de amoxicilina-ácido clavulánico, dado que son más costosas que la amoxicilina sola y producen intolerancia digestiva, se limitan al tratamiento de los casos resistentes de sinusitis y otitis y la profi laxis de infecciones por mordeduras de animales y seres humanos. Las preparaciones de ampicilina-sulbactam y piperacilina-tazobactam se utilizan en el tratamiento de infecciones polimicrobianas, como peritonitis por una víscera rota, osteomielitis en un paciente diabético u osteomielitis traumática. Como ya se describió, cuando se utiliza piperacilina-tazobactam en el tratamiento de las infecciones por Pseudomonas, la dosis es de 200 a 300 mg/kg/día de piperacilina. En presencia de cepas de Pseudomonas con escasa sensibilidad a piperacilina-tazobactam, el tratamiento con estos fármacos puede acompañarse de un incremento de la mortalidad. Las infecciones que no se deben a Pseudomonas pueden tratarse con dosis más bajas (100 a 200 mg/kg/ día). 4. Penicilinas antiestafi locócicas La oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y nafcilina son hasta cierto punto resistentes a la destrucción por lactamasas β producidas por estafi lococos. Son menos activas que las penicilinas naturales contra las bacterias grampositivas no estafi locócicas. Sin embargo, son útiles en algunas infecciones estreptocócicas como las de piel y tejidos blandos por estreptococos del grupo A. Estos agentes se eliminan sobre todo de manera extrarrenal, por lo que no es necesario ajustar la dosis en caso de nefropatía. Efectos secundarios y adversos Todas las penicilinas pueden inducir reacciones alérgicas variables, desde reacciones graves mediadas por IgE, como anafi laxia y broncoespasmo, hasta reacciones sin mediación de IgE, como eritema maculopapular. Asimismo, todas las penicilinas en dosis excesivas, en especial en caso de nefropatía, se han relacionado con convulsiones. De las penicilinas orales, la más productora de diarrea es la amoxicilina-clavulanato. La nafcilina a grandes dosis genera en ocasiones leucopenia moderada. La oxacilina tiene una mayor frecuencia de efectos hepatotóxicos que otros fármacos de esta misma clase. Las dosis elevadas de penicilina, McPhee-OLC42_3R.indd 3 cPhee-OLC42_3R.indd 3 22/4/10 19:26:22 2/4/10 19:26:22 en particular de piperacilina (con tazobactam), inhiben la agregación plaquetaria y causan hipopotasiemia puesto que se fi ja al potasio en el riñón. Hazir T et al. New Outpatient Short-Course Home Oral Therapy for Severe Pneumonia Study Group. Ambulatory short-course high-dose oral amoxicillin for treatment of severe pneumonia in children: a randomized equivalency trial. Lancet. 2008 Jan 5;371(9606):49–56. [PMID: 18177775] Peterson LR. Penicillins for treatment of pneumococcal pneumonia: does in vitro resistance really matter? Clin Infect Dis. 2006 Jan 15;42(2):224–33. [PMID: 16355333] Tam TH et al. Outcomes of bacteremia due to Pseudomonas aeruginosa with reduced susceptibility to piperacillin-tazobactam: implications on the appropriateness of the resistance breakpoint. Clin

Infect Dis. 2008 Mar 15;46(6):862–7. [PMID: 18279040] CEFALOSPORINAS Las cefalosporinas, que se relacionan desde el punto de vista estructural con las penicilinas, consisten en un anillo lactámico β unido a un anillo de dihidrotiazolina. Las sustituciones de grupos químicos les confi eren propiedades farmacológicas y actividades antimicrobianas variables. El mecanismo de acción de las cefalosporinas es análogo al de las penicilinas: 1) unión a proteínas específi cas para penicilina, 2) inhibición de la síntesis de la pared celular y 3) activación de enzimas autolíticas en la pared celular. La resistencia a las cefalosporinas se debe a penetración defi ciente del medicamento en las bacterias, ausencia de proteínas de unión a penicilina o degradación por lactamasas β. Las cefalosporinas se han dividido en cuatro grandes grupos o “generaciones” (cuadro 30-5) de acuerdo con su actividad antibacteriana: la primera generación de cefalosporinas es activa contra microorganismos aerobios grampositivos y algunos microorganismos gramnegativos extrahospitalarios (P. mirabilis, Escherichia coli, especies de Klebsiella); las de segunda generación tienen un espectro un poco mayor contra bacterias gramnegativas y algunas son activas contra anaerobios gramnegativos; y las de tercera generación son activas contra numerosas bacterias gramnegativas. No todas las cefalosporinas se ajustan a este ordenamiento, y hay excepciones a la división de los fármacos en clases específi cas. Sin embargo, esta clasifi cación generacional de cefalosporinas es útil para su análisis. La cefepima se considera un fármaco de cuarta generación porque es más estable contra la lactamasa β mediada por plásmidos y no tiene capacidad (o muy poca) para inducir lactamasas β. La cefepima se compara de manera favorable con la ceftazidima en cuanto a su actividad en gramnegativos. No obstante, su estabilidad contra la lactamasa β mediada por plásmidos proporciona protección más adecuada para especies de Enterobacter y Citrobacter. La acción contra grampositivos de la cefepima se aproxima a la de la cefotaxima o la ceftriaxona. Ninguno de los medicamentos disponibles en la actualidad tiene actividad contra enterococos. El ceftobiprol, una cefalosporina de quinta generación que aún no ha recibido aprobación, tiene actividad excepcional contra Staphylococcus aureus y E. faecalis resistentes a la meticilina; además, su espectro de actividad gramnegativa es similar al de la cefepima. 1. Cefalosporinas de primera generación Actividad antimicrobiana La actividad in vitro de estas cefalosporinas tiene cobertura para cocos grampositivos, incluidos neumococos sensibles a penicilina, S. viridans, estreptococos hemolíticos del grupo A y S. aureus. Al igual que las cefalosporinas de segunda, tercera y cuarta generaciones, no tienen actividad contra enterococos ni estafi lococos resistentes a la meticilina. Su actividad contra H. infl uenzae es mala y los estreptococos resistentes a la penicilina (con resistencia intermedia y alta) son resistentes a las cefalosporinas de primera generación. Entre las bacterias gramnegativas suelen ser sensibles E. coli, Klebsiella pneumoniae y P. mirabilis. Por lo regular son sensibles los cocos grampositivos anaerobios, no así B. fragilis. Farmacocinética y administración A. ORAL La cefalexina, cefradina y cefadroxilo se absorben por lo general en forma adecuada. En virtud de la vida media más prolongada de este último, puede administrarse dos veces al día en lugar de cuatro. McPhee-OLC42_3R.indd 4 cPhee-OLC42_3R.indd 4 22/4/10 19:26:22 2/4/10 19:26:22 B. INTRAVENOSA Es preferible la cefazolina porque su vida media más prolongada permite dosis menos frecuentes. La dosis se debe ajustar en caso de nefropatía. C. INTRAMUSCULAR La cefazolina puede administrarse por vía intramuscular; empero, se prefi ere la vía intravenosa por su dosifi cación a intervalos de 8 h. Usos clínicos Los fármacos orales se utilizan para el tratamiento de las infecciones urinarias y algunas veces para infecciones leves de la piel y el tejido blando (p. ej., celulitis, abscesos del tejido blando). Sin embargo, la mayor frecuencia de S. aureus extrahospitalario ha reducido su utilidad en algunas de estas infecciones. Las cefalosporinas intravenosas de primera generación son los fármacos de elección para la mayor parte de la profi laxis quirúrgica. No obstante, los hospitales con un elevado índice de infecciones posoperatorias del sitio quirúrgico por cepas resistentes a la meticilina deben anticipar el uso de otros fármacos,

como la vancomicina. Las cefalosporinas de segunda generación cefoxitina y cefotetán poseen actividad extendida contra anaerobios y son mejores que los de primera generación como profi laxis de las intervenciones colorrectales o histerectomía. Las cefalosporinas de primera generación no penetran de manera adecuada en el líquido cefalorraquídeo, son menos potentes que las de segunda y tercera generaciones y no pueden utilizarse para el tratamiento de la meningitis. 2. Cefalosporinas de segunda generación Las cefalosporinas de segunda generación son un grupo heterogéneo con diferencias individuales notables en cuanto a actividad, farmacocinética y toxicidad. En general, son activas contra microorganismos gramnegativos que inhiben a los fármacos de primera generación, pero tienen un espectro más amplio contra gramnegativos. Por lo regular, Proteus y Klebsiella positivos al indol (incluidas las cepas resistentes a las cefalosporinas de primera generación) son sensibles, al igual que las cepas de M. catarrhalis y Neisseria. La cefuroxima es activa contra H. infl uenzae, incluidas las cepas que producen lactamasa β, pero tiene poca actividad contra Serratia y B. fragilis. Por el contrario, la cefoxitina y el cefotetán son activos contra numerosas cepas de B. fragilis y algunas cepas de Serratia. Estos fármacos suelen ser menos activos contra microorganismos grampositivos que las cefalosporinas de primera generación (una excepción es la cefuroxima). Los fármacos de segunda generación no tienen actividad contra P. aeruginosa. Farmacocinética y administración A. ORAL Sólo el cefaclor, la cefuroxima axetil y el cefprozilo pueden suministrarse por vía oral. La cefuroxima axetil se desesterifi ca en cefuroxima después de absorberse; su vida media más prolongada permite dosifi carla dos veces al día y la absorción aumenta cuando se toma con alimentos (lo que no sucede con muchos otros antibióticos orales). B. INTRAVENOSA E INTRAMUSCULAR Debido a las diferencias en la vida media farmacológica y su unión a proteínas, los valores séricos máximos y los intervalos posológicos varían en forma considerable en este grupo de medicamentos (cuadro 30-6). Los fármacos con vidas medias más cortas (cefoxitina) requieren dosis más frecuentes que los agentes con vidas medias más prolongadas (p. ej., cefuroxima). La dosis se debe ajustar en caso de nefropatía. Usos clínicos Debido a su actividad contra H. infl uenzae y M. catarrhalis, productores de lactamasa β, en ocasiones se utilizan cefprozilo y cefuroxima axetil para el tratamiento de sinusitis y otitis media en pacientes que no responden a fármacos más establecidos. McPhee-OLC42_3R.indd 5 cPhee-OLC42_3R.indd 5 22/4/10 19:26:22 2/4/10 19:26:22 Gracias a su actividad contra B. fragilis, la cefoxitina y el cefotetán se pueden suministrar en el tratamiento de infecciones anaerobias mixtas como peritonitis y diverticulitis. No obstante, puesto que muchas cepas de B. fragilis y microorganismos intestinales gramnegativos son resistentes, es preferible administrar otros medicamentos en el caso de una infección intraabdominal peligrosa. La cefoxitina y el cefotetán son útiles en la profi laxis de las operaciones colorrectales, la histerectomía vaginal o abdominal y la apendicectomía gracias a su actividad moderada a intensa contra B. fragilis. 3. Cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones Actividad antimicrobiana La mayor parte de estos fármacos tiene actividad contra estafi lococos (cepas no resistentes a la meticilina), pero menor que las cefalosporinas de primera generación. Sin embargo, la ceftazidima posee actividad notablemente débil contra S. aureus y neumococos. Si bien es inactiva contra los enterococos, la mayor parte de las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones inhibe a casi todos los estreptococos (la ceftazidima es una excepción a esta regla). La ceftriaxona y la cefotaxima proporcionan la protección antineumocócica más segura. Una ventaja importante de estas cefalosporinas es su protección más amplia contra gramnegativos. Además de los microorganismos que anulan a las demás cefalosporinas, siempre son activas contra Serratia marcescens, Providencia, Haemophilus y Neisseria, incluidas las cepas que producen lactamasas β. La ceftazidima se distingue del resto de los fármacos de tercera generación en que actúa contra P. aeruginosa. Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter y las cepas de Pseudomonas distintas de la especie aeruginosa tienen sensibilidad variable a las cefalosporinas de tercera generación, en

tanto que Listeria siempre es resistente. La actividad contra B. fragilis es variable. En contraste con los fármacos de tercera generación, la cefepima (única cefalosporina de cuarta generación disponible en la actualidad) es activa contra Enterobacter y Citrobacter, posee actividad comparable a la de la ceftazidima contra P. aeruginosa y es similar a la ceftriaxona contra grampositivos. La cefpodoxima proxetil, cefdinir, cefditorén pivoxil, cefi xima y ceftibutén (los únicos fármacos orales de este grupo) son más activos que la cefuroxima axetil contra los patógenos gramnegativos. No obstante, ninguno de estos fármacos es igual a las cefalosporinas parenterales de tercera generación contra estos gérmenes. Todas las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones son activas contra Streptococcus pyogenes. La cefpodoxima proxetil, el cefditorén pivoxil y el cefdinir tienen actividad contra S. aureus sensible a meticilina, en tanto que el ceftibutén posee escasa actividad (ninguno es activo contra cepas resistentes a la meticilina). El cefdinir, el cefditorén pivoxil y la cefpodoxima proxetil son activos contra cepas de Streptococcus pneumoniae (los neumococos) sensibles a penicilina, pero el ceftibutén ejerce una actividad marginal. Ninguna de las cefalosporinas orales es segura en el tratamiento de S. pneumoniae con sensibilidad intermedia o resistente a la penicilina. Al igual que otros integrantes de esta clase, dichos medicamentos no son efi caces contra enterococos ni Listeria monocytogenes. Farmacocinética y administración Los agentes intravenosos se distribuyen en el líquido extracelular y alcanzan una concentración en el líquido cefalorraquídeo que excede la necesaria para inhibir a los microorganismos patógenos sensibles. La vida media de estos fármacos varía, por lo que las necesidades posológicas difi eren (cuadro 30-6). La ceftriaxona se elimina sobre todo por vía biliar y no se requiere ajuste posológico en caso de nefropatía. Los demás fármacos se eliminan a través del riñón y la dosis se debe ajustar en caso de problemas renales. Usos clínicos Debido a su penetración en el líquido cefalorraquídeo y su potente actividad in vitro, es posible utilizar cefalosporinas de tercera generación intravenosas para el tratamiento de meningitis por neumococos, meningococos, H. infl uenzae y bacilos entéricos gramnegativos sensibles. En pacientes de edad mayor con meningitis es necesario combinar las cefalosporinas de tercera generación con ampicilina o trimetoprim-sulfametoxazol en tanto se excluye L. monocytogenes como patógeno causal. Se ha utilizado ceftazidima para el tratamiento de meningitis por Pseudomonas; la dosis debe estar en los límites superiores de la posología recomendada, ya que las concentraciones de estos medicamentos en líquido cefalorraquídeo sólo alcanzan 10 a 20% de los valores séricos. En sujetos neutropénicos febriles suelen administrarse en forma empírica ceftazidima o cefepima. Está indicada la ceftriaxona en gonorrea, chancroide y las formas más graves de la enfermedad de Lyme. En virtud de su vida media prolongada y dosifi cación una vez al día, la ceftriaxona es una opción atractiva para el tratamiento parenteral de pacientes externos con infecciones por microorganismos sensibles. McPhee-OLC42_3R.indd 6 cPhee-OLC42_3R.indd 6 22/4/10 19:26:22 2/4/10 19:26:22 La cefepima es útil para cepas resistentes a cefalosporinas de tercera generación, como Enterobacter y Citrobacter. Si bien este fármaco tiene mayor espectro de actividad que otros medicamentos de tercera generación, un metaanálisis demostró que su uso incrementó la mortalidad por cualquier causa en comparación con otros lactámicos β. Aunque no se ha establecido con claridad el mecanismo de este incremento, se ha sugerido la presencia de neurotoxicidad y efectos farmacodinámicos inadecuados. El cefdinir, cefditorén pivoxil y cefpodoxima proxetil son los mejores fármacos orales de tercera generación para neumococos y S. aureus. Con anterioridad, la cefi xima sólo estaba disponible en forma de suspensión oral, pero en Estados Unidos ya existen tabletas de 400 mg desde 2008. La importancia de esta presentación radica en que es el único fármaco oral aprobado por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) para tratar la gonorrea urogenital o rectal no complicada. 4. Efectos secundarios de las cefalosporinas Alergia Las cefalosporinas son sensibilizantes y provocan diversas reacciones de hipersensibilidad, entre ellas anafi laxia, fi ebre, exantemas cutáneos, nefritis y anemia

hemolítica. La frecuencia de alergia cruzada a IgE entre cefalosporinas y penicilinas es de 5 a 10%. Las personas con antecedente de anafi laxia con penicilinas no deben recibir cefalosporinas. Las alergias a una cefalosporina específi ca pueden extenderse o no a toda esta clase de medicamentos. Toxicidad La ceftriaxona se ha vinculado con un síndrome de lodo biliar dependiente de la dosis y colelitiasis por precipitación del agente cuando se excede su solubilidad en la bilis. La administración prolongada de 2 g/día o más es un factor de riesgo para esta complicación. La cefepima tiene un mayor índice de efectos neurotóxicos, en especial cuando se utilizan grandes dosis y existe una nefropatía concomitante. Noel GJ et al. A randomized, double-blind trial comparing ceftobiprole medocaril with vancomycin plus ceftazidime for the treatment of patients with complicated skin and skin-structure infections. Clin Infect Dis. 2008 Mar 1;46(5):647–55. [PMID: 18225981] Romano A et al. Cross-reactivity and tolerability of cephalosporins in patients with immediate hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med. 2004 Jul 6;141(1):16–22. [PMID: 15238366] Yahav D et al. Effi cacy and safety of cefepime: a systemic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2007 May;7(5):338–48. [PMID: 17448937] OTROS FÁRMACOS LACTÁMICOS β Monobactámicos El aztreonam es el único monobactámico comercializado y recibe su nombre en virtud de su anillo lactámico β monocíclico resistente a numerosas lactamasas β. El aztreonam es activo contra microorganismos gramnegativos (incluido Pseudomonas), pero no tiene actividad contra patógenos grampositivos o anaerobios. El aztreonam es similar a la ceftazidima en cuanto a su actividad contra gramnegativos. Los usos clínicos de este fármaco son limitados por la disponibilidad de cefalosporinas de tercera generación con cobertura más amplia y mínima toxicidad. A pesar de la similitud estructural del aztreonam con la penicilina, la reactividad cruzada es restringida; en consecuencia, puede utilizarse en la mayoría de los pacientes con alergia a la penicilina mediada por IgE. Carbapenémicos Esta clase de fármacos se relaciona desde el punto de vista estructural con antibióticos lactámicos β. El imipenem (primer medicamento de este tipo) tiene amplio espectro de actividad que incluye a casi todos los bacilos gramnegativos (incluido P. aeruginosa) y microorganismos grampositivos y anaerobios, con excepción de Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia y Enterococcus faecium, así como S. aureus y S. epidermidis resistentes a la meticilina. La vida media del imipenem es de 1 h. Es necesario ajustar la dosis en caso de nefropatía. El meropenem y doripenem son similares al imipenem en cuanto a su espectro de actividad y farmacología. Ambos generan con menos frecuencia convulsiones que el imipenem, aunque el riesgo McPhee-OLC42_3R.indd 7 cPhee-OLC42_3R.indd 7 22/4/10 19:26:23 2/4/10 19:26:23 con este último es bastante bajo si la dosis se ajusta en caso de nefropatía. Tanto el meropenem como el doripenem producen menos náusea y vómito que el imipenem, una característica importante cuando deben utilizarse dosis elevadas, como sucede en el tratamiento de las infecciones por Pseudomonas en pacientes con fi brosis quística. La dosis común del meropenem es de 1 a 2 g intravenosos cada 8 h. Es necesario ajustar la dosis en caso de nefropatía. El doripenem (500 mg a 1 g por vía IV cada 8 h) se administra en el tratamiento de las infecciones intraabdominales y la pielonefritis. A diferencia del meropenem, el doripenem no ha recibido autorización para el tratamiento de las infecciones hospitalarias graves. El ertapenem es similar a los demás carbapenémicos en cuanto a su actividad contra aerobios grampositivos y anaerobios, pero es menos activo contra Pseudomonas y Acinetobacter. Dada su vida media prolongada (4 h), se puede administrar una sola vez al día. La dosis regular es de 1 g intravenoso cada 24 h y es necesario ajustar la dosis en caso de nefropatía. Los carbapenémicos no deben suministrarse con regularidad como tratamiento de primera línea, a menos que el patógeno sea resistente a múltiples fármacos y se conozca su sensibilidad a estos medicamentos. En pacientes hospitalizados por tiempo prolongado con posible infección por microorganismo resistente a múltiples fármacos, es razonable el uso empírico de los carbapenémicos. (No se debe emplear el

ertapenem cuando se sospecha la posibilidad de Pseudomonas y Acinetobacter.) Pseudomonas puede desarrollar resistencia a los carbapenémicos con rapidez. Al parecer, en pacientes neutropénicos febriles, el uso de imipenem o meropenem aislados es tan efi caz como el tratamiento combinado. Asimismo, en ciertas infecciones polimicrobianas, como peritonitis e infecciones pélvicas, los carbapenémicos son tan efi caces como la terapéutica combinada. Los efectos adversos más frecuentes de los carbapenémicos son diarrea, reacciones en el sitio de infusión y eritemas cutáneos. Las convulsiones, náusea y vómito son más frecuentes con el imipenem. Los individuos alérgicos a las penicilinas también pueden serlo al imipenem y meropenem. Aunque los estudios iniciales sugerían reactividad cruzada hasta de 50% entre penicilina e imipenem en sujetos con reacciones mediadas por IgE confi rmadas ante penicilina, los datos más recientes señalan que es mucho menor. Doripenem (Doribax)—a new parenteral carbapenem. Med Letter Drugs Ther. 2008 Jan 28;50(1278): 5–7. [PMID: 18219262] Edwards SJ et al. Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infection. Curr Med Res Opin. 2005 May;21(5):785–94. [PMID: 15969878] Lipsky BA et al. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): prospective, randomized, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet. 2005 Nov 12;366(9498):1695–703. [PMID: 16291062] Romano A et al. Brief communication: tolerability of meropenem in patients with IgE-mediated hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med. 2007 Feb 20;146(4):266–9. [PMID: 17310050] ERITROMICINAS (MACRÓLIDOS) Los macrólidos son un grupo de compuestos relacionados en forma estrecha, distinguibles por un anillo macrocíclico de lactona al que se unen varios azúcares. Actividad antimicrobiana Las eritromicinas inhiben la síntesis de proteínas por unión a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos. Por lo general son bacteriostáticas y en ocasiones bactericidas en microorganismos grampositivos, incluidos casi todos los estreptococos y corinebacterias. Como en el caso de las penicilinas, en la actualidad es mayor la tasa de resistencia de S. pneumoniae (15 a 50%) a los macrólidos e informes recientes indican un incremento de la resistencia de estreptococos del grupo A en algunos centros. El neumococo resistente a la eritromicina también lo es a la azitromicina y claritromicina. Chlamydia, Mycoplasma, Legionella y Campylobacter son sensibles. Farmacocinética y administración Los preparados para uso oral incluyen eritromicina base y las sales estearato, estolato y etilsuccinato. Las eritromicinas se eliminan sobre todo por vía extrarrenal, por lo que no es necesario ajustar la dosis en caso de problemas renales. Se dispone de azitromicina para uso intravenoso, en particular para el tratamiento de la legionelosis. McPhee-OLC42_3R.indd 8 cPhee-OLC42_3R.indd 8 22/4/10 19:26:23 2/4/10 19:26:23 Usos clínicos Los macrólidos son efi caces en el tratamiento de infecciones por Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma, Corynebacterium (incluida la difteria) y Chlamydia (infecciones oculares y respiratorias). Son coadyuvantes útiles en la farmacoterapia de afecciones estreptocócicas y neumocócicas en pacientes alérgicos a la penicilina. La eritromicina base oral se utiliza con neomicina en la profi laxis de operaciones de colon. Cuando se administra en fase temprana, la eritromicina suele acortar el curso de la enteritis por Campylobacter. Las eritromicinas son efi caces en ciertas especies de Bartonella (angiomatosis bacilar) y Rhodococcus. Datos in vitro sugieren que los macrólidos tienen efecto directo en la función de los neutrófi los y la producción de citocinas relacionadas con la infl amación; por esta razón también se han valorado sus efectos antiinfl amatorios en enfermedades infecciosas. El efecto antiinfl amatorio mejor demostrado de los macrólidos (azitromicina) es la prevención de las exacerbaciones de la fi brosis quística. También se ha identifi cado una relación potencial entre las infecciones por clamidias y la angiopatía coronaria y se presupone que el benefi cio de los macrólidos fue secundario a su actividad contra las clamidias. Sin embargo, en otros estudios grandes ulteriores no se ha observado tal benefi cio. Efectos secundarios Después de la administración oral o intravenosa pueden aparecer náusea, vómito y diarrea. Las eritromicinas (en particular el estolato)

suelen causar hepatitis colestásica aguda (fi ebre, ictericia, deterioro de la función hepática), tal vez como reacción de hipersensibilidad. La hepatitis recurre cuando se administra de nueva cuenta el medicamento. Cuando se administran dosis grandes de eritromicina (4 g por día o más) se produce deterioro auditivo reversible, en especial en los pacientes con problemas renales o hepáticos. Sin embargo, se ha publicado ototoxicidad con dosis altas de todos los fármacos. La eritromicina intravenosa prolonga en ocasiones el intervalo QT y origina taquicardias helicoidales, con mayor frecuencia en mujeres. Las eritromicinas (y la claritromicina) pueden incrementar los efectos de los anticoagulantes orales, digoxina, teofi lina y ciclosporina, por inhibición del citocromo P450. Algunas publicaciones indican incremento del riesgo de muerte por acontecimientos cardiacos con la eritromicina, en particular en sujetos que reciben de manera concomitante inhibidores del citocromo P450 3A4. La estructura de los azálidos (azitromicina, claritromicina y otras) se relaciona en forma estrecha con la de los macrólidos. Su actividad es similar a la de la eritromicina en casi todos los microorganismos y un poco mayor in vitro que la de esta última en H. infl uenzae (azitromicina > claritromicina > eritromicina). También son activas contra Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum y Haemophilus ducreyi. Además, estos fármacos tienen actividad in vitro contra varios patógenos poco comunes, entre ellos micobacterias atípicas (Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium chelonei, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium marinum), Toxoplasma gondii, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori y Borrelia burgdorferi. La azitromicina y la claritromicina son más estables en ácidos que la eritromicina, se concentran dentro de las células y los tejidos y su vida media terminal es prolongada, hasta alcanzar una concentración hística elevada que persiste durante varios días. Se presume que las elevadas concentraciones de estos agentes superan la alta frecuencia de resistencia in vitro con neumococos (30%), pero las observaciones clínicas han confi rmado que la resistencia in vitro se relaciona con fracaso clínico. La azitromicina y claritromicina están aprobadas para el tratamiento de faringitis estreptocócicas, infecciones no complicadas de la piel y exacerbaciones bacterianas agudas de bronquitis crónica. Debido a su vida media prolongada, en el tratamiento oral de los pacientes externos con azitromicina se administra una dosis al día por cinco días (500 mg el primer día y 250 mg los días 2 a 5). La claritromicina suele administrarse en dosis de 250 a 500 mg por vía oral, dos veces al día, aunque está aprobada una formulación de liberación extendida que se prescribe en dosis única diaria de 1 000 mg para la sinusitis aguda y las exacerbaciones agudas de bronquitis crónica. Los azálidos son más costosos que la eritromicina; sin embargo, en virtud de su dosifi cación menos frecuente y mejor tolerancia, son preferibles en ciertos pacientes. Asimismo, la azitromicina está aprobada para el tratamiento de infecciones genitales por clamidias en dosis única de 1 g; si bien es más costosa que el régimen farmacológico con doxiciclina durante siete días (cuadro 42-1), la necesidad de tratamiento supervisado en forma adecuada determina que en muchos sujetos sea preferible. La azitromicina también puede utilizarse para el tratamiento con dosis única (1 g) de chancroide, y esta dosis es tan efi caz en la uretritis no gonocócica en varones y la sífi lis en incubación, como la administración de doxiciclina durante siete días. Pese a que en la farmacoterapia de la gonorrea se emplea una dosis de 2 g de azitromicina, su efi cacia es menor que la McPhee-OLC42_3R.indd 9 cPhee-OLC42_3R.indd 9 22/4/10 19:26:23 2/4/10 19:26:23 obtenida con ceftriaxona. Además, con esta dosis es frecuente la intolerancia digestiva. Una sola dosis de azitromicina (20 mg/kg, dosis máxima de 1 g) es efi caz en el tratamiento del tracoma y reduce en grado considerable esta enfermedad en las áreas endémicas. La dosis de 1 g de azitromicina también es efi caz contra el cólera grave. El espectro de cobertura de los macrólidos (en particular su amplitud atípica) proviene de su actividad en casos leves a moderados de neumonía adquirida en la comunidad; empero, las cepas resistentes a la penicilina también suelen serlo a estos medicamentos. Las dosis semanales de 1 200 mg de azitromicina son efectivas para prevenir las infecciones por el complejo

Mycobacterium avium en los pacientes con VIH y una dosis de 500 mg diarios es útil para las infecciones pulmonares por el complejo M. avium en individuos sin VIH. La azitromicina también es efi caz en el tratamiento de la disentería por Shigella resistente a fármacos múltiples y Campylobacter. La azitromicina (500 mg semanales) es tan efi caz como la penicilina benzatínica en la profi laxis de infecciones de vías respiratorias superiores en reclutas militares y es adecuada en dosis de 250 mg al día para la profi laxis del paludismo (aunque inferior a la doxiciclina en Plasmodium falciparum resistente a múltiples fármacos). Se ha utilizado claritromicina para la farmacoterapia de infecciones por el complejo M. avium, por lo general combinada con otros fármacos (p. ej., rifabutina y etambutol), y puede administrarse en forma diaria (500 mg dos veces al día) o tres veces a la semana (1 000 mg) para el tratamiento intermitente. La claritromicina oral (500 mg dos veces al día por seis meses), combinada con otros fármacos, es efi caz en la terapéutica de infecciones diseminadas por M. chelonei. Este antibiótico también suele suministrarse en regímenes combinados para el tratamiento de infecciones por H. pylori. Se han obtenido tasas de curación mayores a 80 a 90% cuando se administra claritromicina con omeprazol y amoxicilina. El uso indiscriminado de macrólidos ha propiciado el aumento de la resistencia bacteriana. Un estudio prospectivo aleatorio de voluntarios sanos que recibieron tratamiento con azitromicina o claritromicina demostró la rápida proliferación de estreptococos resistentes a macrólidos, los cuales persisten hasta seis meses después del tratamiento. Más aún, se estableció que la claritromicina (pero no la azitromicina) también incrementa la proporción del fenotipo resistente a macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B (MLS). Los efectos adversos de la azitromicina y claritromicina son similares a los de la eritromicina, pero las molestias digestivas, que son los efectos secundarios principales, son menos comunes con los azálidos. Se han notifi cado aumentos de enzimas hepáticas y toxicidad coclear reversible. El efecto de la claritromicina en el sistema del citocromo P450 es similar al de la eritromicina. La azitromicina carece de interacciones farmacológicas o en todo caso sólo son mínimas. Malhotra-Kumar S et al. Effect of azithromycin and clarithromycin therapy on pharyngeal carriage of macrolide-resistant streptococci in healthy volunteers: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2007 Feb 10;369(9560):482–90. [PMID: 17292768] Robenshtok E et al. Empiric antibiotic coverage of atypical pathogens for community acquired pneumonia in hospitalized adults. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1):CD004418. [PMID: 18254049] Cuadro 42-1. Costos aproximados de los antimicrobianos. Fármaco Dosis diaria1 Costo por unidad (en dólares EUA)2 Costo diario del tratamiento (en dólares EUA)3 PREPARACIONES INTRAVENOSAS Aciclovir 15 mg/kg (herpes mucocutáneo) 19.20/1 g 19.20 Aciclovir 30 mg/kg (herpes del SNC) 19.20/1 g 38.40 Amikacina 15 mg/kg 6.00/0.5 g 12.00 Ampicilina 100 mg/kg 16.75/2 g 67.00 Ampicilina más sulbactam 3 g c/8 h 11.00/3 g (IV) 33.00 Aztreonam 50 mg/kg 34.96/1 g 139.84 Anidulafungina 100 mg 216.00/100 mg 216.00 Caspofungina 50 mg 405.25 405.25 Cefazolina 50 mg/kg 1.75/1 g (IV) 5.25 Cefepima 500 mg/kg 20.33/1 g 60.99 McPhee-OLC42_3R.indd 10 cPhee-OLC42_3R.indd 10 22/4/10 19:26:23 2/4/10 19:26:23 Fármaco Dosis diaria1 Costo por unidad (en dólares EUA)2 Costo diario del tratamiento (en dólares EUA)3 Cefoxitina 80 mg/kg 10.80/1 g 32.40 Ceftazidima 50 mg/kg 12.60/1 g 37.80 Ceftriaxona 30 mg/kg 6.62/1 g 6.62 Cefuroxima 60 mg/kg 13.46/1.5 g 40.38 Ciprofl oxacina 0.8 mg 28.80/0.4 g 57.60 Clindamicina 2 400 mg 4.10/0.6 g 16.40 Daptomicina 4 mg/kg 222.80/500 mg 222.80 Fluconazol 0.2-0.4 g 21.00/0.2 g 40.83/0.4 g 21.00-40.83 Foscarnet 180 mg/kg (inducción) 90-120 mg/kg (mantenimiento) 79.00 (24 mg/ml × 250 ml = 6 000 mg) 158.00 79.00-105.00 Ganciclovir 10 mg/kg 64.14/0.5 g 128.28 Gentamicina 5 mg/kg 0.86/80 mg 2.58 Imipenem 50 mg/kg 41.26/0.5 g 165.04 Meropenem 50 mg/kg 36.85/0.5 g 110.55-147.40 Metronidazol 1 500 mg 3.00/0.5 g 9.00 Micafungina 100 mg 112.20/50 mg 224.40 Nafcilina 100 mg/kg 16.75/2 g 67.00 Penicilina 12 millones de unidades 12.67/1 millón de unidades 152.00 Piperacilinatazobactam 3.75 g c/6 a 8 h 19.69/3.375 g 78.76 Tigeciclina 50 mg

c/12 h 60.67/50 mg 121.34 Tobramicina 5 mg/kg 2.35/80 mg 9.40 Trimetoprimsulfametoxazol 15 mg/kg TMP 16.08 (0.48 g TMP en 30 ml) 32.16 Vancomicina 20-30 mg/kg 8.71/1 g 17.42 Voriconazol 200 mg c/12 h 121.63/200 mg 243.26 PREPARACIONES ORALES Aciclovir 1 000 mg (tratamiento del herpes) 0.97/0.2 g 4.85 Aciclovir 800 mg tres veces al día (supresión de herpes en paciente inmunocomprometido) 4.20/0.8 g 12.60 Amoxicilina 20-30 mg/kg 0.43/0.5 g 1.29 Ampicilina 20-30 mg/kg 0.40/0.5 g 1.60 Amoxicilina, 0.5 g, más ácido clavulánico, 0.125 g 30 mg/kg 3.80/0.5 g 7.60 Azitromicina 500 mg como dosis de impregnación, luego 250 mg/día por cuatro días 7.80/0.25 g 15.60 dosis de impregnación, 7.80 mantenimiento Azitromicina 1 g como dosis única para infección por C. trachomatis 24.15/paquete de 1 g 24.15/paquete de 1 g Cefaclor 20-30 mg/kg 3.90/0.5 g 11.70 Cefditorén 400 mg dos veces al día 3.12/200 mg 12.48 Cefpodoxima proxetil 400 mg 6.75/0.2 g 13.50 Cefprozilo (0.5 g) 15 mg/kg 8.90/0.5 g 17.80 Cefuroxima (0.5 g) 0.5 g dos veces al día 8.00/0.5 g 16.00 McPhee-OLC42_3R.indd 11 cPhee-OLC42_3R.indd 11 22/4/10 19:26:23 2/4/10 19:26:23 CETÓLIDOS La telitromicina (el único cetólido disponible) tiene estructura similar respecto de los macrólidos, pero su espectro de actividad es más amplio. La telitromicina ofrece actividad contra neumococos resistentes a la penicilina y los macrólidos, y es igual de efi caz que la azitromicina contra patógenos atípicos y H. infl uenzae. La dosis es de 800 mg diarios por vía oral y no es necesario ajustar la dosis en caso de insufi ciencia renal o hepática. Cuando se aprobó la telitromicina, su toxicidad en el tracto gastrointestinal superior y los trastornos visuales (más frecuentes en mujeres que en varones) eran los efectos secundarios más comunes; sin embargo, en fecha reciente se ha vinculado con hepatotoxicidad grave que derivó en trasplante de hígado y muerte. La telitromicina también exacerba la miastenia grave. La inhibición del citocromo P450 por la telitromicina se aproxima a la inducida por Fármaco Dosis diaria1 Costo por unidad (en dólares EUA)2 Costo diario del tratamiento (en dólares EUA)3 Cefalexina (0.5 g) 30 mg/kg 1.40/0.5 g 5.60 Ciprofl oxacina (0.5 g) 0.5-0.75 g dos veces al día 5.40/0.5 g 10.80 Ciprofl oxacina (0.75 g) 5.63/0.75 g 11.26 Claritromicina (0.25 o 0.5 g) 250-500 mg dos veces al día 4.52/0.5 g 9.04 Clindamicina (0.3 g) 15 mg/kg 1.20/150 mg 9.60 Doxiciclina (0.1 g) 3 mg/kg 1.35/0.1 g 2.70 Eritromicina (0.5 g) 30 mg/kg 0.29/0.5 g 0.87 Famciclovir (0.5 g) 500 mg tres veces al día 12.84/0.5 g 38.50 Fluconazol (0.1 g) 0.1-0.2 g al día 8.75/0.1 g 8.75 Fluconazol (0.2 g) 14.32/0.2 g 14.32 Flucitosina (0.5 g) 150 mg/kg 12.39/0.5 g 247.80 Gemifl oxacina (0.32 g) 320 mg 27.12/320 mg 27.12 Itraconazol (0.1 g) 200-400 mg 9.28/0.1 g 18.56-37.12 Levofl oxacina (0.5 g) 0.5 g al día 14.70/0.5 g 14.70 Loracarbef (0.4 mg) 800 mg 4.70/0.2 g 18.80 Metronidazol (0.5 g) 20 mg/kg 0.20/0.5 g 0.60 Moxifl oxacina (0.4 g) 400 mg 15.10/0.4 g 15.10 Ofl oxacina (0.4 g) 400 mg dos veces al día 6.00/0.4 g 12.00 Penicilina VK (0.5 g) 30 mg/kg 0.38/0.5 g 1.52 Telitromicina 800 mg 5.76/400 mg 11.52 Tetraciclina (0.5 g) 30 mg/kg 0.12/0.5 g 0.48 Trimetoprim-sulfametoxazol 5 mg/kg TMP 1.08/160 mg TMP y 800 mg SMZ 2.16 Valaciclovir (0.5 g) 0.5-1 g tres veces al día 7.15/0.5 g 21.45-42.90 Valganciclovir 450 mg 0.9 g dos veces al día 38.44/450 mg 153.76 Vancomicina 125 mg tres veces al día 19.34/125 mg 58.02 Voriconazol 200 mg dos veces al día 41.33/200 mg 82.66 1Las dosis se basan en un individuo de 70 kg con una función renal normal. 2Precio promedio de mayoreo para el farmacéutico (génerico clase AB cuando se encuentra disponible) para la cantidad enumerada. Red Book Update, Vol. 28, No. 3, March 2009. El precio promedio de mayoreo no siempre corresponde al costo de farmacia puesto que existen variaciones muy amplias de contrato entre las instituciones. 3El costo diario para los antibióticos intravenosos incluye sólo el costo de adquisición y no los costos de preparación y administración. McPhee-OLC42_3R.indd 12 cPhee-OLC42_3R.indd 12 22/4/10 19:26:23 2/4/10 19:26:23 la eritromicina y deben anticiparse incrementos en los niveles séricos de warfarina y otros fármacos cuando se administran de manera simultánea. La hepatotoxicidad grave de este fármaco limita de manera notoria su empleo en el tratamiento ambulatorio de vías respiratorias. Además, carece de indicación manifi esta. Clay KD et al. Brief communication: severe hepatotoxicity of telithromycin:

three case reports and literature review. Ann Intern Med. 2006 Mar 21;144(6):415–20. [PMID: 16481451] Ross DB. The FDA and the case of Ketek. N Engl J Med. 2007 Apr 19;356(16):1601–4. [PMID: 17442902] TETRACICLINAS Las tetraciclinas son un grupo grande de medicamentos con estructuras químicas, actividad antimicrobiana y propiedades farmacológicas básicas comunes. Actividad antimicrobiana Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas y son bacteriostáticas para muchas bacterias grampositivas y gramnegativas. Inhiben con solidez el crecimiento de Mycoplasma, rickettsias, Chlamydia, espiroquetas y algunos protozoarios (p. ej., amebas). Su actividad antineumocócica se aproxima a la de los macrólidos; casi todas inhiben a H. infl uenzae. Las tetraciclinas también tienen actividad moderada contra algunos enterococos resistentes a vancomicina. La doxiciclina y minociclina pueden emplearse además para el tratamiento de infecciones estafi locócicas, incluidas las originadas por muchas cepas resistentes a meticilina. Hay diferencias notables in vitro entre las tetraciclinas en relación con los estafi lococos. El estafi lococo resistente a la tetraciclina conserva casi siempre su sensibilidad a la doxiciclina y minociclina. La utilidad de las tetraciclinas en el tratamiento de las infecciones por aerobios gramnegativos es mínima. Sin embargo, la minociclina es bastante confi able contra S. maltophilia. Farmacocinética y administración La biodisponibilidad oral varía de acuerdo con el fármaco. La absorción se atenúa por productos lácteos, geles de hidróxido de aluminio (antiácidos) y quelación con cationes divalentes, por ejemplo Ca2+ o Fe2+. La quelación es menos problemática con la doxiciclina y la minociclina en comparación con la tetraciclina. En consecuencia, es necesario administrar la tetraciclina cuando menos 2 h antes o después de recibir cationes multivalentes. La biodisponibilidad oral es moderada con las tetraciclinas y mayor con doxiciclina y minociclina (95% o más). La liposolubilidad de estas dos últimas explica su penetración en líquido cefalorraquídeo, próstata, lágrimas y saliva. Las tetraciclinas se metabolizan sobre todo en el hígado y se excretan por la bilis. No es preciso adecuar la dosis de la doxiciclina en caso de insufi ciencia renal, pero las demás tetraciclinas se deben evitar o administrar a una dosis más reducida. Se dispone de algunas tetraciclinas (doxiciclina, minociclina) de aplicación parenteral en dosis similares a las orales, para sujetos incapaces de consumir fármacos orales. Usos clínicos Las tetraciclinas son los medicamentos de elección en infecciones por Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Ehrlichia, microorganismos Vibrio y algunas espiroquetas. Las infecciones de transmisión sexual en las que Chlamydia pueda desempeñar alguna función (endocervicitis, uretritis, proctitis y epididimitis) deben tratarse con doxiciclina por siete a 14 días. La enfermedad infl amatoria pélvica suele tratarse con doxiciclina y cefoxitina o cefotetán. También responden a la doxiciclina otras infecciones por clamidias (psitacosis, linfogranuloma venéreo, tracoma) e infecciones de transmisión sexual (granuloma inguinal). Otros usos incluyen el tratamiento de acné, infecciones respiratorias, enfermedad de Lyme, fi ebre recidivante, brucelosis, muermo, tularemia (a menudo combinada con estreptomicina), cólera, neumonía micoplásmica, actinomicosis, nocardiosis, paludismo, e infecciones por M. marinum y especies de Pasteurella (de manera característica después de mordeduras de animales), así como profi laxis del paludismo (incluido P. falciparum resistente a múltiples fármacos). Se han empleado asimismo en combinación con otros fármacos en amebosis, paludismo por especies falciparum y úlceras recurrentes por H. pylori. Debido a la actividad casi siempre adecuada de la doxiciclina contra neumococos, H. infl uenzae y microorganismos Chlamydia, Legionella y Mycoplasma, McPhee-OLC42_3R.indd 13 cPhee-OLC42_3R.indd 13 22/4/10 19:26:24 2/4/10 19:26:24 debe ponderarse como posible tratamiento empírico de neumonías leves a moderadas en pacientes externos. Las tetraciclinas se consideran cada vez más como una alternativa para el tratamiento de infecciones de piel y tejidos blandos que se originan en la comunidad, por la presencia de S. aureus resistente a meticilina. La minociclina y doxiciclina son mejores que la tetraciclina para tratar dicho microorganismo. La minociclina tiene la misma efi cacia que la doxiciclina en la terapéutica de uretritis y cervicitis no

gonocócicas. Efectos secundarios A. ALERGIA Rara vez se presentan reacciones de hipersensibilidad con fi ebre o exantemas cutáneos. B. EFECTOS SECUNDARIOS GASTROINTESTINALES Son comunes la diarrea, náusea y anorexia. Debe evitarse la administración de tetraciclinas (en particular doxiciclina y minociclina) al acostarse, debido al riesgo de erosión esofágica. C. HUESOS Y DIENTES Las tetraciclinas se unen al calcio depositado en huesos y dientes en crecimiento y causan fl uorescencia, cambios de coloración, displasia del esmalte, deformación o inhibición del crecimiento. Por consiguiente, no deben suministrarse tetraciclinas a mujeres embarazadas, madres lactantes o niños menores de ocho años de edad. D. DAÑO HEPÁTICO Las tetraciclinas pueden deteriorar la función hepática e incluso causar necrosis del hígado, sobre todo en casos de hepatopatía preexistente. E. EFECTOS RENALES La demeclociclina puede ocasionar diabetes insípida nefrógena y se ha utilizado para el tratamiento de la secreción inapropiada de hormona antidiurética. Las tetraciclinas, en particular la tetraciclina, pueden aumentar los niveles de nitrógeno ureico sanguíneo (BUN) debido a su actividad antianabólica. F. OTROS Las tetraciclinas (en especial la demeclociclina) inducen fotosensibilización, en particular en personas de tez clara. La minociclina provoca reacciones vestibulares (mareo, vértigo, náusea, vómito) en 35 a 70% de los pacientes después de dosis diarias de 200 mg; se ha considerado asimismo como causa de neumonitis por hipersensibilidad. GLICILCICLINAS La tigeciclina (un derivado de la tetraciclina) es un antibacteriano parenteral para el tratamiento de infecciones nosocomiales. Tiene actividad contra casi todas las bacterias grampositivas, incluidos los estafi lococos resistentes a meticilina y enterococos resistentes a vancomicina; asimismo, es activa contra bacilos gramnegativos aerobios resistentes a múltiples fármacos, entre ellos Acinetobacter, Enterobacter y Citrobacter. Sin embargo, carece de actividad (o tiene muy poca) contra especies de Pseudomonas, y sólo ejerce acción limitada contra especies de Proteus. En contraste, posee actividad anaerobia excelente contra B. fragilis y otros anaerobios grampositivos. Se administra por vía intravenosa con dosis de carga de 100 mg y 50 mg de mantenimiento cada 12 h. Este fármaco se distribuye en los compartimientos profundos con un gran volumen de distribución y una concentración sérica reducida. En vista de la concentración sérica tan reducida de la tigeciclina, se debe emplear con cautela en los sujetos con bacteriemia. Este compuesto se elimina sobre todo por vía biliar y excreción fecal, con vida media de 30 a 40 h. Se recomienda ajustar las dosis a 25 mg cada 12 h en pacientes con hepatopatía C en la clasifi cación de Child-Turcotte-Pugh. La tigeciclina se acompaña de acciones indeseables similares a las de las tetraciclinas; son comunes los efectos secundarios gastrointestinales superiores. Si bien se aprobó para infecciones complicadas de la piel y McPhee-OLC42_3R.indd 14 cPhee-OLC42_3R.indd 14 22/4/10 19:26:24 2/4/10 19:26:24 tejidos blandos e intraabdominales, es probable que en el futuro tenga una función en el tratamiento de ciertos patógenos gramnegativos resistentes, incluidos los productores de lactamasa β de amplio espectro (ESBL). Sin embargo, en la actualidad y tras considerar su concentración sérica atenuada, la tigeciclina no debe utilizarse en los individuos sépticos. Ruhe JJ et al. Tetracyclines as an oral treatment option for patients with community onset skin and soft tissue infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Sep;51(9):3298–303. [PMID: 17576834] Slover CM et al. Tigecycline: a novel broad-spectrum antimicrobial. Ann Pharmacother. 2007 June;41(6):965–72. [PMID: 17519296] Stein GE et al. Tigecycline: a critical analysis. Clin Infect Dis. 2006 Aug 15;43(4):518–24. [PMID: 16838243] CLORANFENICOL Actividad antimicrobiana El cloranfenicol tiene actividad contra ciertas rickettsias. Se une a la subunidad 50S de los ribosomas e inhibe la síntesis de proteínas. Si bien es activo contra S. pneumoniae, H. infl uenzae y Neisseria meningitidis, se utiliza muy poco por su toxicidad y la disponibilidad de agentes alternativos. Farmacocinética y administración El cloranfenicol se distribuye con amplitud en los tejidos, incluidos los ojos y el líquido cefalorraquídeo; se metaboliza en el hígado y menos de 10% se

excreta por la orina sin modifi car. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en presencia de afecciones renales. Este fármaco puede acumularse en individuos con hepatopatía y es necesario vigilar sus concentraciones. Usos clínicos El cloranfenicol es una alternativa ocasional para tratamientos más estandarizados de: 1) infecciones meningocócicas, por H. infl uenzae o neumocócicas del sistema nervioso central; 2) infecciones anaerobias o mixtas del SNC, como absceso cerebral, y 3) infecciones por rickettsias en sustitución de las tetraciclinas, sobre todo en mujeres embarazadas en quienes está contraindicado este último fármaco. Efectos secundarios En dosis mayores de 50 mg/kg/día, el cloranfenicol suele inducir alteraciones reversibles de la maduración de eritrocitos en el transcurso de una a dos semanas. En contraste, también se vincula con anemia aplásica irreversible en 1:40 000 a 1:25 000 cursos terapéuticos. AMINOGLUCÓSIDOS Los aminoglucósidos son un grupo de bactericidas que comparten características químicas, antimicrobianas, farmacológicas y tóxicas. En la actualidad, este grupo incluye la estreptomicina, neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, netilmicina, paromomicina y espectinomicina. Todos estos fármacos inhiben la síntesis bacteriana de proteínas porque suprimen la función de la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. La resistencia depende de: 1) una defi ciencia del receptor ribosómico (mutante cromosómico); 2) destrucción enzimática del medicamento (resistencia transmisible notoria desde el punto de vista clínico con mediación de plásmidos) por acetilación, fosforilación o adenilación, o 3) falta de permeabilidad a la molécula del fármaco o de su transporte activo a través de membranas celulares. La resistencia puede ser cromosómica (p. ej., los estreptococos suelen ser impermeables a los aminoglucósidos) o mediada por plásmidos (como en las bacterias entéricas gramnegativas). Las bacterias anaerobias son resistentes a los aminoglucósidos porque el transporte a través de la membrana celular es un proceso dependiente de oxígeno que requiere energía. Todos los aminoglucósidos pueden ser ototóxicos (toxicidad coclear y vestibular) y nefrotóxicos, aunque en diferentes grados, y además se acumulan en caso de nefropatía, por lo que debe adecuarse la dosis cuando existe disfunción renal (cuadro 30-7). McPhee-OLC42_3R.indd 15 cPhee-OLC42_3R.indd 15 22/4/10 19:26:24 2/4/10 19:26:24 Debido a su gran toxicidad y la disponibilidad de fármacos menos tóxicos (p. ej., cefalosporinas, quinolonas, carbapenémicos, combinaciones de inhibidores de lactamasa β), en los últimos años se han utilizado los aminoglucósidos con menos frecuencia. Por lo regular se administran para el tratamiento de microorganismos gramnegativos resistentes sensibles sólo a los aminoglucósidos o en dosis bajas combinados con fármacos lactámicos β o vancomicina por su efecto sinérgico (p. ej., enterococos, Streptococcus viridans resistente a penicilina, endocarditis derecha por S. aureus, infección de válvulas prostéticas por S. aureus y S. epidermidis). Aunque in vitro los aminoglucósidos muestran actividad contra muchas bacterias grampositivas, nunca deben emplearse solos para el tratamiento de infecciones por estos microorganismos, ya que la experiencia clínica al respecto es mínima y se dispone de alternativas menos tóxicas. Los aminoglucósidos son inferiores a los lactámicos β para el tratamiento de infecciones por Pseudomonas. Propiedades generales de los aminoglucósidos Debido a la similitud de los aminoglucósidos, sus propiedades se resumen de forma sinóptica. A. ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y EXCRECIÓN Los aminoglucósidos no se absorben en el tubo digestivo. Después de su inyección parenteral, tienen difusión limitada en ojos, próstata, bilis, sistema nervioso central y líquido cefalorraquídeo. Su vida media en el suero es de 2 a 3 h en los pacientes con una función renal normal. Su excreción se realiza casi por completo por fi ltración glomerular. Los aminoglucósidos se eliminan con facilidad por hemodiálisis o hemofi ltración continua. B. DOSIS Y EFECTO DE LA INSUFICIENCIA RENAL En individuos con función renal normal que padecen infecciones por gramnegativos, la cantidad de amikacina es de 15 mg/kg/día en dosis diaria única; la de gentamicina, tobramicina o netilmicina es de 5 mg/kg por inyección una vez al día. Una dosis diaria grande de gentamicina, tobramicina, netilmicina o amikacina es tan efi caz (y no más

nefrotóxica) que las dosis habituales cada 8 a 12 h. Cuando se administran dosis diarias únicas no se requieren valores máximos. Es posible que en pacientes con composición corporal y función renal normales que reciben dosis diarias únicas no se detecten las concentraciones mínimas de aminoglucósidos. Algunos clínicos recomiendan vigilar los valores séricos 12 a 18 h después de la dosis y prolongar el intervalo cada 48 a 72 h en enfermos con valores elevados de aminoglucósidos; otros sugieren conservar el intervalo posológico pero disminuir la dosis. En los pacientes con nefropatía, sobrecarga de volumen u obesidad, la eliminación o volumen de distribución del antibiótico se altera. En enfermos con función renal o composición corporal anormales no se recomiendan dosis diarias únicas y se sugiere vigilar las concentraciones de aminoglucósidos para guiar la dosifi cación. Con dosis más regulares son aconsejables valores máximos mayores de 6 μg/ml en el tratamiento de infecciones graves por gramnegativos, incluida la neumonía. Los valores mínimos superiores a 2 μg/ml se han acompañado de incidencia mayor de nefrotoxicidad. En sujetos cuya composición corporal es normal deben seguirse los regímenes con dosis diarias únicas como se indica en el cuadro 30-7. Se recomiendan dosis reducidas de gentamicina (1 mg/kg cada 8 h) cuando se utiliza en forma sinérgica con lactámicos β o vancomicina en el tratamiento de infecciones importantes por grampositivos (p. ej., endocarditis enterocócica). Si bien las normas del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) consideran que las cepas de bacterias con una MIC de 1 a 4 μg/ml son “sensibles”, se ha observado que la probabilidad de obtener un buen resultado con aminoglucósidos en estas infecciones es mínima. El incremento de las dosis de estos fármacos para mejorar las posibilidades de éxito terapéutico podría vincularse con mayor riesgo de ototoxicidad y nefrotoxicidad. C. EFECTOS SECUNDARIOS Todos los aminoglucósidos pueden causar ototoxicidad y nefrotoxicidad. La ototoxicidad es casi siempre irreversible y acumulativa; se presenta en forma de hipoacusia (daño coclear) y se observa primero con tonos de alta frecuencia o con daño vestibular que se manifi esta por vértigo y ataxia. Al parecer, la amikacina tiene mayor toxicidad coclear que la gentamicina, tobramicina o netilmicina. Los efectos nefrotóxicos son más frecuentes que los ototóxicos y se acompañan por una concentración sérica progresiva de creatinina, una eliminación reducida de ésta o ambas. Por lo general, los efectos nefrotóxicos son reversibles y ocurren con la misma frecuencia con gentamicina, tobramicina, amikacina y netilmicina. McPhee-OLC42_3R.indd 16 cPhee-OLC42_3R.indd 16 22/4/10 19:26:24 2/4/10 19:26:24 En dosis muy altas (casi siempre relacionadas con irrigación de un peritoneo infl amado) los aminoglucósidos pueden ser neurotóxicos y tener un efecto parecido al del curare, con bloqueo neuromuscular reversible que causa parálisis respiratoria. 1. Estreptomicina La dosis habitual de estreptomicina es de 15 a 25 mg/kg/día (alrededor de 1 g/día) divididos en una o dos aplicaciones intramusculares. También puede proporcionarse por vía intravenosa, si se administra durante 30 a 60 min. La estreptomicina se vincula con todos los efectos secundarios característicos de los aminoglucósidos; empero, tiene mayor toxicidad vestibular y quizá menor nefrotoxicidad en comparación con la gentamicina. La resistencia se desarrolla con tanta rapidez y se ha tornado tan amplia que este fármaco sólo tiene unas cuantas indicaciones específi cas: peste y tularemia; endocarditis por E. faecalis o Streptococcus viridans (junto con penicilina o vancomicina) en cepas sensibles a valores altos de estreptomicina, esto es, ≤2 000 μg/ml (en estos casos puede sustituirse la gentamicina por estreptomicina); tuberculosis activa cuando no es posible utilizar otros fármacos menos tóxicos, y brucelosis aguda (en combinación con tetraciclina). 2. Neomicina, kanamicina y paromomicina Estos aminoglucósidos se relacionan en forma estrecha y tienen actividad y resistencia cruzada completa similares. Se ha abandonado su uso sistémico por ototoxicidad y nefrotoxicidad. La neomicina (a menudo en combinación con bacitracina y polimixina) es un componente de diversos ungüentos y cremas de venta libre. Si bien dicha combinación farmacológica tiene cobertura para los estafi lococos, estreptococos y bacterias gramnegativas más comunes, su efi cacia en aplicación

tópica es dudosa. Durante la preparación para una operación electiva de intestino, una opción consiste en administrar 1 g de neomicina por vía oral cada 6 a 8 h el día anterior a la intervención (combinada con 1 g de eritromicina) para reducir la fl ora intestinal. La neomicina o la kanamicina pueden precipitar reacciones alérgicas cuando se aplican en forma tópica en la piel o los ojos. La paromomicina, que se relaciona de manera estrecha con la neomicina y la kanamicina, se absorbe mal por vía oral; suele utilizarse en especial para el tratamiento de amebosis intestinal asintomática, y en dosis de 25 a 30 mg/kg/día divididos en tres tomas durante siete días para el tratamiento de la giardiosis durante el embarazo. Una dosis oral de 500 mg tres o cuatro veces al día tiene efi cacia marginal en la criptosporidiosis de pacientes con VIH/sida. 3. Amikacina La amikacina es un derivado semisintético de la kanamicina. Tiene resistencia parcial a las enzimas que inactivan la gentamicina y la tobramicina. Inhibe muchas bacterias entéricas gramnegativas (incluidas muchas cepas resistentes a gentamicina de microorganismos Proteus, Enterobacter y Serratia). Con la inyección de 500 mg de amikacina cada 12 h (15 mg/kg/día) se obtienen valores séricos máximos de 10 a 30 μg/ml. Además del régimen farmacológico para infecciones importantes por gramnegativos, la amikacina suele incluirse con otros fármacos para el tratamiento de los complejos M. avium y M. fortuitum. Al igual que todos los aminoglucósidos, la amikacina es nefrotóxica y ototóxica (en particular para la porción auditiva del octavo par). En los pacientes con nefropatía es necesario vigilar la concentración del fármaco. 4. Gentamicina Con dosis de 5 mg/kg/día de este aminoglucósido se alcanzan concentraciones séricas adecuadas para lograr un efecto bactericida contra casi todos los microorganismos gramnegativos. Los enterococos a menudo son resistentes; sin embargo, la adición de la gentamicina a fármacos que actúan contra la pared bacteriana (como penicilina o vancomicina) se relaciona con mejor acción bactericida contra estos patógenos. McPhee-OLC42_3R.indd 17 cPhee-OLC42_3R.indd 17 22/4/10 19:26:24 2/4/10 19:26:24 Indicaciones, dosis y vías de administración La gentamicina se emplea en infecciones graves por bacterias gramnegativas. La dosis habitual es de 5 mg/kg/día por vía intravenosa una vez al día. En la endocarditis por S. viridans o E. faecalis se combinan dosis sinérgicas más bajas de gentamicina (3 mg/kg/día) con penicilina o ampicilina. En el tratamiento sinérgico de la endocarditis por S. viridans es tan efi caz una dosis diaria de 3 mg/kg como las dosis diarias divididas. En caso de nefropatía la dosis debe adecuarse, como ya se describió. 5. Tobramicina La actividad antibacteriana, efectos adversos y propiedades farmacológicas de la tobramicina son similares a los de la gentamicina y además posee una resistencia cruzada parcial. Es más activa que la gentamicina contra P. aeruginosa pero mucho menos activa cuando se utiliza de manera sinérgica con penicilina contra la endocarditis enterocócica. La dosifi cación es igual que la de la gentamicina. La tobramicina también se administra en aerosol (300 mg dos veces al día) en individuos con fi brosis quística; mejora la función pulmonar y disminuye las colonias de Pseudomonas sin toxicidad y con mínima selección de cepas resistentes. La netilmicina comparte muchas características con la gentamicina y tobramicina y puede suministrarse en dosis similares. Es menos ototóxica y nefrotóxica que los otros aminoglucósidos. Drusano GL et al. Back to the future: using aminoglycosides again and how to dose them optimally. Clin Infect Dis. 2007 Sep 15;45(6):753–60. [PMID: 17712761] POLIMIXINAS Las polimixinas (colistina y polimixina B) son polipéptidos básicos que ejercen acción bactericida contra ciertos bacilos aerobios gramnegativos, incluido Pseudomonas. Debido a su distribución hística defi ciente y toxicidad elevada (en especial nefrotoxicidad y neurotoxicidad), su uso sistémico se limita a infecciones por microorganismos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos que sólo son sensibles a polimixinas. Se ha utilizado la colistina con frecuencia cada vez mayor en el tratamiento de Acinetobacter baumanii y P. aeruginosa con resistencia múltiple. La colistina es más efi caz que otros antibacterianos para el tratamiento de P. aeruginosa resistente a múltiples fármacos en pacientes con cáncer. La experiencia más reciente sugiere que este fármaco se acompaña de menor nefrotoxicidad y

neurotoxicidad de la descrita con anterioridad. Es preciso ajustar la dosis en presencia de nefropatía. Hachem RY et al. Colistin is effective in treatment of infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in cancer patients. Antimicrob Agents Chemother. 2007 June;51(6):1905–11. [PMID: 17387153] Munoz-Price LS et al. Acinetobacter infection. N Engl J Med. 2008 Mar 20;358(12):1271–81. [PMID: 18354105] Sarkar S et al. Resurgence of colistin use. Am J Health Syst Pharm. 2007 Dec 1;64(23):2462–6. [PMID: 18029951] FÁRMACOS ANTITUBERCULOSOS En el tratamiento de la tuberculosis y otras infecciones micobacterianas surgen problemas especiales, ya que los microorganismos son intracelulares, tienen periodos prolongados de inactividad metabólica y tienden a desarrollar resistencia a cualquier medicamento. En consecuencia, para retrasar el surgimiento de esta última se instituye tratamiento farmacológico combinado. Los agentes de primera línea, que se emplean cada vez con mayor frecuencia en combinación para el tratamiento de todas las tuberculosis, son isoniazida, etambutol, rifampicina y pirazinamida. Véase en el capítulo 9 el análisis de estos fármacos. FÁRMACOS ALTERNATIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS Los fármacos que se mencionan a continuación suelen considerarse sólo en casos de resistencia farmacológica (clínica o de laboratorio) a los medicamentos de primera línea. La capreomicina se administra por vía intramuscular en dosis de 15 a 30 mg/kg/día (dosis máxima, 1 g). Las toxicidades mayores incluyen ototoxicidad (vestibular y coclear) y nefrotoxicidad. Si es necesario utilizarla en pacientes de edad avanzada, la dosis no debe ser mayor de 750 mg. McPhee-OLC42_3R.indd 18 cPhee-OLC42_3R.indd 18 22/4/10 19:26:24 2/4/10 19:26:24 La clofazimina es un colorante de la fenazina que se usa para el tratamiento de la lepra y tiene actividad in vitro contra el complejo M. avium y M. tuberculosis. Se administra por vía oral en dosis diaria única de 100 mg para el tratamiento de la enfermedad por el complejo M. avium. Aún no se establece su efi cacia clínica en la farmacoterapia de la tuberculosis. Los efectos secundarios comprenden náusea, vómito, dolor abdominal y decoloración de la piel. La cicloserina es un bacteriostático que se prescribe en dosis de 15 a 20 mg/kg (sin exceder de 1 g) por vía oral. Se ha utilizado en regímenes farmacológicos repetidos y en el tratamiento primario de M. tuberculosis muy resistente. Suele provocar diversas disfunciones del sistema nervioso central y reacciones psicóticas. La etionamida, al igual que la cicloserina, es bacteriostática y se administra por vía oral en dosis de 15 a 20 mg/kg (dosis máxima, 1 g). Se ha utilizado en farmacoterapia combinada, pero se tolera mal con irritación gástrica intensa. Las fl uoroquinolonas (ofl oxacina, levofl oxacina, ciprofl oxacina y moxifl oxacina) tienen actividad in vitro contra M. tuberculosis con MIC de 0.25 a 2 μg/ml. Se ha demostrado que estos fármacos son efectivos para el tratamiento de la tuberculosis en los pacientes que no pueden recibir isoniazida, rifampicina y pirazinamida; sin embargo, en algunas series se ha descrito el surgimiento inmediato de resistencia. Las dosis incluyen ciprofl oxacina, 750 mg por vía oral dos veces al día; ofl oxacina, 400 mg orales dos veces al día; y levofl oxacina, 750 mg por vía oral una vez al día. Dye C. Doomsday postponed? Preventing and reversing epidemics of drug-resistant tuberculosis. Nat Rev Microbiol. 2009 Jan;7(1):81–7. [PMID: 19079354] RIFAMICINAS Además de su utilidad como fármaco de primera línea para el tratamiento de la tuberculosis, la rifampicina se emplea como auxiliar en la farmacoterapia de infecciones por S. aureus. Cuando se usa como monoterapia, se vincula con el rápido surgimiento de estafi lococos resistentes. Sin embargo, su adición a otros antiestafi locócicos de primera línea mejora los resultados en el tratamiento de prótesis. La rifaximina (un derivado de la rifamicina) no se absorbe, alcanza concentraciones muy altas en heces y tiene amplio espectro de actividad antibacteriana que incluye microorganismos grampositivos y gramnegativos aerobios y anaerobios. Su uso se ha aprobado en mujeres no embarazadas y personas ≥12 años de edad para el tratamiento de diarrea del viajero no invasora (200 mg tres veces al día por tres días); no debe utilizarse cuando hay fi ebre o diarrea sanguinolenta. Las rifamicinas tienen de manera consistente una potente acción in vitro contra

Clostridium diffi cile; algunos estudios pequeños sugieren que la rifaximina es útil en este sentido, sobre todo en pacientes con enfermedad recidivante. Otros posibles usos son profi laxis de la diarrea del viajero (200 mg/día) y tratamiento de la encefalopatía hepática (400 mg dos veces al día). Se tolera bien y es segura. Adachi JA et al. Rifaximin: a novel nonabsorbed rifamycin for gastrointestinal disorders. Clin Infect Dis. 2006 Feb 15;42(4):541–7. [PMID: 16421799] Garey KW et al. Rifamycin antibiotics for treatment of Clostridium diffi cile-associated diarrhea. Ann Pharmacother. 2008 Jun;42(6):827–35. [PMID: 18430792] Perlroth J et al. Adjunctive use of rifampin for the treatment of Staphylococcus aureus infections: a systematic review of the literature. Arch Intern Med. 2008 Apr 28;168(8):805–19. [PMID: 18443255] SULFONAMIDAS Y FÁRMACOS ANTIFOLATO Actividad antimicrobiana Las sulfonamidas son análogos estructurales del ácido p-aminobenzoico (PABA) y compiten con este último para bloquear su conversión en ácido dihidrofólico. Inhiben a microorganismos que utilizan PABA en la síntesis de folatos y pirimidinas. Las células animales y ciertos microorganismos resistentes (p. ej., enterococos) utilizan folato exógeno y en consecuencia no se afectan con las sulfonamidas. El trimetoprim y la pirimetamina son compuestos que inhiben la conversión del ácido dihidrofólico en ácido tetrahidrofólico por bloqueo de la enzima reductasa de dihidrofolato. Estos dos fármacos suelen utilizarse en combinación con otros medicamentos (casi siempre sulfonamidas) para prevenir o tratar varias infecciones bacterianas y parasitarias. En dosis altas, todos inhiben la reductasa de dihidrofolato en mamíferos; desde el punto de vista clínico, esto sólo es problemático en el caso de la pirimetamina. Para no suprimir la médula ósea, este último fármaco se administra en forma concurrente con ácido folínico (leucovorina). McPhee-OLC42_3R.indd 19 cPhee-OLC42_3R.indd 19 22/4/10 19:26:25 2/4/10 19:26:25 Las sulfonamidas rara vez se emplean solas en el tratamiento de una infección bacteriana; cuando se combinan con otros fármacos, son útiles en la farmacoterapia de toxoplasmosis y neumocistosis. La combinación de trimetoprim (una parte) con sulfametoxazol (cinco partes) es bactericida para microorganismos gramnegativos como E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella y Shigella, aunque ha surgido resistencia considerable. Es activa asimismo contra muchas cepas de Serratia, Providencia, S. maltophilia, B. cepacia (con anterioridad Pseudomonas cepacia) y Burkholderia pseudomallei, pero no contra P. aeruginosa. No tiene actividad contra anaerobios y enterococos, pero inhibe la mayor parte de Nocardia y S. aureus (incluido S. aureus resistente a la meticilina), y alrededor de 50% de S. epidermidis, M. catarrhalis, H. infl uenzae, H. ducreyi, L. monocytogenes y algunas micobacterias atípicas. Farmacocinética y administración El trimetoprim-sulfametoxazol se absorbe bien desde el tubo digestivo y se distribuye de manera amplia en tejidos y líquidos, incluido el líquido cefalorraquídeo; alcanza niveles séricos similares con la administración intravenosa u oral. Es necesario ajustar la dosis en caso de nefropatía (depuración de creatinina ≤50 ml/min). Usos clínicos A continuación se resumen las indicaciones actuales para las sulfonamidas. A. INFECCIÓN DE VÍAS URINARIAS Las bacterias coliformes, que son la causa más común de infecciones de vías urinarias, se inhiben en forma moderada con las sulfonamidas, aunque ha surgido resistencia amplia de E. coli. Un curso terapéutico corto (tres días) con trimetoprim-sulfametoxazol de doble potencia oral (160 mg de trimetoprim más 800 mg de sulfametoxazol) administrado dos veces al día es efi caz para el tratamiento de infecciones de vías urinarias bajas en mujeres con síntomas de menos de una semana de duración. Como el trimetoprim se concentra en la próstata, en la prostatitis aguda es efi caz administrar una tableta de doble potencia de trimetoprim-sulfametoxazol, dos veces al día por 14 a 21 días. En la prostatitis crónica está indicada la farmacoterapia por seis a 12 semanas. Si se toma en cuenta la tendencia a la resistencia, suele dudarse del uso sistemático de trimetoprim-sulfametoxazol para el tratamiento empírico de infecciones de vías urinarias. En áreas en que la resistencia de E. coli es mayor de 10 a 20% deben utilizarse fármacos alternativos para la farmacoterapia empírica. En razón del número cada vez

mayor de casos de S. aureus resistente a meticilina adquirido en la comunidad, se ha recomendado el uso de trimetoprim-sulfametoxazol como medicamento de elección para el tratamiento de dicha bacteria. Informes clínicos y experimentales han demostrado resultados positivos y negativos con el uso de esta combinación. A pesar de los resultados negativos, el uso de trimetoprim-sulfametoxazol es cada vez más frecuente, y se espera que su función en el tratamiento de S. aureus se esclarezca por medio de ensayos clínicos controlados. B. INFECCIONES PARASITARIAS El trimetoprim-sulfametoxazol es efi caz para la profi laxis y tratamiento de neumonía por Pneumocystis e infecciones por Cyclospora e Isospora belli. En la terapéutica de la neumonía por Pneumocystis se administran 15 a 20 mg/kg/día de trimetoprim y 75 a 100 mg/kg/día de sulfametoxazol divididos en tres o cuatro dosis por vía intravenosa u oral (de acuerdo con la gravedad de la enfermedad) durante tres semanas. La dosis profi láctica es de 160 mg de trimetoprim más 800 mg de sulfametoxazol todos los días o tres veces por semana. (Cuando se administra en forma diaria también es una profi laxis efi caz para la encefalitis toxoplásmica.) Se ha tratado con éxito la infección por I. belli en presencia de VIH/sida con 160 mg de trimetoprim más 800 mg de sulfametoxazol por vía oral cuatro veces al día durante 10 días, seguidos de la administración dos veces al día durante tres semanas. La ciclosporosis se trata con éxito con 160 mg de trimetoprim y 800 mg de sulfametoxazol dos veces al día por siete a 10 días. También se administra sulfadiazina con pirimetamina para tratar y prevenir recurrencias de toxoplasmosis. C. OTRAS INFECCIONES BACTERIANAS Las sulfonamidas son los fármacos de elección en infecciones por Nocardia. El trimetoprimsulfametoxazol se distribuye con amplitud en tejidos, penetra en el líquido cefalorraquídeo y se McPhee-OLC42_3R.indd 20 cPhee-OLC42_3R.indd 20 22/4/10 19:26:25 2/4/10 19:26:25 ha utilizado para el tratamiento de meningitis por bacilos gramnegativos, aunque en la actualidad se prefi eren las cefalosporinas de tercera generación. Si bien en ocasiones se utiliza para tratar infecciones de vías respiratorias en pacientes externos, el patrón creciente de resistencia de S. pneumoniae ha reducido su utilidad. El trimetoprim-sulfametoxazol también es efi caz en infecciones por Enterobacter, B. pseudomallei (melioidosis), S. maltophilia o B. cepacia; en combinación con rifampicina para erradicar el estado de portador nasofaríngeo de estafi lococos; en la profi laxis de la enfermedad meningocócica cuando predominan cepas sensibles; para profi laxis antibacteriana en receptores de trasplantes de órganos o pacientes con enfermedad granulomatosa crónica; en el tratamiento de meningitis por L. monocytogenes; y tal vez en la terapéutica de la granulomatosis de Wegener pulmonar. D. LEPRA Se utilizan en forma amplia ciertas sulfonas (véase más adelante). Efectos secundarios Se observan reacciones adversas a las sulfonamidas (por lo general exantema o alteración gastrointestinal menores) en 10 a 15% de los pacientes que no tienen VIH/sida; asimismo, hasta en 50% de los enfermos con VIH/sida (de manera predominante exantema, fi ebre, neutropenia y trombocitopenia, con frecuencia lo bastante graves para suspender el tratamiento). Estos fármacos tienen efectos secundarios (consecutivos en parte a hipersensibilidad y en parte a toxicidad directa) de tal magnitud que deben considerarse siempre que aparezcan síntomas o signos inexplicables en un paciente que tal vez los recibió. A. EFECTOS SECUNDARIOS SISTÉMICOS Se han notifi cado casos de fi ebre, eritemas cutáneos, urticaria; náusea, vómito o diarrea; estomatitis, conjuntivitis, artritis, meningitis aséptica, dermatitis exfoliativa; depresión de la médula ósea, trombocitopenia, anemia hemolítica (en defi ciencia de G6PD) o anemia aplásica, granulocitopenia, reacciones leucemoides; hepatitis, poliarteritis nudosa, vasculitis, síndrome de Stevens-Johnson; hiperpotasiemia reversible y muchas otras. En virtud del riesgo del síndrome de Stevens-Johnson, los pacientes con exantema consecutivo al uso de trimetoprim-sulfametoxazol ya no deben recibir este medicamento. Los sujetos que informan reacción alérgica a las sulfonamidas tienen riesgo mayor de alergia a la penicilina. Los enfermos positivos a VIH que no toleran el trimetoprim-sulfametoxazol suelen desensibilizarse. Se ha informado una tasa de éxito

de 70% con la administración de 0.004 mg de trimetoprim más 0.02 mg de sulfametoxazol en suspensión oral y aumento de la dosis 10 veces cada hora hasta lograr una dosis fi nal de 160 mg de trimetoprim más 500 mg de sulfametoxazol. B. ALTERACIONES DE VÍAS URINARIAS Las sulfonamidas antiguas eran relativamente insolubles y podían precipitarse en la orina. Las sulfonamidas que se utilizan con amplitud en la actualidad (sulfametoxazol) son muy solubles y no se justifi can las advertencias anteriores para forzar líquidos. Las sulfonamidas se han relacionado con nefritis intersticial. Los sujetos con toxoplasmosis que reciben sulfadiazina en dosis altas están predispuestos a la cristaluria. Proctor RA. Role of folate antagonists in the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Clin Infect Dis. 2008 Feb 15;46(4):584–93. [PMID: 18197761] SULFONAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA LEPRA Varios fármacos relacionados de manera estrecha con las sulfonamidas (p. ej., dapsona) se han empleado con efi cacia en el tratamiento prolongado de la lepra. A menudo es posible suprimir las manifestaciones clínicas de la lepra lepromatosa y tuberculoide con la prolongación del tratamiento durante varios años. Cuando menos 5 a 30% de los microorganismos Mycobacterium leprae son resistentes a dapsona, de tal manera que se aconseja el tratamiento inicial combinado con rifampicina. La dapsona, 100 mg diarios, es efi caz para el tratamiento de la neumonía leve a moderada por Pneumocystis en presencia de sida, en combinación con trimetoprim, 15 a 20 mg/kg/día divididos en cuatro dosis. En dosis de 50 a 100 mg diarios o 100 mg dos o tres veces a la semana es efi caz en la McPhee-OLC42_3R.indd 21 cPhee-OLC42_3R.indd 21 22/4/10 19:26:25 2/4/10 19:26:25 infección por Pneumocystis jiroveci (antes Pneumocystis carinii) y, combinada con pirimetamina, 50 mg por semana, previene la encefalitis por Toxoplasma en individuos infectados con VIH. Absorción, metabolismo y excreción Todas las sulfonas se absorben bien en el intestino, se distribuyen en forma amplia en todos los tejidos y tienden a retenerse en piel, músculo, hígado y riñones. La piel leprosa contiene 10 veces más medicamento que la normal. Las sulfonas se excretan por la bilis y se resorben en el intestino, con prolongación consecuente de los valores sanguíneos terapéuticos. La excreción urinaria es variable; el fármaco se observa en orina sobre todo conjugado con ácido glucurónico. Dosis y vías de administración En la sección sobre lepra del capítulo 33 se incluyen las recomendaciones. Efectos secundarios Las sulfonas pueden ocasionar cualquiera de los efectos secundarios comentados en las sulfonamidas. Son comunes anorexia, náusea y vómito. Es posible que ocurran hemólisis, metahemoglobinemia o agranulocitosis. Antes de iniciar el tratamiento con dapsona es necesario determinar las concentraciones de G6PD. Cuando no se toleran las sulfonas pueden sustituirse con clofazimina. FÁRMACOS ESPECIALIZADOS CONTRA BACTERIAS 1. Bacitracina Este polipéptido tiene actividad selectiva contra bacterias grampositivas. Debido a la nefrotoxicidad grave que implica su administración sistémica, se ha limitado a la aplicación tópica en lesiones superfi ciales, por lo general en combinación con polimixina o neomicina. 2. Mupirocina La mupirocina (antes conocida como ácido seudomónico) es un antibiótico natural producido por Pseudomonas fl uorescens; tiene actividad contra casi todos los cocos grampositivos, incluidos S. aureus sensible y resistente a meticilina, y la mayor parte de los estreptococos (pero no enterococos). Su uso tópico es efi caz para eliminar el estado de portador nasal de estafi lococos en la mayoría de los pacientes hasta por tres meses después de su aplicación en las narinas dos veces al día durante cinco días. Sin embargo, los microorganismos recurren (50% al fi nal del primer año), y cuando se utiliza la mupirocina durante meses suelen surgir microorganismos resistentes. A pesar del empleo intrahospitalario mínimo de este fármaco, se han observado índices altos de resistencia en cepas de S. aureus resistentes a meticilina en pacientes quirúrgicos trasladados a la unidad de cuidados intensivos. Estos hallazgos sugieren que el empleo de la mupirocina es limitado. La aplicación durante cinco días al mes hasta por un año disminuye las colonias de estafi lococos, lo que a su vez reduce el riesgo de infecciones estafi locócicas recurrentes de la piel. Estudios recientes han demostrado la disminución de infecciones

pulmonares posoperatorias por estafi lococos en sujetos con colonias de estos microorganismos tratados con mupirocina. Se desconoce si es más efi caz que el trimetoprim-sulfametoxazol o la dicloxacilina junto con rifampicina para erradicar estafi lococos en portadores nasales. El otro uso importante de la mupirocina es el tratamiento de impétigo; es útil en la enfermedad leve. 3. Clindamicina La clindamicina tiene actividad contra microorganismos grampositivos, entre ellos S. pneumoniae, Streptococcus viridans, estreptococos del grupo A y S. aureus, aunque se ha descrito resistencia en todos ellos. Los neumococos o estafi lococos con mecanismo de resistencia basado en eliminación suelen tratarse con efectividad con clindamicina. No obstante, también son resistentes a clindamicina las cepas con resistencia a metilasa ribosómica (alrededor de 10% de las cepas). Son resistentes asimismo los enterococos y casi todos los patógenos S. epidermidis. Sin embargo, la mayor parte de las cepas de S. aureus resistentes a meticilina adquiridas en la comunidad (caMRSA) son hoy día sensibles a la clindamicina. En los casos en que los aislados de caMRSA presentan resistencia a los macrólidos, pero sensibilidad a la clindamicina, se recomienda efectuar una prueba microbiológica adicional (prueba “D”) para confi rmar la efectividad de este último fármaco. Por lo general se McPhee-OLC42_3R.indd 22 cPhee-OLC42_3R.indd 22 22/4/10 19:26:25 2/4/10 19:26:25 administra una dosis de 0.15 a 0.3 g por vía oral cada 6 h. Se distribuye ampliamente en tejidos, pero no en el líquido cefalorraquídeo. Su excreción principal no es renal. En la actualidad, la clindamicina se recomienda como opción para la profi laxis contra endocarditis después de algunos procedimientos dentales en los pacientes alérgicos a la amoxicilina. Puede suministrarse clindamicina, 300 mg por vía oral dos veces al día por siete días, como alternativa al metronidazol para el tratamiento de las vaginosis bacterianas. Asimismo, es efi caz la aplicación tópica de una crema vaginal al 2% una o dos veces al día por siete días. La clindamicina tiene actividad contra casi todos los anaerobios, incluidos Prevotella, Clostridium, Peptococcus, Peptostreptococcus y Fusobacterium. Sin embargo, hasta 25% de las cepas de Bacteroides es resistente, por lo que debe tenerse en consideración alguna otra opción en el caso de una infección grave por estos microorganismos. A menudo se utiliza para el tratamiento de infecciones menos graves por anaerobios (p. ej., neumonía por aspiración, infecciones pélvicas y abdominales), muchas veces combinada con otros fármacos (aminoglucósidos, cefalosporinas, fl uoroquinolonas). Los individuos con infecciones hospitalarias deben recibir clindamicina, 600 a 900 mg (20 a 30 mg/kg/día) por vía intravenosa cada 8 h. También se ha utilizado en la osteomielitis estafi locócica, especialmente en niños. Puesto que los modelos hísticos han demostrado que la clindamicina reduce de manera considerable la producción de toxinas, conviene agregar clindamicina a la penicilina en el tratamiento del choque tóxico por estreptococos del grupo A. En individuos alérgicos a las sulfonamidas suele suministrarse en dosis altas (600 a 1 200 mg por vía intravenosa cada 6 h, o 600 mg orales cada 6 h) junto con pirimetamina para el tratamiento de la toxoplasmosis del sistema nervioso central, y al parecer es tan efi caz como la pirimetamina y la sulfadiazina. La clindamicina combinada con primaquina es efi caz en la neumonía por Pneumocystis y de utilidad en combinación con la quinina en el paludismo por especies falciparum. Si bien la clindamicina es útil para tratar el absceso cerebral, no es efi caz en la meningitis. Los efectos secundarios comunes son diarrea, náusea y exantemas cutáneos. La administración de clindamicina y otros antibióticos se ha relacionado con colitis por antibióticos; ésta se debe a una toxina necrosante producida por Clostridium diffi cile. Este microorganismo es resistente a los antimicrobianos, cuya presencia lo selecciona y favorece tanto su crecimiento como la producción de toxina. Es interesante señalar que la cepa hipervirulenta más reciente de C. diffi cile no se relaciona con la clindamicina. En su lugar, las personas que han recibido fl uoroquinolonas tienen un riesgo mayor. Clostridium diffi cile suele ser sensible al metronidazol o vancomicina por vía oral (véase más adelante) y puede tratarse con estos fármacos. 4. Metronidazol El metronidazol es un antiprotozoárico (cap. 35) que también es activo

contra la mayor parte de los bacilos anaerobios gramnegativos (p. ej., Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium), además de especies de Clostridium, pero posee actividad mínima contra numerosos anaerobios grampositivos y microorganismos microaerofílicos. Se absorbe bien por vía oral y se distribuye con amplitud en los tejidos. Penetra bien en el líquido cefalorraquídeo y alcanza concentraciones similares a las séricas. El fármaco se metaboliza en el hígado, de modo que es necesario disminuir las dosis en casos de insufi ciencia hepática o disfunción biliar graves. El metronidazol se utiliza para el tratamiento de la amebosis y la giardiosis (cap. 35), así como en los siguientes casos: 1. La vaginitis por Trichomonas vaginalis responde a una sola dosis de 2 g o 250 mg por vía oral cada 8 h durante siete a 10 días. La vaginosis bacteriana responde a 500 mg cada 12 h durante siete días. Asimismo, es efi caz la crema vaginal de metronidazol (0.75%) aplicada dos veces al día por cinco días. 2. En infecciones anaerobias puede suministrarse metronidazol por vía oral o intravenosa, 500 mg tres veces al día (30 mg/kg/día). En contraste con la clindamicina o las cefalosporinas de segunda generación, el metronidazol tiene actividad contra la totalidad de las cepas de B. fragilis. 3. El metronidazol es menos costoso y posee igual efi cacia que la vancomicina oral para el tratamiento de la colitis por C. diffi cile y constituye el fármaco de elección en los casos leves a moderados. Se recomienda una dosis de 500 mg por vía oral cada 8 h. Cuando no es posible administrar fármacos por vía oral, se puede intentar el metronidazol intravenoso a la misma dosis, pero su efi cacia por esta vía no se ha comprobado y suele ser menos efectivo respecto de la vía oral. Debido al surgimiento de enterococos resistentes a la vancomicina como patógenos importantes y a la función de la vancomicina oral en la selección de estos microorganismos resistentes, en la afectación por C. diffi cile debe utilizarse metronidazol como tratamiento de primera línea. Aunque el McPhee-OLC42_3R.indd 23 cPhee-OLC42_3R.indd 23 22/4/10 19:26:25 2/4/10 19:26:25 metronidazol y la vancomicina tienen la misma efectividad en el tratamiento de la enfermedad leve a moderada por C. diffi cile, la vancomicina oral es superior al metronidazol en casos graves. 4. Preparación del colon antes de una operación intestinal. 5. Tratamiento de un absceso cerebral, a menudo en combinación con penicilina o cefalosporina de tercera generación. 6. En combinación con claritromicina y omeprazol para el tratamiento de la infección por H. pylori. Los efectos secundarios incluyen estomatitis, náusea y diarrea. El consumo de alcohol durante la administración de metronidazol provoca en ocasiones reacción similar a la del disulfi ram. Con el uso prolongado en dosis altas puede presentarse neuropatía periférica reversible. El metronidazol suele reducir el metabolismo de la warfarina y es necesario ajustar las dosis de esta última. Asimismo, es carcinógeno en ciertos modelos de animales y mutágeno para algunas bacterias, pero hasta la fecha no se ha comprobado en el ser humano incidencia importante de afecciones malignas. Jones JC et al. Mupirocin resistance in patients colonized with methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a surgical intensive care unit. Clin Infect Dis. 2007 Sep 1;45(5):541–7. [PMID: 17682986] Patel M et al. Prevalence of inducible clindamycin resistance among community- and hospitalassociated Staphylococcus aureus isolates. J Clin Microbiol. 2006 Jul;44(7):2481–4. [PMID: 16825368] Zar FA et al. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium diffi cileassociated diarrhea, stratifi ed by disease severity. Clin Infect Dis. 2007 Aug 1;45(3):302–7. [PMID: 17599306] 5. Vancomicina Este medicamento es bactericida para casi todos los microorganismos grampositivos, en particular estafi lococos y estreptococos, y bacteriostático en la mayor parte de los enterococos. Si bien la vancomicina es activa contra estafi lococos, los destruye con mayor lentitud en comparación con la nafcilina. Aunque la vancomicina conserva su actividad contra estafi lococos y estreptococos, han surgido cepas de enterococos (en particular E. faecium) resistentes a este antibiótico. En pacientes que reciben tratamiento prolongado con vancomicina se ha observado S. aureus con sensibilidad intermedia y muy resistente. La vancomicina no se absorbe en el tubo digestivo. Sólo se administra por vía oral para el tratamiento de enterocolitis vinculada con antibióticos. Para lograr un efecto

sistémico es necesario suministrarla por vía intravenosa (20 a 30 mg/kg/día divididos en dos o tres dosis). La vancomicina se excreta sobre todo por los riñones. En caso de nefropatía, la vida media alcanza hasta 8 h. La vancomicina se elimina por hemodiálisis de fl ujo alto y hemofi ltración arteriovenosa continua, por lo que es necesario aumentar la dosis. En los individuos con insufi ciencia renal, el intervalo posológico depende de su concentración mínima. Cuando la concentración mínima desciende a 10 a 15 μg/ml es necesario repetir la dosis. Las normas más recientes sugieren utilizar dosis mayores cuando la dosis mínima es mayor de 15 μg/ml en el tratamiento de la neumonía por S. aureus resistente a la meticilina transmitida por el respirador. Sin embargo, no se ha comprobado que exista una relación entre esta concentración mínima y la efi cacia. Las dosis mayores (≥4 g diarios) tienen efectos nefrotóxicos leves. Las indicaciones para la vancomicina parenteral incluyen las siguientes: 1) Infecciones estafi locócicas graves en sujetos alérgicos a penicilina, infecciones por S. aureus y S. epidermidis resistentes a meticilina, e infecciones graves (neumonía, meningitis) por S. pneumoniae con resistencia muy alta. Ningún ensayo clínico ha sugerido que la vancomicina sea mejor que los fármacos alternativos, como linezolida y daptomicina; en cambio, algunos ensayos sí han sugerido que es menos efi caz. El fracaso de la vancomicina en el tratamiento de las infecciones graves por S. aureus resistente a la meticilina se ha vinculado con las cepas que poseen una MIC de 2 μg/ml; en estos casos se recomienda utilizar otro antimicrobiano. 2) Infecciones enterocócicas graves en pacientes alérgicos a la penicilina o por enterococos resistentes a esta última. 3) Otras infecciones por grampositivos en enfermos alérgicos a la penicilina, por ejemplo, endocarditis por Streptococcus viridans. 4) Profi laxis quirúrgica en enfermos alérgicos a la penicilina. 5) Infecciones por grampositivos con resistencia a múltiples fármacos, es decir, Corynebacterium jeikeium. 6) Profi laxis de endocarditis en individuos alérgicos a la penicilina. En casos de enterocolitis vinculada con antibióticos se instituye tratamiento con vancomicina, 0.125 g por vía oral cuatro veces al día. Se prefi ere este fármaco al metronidazol oral en el tratamiento de casos graves por C. diffi cile. McPhee-OLC42_3R.indd 24 cPhee-OLC42_3R.indd 24 22/4/10 19:26:25 2/4/10 19:26:25 Algunas veces aparece trombofl ebitis después de la inyección intravenosa. Este medicamento rara vez es ototóxico cuando se administra en forma concomitante con aminoglucósidos o eritromicinas intravenosas en dosis altas; tiene potencial nefrotóxico si se utiliza con aminoglucósidos. Algunos estudios sugieren que las dosis mayores de vancomicina pueden relacionarse con incremento de la incidencia de nefrotoxicidad. La venoclisis rápida o en dosis altas (1 g o más) puede inducir hiperemia difusa (“síndrome del hombre rojo”), que suele evitarse si se prolonga el tiempo de aplicación a 1 a 2 h, se reduce la dosis o se administra antes un antagonista de la histamina, como hidroxizina. Deresinkski S. Counterpoint: Vancomycin and Staphylococcus aureus-an antibiotic enters obsolescence. Clin Infect Dis. 2007 Jun 15;44(12):1543–8. [PMID: 17516396] Lodise TP et al. Larger vancomycin doses (at least four grams per day) are associated with an increased incidence of nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Apr;52(4):1330–6. [PMID: 18227177] Soriano A et al. Infl uence of vancomycin minimum inhibitory concentration on the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis. 2008 Jan 15;46(2):193–200. [PMID: 18171250] ESTREPTOGRAMINAS La quinupristina/dalfopristina es una de las estreptograminas aprobadas y es una combinación de dos derivados sintéticos de la pristinamicina (quinupristina y dalfopristina) en proporción de 30:70 que se administra por vía intravenosa. Es bactericida e inhibe la síntesis de proteínas al unirse a los ribosomas bacterianos. Su aplicación clínica principal es el tratamiento de las infecciones por grampositivos, en especial S. aureus y S. epidermidis resistentes a meticilina, y enterococos, incluido E. faecium resistente a la vancomicina. La combinación no es muy activa contra E. faecalis. La dosis recomendada es de 7.5 mg/kg/dosis intravenosa cada 8 h. Además de fl ebitis con la administración periférica, los principales efectos secundarios son artralgias y mialgias que se resuelven tras suspender el medicamento. La

depuración es sobre todo hepática; las estreptograminas inhiben el sistema del citocromo P450 e incrementan las concentraciones de ciclosporina y otros fármacos. Con el advenimiento de la linezolida y la daptomicina, las indicaciones para este fármaco son muy limitadas. OXAZOLIDINEDIONAS Las oxazolidinedionas constituyen una clase de antibacterianos de los cuales el único medicamento disponible es la linezolida, que es activa sobre todo contra patógenos grampositivos aerobios, incluidos los neumococos resistentes a penicilina, estafi lococos y enterococos resistentes a meticilina (E. faecalis y E. faecium sensible y resistente a vancomicina). La linezolida es bacteriostática para todos estos patógenos. Sin embargo, se han reconocido enterococos resistentes a la linezolida y la vancomicina y S. aureus resistente a la linezolida. La biodisponibilidad oral de la linezolida es completa, con valores séricos casi idénticos a los observados con la administración intravenosa. El fármaco se elimina sobre todo por mecanismos no renales. Su principal toxicidad es la supresión de médula ósea con el tratamiento prolongado, en particular de la línea plaquetaria. Otros efectos secundarios incluyen neuropatía y toxicidad mitocondrial con el empleo a largo plazo. La linezolida es un inhibidor leve de la monoaminooxidasa; aunque el uso simultáneo de inhibidores selectivos de recaptación de serotonina puede conducir al síndrome de serotonina, la mayoría de los pacientes puede recibir ambos fármacos de manera segura. En el tratamiento de la neumonía por S. aureus resistente a meticilina, los estudios sugieren mejor respuesta clínica con linezolida en comparación con la vancomicina. Sin embargo, es necesario confi rmar estos hallazgos mediante estudios prospectivos controlados. Uno de los problemas más inquietantes es la notifi cación cada vez más frecuente de enterococos y estafi lococos resistentes a la linezolida, lo que refuerza el concepto de utilizar este fármaco con prudencia. DAPTOMICINA La daptomicina es un lipopéptido bactericida con un espectro de actividad similar al de la linezolida o la quinupristina-dalfopristina. Este espectro comprende al estafi lococo resistente a la meticilina y el enterococo resistente a la vancomicina; no obstante, las MIC son mucho menores para el primero que para el segundo. La biodisponibilidad oral de la daptomicina es reducida, por lo que sólo está disponible en presentación parenteral. Su vida media farmacológica prolongada permite la administración una vez al día (4 mg/kg cada 24 h en infecciones cutáneas y tejidos blandos y 6 mg/kg cada 24 h en el tratamiento de la bacteriemia y endocarditis derecha); es necesario adecuar la dosis en caso de nefropatía. Se han suministrado hasta 10 mg/kg por día en el tratamiento de infecciones McPhee-OLC42_3R.indd 25 cPhee-OLC42_3R.indd 25 22/4/10 19:26:26 2/4/10 19:26:26 graves, en particular por enterococo. Su principal efecto secundario es la miopatía reversible dependiente de la dosis que se observa luego de siete días de tratamiento. La daptomicina no puede utilizarse en el tratamiento de infecciones de vías respiratorias porque se une al agente tensoactivo pulmonar, lo que resulta en concentraciones mínimas del fármaco libre en las secreciones pulmonares. Fowler VG Jr et al. S. aureus Endocarditis and Bacteremia Study Group. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med. 2006 Aug 17;355(7):653–65. [PMID: 16914701] Herrmann DJ et al. Linezolid for the treatment of drug-resistant infections. Expert Rev Anti Infect Ther. 2008 Dec;6(6):825–48. [PMID: 19053895] Seaton RA. Daptomycin: rationale and role in the management of skin and soft tissue infections. J Antimicrob Chemother. 2008 Nov;62(Suppl 3):iii15–23. [PMID: 18829721] QUINOLONAS Las quinolonas son análogos sintéticos del ácido nalidíxico con espectro de actividad bactericida muy amplio. Estos fármacos suprimen la síntesis bacteriana de DNA por bloqueo de la enzima girasa de DNA. Las quinolonas iniciales (ácido nalidíxico, ácido oxolínico, cinoxacina) no alcanzaban concentraciones antibacterianas sistémicas después de su administración oral, de modo que sólo eran útiles como antisépticos urinarios. Los derivados de la fl uoroquinolona más recientes (ciprofl oxacina, levofl oxacina, gemifl oxacina y moxifl oxacina) tienen actividad antibacteriana más potente, proporcionan valores sanguíneos e hísticos útiles en clínica y su toxicidad es baja.

Actividad antimicrobiana Se utilizan varias fl uoroquinolonas. Con algunas excepciones, su espectro de actividad es similar. En general, estos medicamentos poseen actividad moderada a excelente contra Enterobacteriaceae, pero también son activos contra otras bacterias gramnegativas, como Haemophilus, Neisseria, Moraxella, Brucella, Legionella, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio y Aeromonas. En la última década aumentó de manera considerable la resistencia de E. coli, y algunos centros informan tasas hasta de 20 a 30%. La ciprofl oxacina y levofl oxacina son los únicos fármacos con actividad contra P. aeruginosa, pero la resistencia gradual de este microorganismo a las fl uoroquinolonas ha limitado su aplicación. Ninguno de estos medicamentos posee actividad confi able contra S. maltophilia o B. cepacia o contra algunos patógenos del aparato genital como Mycoplasma hominis, U. urealyticum y Chlamydophila pneumoniae. M. tuberculosis es sensible a las quinolonas, al igual que M. fortuitum y Mycobacterium kansasii. Por lo regular, las fl uoroquinolonas son menos potentes contra microorganismos grampositivos respecto de los gramnegativos. La gemifl oxacina, levofl oxacina y moxifl oxacina tienen mayor actividad en grampositivos, incluidos neumococos y cepas de S. aureus y S. epidermidis, incluso en algunas cepas resistentes a meticilina. Sin embargo, el surgimiento de cepas de estafi lococos resistentes ha limitado el uso de estos medicamentos en la monoterapia de las infecciones que ocasionan. El empleo de fl uoroquinolonas para el tratamiento de tuberculosis en Sudáfrica se ha vinculado con el surgimiento de enfermedad invasiva por S. pneumoniae no sensible a la levofl oxacina. Las quinolonas antiguas inhiben de manera moderada a los enterococos, incluidos E. faecalis, S. pneumoniae, estreptococo de los grupos A, B y D y estreptococo viridans. T. pallidum y Nocardia son resistentes. La moxifl oxacina posee actividad moderada contra numerosos anaerobios, como B. fragilis y los anaerobios bucales, y se ha aprobado para el tratamiento de las infecciones intraabdominales. Sin embargo, se han publicado índices cada vez mayores de resistencia anaeróbica. Farmacocinética y administración Las fl uoroquinolonas se absorben bien por vía oral, se distribuyen con amplitud en líquidos y tejidos corporales, y se concentran dentro de las células. Unen algunos metales pesados; por consiguiente, su absorción se inhibe cuando se administran con hierro, calcio y otros cationes multivalentes. La biodisponibilidad oral de las fl uoroquinolonas es óptima cuando se administran 1 h antes o 2 h después de los alimentos. Su vida media sérica varía de 4 h (ciprofl oxacina) a 12 h (moxifl oxacina). Con la administración oral de 500 mg, el valor sérico máximo de la ciprofl oxacina es de 2.5 μg/ml, que es inferior al de otras quinolonas (4 a 6 μg/ml); sin embargo, la potencia ligeramente mayor de McPhee-OLC42_3R.indd 26 cPhee-OLC42_3R.indd 26 22/4/10 19:26:26 2/4/10 19:26:26 la ciprofl oxacina in vitro en la mayor parte de los microorganismos gramnegativos compensa esta característica. Varias fl uoroquinolonas pueden suministrarse por vía intravenosa y proporcionar valores séricos altos que varían de 4 a 9 μg/ml (cuadro 30-8). Casi todas se eliminan por vías renal y no renal mixtas. Como resultado, en presencia de nefropatía, se acumula una cantidad moderada. Las excepciones son ofl oxacina y levofl oxacina, cuya eliminación es sobre todo renal. Usos clínicos Las infecciones de vías urinarias por microorganismos gramnegativos resistentes a trimetoprimsulfametoxazol han propiciado que las quinolonas se consideren medicamentos de elección en áreas con resistencia de E. coli a trimetoprim-sulfametoxazol >10 a 20%. Gracias a su penetración efi ciente en el tejido prostático, las quinolonas son efi caces en el tratamiento de prostatitis bacteriana y constituyen una alternativa al trimetoprim-sulfametoxazol (las dosis en la prostatitis son las mismas que en infecciones de vías urinarias, pero deben administrarse durante seis a 12 semanas). Las quinolonas se aprobaron para el tratamiento de ciertas infecciones de transmisión sexual. La ofl oxacina, 300 mg orales dos veces al día por siete días, es tan efi caz como la doxiciclina, 100 mg por vía oral dos veces al día por siete días, para el tratamiento de cervicitis, uretritis y proctitis por C. trachomatis. Asimismo, es útil en la uretritis no gonocócica por U. urealyticum. La ciprofl oxacina no es efi caz

para el tratamiento de infecciones por clamidias ni de uretritis no gonocócicas. En general, el uso de las quinolonas para el tratamiento de cualquier infección de transmisión sexual se limita por su falta de efi cacia contra la sífi lis concurrente. La uretritis, cervicitis, faringitis y proctitis gonocócicas pueden tratarse con dosis orales únicas de 500 mg de ciprofl oxacina o 400 mg de ofl oxacina oral; sin embargo, debido a la prevalencia cada vez mayor de gonococos resistentes a quinolonas en Estados Unidos, los CDC han dejado de recomendar el uso de estos fármacos para el tratamiento de gonorrea; en su lugar aconsejan el empleo de ceftriaxona y algunas cefalosporinas orales para la farmacoterapia de Neisseria gonorrhoeae. La enfermedad infl amatoria pélvica se debe casi siempre a C. trachomatis, N. gonorrhoeae, Enterobacteriaceae o anaerobios. Como resultado de la elevada tasa de N. gonorrhoeae resistente a fl uoroquinolonas, los regímenes medicamentosos que incluyen estos fármacos se recomiendan como farmacoterapia alternativa sólo en pacientes que no toleran la ceftriaxona, cefoxitina o cefotetán parenterales. En pacientes ambulatorios puede utilizarse tratamiento oral con ofl oxacina, 400 mg dos veces al día (o levofl oxacina, 500 mg una vez al día) por 14 días, con o sin metronidazol, 500 mg orales dos veces al día por 14 días. La epididimitis en varones jóvenes (60 años. La FDA aprobó la colocación de un aviso en la caja sobre el riesgo de tendinopatía. En pacientes que presentan síntomas musculoesqueléticos mientras reciben fl uoroquinolonas debe suspenderse el tratamiento. Van Bambeke F et al. Multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae infections: current and future therapeutic options. Drugs. 2007;67(16):2355–82. [PMID: 17983256] Von Gottberg A et al. Group for Enteric, Respiratory and Meningeal Disease Surveillance in South Africa (GERMS-SA). Emergence of levofl oxacin-non-susceptible Streptococcus pneumoniae and treatment for multidrug-resistant tuberculosis in children in South Africa: a cohort observational surveillance study. Lancet. 2008 Mar 29;371(9618):1108–13. [PMID: 18359074] PENTAMIDINA Y ATOVACUONA La pentamidina y la atovacuona son medicamentos antiprotozoáricos que se utilizan sobre todo para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis. La pentamidina se analiza en los capítulos 31 y 35. La atovacuona inhibe el transporte mitocondrial de electrones y tal vez el metabolismo del folato. Las dosis sólidas se absorben mal y deben administrarse con alimentos para incrementar al máximo su biodisponibilidad. La suspensión tiene absorción muy superior y es preferible sobre todo en individuos de alto riesgo (con diarrea o absorción defi ciente). Su actividad es moderada para P. jiroveci. En estudios clínicos comparativos de trimetoprim-sulfametoxazol y pentamidina para el tratamiento de neumonía por Pneumocystis en el sida, la atovacuona (750 mg orales tres veces al día por tres semanas) fue menos efi caz que ambos fármacos pero se toleró mejor. Se ha utilizado asimismo para profi laxis en individuos con sida en dosis de 1 500 mg diarios. Los principales efectos secundarios son exantema, náusea, vómito, diarrea, fi ebre y anormalidades de las pruebas funcionales hepáticas. El uso de la atovacuona se limita a personas con infecciones por Pneumocystis leves a moderadas que no responden a otros tratamientos o no los toleran. ANTISÉPTICOS URINARIOS Estos fármacos tienen actividad antimicrobiana en la orina, pero carecen de algún efecto antibacteriano sistémico (o éste es muy leve). Su utilidad se limita al tratamiento y prevención de infecciones de vías urinarias. 1. Nitrofurantoína Este medicamento tiene actividad contra los patógenos urinarios grampositivos comunes E. faecalis y Staphylococcus saprophyticus, aunque sólo inhibe alrededor de 50% de E. faecium. También debe emplearse contra E. coli y Citrobacter, si bien su actividad contra Proteus, Serratia y Pseudomonas es defi ciente. Después de la administración oral se absorbe casi la mitad de la dosis, pero las concentraciones séricas son muy bajas y no se detectan valores hísticos. Las concentraciones urinarias son de 200 a 400 μg/ml, bastante más altas que las MIC de microorganismos sensibles. Sin embargo, McPhee-OLC42_3R.indd 28 cPhee-OLC42_3R.indd 28 22/4/10 19:26:26 2/4/10 19:26:26 cuando existe nefropatía, casi siempre existe una concentración urinaria subterapéutica y el fármaco se acumula en el suero. En vista de su concentración sérica

reducida, su penetración mínima en los tejidos y su eliminación renal, la nitrofurantoína se utiliza de manera exclusiva en el tratamiento o profi laxis de la cistitis en pacientes con una función renal normal. No se puede suministrar para el tratamiento de la pielonefritis o la prostatitis. La dosis diaria promedio en infecciones de vías urinarias es de 100 mg por vía oral cuatro veces al día, con alimentos. El preparado en macrocristales puede proporcionarse en dosis de 100 mg dos veces al día. La dosis diaria única de 50 a 100 mg suele evitar infecciones recurrentes de vías urinarias en mujeres. La nitrofurantoína oral provoca náusea y vómito. Se tolera mejor la formulación cristalina que los preparados anteriores. En pacientes con defi ciencia de G6PD es posible la anemia hemolítica. Otros efectos secundarios son exantemas cutáneos y, rara vez, neuropatía periférica. Pueden presentarse reacciones pulmonares de hipersensibilidad agudas y crónicas; con el uso prolongado se ha observado fi brosis pulmonar. 2. Fosfomicina La fosfomicina trometamina es un derivado del ácido fosfónico que tiene utilidad para el tratamiento de infecciones no complicadas de vías urinarias. Su espectro de actividad incluye E. coli, E. faecalis y otros patógenos urinarios gramnegativos aerobios, pero no P. aeruginosa. La fosfomicina se expende en sobres de 3 g y puede servir para el tratamiento de los microorganismos mencionados con dosis únicas. Al igual que la nitrofurantoína, no debe suministrarse en infecciones sistémicas. Sin embargo, las concentraciones mayores en orina permiten utilizarla en bacteriurias no complicadas. En contraste, la fosfomicina disódica para aplicación intravenosa está disponible en Europa, y podría ser de utilidad en el tratamiento de infecciones más graves. Los efectos secundarios que se notifi can con mayor frecuencia son diarrea, cefalea y náusea. Falagas ME et al. Fosfomycin: use beyond urinary tract and gastrointestinal infections. Clin Infect Dis. 2008 Apr 1;46(7):1069–77. [PMID: 18444827] ANTIMICÓTICOS Rara vez se instituye tratamiento antimicótico empírico, excepto en pacientes neutropénicos febriles y otros de alto riesgo. La farmacoterapia se reserva para situaciones en que se observan levaduras o mohos en preparaciones de KOH o se piensa que los microorganismos aislados son patógenos. Se dispone de pruebas de sensibilidad antimicótica estandarizadas para especies de Candida que predicen el resultado clínico fi nal. En contraste, no suele haber pruebas de sensibilidad para la mayor parte de los hongos; los resultados in vitro de estos patógenos predicen con menor exactitud los resultados clínicos fi nales. 1. Anfotericina B La anfotericina B inhibe in vitro varios microorganismos que provocan infecciones micóticas sistémicas en el ser humano, entre ellos Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus, Coccidioides, Candida, Blastomyces, Sporothrix y otros, y puede utilizarse para su tratamiento. Pseudallescheria boydii y Fusarium son casi siempre resistentes a este fármaco. No hay consenso sobre la forma en que debe administrarse la anfotericina B convencional ni en cuanto a la dosis y duración del tratamiento. No se requiere una dosis de prueba, ya que es en extremo raro que induzca anafi laxia. La dosis diaria de anfotericina B en casi todas las infecciones micóticas varía de 0.3 a 0.7 mg/kg, aunque las debidas a Aspergillus y Mucor suelen tratarse con 1 a 1.5 mg/kg diarios. En la meningitis criptocócica y tal vez la candidosis sistémica es útil el tratamiento combinado con fl ucitosina. La anfotericina B puede tener cierto benefi cio en la meningoencefalitis por Naegleria. Asimismo, se ha utilizado en forma profi láctica para prevenir infecciones micóticas invasoras en receptores de trasplante de médula ósea; empero, otros fármacos son menos tóxicos y pueden ser más efi caces. Aún no se determina si en pacientes febriles que no responden a los antibióticos de amplio espectro es mejor el uso profi láctico de antimicóticos que el tratamiento empírico temprano. En enfermos con catéteres de Foley que sufren candiduria, las irrigaciones vesicales con anfotericina B reducen el número de colonias; no obstante, la efi cacia de esta irrigación es marginal y rara vez se erradica por tiempo prolongado la afección. McPhee-OLC42_3R.indd 29 cPhee-OLC42_3R.indd 29 22/4/10 19:26:26 2/4/10 19:26:26 Ni las nefropatías ni las hepatopatías modifi can la disposición farmacocinética de la anfotericina. El fármaco se concentra en pulmones, hígado, bazo y riñones con penetración mínima en piel o tejido adiposo; no se elimina con la

hemodiálisis. La administración intravenosa de anfotericina B suele causar escalofrío, fi ebre, vómito y dolor de cabeza. Como regla, las venoclisis durante 1 a 2 h se toleran tan bien como las que se administran en 4 a 6 h; sin embargo, los sujetos que presentan efectos secundarios relacionados con la venoclisis se benefi cian cuando se reduce la velocidad de administración. Es posible incrementar la tolerancia al reducir de manera temporal la dosis o mediante la premedicación con paracetamol y difenhidramina. La adición de 25 mg de hidrocortisona a la venoclisis atenúa la incidencia de escalofrío y la meperidina (25 a 50 mg) es efi caz para suprimirlo una vez que inicia. La administración intravenosa central elimina la posibilidad de trombofl ebitis. Asimismo, son comunes las alteraciones electrolíticas (hipopotasiemia, hipomagnesiemia, acidosis tubular renal distal). El daño renal se puede reducir con sodio complementario. Por lo tanto, se recomienda administrar 0.5 a 1.0 L de solución salina al 0.9% antes de la infusión de anfotericina B. La nefrotoxicidad de la anfotericina condujo al desarrollo de productos de anfotericina B con base lipídica. Los fármacos de uso más frecuente son el complejo lipídico de anfotericina B (ABLC) y anfotericina B liposómica (L-AmB). La formación de complejos de anfotericina B con lípidos permite administrar dosis más altas (3 a 6 mg/kg, de acuerdo con la preparación y la especie de hongo). La dosis de 10 mg/kg/día de anfotericina liposómica no es mejor que la de 3 mg/kg/día para el tratamiento de infecciones invasivas por hongos; sin embargo, la primera se relaciona con incremento signifi cativo de nefrotoxicidad. Las formulaciones lipídicas son muy efectivas para el tratamiento de leishmaniosis visceral. Los cursos cortos (cinco a 10 días) con dosis bajas (2 a 4 mg/kg al día, de acuerdo con la preparación utilizada) son muy efectivos para erradicar el parásito, tal vez por la distribución del fármaco en su principal sitio de invasión, el sistema reticuloendotelial. Estos preparados se acompañan de menor nefrotoxicidad que la anfotericina B convencional. La anfotericina liposómica es un poco menos nefrotóxica que la ABLC. Los efectos secundarios relacionados con la venoclisis son variables; se tolera mejor la anfotericina liposómica. Esta última es igual o mejor que la anfotericina B convencional en la neutropenia febril, sobre todo para prevenir infecciones repentinas por Candida. El costo de los productos lipídicos es mucho mayor que el de la anfotericina B convencional. La disponibilidad de la anfotericina de base lipídica, equinocandinas y triazoles aportó opciones adicionales para la prevención y terapéutica de las infecciones micóticas. Cornely OA et al. Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infections: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad Trial). Clin Infect Dis. 2007 May 15;44(10):1289–97. [PMID: 17443465] Mohr J et al. Current options in antifungal pharmacotherapy. Pharmacotherapy. 2008 May;28(5):614– 45. [PMID: 18447660] Walsh TJ et al. Infectious Diseases Society of America. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2008 Feb 1;46(3):327–60. [PMID: 18177225] 2. Nistatina La nistatina tiene un espectro amplio de actividad antimicótica, pero se utiliza casi de manera exclusiva para el tratamiento de infecciones superfi ciales por Candida. Es muy tóxica para su administración sistémica y no se absorbe bien en las mucosas ni en el tubo digestivo. Se dispone de varios preparados, incluidos una suspensión oral (100 000 unidades/ml) y ungüentos, geles y cremas (100 000 unidades/g). Para la candidosis bucal se prescribe una suspensión de 500 000 U como enjuague que se repite cuatro veces al día cuando menos durante dos días después de la resolución de la infección. Las infecciones de la piel se tratan con crema o ungüento, 100 000 unidades, aplicados en el área afectada dos veces al día en tanto se resuelve la infección. 3. Flucitosina La fl ucitosina inhibe algunas cepas de Candida, Cryptococcus, Aspergillus y otros hongos. Las dosis orales de 3 a 8 g diarios (75 a 150 mg/kg/día) proporcionan valores terapéuticos en suero, orina y líquido cefalorraquídeo. Cuando se utiliza como monoterapia surge a menudo resistencia, por lo que no debe suministrarse como fármaco aislado, con excepción de la candiduria. McPhee-OLC42_3R.indd 30 cPhee-OLC42_3R.indd 30 22/4/10 19:26:26 2/4/10 19:26:26 En las nefropatías,

la fl ucitosina se acumula hasta alcanzar una concentración tóxica y es necesario ajustar la dosis. Los pacientes con VIH y una función renal normal no toleran la dosis de fl ucitosina administrada con anterioridad (150 mg/kg/día, divididos en cuatro dosis) de manera que se recomienda utilizar 75 a 100 mg/kg/día. El medicamento se elimina con efectividad mediante hemodiálisis. Los efectos tóxicos incluyen depresión de la médula ósea, anormalidad de la función hepática y náusea. La supresión de la médula ósea se debe a la conversión de fl ucitosina en fl uorouracilo. Se ha demostrado que el uso combinado de fl ucitosina y anfotericina B es útil en la meningitis criptocócica y tal vez la candidosis sistémica. 4. Natamicina La natamicina es un fármaco antimicótico polieno efi caz para diferentes hongos in vitro. Cuando se combina con medidas quirúrgicas apropiadas, suele ser útil la aplicación tópica de la suspensión oftálmica al 5% en el tratamiento de la queratitis por Fusarium, Acremonium (Cephalosporium) u otros hongos. Al parecer, la toxicidad consecutiva a la aplicación tópica es baja. 5. Terbinafi na La terbinafi na (una alilamina) anula la función de la membrana de las células micóticas al bloquear la síntesis de ergosterol. Está disponible en forma tópica y en tabletas de 250 mg para su administración oral. En infecciones de las uñas de los pies se recomienda una dosis diaria de 250 mg durante 12 semanas y por seis semanas en infecciones ungueales de los dedos de las manos (la tasa de éxito es de casi 70%). El tratamiento intermitente (una semana con él y tres sin medicamento) es tan efi caz como la farmacoterapia continua por seis a 12 semanas. El fármaco también es activo contra muchas cepas de Candida y Aspergillus, y se ha utilizado en combinación con otros antimicóticos en la terapéutica de infecciones graves por estos patógenos. Casi todos los efectos secundarios son leves (diarrea, dispepsia) o transitorios (alteración del gusto). Se han notifi cado casos raros de lesión hepática grave. 6. Imidazoles y triazoles antimicóticos Estos antimicóticos suprimen la síntesis de ergosterol, lo que resulta en inhibición de la actividad enzimática relacionada con la membrana, el crecimiento de la pared celular y la replicación. El clotrimazol administrado por vía oral en forma de trociscos de 10 mg cinco veces al día previene y trata la candidosis bucal. Las tabletas vaginales de azol insertadas de forma diaria durante uno a siete días son efi caces en la candidosis vaginal. Asimismo se dispone de preparados tópicos para el tratamiento de dermatofi tos cutáneos. El fl uconazol es un bis-triazol con actividad similar a la del cetoconazol; es hidrosoluble y puede administrarse por vías oral e intravenosa. La absorción del fármaco después de la administración oral no depende del pH. Penetra bien en el líquido cefalorraquídeo y los ojos. Se ha demostrado que es bastante efi caz en el tratamiento de infecciones por Candida, Cryptococcus y Blastomyces. Candida albicans, C. tropicalis y C. parapsilosus suelen ser sensibles al fl uconazol, pero muchas especies de Candida (C. krusei, C. glabrata, etc.) son casi siempre resistentes. Se han observado cepas de C. albicans resistentes a fl uconazol, sobre todo en individuos con VIH/sida que reciben tratamiento prolongado con este medicamento. Con la aparición del tratamiento antirretrovírico altamente activo (HAART) se redujo en esta población de pacientes la tasa de resistencia de C. albicans a fl uconazol. El fármaco no es activo contra Aspergillus, Mucor y Pseudallescheria. El fl uconazol es efi caz para la candidosis bucofaríngea y la esofagitis candidósica en sujetos con inmunosupresión; es igual o mejor que las cremas vaginales y los supositorios para tratar la candidosis vaginal, en que la dosis oral única de 150 mg resulta efectiva en 80 a 90% de las pacientes. En dosis de 400 mg diarios por vía intravenosa u oral es tan efi caz como la anfotericina B, 0.5 a 0.6 mg/kg/día, en la candidemia de individuos neutropénicos y sin neutropenia. Casi todas estas infecciones se relacionan con accesos intravenosos, que es indispensable extraer para lograr el éxito terapéutico. El fl uconazol (200 mg/ día) es efi caz para el tratamiento supresor prolongado de meningitis criptocócica en personas con VIH/sida, y es el fármaco de elección en estos casos. En el tratamiento de la meningitis criptocócica, las tasas de respuesta y mortalidad total son iguales en pacientes tratados con fl uconazol oral y anfotericina B. Sin embargo, la mortalidad en las primeras dos semanas es mayor con fl uconazol y la

esterilización del líquido cefalorraquídeo es más lenta con este mismo fármaco. Por lo tanto, casi siempre la inducción se lleva a cabo con anfotericina B durante dos semanas seguido de fl uconazol oral. Una dosis diaria de 400 mg de fl uconazol es efectiva contra la meningitis por Coccidioides (respuesta de 80%), pero la mejoría es lenta y tarda hasta cuatro a ocho meses. Se han administrado McPhee-OLC42_3R.indd 31 cPhee-OLC42_3R.indd 31 22/4/10 19:26:27 2/4/10 19:26:27 dosis mayores (800 a 1 200 mg diarios) pero no han resultado superiores a las dosis habituales. El fl uconazol, 400 mg al día, es efi caz para la profi laxis de infecciones micóticas superfi ciales e invasoras en receptores de trasplantes de médula ósea e hígado, pero en la actualidad suscita preocupación la posibilidad de superinfecciones por microorganismos resistentes (C. krusei, C. glabrata, Aspergillus). Debido a que la incidencia total de afectación micótica invasora en la infección por VIH es baja, no se recomienda profi laxis en todos los casos para prevenirla, en especial con el advenimiento de regímenes farmacológicos antirretrovíricos más potentes. La farmacoterapia con fl uconazol también es efi caz en casos de leishmaniosis cutánea por Leishmania major en dosis de 200 mg/día durante seis semanas. El fl uconazol se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad >90%) y los valores séricos se aproximan a los que se observan después de la administración intravenosa de la misma dosis. En consecuencia, a menos que el paciente sea incapaz de tomar el medicamento o inestable desde el punto de vista hemodinámico, la vía de administración preferible es la oral. Aunque el fl uconazol suele tolerarse bien, se acompaña de náusea y vómito dependientes de la dosis. Se han publicado alteraciones en las pruebas de función hepática (aminotransferasa de alanina [ALT], aminotransferasa de aspartato [AST]) y hepatitis. Si bien es menos potente que otros azoles (itraconazol, voriconazol), el fl uconazol inhibe al citocromo P450 y reduce la eliminación de ciertos fármacos. La rifampicina y la fenitoína aumentan el metabolismo del fl uconazol, por lo que es necesario incrementar la dosis de este último. El itraconazol es un triazol oral de biodisponibilidad variable. Se absorbe en forma moderada a través del tubo digestivo (el alimento aumenta la absorción 30 a 60%; los antiácidos y antagonistas del receptor H2 la disminuyen) y se distribuye con amplitud en tejidos, con la notable excepción del sistema nervioso central (no se detectan valores en el líquido cefalorraquídeo). La solución de itraconazol se absorbe de manera más predecible que las tabletas. Aunque esta última formulación debe administrarse con alimentos, se absorbe mejor con el estómago vacío. El hígado metaboliza este fármaco y no es necesario hacer ajustes en casos de problemas renales. Es muy efi caz en casi todas las cepas de Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Sporotrichum schenkii y varios dermatofi tos. También tiene actividad contra especies de Aspergillus, pero no contra Fusarium ni Zygomycetes. El itraconazol, en dosis de 200 a 400 mg/día, es efi caz en casos de histoplasmosis localizada o diseminada, y está aprobado para el tratamiento de esta afección. Asimismo es útil en la esporotricosis, en infecciones dermatofíticas (incluidas las ungueales) y en las candidosis bucal y esofágica. Es al menos tan efi caz como el fl uconazol en el tratamiento de coccidioidomicosis no meníngea y puede ser superior como farmacoterapia para la afectación esquelética. En dosis de 200 mg dos veces al día incrementa la tolerancia al ejercicio y reduce los requerimientos de corticoesteroides en individuos con aspergilosis broncopulmonar alérgica. Ha recibido ya aprobación para la onicomicosis; el tratamiento intermitente con 200 mg dos veces al día durante una semana de cada mes, repetido por cuatro meses consecutivos, es efi caz en 70% de los casos. Los efectos adversos son similares a los del fl uconazol, sobre todo anorexia, náusea, vómito y dolor abdominal. Se ha encontrado eritema cutáneo hasta en 8% de los pacientes. Rara vez se acompaña de hepatitis e hipopotasiemia. El itraconazol exacerba de modo ocasional la insufi ciencia cardiaca. Los agentes que incrementan las enzimas del metabolismo farmacológico hepático (isoniazida, rifampicina, fenitoína, fenobarbital) aumentan el metabolismo del itraconazol, por lo que es necesario aumentar la dosis cuando se administran estos medicamentos

de modo simultáneo. El itraconazol también deteriora el metabolismo de la ciclosporina y puede incrementar las concentraciones de ciertos fármacos, incluidas la digoxina y la warfarina. La dosis habitual es de 200 mg, una o dos veces al día con los alimentos. El voriconazol es un triazol antimicótico con amplia actividad in vitro contra la mayor parte de las especies de Candida y hongos, como Aspergillus, Fusarium, Pseudallescheria y otros. Es tan efi caz como la anfotericina liposómica para el tratamiento de infecciones micóticas comprobadas y posibles en individuos neutropénicos febriles, y superior en la prevención de fungemias intercurrentes. El voriconazol es más efi caz que la anfotericina convencional como farmacoterapia en la aspergilosis diseminada. Asimismo, estudios en animales sugieren que el voriconazol es el fármaco más efi caz para Aspergillus, en particular combinado con caspofungina u otra equinocandina. El voriconazol es el fármaco de elección en el tratamiento de infecciones por Fusarium y Scedosporium, y se utiliza en gran medida en la terapéutica de pacientes neutropénicos con infección micótica comprobada o posible. La actividad del voriconazol contra los cigomicetos es limitada y algunas instituciones han observado un mayor índice de infección por Rhizopus y Mucor en los pacientes que reciben un trasplante de células primordiales y voriconazol. Al igual que el fl uconazol, la administración oral proporciona absorción predecible. Las alteraciones visuales transitorias relacionadas con la venoclisis, en particular durante la primera semana de tratamiento, son la principal toxicidad vinculada con el voriconazol, que además se acompaña de reacciones de fotosensibilidad. Tal y como se observa con el McPhee-OLC42_3R.indd 32 cPhee-OLC42_3R.indd 32 22/4/10 19:26:27 2/4/10 19:26:27 itraconazol, el voriconazol tiene varias interacciones farmacológicas; los inductores enzimáticos pueden reducir sus valores en plasma con posible disminución de la efi cacia. El voriconazol inhibe la actividad del citocromo P450 al reducir la depuración de múltiples fármacos, incluidos ciclosporina y tacrolimús. El posaconazol es un antimicótico derivado del itraconazol con espectro de actividad similar al del voriconazol, que abarca levaduras y especies de Aspergillus. A diferencia del voriconazol, el posaconazol tiene actividad contra hongos cigomicetos similar a la de la anfotericina. Estudios sobre tratamientos de último recurso demuestran su efi cacia contra estos patógenos. El posaconazol es mejor que el fl uconazol para prevenir la neutropenia. El fármaco sólo está disponible como formulación oral, lo cual limita su empleo en pacientes más graves. El posaconazol siempre debe administrarse con alimentos para asegurar la biodisponibilidad oral adecuada; mecanismos no renales son su principal vía de eliminación. Al igual que otros azoles, el posaconazol provoca sobre todo efectos secundarios en el tracto gastrointestinal superior, además de causar alteraciones ocasionales en las pruebas de función hepática. Aunque no es tan problemático como el voriconazol, el posaconazol inhibe al citocromo P450. El cetoconazol, el primer azol oral biodisponible, se ha utilizado en el tratamiento de diversas infecciones micóticas. Sin embargo, la mejoría del espectro de actividad, la toxicidad reducida y la farmacocinética superior de los azoles más recientes los han relegado a una función secundaria. Anaissie EJ. Trial design for mold-active agents: time to break the mold-aspergillus in neutropenic adults. Clin Infect Dis. 2007 May 15;44(10):1298–306. [PMID: 17443466] Nagappan V et al. Reviews of anti-infective agents: posaconazole: a broad-spectrum triazole antifungal agent. Clin Infect Dis. 2007 Dec 15;45(12):1610–7. [PMID: 18190324] 7. Equinocandinas Las equinocandinas (caspofungina, anidulafungina, micafungina) suprimen la síntesis de la pared celular micótica. Son activas contra Candida (incluidas especies distintas de albicans) y especies de Aspergillus. No son activas contra Cryptococcus ni Fusarium. Su vida media farmacológica prolongada permite la dosifi cación única diaria. No es necesario modifi car la dosis en los pacientes con nefropatía, pero la hepatopatía moderada a grave obliga a reducir la dosis de caspofungina. Debido a que la rifampicina y la fenitoína acentúan de manera notoria el metabolismo de la caspofungina, es necesario incrementar las dosis del antimicótico cuando se administran estos medicamentos de manera concomitante. Estudios en animales sugieren que la

caspofungina es inferior al voriconazol en el tratamiento de Aspergillus; pese a ello, la adición de caspofungina al voriconazol se acompaña de efectos aditivos o sinérgicos in vitro e in vivo. La caspofungina es superior a la anfotericina B convencional en el tratamiento de candidemia, en especial por mayor tolerancia del paciente. Las equinocandinas deben considerarse fármacos de elección en la farmacoterapia de infecciones por C. glabrata y C. krusei. Se ha establecido que la micafungina es tan efi caz como la anfotericina liposómica en el tratamiento de candidemia y candidosis invasiva, pero menos tóxica. La anidulafungina es al menos tan efi caz como el fl uconazol para combatir otras candidosis invasivas. Estos fármacos se acompañan de muy poca toxicidad o efectos secundarios. Es común que se libere histamina con compuestos polipéptidos básicos como las equinocandinas; por esta razón se han informado reacciones vinculadas con la venoclisis. Aunque se ha observado incremento en las pruebas de función hepática con la combinación de caspofungina y ciclosporina, análisis más recientes señalan que es posible administrar con seguridad ambos fármacos de manera simultánea. Si se toman en cuenta las similitudes en cuanto a espectro y seguridad entre los productos de esta clase, es probable que la elección del fármaco se base en diferencias de costo. Betts R et al. Effi cacy of caspofungin against invasive Candida or Aspergillus infections in neutropenic patients. Cancer. 2006 Jan 15;106(2):466–73. [PMID: 16353208] Chandrasekar PH et al. Micafungin: a new echinocandin. Clin Infect Dis. 2006 Apr 15;42(8):1171–8. [PMID: 16575738] Kuse ER et al. Micafungin Invasive Candidiasis Working Group. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomized double-blind trial. Lancet. 2007 May 5;369(9572):1519–27. [PMID: 17482982] Reboli AC et al. Anidulafungin versus fl uconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2007 June 14;356(24):2472–82. [PMID: 17568028] Spellberg BJ et al. Current treatment strategies for disseminated candidiasis. Clin Infect Dis. 2006 Jan 15;42(2):244–51. [PMID: 16355336] McPhee-OLC42_3R.indd 33 cPhee-OLC42_3R.indd 33 22/4/10 19:26:27 2/4/10 19:26:27 Vasquez JA et al. Anidulafungin: a novel echinocandin. Clin Infect Dis. 2006 Jul 15;43(2):215–22. [PMID: 16779750] QUIMIOTERAPIA ANTIVÍRICA Varios compuestos pueden infl uir en la replicación vírica y el desarrollo de una enfermedad vírica. La amantadina tiene actividad contra la gripe A (pero no contra la B) y se ha comprobado su efi cacia como profi láctico y terapéutico. Sin embargo, en razón del alto índice de resistencia gripal, en fecha reciente se ha retirado la recomendación para su uso (junto con la rimantadina) para tratar esta enfermedad. La acción principal para prevenir la infl uenza es la vacunación. La dosis habitual para el adulto es de 200 mg por vía oral por día (en las personas mayores de 65 años de edad, 100 mg). El índice de resistencia mundial a la amantadina/rimantadina se ha incrementado de forma considerable en los últimos años. Como resultado de esta predisposición a la resistencia, los inhibidores de la neuraminidasa (como zanamivir u oseltamivir) se han convertido en los fármacos de elección para el tratamiento y la profi laxis. En previsión de una posible pandemia de gripe aviar, los CDC han recomendado el uso de inhibidores de la neuraminidasa, tanto por las tendencias actuales de resistencia como por los registros históricos de resistencia a la amantadina surgida durante el tratamiento. Los efectos indeseables más notables son insomnio, pesadillas y ataxia, en especial en la edad avanzada. En ocasiones, la amantadina se acumula y es más tóxica en los pacientes con problemas renales, por lo que la dosis debe reducirse. La rimantadina, análogo de la amantadina, es tan efectiva como esta última y tiene menos efectos adversos sobre el sistema nervioso central. Los CDC recomiendan más la rimantadina que la amantadina en el tratamiento de la infl uenza. Los inhibidores de la neuraminidasa, incluidos el zanamivir inhalado y las tabletas de oseltamivir, se utilizan en la prevención y tratamiento de la infl uenza A y B y además son activos contra el virus de la infl uenza aviar. Sin embargo, en la infl uenza estacional 2008-2009 ha surgido gran resistencia al oseltamivir en la cepa predominante de infl uenza A H1N1. Estas cepas son aún sensibles al zanamivir. Asimismo, las cepas resistentes al oseltamivir de

virus de la infl uenza aviar también son sensibles al zanamivir. Aunque por ahora no hay una vacuna para la infl uenza aviar, la prevención futura depende de la inmunización y no de los antivíricos. Como ocurre con la amantadina y la rimantadina, los inhibidores de la neuraminidasa deben administrarse poco después del inicio (antes de 48 h) de los síntomas para que sean efectivos. Algunos pacientes tienen difi cultades para usar inhaladores de zanamivir, en especial los que padecen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; en este grupo hay informes de broncoespasmo. Los efectos secundarios más frecuentes del oseltamivir son gastrointestinales. Ambos fármacos se administran dos veces al día (oseltamivir, 75 mg orales; zanamivir, 10 mg por inhalación) durante cinco días cuando se emplean como tratamiento. Estos dos medicamentos reducen la duración de los síntomas a sólo un día y la eliminación vírica a dos días. Ambos fármacos también son efi caces para prevenir la enfermedad en contactos caseros cuando se administran de manera profi láctica (oseltamivir, 75 mg orales una vez al día; zanamivir, 10 mg inhalados una vez al día) por 10 días. El aciclovir es activo contra el virus del herpes simple y virus de la varicela zoster. En células infectadas por herpes tiene actividad selectiva en la polimerasa del DNA vírico y en consecuencia inhibe la proliferación del virus. Su administración intravenosa (15 mg/kg/día divididos en tres dosis) es útil en el tratamiento del herpes simple mucocutáneo y en el paciente con mala respuesta inmunitaria. Por lo general reduce el dolor, acelera la cicatrización y evita la diseminación del herpes zoster y la varicela en individuos con mala respuesta inmunitaria. La dosis común en la infección por varicela zoster es de 30 mg/kg/día por vía intravenosa en tres dosis iguales. El medicamento no tiene efecto en el establecimiento de la latencia, la frecuencia de recurrencia o la incidencia de la neuralgia posherpética. El aciclovir (30 mg/kg/día por vía intravenosa en tres dosis iguales) es el fármaco de elección en la encefalitis herpética. El aciclovir intravenoso u oral es efi caz en la profi laxis de infecciones herpéticas mucocutáneas y viscerales recurrentes en personas con trasplante e inmunosupresión grave; además, previene (profi laxis) la enfermedad por citomegalovirus (CMV) en algunos casos de trasplante (riñón y tal vez médula ósea) pero no en otros (hígado). El aciclovir oral, en dosis de 400 mg tres veces al día durante siete a 10 días, es efi caz en infecciones genitales primarias por herpes simple; las dosis de 800 mg tres veces al día durante dos días en el herpes genital recurrente disminuyen la diseminación vírica y los síntomas. La terapéutica supresora (400 mg dos veces al día) durante cuatro a seis meses reduce la frecuencia y gravedad de las lesiones herpéticas genitales recurrentes. La incidencia del aciclovir en los síntomas o diseminación vírica del herpes labial recurrente es mínima, y no suele suministrarse en esta enfermedad. Sin embargo, en dosis de 400 mg dos veces al día es efi caz para prevenir el herpes labial recurrente en personas con recaídas frecuentes y evitar recidivas inducidas por el sol. McPhee-OLC42_3R.indd 34 cPhee-OLC42_3R.indd 34 22/4/10 19:26:27 2/4/10 19:26:27 Otras indicaciones del aciclovir oral incluyen: 1) tratamiento de la queratitis herpética aguda y anticipación de recurrencias; 2) prevención y tratamiento del panadizo herpético; 3) aceleración de la cicatrización de herpes zoster en sujetos inmunocompetentes si se inicia en el transcurso de 48 h a partir del inicio (800 mg cinco veces al día por siete días); 4) cicatrización más rápida del exantema y disminución de los síntomas clínicos de la varicela primaria en adultos y niños cuando se instituye en el transcurso de 24 h a partir del inicio del exantema y se continúa durante cinco a siete días; 5) tratamiento de la proctitis herpética (400 mg cinco veces al día por 10 días); 6) prevención de infecciones por herpes simple y CMV en receptores de trasplantes (en dosis de 800 mg cuatro o cinco veces al día); 7) prevención del eritema multiforme relacionado con herpes simple, y 8) profi laxis de la varicela en contactos domiciliarios predispuestos. El ungüento tópico de aciclovir al 5% suele acortar el periodo de dolor y eliminación vírica en las lesiones orales mucocutáneas del herpes simple en pacientes con inmunosupresión, pero no en sujetos con mala respuesta inmunitaria; en contraste, es posible que la crema de aciclovir o el ungüento de penciclovir (véase más adelante la sección sobre

famciclovir) disminuyan la duración del dolor y la eliminación vírica alrededor de un día en estos últimos. El aciclovir oral es mucho más efi caz que el tratamiento tópico. La biodisponibilidad oral absoluta del aciclovir es de 10 a 30%. El famciclovir y valaciclovir (véase más adelante) se absorben mucho mejor que el aciclovir oral y se administran con menos frecuencia. Es necesario reducir la dosis en caso de nefropatía. Como la hemodiálisis atenúa en grado considerable los valores séricos, debe administrarse la dosis diaria después de este procedimiento. El aciclovir es relativamente atóxico. Con la administración intravenosa se ha descrito su precipitación en los túbulos renales, lo cual se evita mejor al conservar hidratación y fl ujo urinario adecuados. La toxicidad en el sistema nervioso central se manifi esta por confusión, agitación, temblores y alucinaciones. Se ha descrito resistencia, por lo general en individuos con inmunosupresión que recibieron múltiples cursos de tratamiento. El famciclovir es un profármaco del penciclovir. Después de la administración oral su absorción alcanza 75 a 80% y se desacetila en la pared intestinal al medicamento activo, penciclovir. Tal y como se observa con el aciclovir, el penciclovir inhibe la replicación por interferencia con la polimerasa del DNA vírico. Las cepas del virus del herpes simple y la varicela zoster resistentes al aciclovir también lo son al famciclovir. Este último, en dosis de 500 mg tres veces al día por siete días, acelera la cicatrización de lesiones en el herpes zoster agudo cuando se administra en el transcurso de 72 h a partir del inicio del exantema. El famciclovir en dosis de 125 mg dos veces al día por cinco días es efi caz en el tratamiento del herpes genital recurrente; las dosis de 500 mg dos veces al día son efi caces para el tratamiento supresor por tiempo prolongado. El valaciclovir es un profármaco del aciclovir con biodisponibilidad oral mucho mayor en comparación con este último. Una vez que se absorbe, se convierte en aciclovir, pero con valores séricos tres a cinco veces más altos que los obtenidos con éste. El valaciclovir en dosis de 1 g tres veces al día por siete a 10 días es efi caz en el tratamiento de herpes zoster cuando se administra en el transcurso de 72 h a partir del inicio del exantema, y un poco más efi caz que el aciclovir para aliviar el dolor relacionado con este trastorno. Acorta el curso de los episodios iniciales del herpes genital (1 g dos veces al día por siete a 10 días), puede utilizarse para el tratamiento de herpes genital recurrente (500 mg dos veces al día por tres días) y es efi caz en la profi laxis del herpes genital recurrente cuando se administra en dosis única diaria de 1 g. La profi laxis con valaciclovir (500 mg al día) reduce la tasa de diseminación vírica y la transmisión de herpes en parejas monógamas discordantes. En dosis de 2 g cuatro veces al día es más efi caz el valaciclovir que el placebo en la prevención de infecciones por CMV en receptores de riñón seronegativos de donante seropositivo. El perfi l de efectos secundarios del valaciclovir es comparable con el del aciclovir. El foscarnet (fosfonoformato trisódico) es un análogo de pirofosfato que inhibe la polimerasa de DNA de los virus del herpes humano (CMV, herpes simple, varicela zoster) y la transcriptasa inversa del VIH. Se tolera menos que el aciclovir y ganciclovir y puede ser difícil administrarlo; en consecuencia, su uso está limitado a individuos que no responden o no toleran estos últimos fármacos. Las cepas de CMV resistentes al ganciclovir y las de herpes simple y varicela zoster resistentes al aciclovir suelen ser sensibles al foscarnet. Este fármaco se ha utilizado para el tratamiento del herpes simple mucocutáneo y lesiones cutáneas de la varicela resistentes al aciclovir en sujetos con sida que no responden al aciclovir. Se absorbe mal por vía oral, de modo que es necesario administrarlo por vía intravenosa. La vida media es de 3 a 5 h y se prolonga en caso de nefropatía. La dosis habitual de inducción es de 60 mg/kg/dosis cada 8 h y la dosis de mantenimiento es de 120 mg/kg una vez al McPhee-OLC42_3R.indd 35 cPhee-OLC42_3R.indd 35 22/4/10 19:26:27 2/4/10 19:26:27 día. Es necesario ajustar la dosis incluso cuando existe un problema hepático mínimo (véase el inserto del producto). El foscarnet puede causar fl ebitis grave y muchas veces se requiere acceso intravenoso central, a menos que se diluya lo sufi ciente. Su principal efecto tóxico es la nefrotoxicidad, que depende de la dosis y es reversible. La hidratación previa con 2.5 L de solución salina al 0.9% reduce esta complicación. El

foscarnet une cationes divalentes y es posible que ocurran hipocalciemia con neuropatía periférica, convulsiones y arritmias, hipomagnesiemia e hipofosfatemia. Durante el tratamiento es necesario vigilar los electrólitos y la función renal. Otros efectos secundarios comunes son anemia (20 a 50%) y náusea y vómito (20 a 30%). El cidofovir es un análogo nucleótido activo contra todos los virus del herpes y poxvirus humanos. Tiene una vida media farmacocinética intracelular prolongada que permite administrarlo cada una a dos semanas. Las cepas de CMV, así como de virus de herpes simple y herpes zoster resistentes al ganciclovir o aciclovir suelen ser sensibles al cidofovir. Sin embargo, la resistencia cruzada menos probable se observa entre foscarnet y cidofovir. Este último retrasa la progresión de retinitis por CMV en la enfermedad recién diagnosticada (5 mg/kg semanales durante dos semanas, seguidos de 3 a 5 mg/kg cada tercera semana como mantenimiento), y es un tratamiento efi caz en la enfermedad recidivante o individuos que no toleran el régimen terapéutico tradicional (5 mg/kg cada tercer día). El fármaco no es efi caz (o sólo en grado marginal) en el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva relacionada con sida. El cidofovir se vincula con alta incidencia de nefrotoxicidad, en ocasiones grave. Para evitar esta complicación, con cada dosis se administran probenecid y solución salina intravenosa. Otra complicación publicada es la toxicidad ocular, incluidas uveítis e iritis. El aerosol de ribavirina se utiliza en el tratamiento de infecciones por virus sincitial respiratorio en pacientes con trasplante de médula ósea. No se sabe si la adición de globulina inmunitaria proporciona algún benefi cio añadido. La ribavirina intravenosa (disponible sólo para uso compasivo) suele reducir de manera notoria la tasa de mortalidad en la fi ebre de Lassa y se ha utilizado para tratar la neumonía por hantavirus. Sin embargo, el benefi cio en infecciones por hantavirus es menor. Si bien en algunos pacientes se emplea en el tratamiento del síndrome respiratorio agudo grave (SARS), son discutibles su valor y tolerancia. Durante el brote de SARS en Toronto, el uso de ribavirina en dosis altas se vinculó con índices elevados de anemia, hipomagnesiemia y bradicardia. Este fármaco es teratógeno en animales y las mujeres embarazadas no deben cuidar a pacientes que reciben el aerosol. La ribavirina oral se administra en combinación con interferón en el tratamiento de infecciones crónicas por hepatitis C (cap. 16). Se ha encontrado que la combinación es superior a la monoterapia con interferón. El ganciclovir es un análogo del aciclovir con actividad antivírica amplia que incluye a CMV. Este fármaco es efi caz en el tratamiento de retinitis por CMV en sujetos con sida, pero una vez que se suspende el régimen farmacológico, el índice de recaídas es alto, a menos que los pacientes reciban de manera simultánea HAART. Los grados altos de resistencia al ganciclovir han disminuido desde la institución del HAART, quizá por el perfeccionamiento de los tratamientos antirretrovíricos. Se ha sugerido que la adición de globulina inmunitaria intravenosa o globulina CMV inmunitaria al ganciclovir puede mejorar los resultados fi nales vinculados con la neumonitis por CMV. El ganciclovir se emplea en pacientes con trasplantes de órganos sólidos y células primordiales para tratamiento y prevención de infecciones. Sin embargo, no hay una opinión uniforme sobre la duración de la terapéutica o la vía de administración. Antes de disponerse de la presentación oral del valganciclovir (véase más adelante), que proporciona valores séricos equivalentes a los que se obtienen con el fármaco intravenoso, el ganciclovir se administraba por vía IV en el periodo inmediato posterior al trasplante, durante una a dos semanas. Según fueran el tipo de trasplante (los pacientes sometidos a trasplante de médula ósea tienen riesgo mayor de infección por CMV que los individuos con trasplante de órgano sólido) y el estado serológico del donante y el receptor (los receptores seronegativos que reciben trasplantes de donantes seropositivos tienen riesgo mayor de adquirir la enfermedad), se utilizaban hasta hace poco tiempo varios medicamentos antivíricos para prevenir infecciones. En consecuencia, se suministraban aciclovir, valaciclovir, ganciclovir y valganciclovir para prevenir CMV en sujetos sometidos a trasplante de células primordiales. Con la disponibilidad del valganciclovir oral, se instituye profi laxis con este

fármaco en muchos pacientes trasplantados (en especial los que tienen riesgo más alto de infección por CMV). Además, como las pruebas para detectar infección temprana por CMV son muy sensibles, la conducta de prevención ha variado de profi laxis universal a tratamiento preventivo. En muchas instituciones se selecciona con regularidad a los pacientes de alto riesgo para DNA de CMV en sangre mediante la detección de antígeno o reacción en cadena de la polimerasa. Cuando el resultado es positivo se debe instituir tratamiento preventivo con ganciclovir intravenoso o valganciclovir oral. McPhee-OLC42_3R.indd 36 cPhee-OLC42_3R.indd 36 22/4/10 19:26:27 2/4/10 19:26:27 Su principal efecto adverso es la neutropenia, que es reversible pero en ocasiones requiere la administración de factores estimulantes de colonias. Otros efectos menos frecuentes son trombocitopenia, náusea, eritema y fl ebitis. El ganciclovir oral ya no se emplea por su baja biodisponibilidad; se ha remplazado con valganciclovir, un producto de la esterifi cación del ganciclovir que se absorbe mucho mejor. La administración de 900 mg orales de valganciclovir proporciona valores séricos de ganciclovir iguales a los que se obtienen con una dosis intravenosa de 5 mg/kg de este último. En la retinitis por CMV en pacientes con sida, el fármaco es tan efi caz como el tratamiento intravenoso. El valganciclovir se administra ampliamente como profi laxis en los pacientes sometidos a trasplante; sin embargo, es inferior al ganciclovir oral en la prevención de la infección por CMV después de un trasplante hepático. Por lo tanto, no ha recibido aprobación para esta indicación. La lamivudina (3TC) es un análogo nucleósido antivírico oral con buena tolerancia; se utiliza en el tratamiento de la infección por VIH y es efi caz en la hepatitis B. El tratamiento con dosis única diaria (100 mg) mejora los resultados clínicos, serológicos e histológicos casi en la mitad de los individuos. Aunque la lamivudina es útil, es común que se desarrolle resistencia con el tratamiento prolongado. La terapéutica posterior a trasplante hepático se relaciona con disminución del riesgo de reinfección por hepatitis B. A diferencia de la combinación de ribavirina e interferón, la lamivudina no mejora el resultado fi nal de la monoterapia con este último. El adefovir es un fármaco antivírico con actividad contra la hepatitis B. Es igual de efi caz en cepas sensibles y resistentes a lamivudina. Pese a que las dosis más altas que se utilizaban en el pasado reciente se acompañaban de nefrotoxicidad considerable, esta complicación es rara con las dosis más bajas (10 mg/día) empleadas para el tratamiento de la hepatitis B. En 25 a 35% de los sujetos se observan incrementos notables en las pruebas de función hepática relacionados con la suspensión del adefovir, tal vez secundarios al rebote de la replicación vírica. El fármaco se elimina sobre todo por el riñón. El entecavir es un análogo de nucleósido con actividad selectiva contra el virus de la hepatitis B (HBV), ya sean cepas sensibles o resistentes a lamivudina. En individuos con hepatitis B crónica que empiezan el tratamiento por primera vez (personas sin nucleósidos previos), la dosis recomendada es una tableta de 0.5 mg una vez al día con el estómago vacío; en pacientes infectados con cepas resistentes a lamivudina, se indica una sola tableta de 1 mg al día. Aunque el entecavir es útil contra cepas resistentes a lamivudina, se ha observado resistencia cruzada entre los análogos de nucleósidos para HBV. En los ensayos celulares, el entecavir produjo inhibición de la replicación ocho a 30 veces menor en cepas de HBV con mutaciones de resistencia a lamivudina, en comparación con las cepas nativas. Los efectos secundarios son similares a los de otros fármacos para hepatitis B; incluyen exacerbación aguda y grave de la enfermedad después de suspender el fármaco, así como cefalea, dolor abdominal, diarrea, fatiga y mareo. La telbivudina, un fármaco aprobado en fecha reciente, también tiene actividad contra aislados sensibles y resistentes a lamivudina, y los estudios comparativos demuestran una clara superioridad sobre la lamivudina. Estas ventajas incluyen supresión vírica y normalización de la ALT. La combinación terapéutica de telbivudina y lamivudina no ofrece ventajas sobre la monoterapia con la primera. Se absorbe bien después de la administración oral y el alimento no tiene efectos sobre la biodisponibilidad. La telbivudina se administra una vez al día y en los pacientes con nefropatía moderada a grave se debe adecuar la

dosis. El perfi l de efectos secundarios es comparable al observado con otros análogos de los nucleósidos. Se han preparado interferones humanos a partir de linfocitos estimulados, mediante la tecnología de DNA recombinante. Estos fármacos tienen propiedades antivíricas, antitumorales e inmunorreguladoras. Sus indicaciones más comunes incluyen el tratamiento de hepatitis crónica por virus de las hepatitis B, C y D (cap. 16). Un preparado de interferón de acción prolongada, el peginterferón, en combinación con ribavirina oral, es superior al interferón convencional en el tratamiento de la hepatitis C. Es común la recaída de la enfermedad subyacente después de suspender el medicamento, pero suele responder a la reinstitución de la farmacoterapia. Son comunes los efectos secundarios, que incluyen una enfermedad parecida a la gripe con fi ebre, escalofrío, náusea, vómito, cefalea, artralgias y mialgias. También se observa supresión de la médula ósea, en particular con dosis altas. Si se toma en cuenta la mala tolerancia al interferón, sólo una minoría de los pacientes infectados con hepatitis C es apta para el tratamiento. Deyde VM et al. Surveillance of resistance to adamantanes among infl uenza A (H3N2) and A (H1N1) viruses isolated worldwide. J Infect Dis. 2007 Jul 15;196(2):249–57. [PMID: 17570112] McPhee-OLC42_3R.indd 37 cPhee-OLC42_3R.indd 37 22/4/10 19:26:28 2/4/10 19:26:28 Glezen WP. Clinical practice. Prevention and treatment of seasonal infl uenza. N Engl J Med.