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CASOS CLÍNICOSRev Esp Endocrinol Pediatr 2012. Volumen 3. Número 1

Enviado a Revisar: 15 Feb. 2012 | Aceptado el: 18 Abr. 2012

doi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2012.Apr.84

Resumen

Introducción: se define la pubertad precoz como la aparición de caracteres sexuales antes de los 8 años en las niñas y antes de los 9 años en varones. La pubertad precoz puede ser de origen central o periférico. En ambos casos, aunque conocida, la patología tumoral es infrecuente en el sexo femeni-no. Se presenta un caso de pubertad precoz central y uno de pubertad precoz periférica con patología tumoral como causa del desarrollo puberal. Caso 1: niña de 8 años con incio de pubarquia a los 7 años y 3 meses, y telarquia a los 7 años y 6 meses. Ante-cedentes familiares de interés: madre menarquia a los 9 años. Exploración física: desarrollo mamario y pubarquia 2 de Tanner. En las pruebas complemen-tarias destaca un estradiol basal de 60 pg/ml , edad ósea de 11 años , ecografía pélvica con útero tubu-lar, de 3,1 ml de volumen. Se realiza RNM encon-trando tumoración supraselar de 15 mm sugestiva de astrocitoma pilocítico. Caso 2: niña de 9 años de edad remitida por sangrado vaginal. Refieren adre-narquia desde los 8 años y telarquia de tiempo in-definido. Antecedentes personales: intervención a los 15 meses de edad de canal atrioventricular, sin tratamiento en la actualidad. Edad de menarquia de la madre: 13 años. Exploración física: desarrollo mamario en estadio 3 de Tanner, pubarquia y axilar-quia en estadio 2. Pruebas complementarias: edad ósea de 11 años, ecografía pélvica: tumoración en fosa ilíaca derecha de 62x54 mm tabicada, y polo

sólido de 21 mm con imágenes refringentes, útero infantil de 44 mm. TAC abdominal: lesión pélvica compleja en la teórica localización de anejo dere-cho sugerente de teratoma de ovario derecho. Es-tudio de extensión negativo. Comentarios: aunque infrecuente, no debemos olvidar la patología tumo-ral como causa de pubertad precoz. La progresión rápida, y la aceleración importante de la edad ósea son signos de alarma.

Palabras clave: pubertad precoz, tumores.

Key Words: precocious puberty, tumors.

INTRODUCCIÓN:

Se define la pubertad precoz como la aparición de caracteres sexuales secundarios antes de la edad de 8 años en niñas y antes de los 9 años en va-rones. La pubertad precoz puede ser de origen central (PPC), cuando se produce por una activa-ción prematura del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal (98%), o periférico (2%), que es independiente de gonadotropinas, y en la que hay un aumento prima-rio de esteroides sexuales (1,2).

La incidencia en nuestro medio de PPC en niñas es de 11 casos por millón de personas en riesgo/año; y en niños de 1 caso por millón/año (3). La mayoría de los casos de PPC en las niñas suelen ser idiopá-ticos (75%). Sin embargo, la frecuencia de lesiones intracraneales es mayor en el sexo masculino (33-90%).

En cuanto a la pubertad precoz periférica (PPP), no existen datos sobre su incidencia. El origen puede ser genético o adquirido, secundario a un aumento de esteroides sexuales, bien exógenos o endóge-nos (4).

Pubertad precoz y patología tumoral. Presentación de dos casos clínicos en niñas. María José Rivero Martín1, María José Alcázar Villar1, Nuria Nieto Gabuccio1, María Sanz Fernández1, Margarita Cueto Callejón2, María Jesús Muñoz Casado3

1Servicio de Pediatría. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Fuenlabrada, Madrid2Servicio de Ginecología y Obstetricia. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Fuenlabrada, Madrid3Servicio de Neurocirugía. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Correspondencia: María José Rivero MartínServicio de PediatríaHospital Universitario de Fuenlabrada, Tablas de Daimiel 28860, Fuenlabrada, MadridE-mail: mrivero.hflr@salud.madrid.orgE-mail: mjriverom@gmail.com

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Hay que señalar que la etiología tumoral es infre-cuente en los casos centrales de pubertad precoz central en las niñas; sin embargo, en niños constitu-ye hasta el 50% de los casos. Si bien no hay dudas en cuanto a la realización de un estudio de imagen del sistema nervioso central en los niños con diag-nóstico de PPC, su indicación a todas las niñas ha sido tema de controversia, sobre todo en el grupo de edad de 6 a 8 años, ya que la frecuencia de pubertad precoz central neurogénica disminuye a partir de los 7 años (5).

Los tumores cerebrales constituyen la segun-da causa de tumores en la infancia, con un ligero predominio en el sexo masculino (6). En base a su localización pueden ser clasificados como supra-tentoriales o infratentoriales, estos últimos son más frecuentes entre los 4 y los 10 años (7). Los síntomas y signos de los tumores intracraneales en el niño dependen de la edad, de la localización del tumor, y de la presencia o ausencia de hipertensión intra-craneal. El tumor del SNC que se relaciona más fre-cuentemente con PPC es el hamartoma hipotalámi-co, la aparición de otros tumores es más rara, y en ocasiones, como en el caso del glioma del quiasma óptico en pacientes con neurofibromatosis tipo 1, se asocian a patología de base (8).

Los tumores ováricos son infrecuentes en pediatría (1,5% del total de tumores en niños); aproximada-mente, dos tercios de los tumores ováricos en las ni-ñas son benignos. Dentro de los 3 tipos histológicos más frecuentes de neoplasias de ovario: tumores de células germinales, tumores del estroma gonadal y tumores epiteliales, los tumores de células germina-les representan entre el 60 y el 90% de los casos (9). Los teratomas son los tumores ováricos de células germinales más frecuentes en la mayoría de las se-ries publicadas, pudiendo ser maduros (de carácter benigno) o inmaduros (de carácter benigno o malig-no). La presentación clínica de los tumores ováricos como pubertad precoz es muy infrecuente, menor del 1-10%, el tipo histológico más frecuentemente implicado es el derivado del estroma ovárico (10).

El objetivo de este trabajo es revisar la patología tumoral como causante de pubertad precoz y se-ñalar la importancia de los estudios de imagen en esta patología.

Se presenta un caso de pubertad precoz central y uno de pubertad precoz periférica con patología tu-moral como causa del avance del desarrollo sexual.

CASO 1

Niña de 8 años remitida a consulta de endocrino-logía pediátrica para estudio por inicio de pubar-

quia, acné y cambio del olor corporal a los 7 años y 3 meses. En la anamnesis refiere aparición de telarquia a los 7 años y 6 meses. No existen otros síntomas referidos, no cefalea ni alteraciones de la visión, no presenta alteraciones ni modificaciones del comportamiento en los últimos meses. Entre los antecedentes personales no existen enfermedades de interés; el embarazo cursó con normalidad, y el parto fue a término, con un peso adecuado para la edad gestacional; entre los antecedentes familia-res destaca que la madre tuvo la menarquia a los 9 años, la talla materna era de 153 cm y la paterna de 165 cm (talla diana 152,5 cm -1.92 DE ) siendo el resto sin interés para el caso.

Exploración física: Edad cronológica 7,6 años. Peso 26,500 Kg (-0,26 DE) Talla: 127,3 cm (0,1 DE) IMC: 16,35 Kg/m2 (-0,18 DE); se expresan los datos an-tropométricos según tablas del estudio español de crecimiento 2008 (11). Se observa telarquia y pubar-quia en estadio II de Tanner, con ausencia de axilar-quia. Acné leve en frente. Exploración neurológica normal.

Procedimientos diagnósticos: Se hace determina-ción basal de LH/FSH: 0.6/3.5 UI/L, y estradiol: 60 pg/ml. Tras test de estímulo con LHRH se obtiene un pico de LH de 7 UI/L. La edad ósea es de 11 años, adelantada en 4.5 DE para su edad cronológica. En la ecografía abdomino-pélvica se visualiza un útero tubular, con volumen de 3.1 cc, volumen medio ová-rico de 1.6 cc, y pequeños microquistes en ambos ovarios. Se realiza RNM cerebral donde se encuen-tra una tumoración irregular por encima y delante del tallo hipofisario, que parece depender del quias-ma óptico, afectando a región hipotalámica, con mayor crecimiento izquierdo, de aproximadamente 19 x 14 mm, y con realce heterogéneo. La adenohi-pófisis y neurohipófisis están conservadas. No se encuentran alteraciones en las estructuras vascula-res circundantes y el sistema ventricular no muestra alteraciones. La primera posibilidad diagnóstica es un astrocitoma pilocítico (figura 1 y figura 2).

Se realiza estudio de extensión con marcadores tumorales: alfa-fetoproteína: 3 ng/ml (n <5 ng/ml), CEA: 0,2 ng/ml (n < 3 ng/ml); Ag CA 19.9: 9,4 UI/ml (n <30 UI/ml); Ag CA 125: 6,8 UI/L (n < 35 UI/L) ; Ag CEA 15.3: 11 UI/L (n < 32 UI/ml); beta 2 micro-globulina: 1154 ng/ml (700-1800 ng/ml); beta HCG: 0 UI/L (n < 3 UI7L) ; enolasa neuroespecífica: 16,5 ng/ml (0-17 ng/ml). Prolactina: 10.4 ng/ml (3.3-26.7 ng/ml), IGF-1: 374 ng/mL (59 – 177 ng/ml), IGFBP-3: 7,1 mcg/mL (1,8-7,1 mcg/ml), GH basal: 0.3 ng/mL.

La paciente es derivada al Servicio de Neurocirugía de referencia.

Tratamiento: La valoración por neurocirugía deter-mina que la localización de la lesión no es accesi-

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ble quirúrgicamente, por lo que se hacen controles evolutivos mediante RNM, permaneciendo sin cam-bios hasta el último control (dos años tras el diag-nóstico). Durante el seguimiento no se considera indicado otro tipo de tratamiento como radioterapia o quimioterapia.

Desde el punto de vista endocrinológico, se inicia tratamiento con análogos de GnRH: triptorelina a dosis de 120 mcg/kg/28 días.

Evolución: Al año del diagnóstico la paciente refie-re cefaleas ocasionales, con una frecuencia de un episodio mensual, que se resuelve con analgésicos habituales, y sin otros síntomas acompañantes. No hay progresión de los caracteres sexuales y la te-larquia y pubarquia se mantienen estables, sin ha-ber regresión. Los datos antropométricos a los 9,5 años de edad cronológica son los siguientes: Peso

36,700 Kg (0,26 DE), Talla: 141 cm (0,68 DE), IMC: 18,46 Kg/m2 (-0,02 DE), velocidad de crecimiento: 5,7 cm/año (-0,1DE) (Figura 3). En el control radio-gráfico se objetiva una edad ósea de 12 años y en la ecografía pélvica existe un aumento del tamaño uterino con respecto a controles previos, con un volumen de 4,6 cc y ovarios de 3,9 y 2,1 ml, con múltiples folículos de hasta 2 mm. Se realiza test de de estímulo de LHRH con respuesta prepuberal: LH, FSH y estradiol basales de 0,4 UI/L, 1 UI/L y 28 pg/ml, con picos máximos de LH y FSH de 0,4 y 1 UI/L respectivamente. El pronóstico de talla según método de Bayle-Pinaud es de 158,5 (+/-5 cm).Ante el avance de la edad ósea, la progresión del desarrollo uterino y ovárico y el pronóstico de ta-lla acorde con su talla diana, se suspende el trata-miento con triptorelina.

CASO 2

Niña de 9 años y 4 meses remitida a consulta de pediatría por haber presentado un sangrado va-ginal puntual 2 meses antes. En la historia clínica refieren pubarquia y axilarquia desde los 8 años y telarquia de tiempo indefinido, no había presentado dolor abdominal ni otros síntomas, excepto aumen-to de peso en los últimos años sin saber precisar tiempo ni ganancia. Entre los antecedentes perso-nales más reseñables, fue intervenida a los 15 me-ses de edad por canal atrioventricular, sin precisar tratamiento médico en la actualidad. En los antece-dentes familiares no hay historia familiar de precoci-dad sexual, la edad de menarquia de la madre era 13 años, y tiene un hermano de 15 años con inicio de caracteres sexuales a los 11 años y medio. La talla materna era 160 cm y la paterna 182 cm, con una talla diana de 171 cm (1,18 DE).

Exploración física: Edad 9,3 años. Peso: 46,45 Kg (1,61DE), Talla: 136,5 cm (0,1 DE), IMC: 24,9 (2,11 DE). Desarrollo puberal: telarquia II-III, pubarquia II y axilarquia II. Cicatriz de intervención quirúrgica en tórax. Abdomen blando, no doloroso, sin masas ni megalias palpables.

Pubertad precoz y patología tumoral. Presentación de dos casos clínicos en niñas

Figura 1. RNM. Astrocitoma.

Figura 2. Corte sagital de RNM. Imagen de tumora-ción supraselar.

Figura 3. Gráfica de talla del caso 1.

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Procedimientos diagnósticos: Se realiza radiografía de muñeca que muestra una edad ósea de 11 años (>2DS para la edad cronológica). En el estudio hor-monal basal se encuentran los siguientes valores: LH/FSH: 0.2/1.9 UI/L y estradiol 49 pg/ml. La eco-grafía abdomino-pélvica identifica una tumoración en fosa ilíaca derecha, en la localización de ovario derecho de 62x54mm, con un tabique fino sin vas-cularizar y polo sólido de 21mm con imágenes re-fringentes. El útero es de 44mm y el ovario izquierdo aparece en localización retrouterina, de 9mm (Figu-ra 4). Se realiza TAC abdominal confirmándose la presencia de una lesión pélvica compleja de 5,6 x 5 cm, en la teórica localización del anejo derecho que presenta tres componentes (líquido, grasa y calcio) sugerente de teratoma de ovario derecho (Figura 5). Se realiza estudio de extensión con TAC abdo-minotorácico y gammagrafía articular con rastreo óseo negativo.

Estudio de extensión de marcadores tumorales: alfa-fetoproteína 12 ng/ml (n: <5 ng/ml), Ag CA 19.9 40 UI/ml (n <30 UI/ml).

Tratamiento: Se deriva a Servicio de referencia de Oncología y Cirugía Pediátrica siendo extirpada la lesión mediante ooforectomía derecha. El estudio histológico confirma el diagnóstico de teratoma maduro.

Evolución: Se realizan controles de seguimiento en la consulta de hemato-oncología del hospital de re-ferencia. En la ecografía pélvica a los 10 meses de la intervención quirúrgica el útero tiene un volumen estimado de 8,6 cc y el ovario izquierdo es de ca-racterísticas normales. Debido a los antecedentes personales de la paciente (cirugía de canal atrio-ventricular), la madre rechaza seguimiento excepto por el servicio de hemato-oncología, por lo que no se dispone de datos antropométricos evolutivos de la paciente.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

Aunque la mayor parte de los casos de pubertad precoz de origen central en las niñas son idiopá-ticos, entre las causas intracraneales se incluyen las neoplasias primarias, alteraciones congénitas y enfermedades adquiridas. Algunos grupos de tra-bajo han definido la edad de 6 años, como el punto de corte para definir un algoritmo diagnóstico en cuanto a la realización de pruebas de neuroimagen en niñas con PPC (12). En dicho árbol de decisión se selecciona a las pacientes a las que se realiza RNM en base a criterios de riesgo, que establecen en edad menos de 6 años (alto riesgo) y niveles de estradiol por encima del percentil 45 (riesgo mo-derado). Hay que señalar que la primera paciente inició la pubertad a la edad de 7 años y medio, le-jos de ese punto de corte de 6 años. La edad de esta niña, coincide con el 60% de los casos de PPC diagnosticados por encima de los 6 años de edad en relación con los datos obtenidos por el grupo español de pubertad precoz (3).

Las pruebas complementarias en el diagnóstico de pubertad precoz incluyen la realización de edad ósea, ecografía pélvica y la determinación de go-nadotrofinas tras el test de estímulo de LHRH. Estos estudios no ayudan a distinguir los casos de PPC idiopática de aquellos en los que el origen de la pubertad está en una lesión intracraneal (13). En PP, la edad ósea se presenta adelantada para la edad cronológica, generalmente acorde con el grado de desarrollo puberal. En el caso de nuestra primera paciente hay que destacar la edad ósea tan ade-lantada que presentaba (alrededor de por encima de 4 desviaciones estándar para su edad crono-lógica) acompañando a un desarrollo puberal en Tanner II.

A pesar de los niveles basales elevados de estradiol (60 pg/ml ;> percentil 45), la ecografía pélvica mos-

María José Rivero Martín, et al

Figura 4. Ecografía pélvica. Tumoración en fosa ilia-ca derecha.

Figura 5. Teratoma ovárico.

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traba un útero y ovarios prepuberales, confirmando que si bien complementa al resto de pruebas diag-nósticas, no sustituye al test de estimulo con LHRH en el diagnóstico de pubertad precoz (14).

Los astrocitomas del quiasma óptico son tumores de la primera infancia, y el pico de incidencia se encuentra entre los 2 y 6 años, algo más temprano que la edad de la primera paciente. La mayoría de estos astrocitomas son del tipo histológico pilocí-tico (15). La imagen en RNM es de un tumor bien delimitado, de aspecto sólido o quístico, y con un realce intenso pero heterogéneo (Figuras 1 y 2), lo que ayuda a diferenciarlo de otros tumores supra-selares (7). No disponemos de biopsia que asegure el diagnóstico histológico, pero la clasificación ra-diológica en tumores cerebrales de pacientes pe-diátricos muestra hasta un 90% de concordancia en algunas series (16).

El astrocitoma pilocítico es un glioma de bajo grado de diferenciación, y su historia natural es muy va-riable e impredecible. El principal factor pronóstico es la resecabilidad de tumor (17), siendo por tanto la cirugía el tratamiento de elección en este tipo de tumores; sin embargo, cuando nos encontramos con lesiones irresecables, como es el caso de la paciente 1, el tratamiento con otras terapias alterna-tivas como la quimioterapia y radioterapia no está claro, ya que los estudios existentes no parecen ofrecer buenos resultados: las tasas de recurrencia son similares a pacientes no tratados. Hoy por hoy no existen ensayos clínicos adecuadamente dise-ñados para determinar cuál es el mejor abordaje en estos casos irresecables quirúrgicamente (18). Dada la localización del tumor en el caso 1 (quiasma óp-tico) y los posibles efectos secundarios de la ra-dioterapia a dicho nivel, la decisión terapéutica fue observación y vigilancia del crecimiento tumoral, manteniéndose sin cambios hasta la fecha.

En el segundo caso nos encontramos con una niña de 9 años en un estadio III de Tanner, y con apari-ción de menarquia; en el estudio diagnóstico no se realizó la determinación de test de LHRH porque pudo realizarse la ecografía pélvica el mismo día de la consulta y se derivó al Servicio de Hemato-oncología de referencia; la edad ósea de esta pa-ciente, aunque adelantada con respecto a su edad cronológica, no presentaba un avance tan llamativo como el caso anterior. Sin embargo, la ecografía pélvica sí muestra un útero puberal de 44 mm y unos niveles de estradiol basal elevados: 49 pg/ml.

Los tumores ováricos son infrecuentes en niñas, y se estima que pueden representar entre el 1,5% y el 5% de los tumores pediátricos (10). La forma de presentación más frecuente de estos tumores es el dolor abdominal y sólo un 5-10% de los tumores ováricos se presentan como pubertad precoz (19,20).

En nuestro caso, la edad de la paciente coincide con la edad media (9,5 años) de diagnóstico de estos tumores (21), así como con el tipo histológico más frecuente: el teratoma maduro. Los hallazgos ecográficos y radiográficos típicos coinciden con los de la segunda paciente, encontrando diferentes tipos de tejidos: grasa, calcio, pelo, etc. La locali-zación intraabdominal del ovario, y el crecimiento lento de la mayoría de estos tumores, condiciona que la clínica pueda estar ausente hasta que el tu-mor alcanza un tamaño determinado, retrasándose el diagnóstico en muchos de los casos. Hay que añadir en esta niña, la poca importancia que le ha-bía dado la familia a la aparición de los caracteres sexuales, de hecho, el inicio de telarquia no está definido. El pronóstico de los teratomas ováricos es en general bueno, y cuando se lleva a cabo una resección completa la curación ocurre en casi la totalidad de los casos; la degeneración maligna de teratoma maduro a inmaduro ocurre en 1-2% de los casos (22), las ecografías de control realizadas a esta niña no presentan alteraciones y el crecimien-to uterino y del ovario izquierdo indican progresión del desarrollo puberal. En el caso de la PPP, el tra-tamiento con análogos de GnRH no frena la pro-gresión del desarrollo sexual y por tanto, no está indicado.

Teniendo en cuenta estas consideraciones, cree-mos recomendable realizar una prueba de neu-roimagen no sólo en los varones con diagnóstico de PPC, sino también en las niñas, al menos en espera de estudios que puedan determinar a qué pacien-tes debe realizarse con una adecuada sensibilidad y especificidad, y aplicables a nuestro medio. La ecografía pélvica apoya el diagnóstico en la puber-tad precoz.

Aunque es infrecuente, no debemos olvidarnos de la patología tumoral como causa de pubertad pre-coz. Dos signos de alarma a tener en cuenta son la rápida progresión de la clínica de pubertad, junto con la aceleración importante de la edad ósea.

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Conflictos de interés

Los autores declaran que no tienen Conflictos de Interés Potenciales.

Otras contribuciones: Financiación de Congresos.

María José Rivero Martín, et al