Psicofarma_Tema4_2016.pdf

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Tema 4 – Psicosis y Esquizofrenia2 15

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! Dimensiones sintomáticas de la Esquizofrenia

1. Descripción clínica de la psicosis

La psicosis (paranoide, desorganizada / excitada o depresiva) es un síndrome (mezcla de síntomas), queimplica como mínimo presencia de delirios y alucinaciones, sin ser un trastorno específico, donde están afectadas las

capacidades mentales, la respuesta afectiva, reconocer la realidad, la comunicación y relacionarse con otros.Término peyorativo -> “loco”.

o Hay trastornos que requieren psicosis como característica principal: esquizofrenia, trastorno inducido porsustancia, esquizoafectivo, delirante, etc.

o Hay trastornos que pueden o no cursar con psicosis (asociada): manía, depresión, trastornos cognitivos,demencia de Alzheimer.

La esquizofrenia es el trastorno psicótico más común y mejor conocido. Además de los síntomas positivos ynegativos, existen otros:

! Cognitivos: deterioro de la atención, memoria, funciones ejecutivas! ! Agresivos! Depresión y ansiosos

" Síntomas positivos: mal funcionamiento de los circuitos mesolímbicos, especialmente involucrado al núcleoacummbens (parte del circuito de recompensa, motivación).

" Síntomas negativos y afectivos: córtex prefontal ventromedial y mesocortical" Síntomas negativos y cognitivos: córtex prefrontal dorsolateral y mesocortical" Agresividad y síntomas impulsivos: córtex orbitofrontal y amígdala

En cualquier caso, la atribución de dimensiones sintomáticas específicas a áreas cerebrales únicas, tiene un valortanto heurístico (hallar, descubrir, “eureka”) como clínico. Con el objetivo de optimizar y de individualizar eltratamiento, puede ser útil considerar qué síntomas específicos de un paciente concreto se están expresando y portanto que áreas del cerebro del paciente están teóricamente funcionando mal.

! Neurotransmisores y circuitos en la esquizofrenia

1. Dopamina - DA (Hipótesis principal)

A. Neuronas Dopaminérgicas. Utilizan DA como neurotransmisor.

La Dopamina es sintetizada en los terminales nerviosos dopaminérgicos a partirdel aminoácido tirosina (TYR), que es absorbido en la neurona desde el espacioextracelular y desde el torrente sanguíneo mediante una bomba de tirosina otransportador. La tirosina (TYR) es convertida en DA primero por la enzimatiroxina hidroxilasa (TOH), que limita el caudal, y después por la enzima DOPAdecarboxilasa (DDC). La DA es transportada al interior de las vesículas sinápticas

(saquitos) por un transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) y almacenadaallí hasta que es usada en la neurotransmisión.




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La neurona dopaminérgica tiene un transportador presináptico (Bomba recaptación) denominado DAT, específicopara la DA y finaliza la acción sináptica de la DA devolviéndola al terminal nervioso presináptico, siendorealmacenada en las vesículas sinápticas para su reutilización en otra neurotransmisión. Los DATs no seencuentran abundantemente en los terminales axónicos de todas las neuronas dopaminérgicas, son escasos, porlo que la DA es inactivada por otros mecanismos.

El exceso de DA puede ser destruido dentro de la neurona mediante la enzima MAO A o B o fuera de la neurona

por la enzima COMT. La DA que se difunde fuera de la sinapsis puede ser transportada por los transportadoresde noradrenalina (NETs) como un “falso” sustrato, poniendo así fin a la acción de la DA.

Los receptores de dopamina como el transportador de DA (DAT) y eltransportador vesicular (VMAT2), regulan la neurotransmisión dopaminérgica.Existen toda una batería de receptores dopaminérgicos adicionales,incluidos al menos cinco subtipos. El receptor de dopamina 2 (D2) es elmás investigado porque:

a. Es estimulado por los agonistas dopaminérgicos para el tratamiento de laenfermedad de Parkinson, y

b. Bloqueado por los antipsicóticos antagonistas dopaminérgicos en eltratamiento de la esquizofrenia.

Los receptores de dopamina 2 (D2) pueden ser presinápticos, donde funcionan como autorreceptores (En el Axón o en el Soma). Actúan de esta manera como “porteros” permitiendo la liberación de DA cuando no estánocupados por DA o inhibiendo la liberación de DA cuando la DA se acumula en la sinapsis y ocupa elautorreceptor presináptico.

B. Principales vías Dopaminérgicas del cerebro -> 5 Vías. DOPAMINA

a. Nigroestriada: Sustancia Negra (Tallo Cerebral) ->Ganglios Basales (Estriado). SN Extra-piramidal,regulación de movimientos. Déficit: Parkinson, Acatisia,Distonía. Exceso: Corea, Disquinesias, Tics. En la

esquizofrenia actividad normal. Bloqueo crónico de D2 ->Disquinesia Tardía.

b. Mesolímbica: ATV (Mesencéfalo) -> Núcleo Accumbens(Estriado Ventral). Síntomas Positivos (Delirios y

Alucinaciones). Motivación, placer y recompensa.Hiperactividad. Actuación de drogas de abuso.

c. Mesocortical: ATV -> Córtex Prefrontal: CPDL (funcionescognitivas y ejecutivas. Síntomas Cognitivos y algunosnegativos) y CPVM (funciones de regulación de lasemociones y el afecto. Síntomas afectivos y otros negativos). Déficit o Hipoactividad.

d. Tuberoinfundibular : Hipotálamo -> Hipófisis (Pituitaria). Regulación de la prolactina. DA inhibe la prolactina. Enel postparto disminuida. Elevación: Galactorrea, Amenorrea, Disfunción sexual. En la esquizofrenia está

relativamente bien preservada.e. Talámica: Desde distintos sitios (SG periacueductal, mesencéfalo ventral, hipotálamo, núcleo parabraquial

lateral) al tálamo. Reciente. Estudiada en primates. Sueño y vigilia.

" Hipótesis Dopaminérgica de la Esquizofrenia (H. Dopaminérgico - Mesolímbica de los síntomas positivos de laesquizofrenia) -> Todos los fármacos ANTIPSICÓTICOS capaces de tratar los síntomas positivos en la psicosisson bloqueadores del receptor D2 de dopamina. La incidencia de abuso de sustancias es mucho más elevada enindividuos con esquizofrenia que en la población normal (+ nicotina y otros estimulantes).

" Hipótesis Dopaminérgica Mesocortical de los síntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia.Cuando un paciente con esquizofrenia pierde motivación e interés y tiene anhedonia y dificultad paraexperimentar placer, estos síntomas podrían implicar “también” un funcionamiento deficiente en la víaMESOLÍMBICA (no solo en la Mesocortical). Sobre todo en pacientes tratados con antipsicóticos convencionales

(neurolepsis). También podría deberse a la poca densidad de receptores D2 del córtex prefrontal.

2. GLUTAMATO




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Es uno de los objetivos en la creación de nuevos agentes psicofarmacológicos para futuros tratamientos en laesquizofrenia. Es el neurotransmisor más importante del SNC -> “interruptor general” del cerebro. Es un aminoácido.Su principal uso “No” es como neurotransmisor sino como aminoácido para la biosíntesis de proteínas.

A. Síntesis del Glutamato. (Ácido Glutámico). Como neurotransmisor.

B. Síntesis de Cotransmisores del Glutamato. (Glicina y D–Serina).

El Glutamato requiere de un cotransmisor para funcionar para el receptor NMDA (N-metil-D-aspartato). A) La Glicina:no se sintetiza en neuronas glutamatérgicas, lo hace:

1. A través de Neuronas Glicinérgicas (solo una pequeña cantidad) –> Recaptada por Gly-T22. A través de las células Gliales: las que más glicina aportan. Gly-T1 o TSAN (Transportador específico de

aminoácidos neutros). La glicina en el citoplasma de las células gliales está disponible para ser liberada a lasinapsis mediante un transporte inverso o a través del Gly-T1. Una vez fuera, puede retornar al interior de laglía mediante el Gly-T1, que funciona como una bomba de recaptación y es el principal mecanismoresponsable de la terminación de la acción del a glicina en el sinapsis.

La glicina se puede sintetizar a partir del aminoácido L-serina obtenido en el espacio extracelular del torrentesanguíneo y de la dieta; es transportada al interior de la célula glial por el transportador de L-serina (L-SER-T) ytransformada de L-serina a Glicina mediante la enzima glial “serin hidroximetil transferasa” (SHMT). La enzimaSHMT trabaja en ambas direcciones convirtiendo la L-serina en glicina o la glicina en L-serina.

B) La D-serina no es común. La célula glial está equipada con una enzima, la serina racemasa que transforma la L-serina en el neurotransmisor aminoácido D-serina y la convierte de nuevo en L-serina.

la D-serina puede derivarse de L-serina o de Glicina, que sontransportadas al interior de la célula glial por sus propiostransportadores.

La Glicina es convertida en L-Serina mediante:

1) La acción de la enzima SHMT y

2) La L-Serina es convertida en D-Serina por la SerinaRacemasa.

La D-serinaproducida de estamanera puedealmacenarse envesículas en lacélula glial para

posteriormente ser liberada mediante transporte inverso, gracias altransportador glial de D-serina (o D-SER-T) y ser útil durante la

neurotransmisión en sinapsis glutamatérgicas que contengan receptoresNMDA.

Las acciones de la D-serina son concluidas:

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1. El Glutamato se libera de la neurona presináptica y se capta, a travésdel transportador de aminoácidos excitatorios (TAAE) en la célula glial.

2. A través de una enzima -> Glutamina Sintetasa el Glutamato se convierte/ sintetiza en Glutamina. En la célula glial.

3. la Glutamina se expulsa de la célula Glial a través del transportadorSNAT (TSAN – T-SAC) (con ciclo invertido) y vuelta a transportar(función normal de recaptación) a la neurona presinápticaGlutamatérgica.

4. A través de la enzima de la mitocondria Glutaminasa vuelve aconvertirse en Glutamato.

5. Y el Glutamato es transportado a las vesículas a través del transportadorvGluT (Transportador Vesicular del Glutamato) y se libera por exocitosisen la neurotransmisión o vuelve a ser recaptado a la célula glial y el ciclovuelve a empezar.




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" Mediante su recaptación sináptica, facilitada por el D-SER-T glial actuando hacia el interior de la neurona.

" Mediante la enzima la enzima D-aminoácido oxidasa (DAO), que convierte la D-serina en hidroxipiruvato.

C. Receptores de Glutamato

Varios tipo de receptores glutamatérgicos incluyendo la bomba de recaptación presináptica neuronal (transportador

de aminoácidos excitadores o TAAE) y el transportador de glutamato en las vesículas sinápticas (vGluT).1. Los receptores de glutamato metabotrópicos están presentes tanto en lasneuronas presinápticas como en las postsinápticas y están acoplados aproteínas G. Existen 8 subtipos de receptores de glutamato metabotrópicosorganizados en 3 grupos.

" GRUPO I = Postsinápticamente interactuando con otros receptorespostsinápticos de glutamato, como receptores de canal iónico reguladopor ligando, facilitando y potenciando la neurotransmisión excitadoraglutamatérgica.

" GRUPO II y III = Presinápticamente, función autorreceptora parabloquear la liberación de glutamato. Las sustancias que estimulan estosautorreceptores presinápticos como agonistas reducen la liberación de

glutamato y son potencialmente útiles como anticonvulsivantes yestabilizadores del humor, también protegen contra la excitotoxicidaddel glutamato.

2. Los ionotrópicos se localizan postsinápticamente y trabajan juntos paramodular la neurotransmisión postsináptica excitadora desencadenada por elglutamato. (AMPA y kainato -> neurotransmisión excitadora rápida.Permiten la entrada de Sodio y la despolarización. NMDA -> detector decoincidencias. Bloqueados por magnesio que obtura su canal de calcio).

Las acciones postsinápticas de la neurotransmisión glutamatérgica, sólo ocurren cuando se dan estas 3 cosas ala vez:

! Que el glutamato ocupe sus lugares de unión en el receptor NMDA.

! Que la glicina o D-serina ocupen su lugar correspondiente en el receptor NMDA.

! Que ocurra una despolarización, permitiendo que el tapón de magnesio sea retirado




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D. Principales vías Glutamatérgicas del cerebro.

El glutamato es un neurotransmisor excitatorio presente en todas partes (ubicuo) que es capaz de excitar casi acualquier neurona del cerebro, en ocasiones se le denomina el “interruptor general”. Hay 6 vías glutamatérgicasespecíficas, relevantes para la psicofarmacología y la fisiopatología de la esquizofrenia:

a) Córtico – troncoencefálica: vía glutamatérgica

descendente muy importante. Se proyecta desde lasneuronas córtico piramidales, a centros deneurotransmisión del troncoencéfalo, incluyendo losnúcleos del rafe encargados de la neurotransmisiónserotoninérgica, el área tegmental ventral (VTA) y lasustancia negra, de la dopaminérgica, y el locus coeruleus,de la noradrenérgica. Esta vía es la proyecciónglutamatérgica descendente y es clave en la regulaciónde la liberación de neurotransmisores, sobre todo actúacomo un freno en la vía dopaminérgica mesolímbica.

La inervación en el tallo por neuronas “glutamatérgicas”estimula la liberación del neurotransmisor.

La inervación en el tallo por interneuronas “gabaérgicas”bloquea la liberación de neurotransmisores.

b) Córtico – estriatal: vía descendente de las neuronas piramidales que se proyecta al estriado. Víaglutamatérgica corticoestriada, cuando se proyecta al estriado dorsal, o vía glutamatérgica córtico-accumbens,cuando se proyecta a un área específica del estriado ventral conocida como nucleus accumbens. En amboscasos terminan en las neuronas GABA destinadas a una estación de relé en otra parte del complejo estriataldenominada globus pallidus.

c) Hipocampal – estriatal: desde el hipocampo al nucleus accumbens y se la conoce como vía glutamatérgicahipocampal-accumbens. La proyección glutamatérgica hipocampal al nucleus accumbens termina en lasneuronas GABA que por su parte se proyectan a una estación de relé en el globus pallidus.

d) Tálamo – cortical: Lleva información de vuelta desde el tálamo hasta el córtex, a menudo para procesarinformación sensorial.

e) Córtico – talámica: Se proyecta directamente al tálamo, donde podría orquestar la forma en que las neuronasreaccionan a información sensoriales.

f) Córtico - cortical (directa): Existe un complejo de muchas vías glutamatérgicas presentes en el córtex. Por unlado, las neuronas piramidales pueden excitarse entre sí en el córtex cerebral por medio de las entradassinápticas directas desde su propio neurotransmisor glutamato.

g) Córtico - cortical (indirecta): Por otro lado, una neurona piramidal puede inhibir a otra por medio de entradasindirectas, concretamente por medio de interneuronas que liberan GABA

E. Hipótesis de la Hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia: quetamina y fenciclidina.

Una de las hipótesis actuales más importantes propone que la actividad del glutamato en NMDA es hipofuncionaldebido a anomalías en la formación de las sinapsis de NMDA glutamatérgicos durante el neurodesarrollo.

¿Por qué surge la hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA en esquizofrenia?

Surge, en parte, de las observaciones de que cuando los receptores NMDAresultan hipofuncionales por la acción del antagonista del receptor NMDAfenciclidina (PCP) o quetamina, se produce un estado psicótico enindividuos normales muy similar a los síntomas de la esquizofrenia.

La anfetamina, que libera dopamina, también produce un estado psicóticode delirios y alucinaciones en personas normales similar al de los síntomaspositivos de la esquizofrenia.

¿Qué hace tan atractiva la hipótesis de la hipofunción de losreceptores NMDA?

1. Que a diferencia de las anfetaminas que provocan solo síntomas

positivos, la PCP además mimetiza los síntomas cognitivos, negativos yafectivos de la esquizofrenia como aislamiento social y disfunción ejecutiva.

2. También puede explicar la hipótesis de la dopamina en la esquizofrenia, concretamente, como consecuencia dela hipofunción de los receptores NMDA.




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F. Hipótesis de la Hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia: sinapsis de NMDA deficiente eninterneuronas GABA dentro del córtex prefrontal.

Sugiere que la esquizofrenia podría estarcausada por anomalías delneurodesarrollo en la formación de lassinapsis glutamatérgicas en una zona

específica: en ciertas interneuronasGABA del córtex cerebral.

Parecería que algo está mal en laprogramación genética de aquellasinterneuronas GABA específicas quepueden ser identificadas en el córtexprefrontal como contenedoras de unaproteína de unión de calcio denominadaparvalbúmica.

Las interneuronas GABA quecontienen parvalbúmina serían socios

postsinápticos defectuosos de laentrada del glutamato desde neuronaspiramidales en el córtex prefrontal yformarían un receptor NMDA defectuosoque contiene conexiones sinápticas conneuronas piramidales entrantes.

Presentan receptores NMDA conhipofunción en sus dendritas, sinapsisdefectuosas entre los axones neuronalesglutamatérgicos y las dendritasinterneuronales GABA y por tanto unainformación glutamatérgica defectuosa de

entrada a la interneurona GABA.

Esta “desconectividad” podría estargenéticamente programada desde unavariedad de genes defectuosos queconvergen en la formación de estaparticular sinapsis NMDA.

Otros problemas de las interneuronasGABA que contienen parvalbúmina en el

córtex prefrontal de pacientes con esquizofrenia como consecuencia de esta desconectividad es que tambiénpresentan déficit en la enzima que elabora su propio neurotransmisor GABA (concretamente disminución de laactividad de GAD67-ácido glutámico decarboxilasa), provocando un aumento compensatorio en la cantidad

postsináptica de receptores GABAA que contienen la subunidad "2 en el segmento inicial del axón postsináptico delas neuronas piramidales que inervan.

¿Cuáles son las consecuencias de la hipotética desconectividad del glutamato con estas interneuronasGABA en particular?

Cuando las interneuronas GABA que contienen parvalbúmina dejan de funcionar adecuadamente, no inhibencorrectamente las principales neuronas piramidales glutamatérgicas en el córtex prefrontal, haciendo queesas neuronas de glutamato se vuelvan hiperactivas. Esto interrumpe hipotéticamente el funcionamiento de lasneuronas posteriores, especialmente dopamina neuronas. De este modo, una sinapsis enferma en un circuitoneuronal puede afectar al conjunto del circuito, desde la interneurona GABA y las neuronas de glutamato que inerva,hasta las neuronas de dopamina posteriores y más allá.

G. Relación de la hipótesis de la Hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia con la hipótesisdopaminérgica: síntomas positivos.

Las vías glutamatérgicas que regulan las vías dopaminérgicas mesolímbicas y mesocorticales.




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Las vías glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas regulan la producciónde glutamato desde el córtex al áreaventral tegmental (AVT) tanto para laproyección de dopamina mesolímbica ypara las proyecciones dopaminérgicasmesocorticales.

Las neuronas de glutamato córtico-troncoencefálicas que inervan solo lasneuronas dopaminérgicas que seproyectan desde la vía dopaminérgicamesolímbica (desde la AVT al nucleusaccumbens) inervan directamente esasneuronas de dopamina en particular y

las estimulan.

Si estuvieran demasiado activas causarían una hiperactividad en lasneuronas dopaminérgicas mesolímbicas posteriores, esto es la hipótesis delo que ocurre en la esquizofrenia. La hiperactividad dopaminérgica

mesolímbica está asociada con los síntomas positivos de esquizofrenia,pero en realidad es hipotéticamente provocada por una desconectividad enlas neuronas glutamatérgicas anteriores, concretamente una inervaciónglutamatérgica del neurodesarrollo defectuosa e hipofuncional deinterneuronas GABA que contienen parvalbúmina en las sinapsis quecontienen el receptor NMDA.

Además es posible que la desconectividad de las neuronas glutamatérgicasanteriores en el hipocampo contribuya a la hiperactividad de dopaminamesolímbica posterior a través de un circuito de 4 neuronas, circuitoformado por:

1) La interneurona GABA, que contiene parvalbúmina hipocampal

desconectada y defectuosa, yendo hacia2) La neurona glutamatérgica hipocampal que se proyecta al nucleus

accumbens; después esa neurona se proyecta a dos neuronasGABA espinosas en secuencia,

3) La primera neurona GABA espinosa va desde el nucleusaccumbens al globus pallidus y finalmente

4) La segunda neurona GABA espinosa va desde el globus pallidus al AVT.

H. Relación de la hipótesis de la Hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia con la hipótesisdopaminérgica: síntomas negativos.

Las neuronas glutamatérgicas en la víacórtico-troncoencefálica que regulan lasneuronas dopaminérgicas del AVT, que seproyectan únicamente al córtex prefrontal (víadopaminérgica mesocortical) sonDIFERENTES a las que regulan las neuronasdopaminérgicas del AVT que se proyectan alnucleus accumbens como a la víadopaminérgica mesolímbica. Así diferentespoblaciones de neuronas glutamatérgicasregulan diferentes poblaciones de neuronasdopaminérgicas.

Las neuronas glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas destinadas a la regulaciónde las neuronas dopaminérgicas

MESOCORTICALES en el AVT no las inervan directamente como hacen las neuronas dopaminérgicas en el AVT.




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Las neuronas glutamatérgicas que regulan las neuronas dopaminérgicas mesocorticales lo hacen inervandoindirectamente una interneurona de GABA inhibitoria que inerva por sí misma las neuronas dopaminérgicasmesocorticales.

Así, la activación de estas neuronas dopaminérgicas concretas conduce primero a la activación de interneuronasGABA, las cuales después inhiben las neuronas dopaminérgicas mesocortical.

¿Qué pasaría si estas neuronas glutamatérgicas fueran demasiado activas? La Hipoactividad de las neuronas

dopaminérgicas mesocorticales, (hipótesis propuesta para la esquizofrenia).!"#$%&%"#'( *"+,-.'(

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