Protocolos Oficiales de Hematología Oncológica del Adulto, PANDA 2010

PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO

HEMATOLOGÍA ONCOLÓGICA


Tumores Malignos en AUGE

DECRETO Nº44, VII 2007



EN REGIMEN

DECRETO Nº 1, Enero 2010

1º SEM 2007• LEUCEMIA (AGUDA Y CRÓNICA)

• COLESCISTECTOMIA PREVENTIVA

• CANCER PROSTATA 1º SEM 2006

• CANCER GASTRICO

2004• LINFOMA (HODGKIN Y NO

HODGKIN)

2004• CANCER TESTICULO

2004• CANCER DE MAMA

2003• C. PALIATIVOS Y ALIVIO DOLOR

2003• CANCER CERVICOUTERINO

2002• CANCER INFANTIL (TODOS)

PILOTOSPROBLEMA DE SALUD




EN REGIMEN

DECRETO Nº 1, Enero 2010

1º SEM 2007• LEUCEMIA (AGUDA Y CRÓNICA)

• COLESCISTECTOMIA PREVENTIVA

• CANCER PROSTATA 1º SEM 2006

• CANCER GASTRICO

2004• LINFOMA (HODGKIN Y NO

HODGKIN)

2004• CANCER TESTICULO

2004• CANCER DE MAMA

2003• C. PALIATIVOS Y ALIVIO DOLOR

2003• CANCER CERVICOUTERINO

2002• CANCER INFANTIL (TODOS)

PILOTOSPROBLEMA DE SALUD

Tumores Malignos No GES

• QT SARCOMA EWING (localizados)

• INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA OSTEOSARCOMA – SARCOMA EWING

• RADIOTERAPIA AUGE y NO AUGE

• INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA CA OVARIO

• SOLO ATENCIÓN INSTITUCIONAL

• INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA CA COLON

• QT MIELOMA MULTIPLE

• QT OSTEOSARCOMA (localizados)

• QT ENFERMEDAD TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL

• QT CANCER DE OVARIO GERMINAL

• QT CANCER DE OVARIO EPITELIAL

• QT CANCER DE ANO

• QT CANCER RECTO

• QT CANCER COLON

PROBLEMA DE SALUD ADULTO FINANCIADOS POR PROGRAMA DE COMPLEJAS

• QT SARCOMA EWING (localizados)

• INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA OSTEOSARCOMA – SARCOMA EWING

• RADIOTERAPIA AUGE y NO AUGE

• INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA CA OVARIO

• SOLO ATENCIÓN INSTITUCIONAL

• INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA CA COLON

• QT MIELOMA MULTIPLE

• QT OSTEOSARCOMA (localizados)

• QT ENFERMEDAD TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL

• QT CANCER DE OVARIO GERMINAL

• QT CANCER DE OVARIO EPITELIAL

• QT CANCER DE ANO

• QT CANCER RECTO

• QT CANCER COLON

PROBLEMA DE SALUD ADULTO FINANCIADOS POR PROGRAMA DE COMPLEJAS


PROTOCOLO DE TRATAMIENTO1 LINFOMA DE HODGKIN 2010

Dr. Guilleromo Silva Q. Encargado de Protocolo

Sección Hematología Hospital San Borja Arriarán

SubcomisiónTtumores Hematológicos PANDA MINSAL Dra. M. Elena Cabrera, Hematóloga Jefe sección Hematología H. del Salvador, Dr. Hernán Rojas hematólogo Unidad Oncohematología

H. Sótero del Río, QF. Alejandra Barahona, A. Patológica Dra. Virginia Martínez, Enf.M.Lea Derio Unidad de Cáncer MINSAL.

I. ANTECEDENTES

Desde hace 30 años se dispone de tratamientos exitosos para el linfoma de Hodgkin. Con el seguimiento a largo plazo de pacientes curados en los años 1960 y 1970, ha demostrado secuelas tardías, a menudo fatales. Por lo tanto, se ha revisado las terapias para mantener las altas tasas de curación y reducir los efectos tardíos del tratamiento, que causan más mortalidad que el linfoma mismo a largo plazo. Estos incluyen los efectos de la quimioterapia y la radioterapia, cuya asociación aumenta las secuelas. Las complicaciones incluyen segundas neoplasias y principalmente enfermedad coronaria prematura. La radioterapia se ha reducido tanto en su extensión como en sus indicaciones y la indicación actual está reducida a su uso exclusivo en casos de enfermedad cervical alta localizada y combinada con quimioterapia para el resto de los casos localizados. Incluso es una alternativa, el uso de quimioterapia exclusiva, en pacientes con etapas precoces, para reducir la tasa de complicaciones tardías del uso combinado de quicio y radioterapia. Para etapas avanzadas la quimioterapia sola es el tratamiento de rutina. El esquema ABVD es el "standard de oro" con el cual debe ser comparada toda otra terapia en el linfoma de Hodgkin. El grupo alemán ha desarrollado otros regímenes más intensos, como el BEACOPP. Sin embargo, la toxicidad es mayor y el seguimiento muy breve, para evaluar efectos tardíos. Pacientes cuya enfermedad no es curada con el tratamiento inicial, es decir, que recaen, pueden ser curados aún con tratamiento de rescate, que incluye altas dosis de quimioterapia con rescate de progenitores hematopoyéticos. EPIDEMIOLOGÍA La mayor prevalencia de Linfoma de Hodgkin, ocurre entre los 20 y 40 años, con una media de 37 años. INCIDENCIA (Casos nuevos) (tasa ajustada por 100 mil habitantes, TEE)4 Tasa Internacional de Linfoma de Hodgkin: 1,0 por cien mil hab. Tasa Chilena estimada de Linfoma de Hodgkin: 0,8 por cien mil hab. SOBREVIDA2 Linfoma de Hodgkin, sobrevida global 80% a 5 años. Alta tasa de curación2. MORTALIDAD (CIE 10) Tasa Internacional (ajustada): 0,4 por cien mil personas población total (tasa ajustada por 100 mil habitantes, TEE) 4 Tasa chilena (bruta)3 : 0,4 por cien mil personas población total Tasa chilena (ajustada)4 : 0,3 por cien mil personas población total4

Number ASR (W) Number ASR (W)World Hodgkin lymphoma 67887 1.0 30205 0.4Sud América Hodgkin lymphoma 3868 1.0 1272 0.3Chile Hodgkin lymphoma 149 0.8 56 0.3

Incidence Mortality

1 Este protocolo se inició en 1988, PANDA‐MINSAL 2 IX Jornada Evaluación Nacional Cáncer del Adulto, PANDA 2004‐2008 3 DEIS 2008 MINSAL 4 GLOBOCAN, 2008


OBJETIVO En beneficiarios del seguro público:

Favorecer la pesquisa en estadios tempranos. Disminuir la variabilidad de la etapificació, tratamiento y seguimiento. Procurar la mejor calidad de vida intra y post tratamiento.

ALGORITMO DE SOSPECHA

II. REQUISITOS DE INGRESO a) Diagnóstico efectuado por biopsia. En los centros con hematólogos con experiencia se empleará, además, la

punción citológica como método complementario. b) Diagnóstico efectuado por patólogo especializado. Certificación de casos dudosos por el Comité de Anatomía

patológica del PANDA. c) Aceptación escrita del enfermo o familiar (consentimiento informado). CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ‐ En aquellas patologías crónicas multisistémicas descompensadas, u otros cánceres activos. ‐ Rechazo del paciente a la terapia, explicitado en el Consentimiento Informado. III. ESTUDIO INICIAL 1. Diagnóstico: Biopsia ganglionar y/o extraganglionar. Inmunohistoquímica recomendable en casos de

predomino y depleción linfocitaria (obligatoria en casos dudosos). La biopsia debe realizarse dentro de los 15 días desde que fue solicitada.

2. Exámenes de etapificación: Radiografía de tórax (AP y lateral) Biopsia de médula ósea unilateral (al menos 2 cm. largo) TAC de tórax, abdomen y pelvis Citología de derrames

Exámenes adicionales: hemograma, VHS, albúmina sérica, PCR, BUN, creatininemia, glicemia, calcemia, fosfemia, uricemia, LDH, fosfatasas alcalinas, bilirrubinemia, orina completa, HIV. Evaluación odontológica.

NIVEL ATENCIÓN PRIMARIO ó SECUNDARIO

Sospecha fundada

CIRUJANO (BIOPSIA EXCISIONAL)

Descarta

NIVEL SECUNDARIOHEMATÓLOGO, CIRUJANO, INTERNISTA

IDENTIFICACIÓN DE CASOS SOSPECHOSOS

A. PATOLÓGICA INMUNOHISTOQUIMICA


PROCESO DE ETAPIFICACIÓN

El proceso de etapificación no debe exceder de 30 días desde la biopsia. La etapificación se realiza en la Unidad de Oncohematología del Centro PANDA. En esta etapa el 25 % de los pacientes se hospitaliza, dependiendo de su estado general o presencia de

complicaciones. Cerca del 45 % de los pacientes requerirá instalación de catéter venoso central de inserción periférica o

subcutáneo al. La atención debe ser efectuada por equipo multidisciplinario capacitado.

CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA (Organización Mundial de la Salud; WHO) Existen 2 subtipos histológicos de linfoma de Hodgkin, que difieren en la clínica y el inmunofenotipo. El linfoma de Hodgkin predominio linfocítico nodular constituye el 5% de los casos, mientras que el linfoma de Hodgkin clásico con sus 4 variedades, constituye el 95%. Linfoma de Hodgkin predominio linfocítico nodular: CD30‐ y CD15‐, CD45+, CD20+. Linfoma de Hodgkin clásico: CD30+, CD15+, CD45‐, CD20‐. Clásico esclerosis nodular Clásico celularidad mixta Clásico rico en linfocitos Clásico depleción linfocitaria ETAPIFICACIÓN CLÍNICA (sólo en centros Panda acreditados para tratamiento de linfoma) Se utilizará la Clasificación de Cotswolds (1989), última clasificación internacional vigente, que es una modificación de la clasificación de Ann Arbor.

CLASIFICACIÓN DE COTSWOLDS

Estadío I Compromiso de un solo grupo ganglionar o estructura linfoide (ej.: bazo, timo, anillo de Waldeyer), o

compromiso de un solo sitio extralinfático (IE). Estadío II Compromiso de 2 ó más grupos ganglionares al mismo lado del diafragma; compromiso localizado

contiguo de un solo órgano o sitio extraganglionar y grupo ganglionar, al mismo lado del diafragma (IIE). El número de regiones anatómicas comprometidas debe indicarse por su sufijo (ej.: II3)

Estadío III Compromiso de grupos ganglionares a ambos lados del diafragma, que pueden acompañarse de compromiso del bazo (III‐S) o de compromiso localizado contiguo de un solo sitio extraganglionar (III‐E) o de ambos (III‐SE) III 1: con o sin compromiso de ganglios esplénicos, hiliares, celíacos o portales. III 2: con compromiso de ganglios para‐aórticos, ilíacos y mesentéricos.

Estadío IV Compromiso difuso o diseminado de uno o más órganos o tejidos extraganglionares, con o sin compromiso ganglionar asociado.

PACIENTE CON LINFOMA*

ETAPIFICACIÓN Todos los linfomas: Exámenes de laboratorio: hemograma, creatinina, albúmina, pruebas hepáticas, LDH, nitrógeno ureico, beta 2 microglobulina, EFP y cuantificación de inmunoglobulinas, mielograma. Imágenes: Rx. Tórax, TAC de tórax, abdomen y pelvis. Biopsia de ganglio o tejido y biopsia ósea por punción. Estudio histopatológico e inmunohistoquímica de la biopsia (90%). Estudio serológico para VIH.


Designaciones aplicables a cualquier estadío:

A: Ausencia de síntomas sistémicos.

B: Baja de peso inexplicada, mayor que 10% del peso corporal en los últimos 6 meses; fiebre inexplicable sobre 38°, sudoración nocturna profusa.

Se ha identificado factores pronósticos para pacientes en etapas avanzadas, también de utilidad para etapas localizadas desfavorables. Estos factores permiten identificar que pacientes tendrán una mejor sobrevida libre de progresión (SLP) y quienen no responderán a la terapia estandard y requerirán terapias mas agresivas. El Score Pronóstico Internacional de Hasenclever, descrito el año 1998, ha mantenido su utilidad hasta hoy día, ya que se basa en datos clínicos, de fácil aplicación.

Factor Puntaje Edad >45 años 1 Sexo masculino 1 Etapa IV 1 Albúmina <4 g/dl 1 Hemoglobina <10.5 g/dl 1 Leucocitos >15.000/mm3 1 Linfopenia <600/mm3 o <8% 1

La sobrevida libre de progresión para pacientes con: 0 punto = 84%, 1 punto = 77%, 2 puntos = 67%, 3 puntos = 60%, 4 puntos = 51% y 5 puntos o mas = 42%. TRATAMIENTO ‐ El tratamiento de quimioterapia debe iniciarse dentro de 10 días desde su indicación y si corresponde tratamiento

con radioterapia, este deberá efectuarse dentro de 30 días, desde que fue indicado. ‐ Este debe efectuarse por equipo multidisciplinario capacitado. ‐ La quimioterapia se administrará en sala de hospitalización integral o bien en la unidad centralizada de

quimioterapia ambulatoria. ‐ En las personas con acceso venoso complejo, se instalará catéter venoso central de inserción periférica o con

bolsillo subcutáneo. ‐ La quimioterapia se debe preparar en unidad centralizada. ‐ La radioterapia se realiza en los centros de radioterapia públicos o por convenio. ‐ Al inicio y antes de cada ciclo de quimioterapia es indispensable el control clínico por el hematólogo con el

resultado reciente de hemograma. Durante el tratamiento se evaluará la respuesta entre el 2° o bien al 3° ciclo y también al 6° ciclo, con tomografía axial computarizada de los sitios comprometidos y biopsia ósea si corresponde.


ETAPAS LOCALIZADAS (I y II) Se tratarán con quimioterapia 3 ciclos ABVD y radioterapia de campos comprometidos. Si la masa principal es mayor a 10 cm. (bulky) se hará 4 ciclos y radioterapia de campos comprometidos. Al inicio y durante el tratamiento: Control clínico, hemograma y VHS antes de cada ciclo de quimioterapia. Hemograma semanal durante la radioterapia. Evaluación de respuesta al tratamiento al término del 3° ciclo, con TAC de sitio comprometido.

Esquema ABVD, 3 ciclos cada 28 días.

Administración Orden administración

Medicamento Dosis Día(s)

Suero/ Volúmen

Vía y tiempo Administración Observaciones

1 Bloqueadores de los receptores (5‐HT3)

8 mg. más 1 amp. Betametasona.

1 y 15 S.F

50 ml. EV, 30 min. Previo a quimioterapia.

2 Vinblastina* 6 mg/m2/día 1 y 15 S.F. 50 ml

EV, bolo con suero pasando, 10 min. VESICANTE

3 Doxorrubicina* 25 mg/m2/día

1 y 15 SG 5% ó S.F. 250 ml

EV 30 min. Protecc. Luz VESICANTE

4 Bleomicina 10 UI/m2/día 1 y 15 S.F

100 ml EV, 20 min.

5 Dacarbazina 375 mg/m2 /día 1 y 15 S.F S.G. 5%

250 ‐300ml

EV, 90 min. Proteger de luz IRRITANTE

* Ajuste de dosis, según hemograma previo a cada dosis del día 1 y 15.

PACIENTE CON LINFOMA CONFIRMADO

ETAPIFICACIÓN

COMITÉ HEMATOONCOLOGICOCLASIFICACIÓN CLÍNICA Y DECISIÓN TERAPÉUTICA

ETAPASAVANZADAS

III Y IV

LINFOMA DE HODGKIN


ETAPIFICACIÓN

COMITÉ HEMATOONCOLÓGICOCLASIFICACIÓN CLÍNICA Y DECISIÓN TERAPÉUTICA

ETAPAS LOCALIZADAS

I y II

LINFOMA DE HODGKIN


Neutrófilos (x mm3)

Plaquetas (x mm3)

Doxo. %

Bleo. %

Vinbl. %

DTIC %

> 1.500 > 100.000 100 100 100 100 1.000 – 1.499 75‐99.999 50 100 50 100

< 1.000 < 75.000 Postergar 1 semana y proceder según nuevo hemograma

RADIOTERAPIA5 Si hay remisión completa (RC) o remisión parcial (RP) con reducción de mas de 80% de la masa, se completará el tratamiento con radioterapia (RT) de campos comprometidos (IF: “involved field”). La dosis de irradiación es de hasta 36 Gy en enfermedad clínica inicial y de 20 Gy en enfermedad subclínica, después de concluída la quimioterapia. Si hay remisión parcial, reducción mayor a 50% o enfermedad estable, realizar biopsia para certificar persistencia de enfermedad, antes de indicar esquema de rescate. Si se logra remisión completa, es recomendable consolidar con radioterapia. Si hay enfermedad progresiva, se indicará tratamiento de rescate y se evaluará posibilidad de transplante antólogo de progenitores hematopoyéticos, con la subcomisión respectiva, si se logra remisión completa. La Radioterapia exclusiva de campos comprometidos, se utilizará solamente en los escasos casos de localización cervical alta exclusiva: con 36‐44 Gy para enfermedad macroscópica y 30 Gy para enfermedad subclínica, en fracciones de 1,8 Gy por aplicación. ETAPAS AVANZADAS (III y IV) Se tratarán con el esquema ABVD, 6 ciclos, los que se repiten cada 28 días (las dosis y su ajuste según hemograma son las mismas que las señaladas para el estadío I y II). Si existe gran masa inicial, >10 cm, se hará 8 ciclos ABVD. Al inicio y durante el tratamiento: Control clínico, hemograma y VHS antes de cada ciclo de quimioterapia. Si después del segundo ciclo no se produce reducción de tamaño ganglionar, o bien progresión de éste, suspender la terapia y cambiar a protocolo de rescate, previa revisión de la histología. Después del tercer ciclo se efectuará una evaluación de respuesta, con TAC considerando todos los sitios de compromiso inicial y biopsia ósea si corresponde. Se procederá según su resultado: Remisión completa: los ganglios comprometidos deben regresar al tamaño normal (por TAC) menos de 1.5 cm. en

su diámetro transverso mayor, para ganglios de > 1.5 cm. antes del tratamiento. Para ganglios comprometidos entre 1.1 y 1.5 cm. de diámetro, deben reducirse a menos de 1 cm. de diámetro. Continuar hasta un total de 6 ciclos.

Remisión parcial: disminución ganglionar mayor a 50%, cambiar a esquema de rescate y considerar transplante autólogo. Presentar a Subcomisión de transplante.

Enfermedad estable: reducción ganglionar menor a 50%, cambiar a esquema de rescate y se evaluará posibilidad de transplante autólogo, con la subcomisión respectiva, si se logra remisión completa.

Enfermedad progresiva: cualquier lesión nueva o que aumenta más de 50%, cambiar a esquema de rescate y considerar transplante antólogo, si se logra remisión completa.

En las etapas avanzadas, se indicará radioterapia solo en casos de remisión completa que tengan al diagnóstico una masa mediastínica mayor de 1/3 diámetro torácico al diagnóstico, masas ganglionares >10 cm o en casos de enfermedad residual localizada al finalizar el tratamiento. El uso del PET se recomienda si la técnica está disponible, al final del tratamiento, si el Tac muestra masas ganglionares residuales >2 cm. diámetro transverso mayor ó 1.5‐2 cm. de diámetro transverso mayor, pero >1 cm diámetro transverso menor. Este examen debe realizarse por lo menos después de 3 semanas de terminada la quimioterapia o después de 8 ‐12 semanas de terminada la radioterapia. Es necesario destacar sin embargo, que un PET positivo debe confirmarse con biopsia, antes de considerar una conducta terapéutica determinada. (5)

5 Consenso de Radioterapia 2008, MINSAL NGT N°78 5. Consenso de Radiología, 2008, MINSAL.


a) Enfermedad de Hodgkin en recaída. Recaída precoz y tardía (antes y después de 1 año de finalizado el tratamiento) y enfermos refractarios: Se tratarán con el mismo esquema de rescate que los linfomas No Hodgkin, con esquema ESHAP x 3 ó 4, con la única excepción de las recaídas después de radioterapia exclusiva, los cuales se rescatarán con quimioterapia sola: 6 ciclos de ABVD. Se considerará la posibilidad de transplante autólogo progenitores hematopoyéticos, en caso de lograr remisión completa. La presentando a la Subcomisión de Transplante del Minsal, debe hacerse antes de iniciar la quimioterapia de rescate, para programar la recolección de células CD34, en el período de recuperación del 2º ó 3º ciclo. Los pacientes deben cumplir los siguientes requisitos:

Menor de 40 años. Haber logrado RC o buena RP con la quimioterapia de rescate (enfermedad quimiosensible). Performance Status 0 ó 1 (clasif. ECOG) Ausencia de patología cardiaca, renal, pulmonar u otra que implique un riesgo inaceptable a juicio del equipo

hemato‐oncológico tratante. Nota: “Performance Status” según clasificación de “Eastern Cooperative Oncology Group: 0 = asintomático; 1 = sintomático pero ambulatorio; 2 = en cama menos de medio día; 3 = en cama medio día o más; 4 = permanentemente en cama y necesitado de asistencia. CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO - Remisión completa (RC): normalización de todos los signos clínicos, radiológicos y bioquímicos durante al menos 3 meses. Cuando hay compromiso visceral, las nuevas biopsias deben ser negativas. Los ganglios comprometidos deben regresar al tamaño normal (por TAC) <1.5 cm. en su diámetro transverso mayor, para ganglios de >1.5 cm. antes del tratamiento. Para ganglios comprometidos entre 1.1 y 1.5 cm. de diámetro, deben reducirse a <1 cm. de diámetro.

- Remisión parcial (RP): reducción > 50% del tamaño de los tumores accesibles a la palpación y/o radiología con mejoría clínica y de parámetros de laboratorio. Ausencia de compromiso de nuevos sitios.

- Enfermedad estable (EE): falla para alcanzar RC o RP, es decir, reducción menor de un 50% de las lesiones medibles.

- Recaída o enfermedad progresiva: Cualquier lesión nueva o que aumenta >50% en sitios previamente comprometidos.

- Sobrevida global (SG): desde la fecha de inicio de tratamiento, hasta la muerte o pérdida del seguimiento. - Sobrevida libre de progresión (SLP): desde el inicio del tratamiento hasta la progresión, recaída, muerte o pérdida de cualquier causa.

SEGUIMIENTO

FINALIZADO EL TRATAMIENTO

Primer año: Primer control, a los 30 días de finalizado el tratamiento. Control clínico con evaluación bioquímica cada 4 meses. Para las recaídas, se repetirá la evaluación inicial, excluyendo las biopsias negativas. De acuerdo a esta evaluación, los enfermos serán clasificados según el criterio de respuesta, descrito más arriba. Segundo al Quinto año: Control clínico, hematológico y bioquímico cada 6 meses. Se debe evaluar la tiroides y la función tiroídea, en casos que hayan recibido radioterapia cervical, para evaluar hipotiroidismo o tumores secundarios. En caso de niveles de TSH elevados, suplementar con hormona tiroidea, en forma permanente. Después del Quinto año y por vida: Control clínico y hematológico anual.


Se ha eliminado los Exámenes radiológicos de control (incluido los TAC) durante el seguimiento, dado que no se ha demostrado mejoría en el pronóstico, con la detección temprana de una recaída usando imágenes. La historia clínica y el examen físico continúan siendo la forma estándar de seguimiento.

LINFOMA HODGKIN

Paliativo

ó

ETAPAS I y II

RT Campos comprometidos Quimioterapia + RT

Recaída Evaluación

Seguimiento

Recaída

Evaluación

TAMO según

protocolo

Remisión parcial

Enf. estable

Remisión parcial Remisión completa

Enf. Estable o Progresión

Remisión completa o parcial

Recaída

Seguimiento

40 %

Quimioterapia

RC RP EE

Evaluación

Remisión completa

Seguimiento Quimioterapia rescate

Evaluación


Evaluación

LINFOMA HODGKIN

ETAPAS III y IV

Quimioterapia

60%

Remisión Completa Remisión Parcial o Enf. estable

Seguimiento Quimioterapia de rescate

Recaída Evaluación

TAMO según Protocolo Cuidados Paliativos

Remisión completa o buena remisión parcial

Enfermedad progresiva


BIBLIOGRAFÍA 1. Canellos GP. Long‐term follow‐up of Hodgkin’s disease trial. N Engl J Med 2002;346:1417‐18. 2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (eds). WHO classification of tumours of

Haematopoietic and Lymphoid tissues. IARC Press, Lyon, France, 2008 3. Yung L, Linch D. Hodgkin’s lymphoma. Seminar. The Lancet 2003; 361:943‐51. 4. Armitage J. Early‐Stage Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med 2010; 363:653‐62. 5. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, Lathan B, Paulus U, Hasenclever D, et al. On hehalf of the German Hodgkin’s Lymphoma

Study Group. Standard and increased‐dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP‐ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med 2003;348:2386‐95.

6. Sieber M, Brendenfeld H, Josting A, Reineke T, Rueffer U, Koch T, et al. 14‐day variant of the bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine and prednisone regimen in advanced‐stage Hodgkin’s lymphoma : results of a pilot study of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003;21:1734‐9.

7. Kelly KM, Sposto R, Hutchinson R, Massey V, McCarten K, Perkins S, Lones M, Villaluna D, Weiner M. BEACOPP chemotherapy is a highly effective regimen in children and adolescents with high risk Hodgkin lymphoma: a report from the Children's Oncology Group CCG‐59704 clinical trial. Blood. 2010 Nov 15. [Epub ahead of print].

8. Bonadonna G, Bonfanti V, Viviani S, Di Russo A, Villani F, Valgussa P.ABVD plus subtotal nodal versus involved‐fieldradiotherapy inearly‐stage Hodgkin’s disease: long‐term results. JClin Oncol2004;22:2835‐41.

9. Consenso Radioterapia Oncológica. 2003‐2004. Ministerio de Salud. 10. Gutiérrez J, Osorio G, García H, Vacarezza R, Cao C. Tratamiento de la Enfermedad de Hodgkin. Protocolo Nacional de Drogas

Antineoplásicas: informe preliminar. Rev Med Chile 1991;119:11‐21. 11. Canellos et al.: Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med

1992; 327:1478. 12. ESHAP: An Effective Chemotherapy Regimen in Refractory and Relapsing Lymphoma: A 4‐ year Follow‐up study. J. Clin Oncol, 12:

1169 – 1176, 1994. 13. Sureda A, Arranz A, Iriondo E, Carreras JJ, Lahuerta J, García‐Conde I, et al. Autologous stem‐cell transplantation for Hodgkin’s

disease: results and prognostic factors in 494 patients from the Grupo Español de Linfomas/Transplante autólogo de Médula ósea Spanish Cooperative Group. J Clin Oncol 2001; 19:1395‐1404.

14. Avivi I & Goldstone AH. Autologous stem cell transplantation in Hodgkin’s disease. Symposium article. Ann Oncol 2002;13 (Suppl 1) 122‐7.

15. Tarella C, Cuttica A, Vitolo U, Liberati M, Di Nicola M, Cortelazzo S, et al. High‐dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autografting in patients with refractory and/or recurrent Hodgkin’s lymphoma: a multicenter study of the intergruppo Italiano Linfoma showing prolonged disease free survival in patients treated at first recurrence. Cance 2003:97:2748‐59.

16. Cheson B, Pfister B, Juweid ME, Gascoyne R, Specht L, Horning S, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25:579‐586.

20. Searn P, Juweid ME, Cheson BD. The role of FDG‐PET scans in patients with lymphoma. Blood 2007; Blood 2007; 110:3507‐3516. 21. Cabrera ME, García H, Lois V, León A, Peña K, Rossle A, et al. Linfoma de Hodgkin en Chile. Experiencia de 15 años del Programa

de Cáncer del Adulto. Rev Med Chile 2007; 135: 341‐350. 22. Hasenclever D, Diehl V for the International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease. A prognostic score for

advanced Hodgkin's disease. N Engl J Med 1998; 339: 1506‐14. 23. Franklin J, Paulus U, Lieberz D, Breuer K, Tesch H, Diehl VIs the international prognostic score for advanced stage Hodgkin's

disease applicable to early stage patients? German Hodgkin Lymphoma Study Group. Ann Oncol. 2000 May;11:617‐23. 24. Castellino SM, Geiger AM, Mertens AC, Leisenring WM, Tooze JA, Goodman P, Stovall M, Robison LL, Hudson MM.Morbidity and

mortality in long‐term survivors of Hodgkin lymphoma: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Blood. 2010 Oct 29. (Epub ahead of print].


PROTOCOLO DE TRATAMIENTO LINFOMA NO HODGKIN 20106

Dra. María Elena Cabrera C.

Encargada de Protocolo Jefe Sección Hematología

Hospital Del Salvador Prof. Asociado Facultad de Medicina

Universidad de Chile Ex Coordinadora Nacional PANDA

Subcomisión de Tumores Hematológicos PANDA MINSAL Dra. M. Elena Cabrera, Hematóloga Jefe sección Hematología H. del Salvador, Dr. Hernán García Hematólogo Unidad de

Oncohematología H. San Borja Arriarán, Dr. Hernán Rojas hematólogo Unidad Oncohematología H. Sótero del Río, QF. Alejandra Barahona, A. Patológica Dra. Virginia Martínez, Enf.M.Lea Derio Unidad de Cáncer MINSAL

I. ANTECEDENTES

os linfomas no Hodgkin son un grupo heterogéneo de neoplasias linfoproliferativas, más comunes que la Enfermedad de Hodgkin, cuya incidencia ha aumentado progresivamente en las últimas 3 décadas, especialmente en personas mayores de 50 años. Esta mayor incidencia es independiente de la emergencia de los linfomas asociados a la infección del Virus de Inmunodeficiencia Adquirida (VIH). Respecto del diagnóstico de

estas neoplasias hoy día es absolutamente necesario que el estudio histológico se acompañe siempre de un estudio de inmunohistoquímica, el que certifica la clonalidad del tumor, excluyendo otras neoplasias o procesos benignos y establece la naturaleza B ó T del tumor. Igualmente importantes son los estudios de imágenes, realizados al diagnóstico y en la evaluación del tratamiento. La sobrevida de los linfomas indolentes en etapas avanzadas, no ha variado en los últimos 40 años, a pesar de la prolongación de períodos libre de enfermedad. Se observa una tasa continua de recaídas y la sobrevida media es de 8‐10 años. En cambio, los linfomas agresivos, son potencialmente curables en alrededor del 50% de los casos, con las terapias actuales. La aplicación del Sistema de Índice Pronóstico Internacional (IPI) permite identificar subgrupos de pacientes con diferente probabilidad de sobrevida a largo plazo. La incorporación del anticuerpo monoclonal anti CD20, rituximab y su asociación al esquema CHOP, ha demostrado ser superior al CHOP solo, en pacientes jóvenes de 18‐60 años y en mayores de 60 años, con linfoma difuso de células grandes B, mejorando en forma significativa la sobrevida libre de eventos, la sobrevida libre de enfermedad y la sobrevida global.

PRINCIPIOS BÁSICOS Existen 2 grupos pronósticos: 1. Linfomas indolentes:

- Las etapas localizadas, son curables tratados con radioterapia sola, con sobrevida de 85% a 10 años.

Las etapas avanzadas se consideran incurables pero de manejo adecuado con quimioterapias medianamente agresivas, con sobrevida media de 8‐10 años. 2. Linfomas agresivos: tienen como tratamiento básico la quimioterapia.

- Las etapas localizadas son curables con la asociación de quimio y radioterapia, en alrededor del 70‐80%.

- Las etapas avanzadas pueden curar con inmunoquimioterapia, en alrededor del 50%.

II. EPIDEMIOLOGÍA La mayor prevalencia de Linfoma no Hodgkin, se acumula entre los 45 y los 70 años; con una media de 54 años.

Relación Hombre / Mujer es de 1,5:1 INCIDENCIA (Casos nuevos) ( tasas por 100 mil habitantes)7 Tasa Internacional de Linfoma no Hodgkin: 5,1 por cien mil habitantes.(TEE) Tasa Chilena estimada8 de Linfoma no Hodgkin 4,9 por cien mil hab.

6 Este protocolo se inició en 1988, PANDA 7 GLOBOCAN, 2008. 8 Estimación PANDA, Base de Datos 1988‐2008

L


El linfoma No Hodgkin es 5 veces más frecuente que el Hodgkin. SOBREVIDA9

Linfoma No Hodgkin, sobrevida global 51%(2004), 60%(2008) a 5 años.

MORTALIDAD (CIE 10: C81‐ 88 y C96) Tasa Internacional (TEE): 5,3 por cien mil personas población total Tasa chilena (bruta)10 : 5,8 por cien mil personas población total (N° absoluto 906 personas)

OBJETIVO En beneficiarios del seguro público:

Favorecer la pesquisa en estadios tempranos. Disminuir la variabilidad en la etapificació, tratamiento y seguimiento. Procurar la mejor calidad de vida intra y post tratamiento.

ALGORITMO DE SOSPECHA

III. CRITERIOS DE INGRESO a) Diagnóstico efectuado con biopsia e inmunohistoquímica. b) Certificación en cada centro por más de un patólogo especializado. c) Se aceptan enfermos con tratamientos previos. Se pone como exigencia que estos tratamientos anteriores sean

debidamente detallados por su médico tratante hematólogo. d) Aceptación escrita del enfermo o familiar (consentimiento informado).

9 IX‐XII Jornada Evaluación Nacional Cáncer del Adulto PANDA 2004, 2008 10 DEIS 2008 MINSAL

Incidencia Mortalidad Nº ASR (W) Nº ASR (W) Mundo Non‐Hodgkin lymphoma 355844 5.1 191386 2.7

América del Sur Non‐Hodgkin lymphoma 17363 4.6 9848 2.6

Chile Non‐Hodgkin lymphoma 1004 4.9 576 2.8


Sospecha fundada

CIRUJANO (biopsia)


Descarta

NIVEL SECUNDARIO HEMATÓLOGO, CIRUJANO, INTERNISTA

A.PATOLÓGICA (IHQ)


e) Evaluación odontológica. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ‐ En aquellas patologías crónicas descompensadas, de origen psiquiátricas, metabólicas, multisistémicas, u otros

cánceres activos, se considerará co‐morbilidad descompensada. ‐ Rechazo del paciente a la terapia, explicitado en el Consentimiento Informado.

IV. ESTUDIO (sólo en centros Panda autorizados para tratamiento de linfoma) Evaluación previa. Antes del inicio del tratamiento serán obligatorios los siguientes Exámenes: a) Hematológicos:

• Hemograma completo y velocidad de sedimentación • Mielograma y biopsia de médula ósea (MO) unilateral, (al menos 2 cm. largo) • Citología e inmunofenotipo de derrames. En los síndromes linfoproliferativos crónicos, si existe invasión

sanguínea, es recomendable el estudio de inmunofenotipo en muestra de sangre periférica, o en su defecto en MO. Líquido cefalorraquídeo: en las formas agresivas que tengan compromiso de la médula ósea y en linfoma primario testicular.

b) Bioquímicos e Imunológicos: Inmunofenotipo por citometría de flujo, en caso de compromiso de sangre periférica, médula ósea o derrames.

• Bilirrubina • Fosfatasas alcalinas • L.D.H. • Nitrógeno ureico • Glicemia • Electrolitos plasmáticos • Uricemia • Calcemia Fosfemia • Creatinina • Beta‐2 microglobulina • Electroforesis de proteínas plasmáticas • Cuantificación de inmunoglobulinas. • HIV • HTLV – 1 (linfomas T) • VHC (pacientes VIH+)

c) Radiológicos: • Radiografía de tórax (AP y lateral) • TAC de tórax, abdomen y pelvis • Radiografía de Cavum Rinofaringeo (cuando corresponda) • RNM en linfoma primario de SNC u óseo.

d) Biopsias: La biopsia debe realizarse dentro de los 15 días desde que fue solicitada. • Biopsia de médula ósea unilateral (al menos 2 cm. largo) • Toda lesión cutánea sospechosa. Se consideran opcionales: • Cintigrama óseo y radiografías óseas (obligatorias en presencia de dolor óseo o elevación de las fosfatasas

alcalinas). • Tomografía axial computarizada de cráneo (obligatorio en presencia de signología neurológica o L.C.R.

alterado). • Endoscopía digestiva alta (obligatoria en presencia de compromiso del anillo de Waldeyer). • PCR para t (14;18) en pacientes con linfoma folicular.

e) Evaluación odontológica


PROCESO DE ETAPIFICACIÓN El proceso de etapificación no debe exceder a los 30 días desde la biopsia. Esta se realiza en la Unidad de Oncohematología del Centro PANDA. En esta etapa el 50 % de los pacientes se hospitaliza, dependiendo de su estado general o presencia de

complicaciones. Instalación de catéter venoso central de inserción periférica o subcutáneo al 45 % de los pacientes. La atención debe ser efectuada por equipo multidisciplinario capacitado.

V. CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (2008) Linfoma no Hodgkin

1. Neoplasias de precursores linfoides

Leucemia/Linfoma linfoblástico de precursores B Linfoma linfoblástico T

2. Neoplasias de células maduras

A) Neoplasias B maduras Leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico Leucemia prolinfocítica B Linfoma esplénico zona marginal Leucemia de células vellosas Linfoma/leucemia, inclasificable:

Esplénico difuso pulpa roja células B pequeñas Variante leucemia de células vellosas

Linfoma linfoplasmocítico Enfermedad de cadenas pesadas Neoplasia de células plasmáticas:

Gamopatía monoclonal de significado incierto


ETAPIFICACIÓNTodos los linfomas: Exámenes de laboratorio: hemograma, creatinina, pruebas hepáticas, LDH, nitrógeno ureico, beta 2 microglobulina, EFP y cuantificación de inmunoglobulinas, mielograma. Imágenes: Rx. Tórax, TAC de tórax, abdomen y pelvis, cintigrama óseo según corresponda. Biopsia de ganglio o tejido y biopsia ósea por punción. Estudio histopatológico e inmunohistoquímica de la biopsia. Estudio de inmunofenotipo en líquidos y sangre periférica, solo si están comprometidos. Estudio de biología molecular: PCR , en linfoma folicular. Estudio serológico para VIH (todos), HTLV-1 (en linfomas T), VHC (en VIH+). Linfomas digestivos: endoscopia digestiva y biopsia. Linfoma SNC: TAC cerebro y RNM. LINFOMA óseo: cintigrama ósea, RNM.


Mieloma de céulas plasmáticas Plasmocitoma óseo solitario Plasmocitoma extraoseo Enfermedad de depósito de inmunoglobulina monoclonal (amiloidosis)

Linfoma extranodal de zona marginal de tejido asociado a mucosas (MALT) Linfoma de zona marginal nodal Linfoma folicular Linfoma del manto Linfoma difuso células grandes B, no especificado Linfoma células grandes rico células T Linfoma primario SNC Linfoma primario cutáneo, tipo pierna Linfoma EBV positivo del anciano

Linfoma difuso células grandes asociado a inflamación crónica Granulomatosis linfomatoide Linfoma primario del mediastino células grandes B Linfoma intravascular células grandes B Linfoma células grandes B, ALK positivo Linfoma plasmablástico Linfoma células grandes B en Enfermedad de Castelman asociado a HHV8 Linfoma 1° derrames Linfoma B, inclasificable, intermedio entre difuso células grandes B y Burkitt Linfoma B, inclasificable, intermedio entre difuso células grandes B y linfoma de Hodgkin clásico.

B) Neoplasias T y NK maduras Leucemia prolinfocítica T Leucemia linfocitos T grandes granulares Desorden linfoproliferativo crónico NK Leucemia NK agresiva Enfermedades linfoproliferativas del niño virus Epstein Barr positivo Leucemia/Linfoma T del adulto Linfoma extranodal T/NK tipo nasal Linfoma T tipo enteropatía Linfoma T hepatoesplénico Paniculitis subcutánea, tipo linfoma T Micosis fungoide Síndrome de Sezary Linfoma primario cutáneo T, CD30+, subtipos raros Linfoma periférico T, no especificado Linfoma angioinmunoblástico T Linfoma anaplástico células grandes, ALK positivo Linfoma anaplástico células grandes, ALK negativo

3. Desórdenes linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencia Enfermedades linfoproliferativas asociadas a inmunodeficiencia primaria Linfomas relacionados al virus de inmunodeficiencia humana (VIH)


Desórdenes linfoproliferativos post trasplante Desórdenes linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencia iatrogénica

ETAPIFICACIÓN CLÍNICA ESTADÍO I: Compromiso de un ganglio o grupo ganglionar único (1) ó compromiso localizado de una región extraganglionar (IE) ESTADÍO II: Compromiso de dos o más regiones ganglionares al mismo lado del diafragma (II) o compromiso localizado de un órgano o sitio extralinfático asociado y sus ganglios linfáticos regionales, con o sin compromiso de otras regiones ganglionares al mismo lado del diafragma (II E) ESTADÍO III: Compromiso de grupos ganglionares en ambos lados del diafragma (III), que puede ser acompañado por compromiso localizado de un órgano o sitio extralinfático asociado (III E) o por compromiso esplénico (III S) o ambos (III ES) ESTADÍO IV: Compromiso difuso (multifocal) de uno o más órganos o tejidos extralinfáticos con o sin ganglios linfáticos asociados a compromiso aislado de un órgano extralinfático con compromiso ganglionar distante (no regional). Deben indicarse los sitios extraganglionares comprometidos: pulmonar, óseo, hepático, cerebro, médula ósea, pleura, piel, otro. SÍNTOMAS SISTÉMICOS A: Si hay ausencia de sintomatología. B: Baja de peso inexplicable, (> 10% peso corporal en los 6 meses previos al ingreso); fiebre inexplicable sobre 38

grados Celsius o sudoración nocturna. Se ha identificado factores pronósticos en linfoma folicular o FLIPI (Folicular Indice pronóstico Internacional), en forma similar al Indice Pronóstico Internacional (IPI), validado para linfomas agresivos. Aunque es una herramienta pronóstica útil, no separa tan claramente 3 grupos de riesgo ni es completamente reproducible. Existen 2 índices FLIPI:

FLIPI 1 (2004) FLIPI 2 (2009)

Edad > 60 años Edad > 60 años Etapa III y IV Compromiso médula ósea Anemia (Hb < 12.0 g/l) Anemia (Hb < 12.0 g/l) Nº areas nodales comprometidas >4 Ganglio > 6 cm diámetro mayor LDH elevada valor del normal Beta 2 microglobulina elevada del valor

normal Bajo riesgo: 0‐1 factor, intermedio: 2 factores y alto riesgo: >3 factores. Segun FLIPI 1: sobrevida a 5 años fue 90%, 77% y 52% para pacientes de bajo, intermedio y alto riesgo, respectivamente. Según FLIPI 2: sobrevida libre de progression fue 91%, 69% and 51% para pacientes de bajo, intermedio y alto riesgo, respectivamente.


ESQUEMA DE TRATAMIENTO

El tratamiento de quimioterapia debe iniciarse dentro de 10 días desde que fue indicado.

Este debe efectuarse por equipo multidisciplinario capacitado.

La quimioterapia se administrará en sala de hospitalización integral o bien en la unidad centralizada de

quimioterapia ambulatoria. Para la quimioterapia el 30 % de los pacientes se hospitaliza, dependiendo de su estado

general o posibles complicaciones como linfomas digestivos que pueden sangrar con el primer ciclo de

quimioterapia. Se sugiere mantener hospitalizado durante 15 días posterior a la quimioterapia, para evaluar dichas

complicaciones.

En las personas con acceso venoso complejo, se instalará catéter venoso central de inserción periférica o con

bolsillo subcutáneo.

La quimioterapia se debe preparar en unidad centralizada.

La radioterapia se realiza en los centros de radioterapia públicos o por convenio.

Al inicio y antes de cada ciclo de quimioterapia en indispensable el control clínico por el hematólogo con el

resultado reciente de hemograma.

Durante el tratamiento se evaluará la respuesta al 3° y 6° ciclo, con tomografía axial computarizada de los sitios

comprometidos.

A. LINFOMAS INDOLENTES: Comprende:

1. linfoma folicular, 2. linfocítico, 3. linfoplasmocítico y 4. de zona marginal B.


ETAPIFICACIÓN

COMITÉ HEMATOONCOLÓGICO CLASIFICACIÓN CLÍNICA Y DECISIÓN TERAPÉUTICA

INDOLENTES

AGRESIVOS

ETAPA III Y IV

ETAPA I Y II

LINFOMA NO HODGKIN

ETAPA I Y II

ETAPA III Y IV

MUY AGRESIVOS

Células pequeñas no clivadas

Linfoblástico


Todos los pacientes deben tener estudio de inmunohistoquímica (IHQ).

Abstención de tratamiento.

Esta alternativa se recomienda en pacientes asintomáticos con baja masa tumoral, ya que está demostrado que no hay ventaja en sobrevida al iniciar tratamiento inmediato, comparado con tratamiento diferido cuando la enfermedad progresa. Por tanto se recomienda la observación cuando se cumplen las siguientes condiciones: Cualquier edad, especialmente > 75 años. Ausencia de síntomas B. Ausencia de grandes masas tumorales (>10cm.), fenómenos compresivos o localizaciones peligrosas (órbita, por ejemplo). Ausencia de insuficiencia medular. Ausencia de fenómenos autoinmunes. Seguridad de control y seguimiento

Se indicará tratamiento en los siguientes casos:

• Enfermedad sintomática. • Adenopatías y/o esplenomegalia masivas. • Riesgo de enfermedad compresiva • Compromiso de médula ósea • Enfermedad autoinmune • Enfermedad rápidamente progresiva.

1. FORMAS LOCALIZADAS:

Se considera en este grupo a los enfermos que se mantienen en las etapas I y II. 1.1 Riesgo favorable: Sólo etapas I y II; con masa tumoral menor de 4 cm. de diámetro; ausencia de compromiso

retroperitoneal, mesentérico o pelviano extensos, deshidrogenasa láctica (LDH) y B2 microglobulina normales. Serán sometidos a radioterapia exclusiva de campos comprometidos con dosis de 30 Gy en 15‐20 sesiones.

1.2 Riesgo desfavorable: Basta que no cumpla uno solo de los requisitos señalados para el grupo de riesgo favorable. 1.2.1. Menores de 60 años: Recibirán 6 ciclos R‐COP, seguidos de radioterapia a campos comprometidos (IFR), considerando los grupos ganglionares residuales o aquellos que tenían inicialmente un diámetro de 4 cm. o más. Es necesario planificar la radioterapia antes de iniciar el tratamiento.

Un requisito para el uso de R‐COP es la confirmación que el estudio de IHQ, sea CD20 positivo.


1.2.2. Mayores de 60 años: Recibirán 8 ciclos COP, seguidos de radioterapia a campos comprometidos (IFR).

Esquema R‐COP: 6 ciclos, cada 21 días



Suero/ Volúmen


0

Antiemético: Bloqueadores de los receptores H‐hidroxitriptamine (5‐Ht3)

1 amp, 8 mg 1 S Fisiol. ó 50 ml.

EV 30 min. previo a Qt. junto a 1 amp de betametasona

1 Bloqueadores receptores H2

150 mg cada 12 hrs.

1 al 5° ‐‐‐‐‐‐‐ VO

2 Prednisona

40 mg/m2

1 al 5° ‐‐‐‐‐‐‐ VO

3 Paracetamol 1000 mg

1 comprimido

1 ‐‐‐‐‐‐‐ VO 30 min. previo a Qt

4 Clorprofen piridamina 10 mg

1 amp. 1 S Fisiol. ó 50 ml.

EV 30 min. previo a Qt

5 Betametasona 4 mg 1 amp 1 S Fisiol. ó 50 ml.


6 Rituximab 375 mg/m2 1 S Fisiol.ó SG 5% 500 ml

EV 4 hr o 90’ Lento la 1ª administración para observar reacción alérgica.

7 Ciclofosfamida* 750 mg/m2 1 S Fisiol.ó SG 5% 500 ml

EV, 60 min. (Hidratación vía oral al menos 2 lt /día)

8 Vincristina 1,4 mg/m2/día (máximo 2 mg)

1 S.F.

50 ‐100 ml. EV, 20 ‐ 30 min. Protecc. luz VESICANTE

• ajuste de dosis:

GRANULOCITOS

X mm3

PLAQUETAS

X mm3

Ciclofosfamida

%

Doxorubicina% Vincristina

%

Prednisona

%

> 1.500 > 100.000 100 100 100 100

1.000 – 1.500 75 – 100.000 50 50 100 100

500 – 1.000 50 – 75.000 25 25 100 100

< 500 < 50.000 POSTERGAR TRATAMIENTO

En personas mayores de 75 años, puede reducir dosis Ciclofosfamida y Doxorrubicina al 75 %. También, en caso de leucemización inicial e insuficiencia renal, deberá reducirse la dosis en el ciclo inicial al 50% y luego escalar a la dosis total. Esquema COP:

6 ciclos, cada 21 días

Administración Secuencia Medicamento Dosis

Día

Suero/ Volúmen


0 Antiemético: Bloqueadores de los receptores H‐hidroxitriptamine (5‐Ht3)

8 mg más 1 amp. de betametasona 4 mg

1 S Fisiol. ó 50 ml

EV 30 min. previo a Qt.

1 Prednisona Bloqueadores receptores H2 de la histamina

50 mg c/ 12 hrs 150 mg c/12 hrs

1 al 5° ‐‐‐‐‐‐‐ VO


EV, 60 min. Hidratación vía oral al menos 2 LT /día

3 Vincristina 1,4 mg/m2/d (máx. 2 mg)

1

S.F. 50 ‐100 ml.

EV, 20 ‐ 30 min. Protecc. luz VESICANTE

*ajuste de dosis, según los criterios utilizados en esquema CHOP.


2. FORMAS AVANZADAS:

Se incluyen los pacientes en etapas III y IV. 2.1. Los menores de 60 años se tratarán con 8 ciclos R‐COP (ver tabla anterior). 2.2. Los pacientes entre 60 años y 75 años se tratarán con 8 ciclos COP.

La quimioterapia se evaluará después de los primeros 3 ciclos. Si hay enfermedad estable, reducción menor de 50%, se cambiará a esquema de rescate con fludarabina, mitoxantrona y ciclofosfamida. (ver linfoma en recaída o refractario). Luego de terminado el tratamiento se evaluará la respuesta: Si hay respuesta parcial o enfermedad estable, puede realizarse tratamiento paliativo con Clorambucil 10 mg/m2/día por 5 días consecutivos (cada 28 días). Tomarlo 1 hora antes de las comidas con 200 ml de agua, durante un año. Los ciclos se efectuarán siempre que el recuento de granulocitos sea superior a 1.000 x mm3 y el de plaquetas superior a 100.000 x mm3. 2.3 Los mayores de 75 años se tratarán con Clorambucil 10 mg/m2/día por 5 días consecutivos (cada 28 días). Tomarlo 1 hora antes de las comidas con 200 ml de agua, por un lapso de 2 años. Los ciclos se efectuarán siempre que el recuento de granulocitos sea superior a 1.000 x mm3 y plaquetas superior a 100.000 x mm3.

LINFOMA ESPLENICO DE ZONA MARGINAL También llamado linfoma esplénico de células vellosas, el tratamiento de elección es la esplenectomía. Produce remisiones prolongadas sin necesidad de otros tratamientos. También puede tratarse con agentes alquilantes como el clorambucil, igual que los otros linfomas indolentes LEUCEMIA DE CÉLULAS VELLOSAS Representan aproximadamente el 1‐ 2% del total de linfomas no Hodgkin. Tratamiento primario: 1º Cladribina (2‐clorodeoxiadenosina o 2‐CdA). Esta indicada en primera línea. También en caso de recaída, en pacientes tratados previamente con esplenectomía. Dosis: 0.09‐0.1 mg/kg iv infusión contunua, dias 1 al 7, por una sola vez. No es necesario el uso rutinario de factores estimulantes de colonias, pero puede ser útil en pacientes con neutropenia febril. El 2‐CdA puede reutilizarse en caso de recaida tardía, después de su uso en primera línea, con igual dosis. Con un curso de tratamiento con 2‐CdA, el 80% de los pacientes obtienen remisión completa y el resto remisión parcial. La sobrevida global a 12 años es 87% y la sobrevida libre de enfermedad 54%. 2º Pentostatina (2–deoxicoformicina). Está indicada en pacientes refractarios a 2 CdA o recaída después de 2 ciclos de 2 CdA. Dosis: 4 mg/m2 iv en bolo o diluida, en 20‐30 min.cada 15 días, hasta un total de 8‐10 ciclos. Presenta la misma respuesta que cladribina, con leve mayor frecuencia de recaída. 3º Esplenectomía. Ha sido reemplazada por los agentes quimioterapéuticos. Sin embargo, es beneficiosa en casos con esplenomegalia gigante (>10 cm BRC) y moderada o escasa infiltración de médula ósea. Produce una rápida mejoría de las citopenias en alrededor del 90% de los casos. B. LINFOMAS AGRESIVOS: El linfoma difuso de células grandes B es el más común. Incluye también el linfoma del manto, el linfoma de células grandes B del mediastino y todos los linfomas T, excepto el linfoma linfoblástico cuyo tratamiento es el de la leucemia linfoblástica aguda, la micosis fungoide/Sesary, cuyo tratamiento esta descrito más adelante. En este grupo, se aplicará el Sistema de Índice Pronóstico Internacional (IPI), para identificar subgrupos de diferente pronóstico y definir algunas terapias específicas. SISTEMA DE ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL (IPI)

PUNTUACIÓN PUNTUACIÓN

EDAD < 60 AÑOS = 0 > 60 AÑOS = 1 LDH NORMAL = 0 ELEVADO = 1 “PERFORMANCE STATUS” 0 ‐ 1 = 0 2 ‐ 4 = 1 ANN ARBOR I y II = 0 III y IV = 1 COMPROMISO EXTRANODAL 0 ‐ 1 = 0 2 ‐ 4 = 1


Nota: “Performance Status” según clasificación de “Eastern Cooperative Oncology Group: 0 = asintomático; 1 = sintomático pero ambulatorio; 2 = en cama menos de medio día; 3 = en cama medio día o más; 4=permanentemente en cama y necesitado de asistencia. GRUPOS DE RIESGO SEGÚN PUNTUACIÓN Y PRONÓSTICO:

RIESGO PUNTUACIÓN RC (%) SLE (%) SOBREVIDA (%)

BAJO 0 – 1 87 70 73 BAJO INTERMEDIO 2 67 50 51 ALTO INTERMEDIO 3 55 49 43 ALTO 4 – 5 44 40 26

Se utiliza con mayor frecuencia en la actualidad, el Índice pronóstico internacional ajustado a la edad (IPI ae). Considera solo 3 factores pronósticos: LDH, etapa clìnica y performans status. Confiere 1 punto: LDH aumentada, etapa III y IV y Ps 3‐4. Existen 3 grupos de riesgo:

LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES B (CD20 +). Incluye los pacientes con linfoma difuso de céulas grandes B, nodales y extranodales y el linfoma primario de mediastino de células B. TRATAMIENTO Criterios de inclusión

1. Histología linfoma difuso células grandes B, CD20+ (LDCGB) 2. Edad entre 15 y 70 años. 3. Pacientes sin tratamiento previo 4. VIH (‐) y VHC (‐) 5. Enfermedades linfoproliferativas post trasplante. 6. Consentimiento informado

Criterios de exclusión 1. Cualquier tipo histológico, que no sea LDCGB. 2. Historia previa de linfoma indolente tratado o no tratado. 3. Compromiso de SNC por linfoma. 4. Insuficiencia renal crónica (creatinina >2 mg/dl) o insuficiencia hepática (bilirrubina >2mg/dl). 5. Cardiopatía que contraindique el uso de doxorrubicina. 6. Serología VIH (+) 7. Mujer embarazada o en lactancia

Etapas localizadas Los pacientes menores de 70 años con etapas I y II recibirán 4 ciclos R‐CHOP + radioterapia de campos comprometidos. Los pacientes con linfomas nodales y extranodales, recibirán el mismo tratamiento. La ubicación extranodal puede ser: gastrointestinal, cabeza y cuello como amígdalas, tiroides, mama, testículo, piel u otro tejido. Etapas avanzadas Los pacientes menores de 70 años, con etapas III y IV, recibirán 6 ciclos R‐CHOP, sin radioterapia.

RIESGO PUNTUACIÓN SOBREVIDA (%) (5 AÑOS)

BAJO 0 83INTERMEDIO 1 69ALTO 2 ‐‐ 3 46‐32


Protocolo CHOP + rituximab (R‐CHOP) para linfomas agresivos B. Al esquema CHOP se agregará rituximab 375 mg/m2 el día 1 y la dosis de prednisona será de 40 mg/m2. Se sugiere aproximar la dosis de rituximab a 600 mg ó 700 mg, según la superficie corporal, para el mejor aprovechamiento de la droga.

Esquema R‐CHOP




Suero/ Volúmen






1 Bloqueadores receptores H2 de la histamina

150 mg cada 12 hrs.

1 al 5 ‐‐‐‐‐‐‐‐‐ VO

2 Prednisona

40 mg/m2

1 al 5 VO

3 Paracetamol 1000 mg

1 comprimido

1 ‐‐‐‐‐‐‐ VO 30 min. previo a Qt

4 Clorprofen piridamina 10 mg

1 amp. 1 S Fisiol. ó 50 ml.


5 Betametasona 4 mg 1 amp 1 S Fisiol. ó 50 ml.


6 Rituximab 375 mg/m2 1 S Fisiol.ó SG 5% 500 ml

EV 4 hr o 90’ junto a 1 amp de betametasona.* Lento la 1ª administración para observar reacción alérgica.


EV, 60 min. (Hidratación vía oral al menos 2 lt/día)

8 Doxorrubicina* 50 mg/ m2

1 SG 5% ó S.F. 250 ml

EV 30 min. Protecc. luz VESICANTE

9 Vincristina

1,4 mg/m2/día (máximo 2 mg)

1 S.F.


Precauciones en administración de R‐CHOP No mezclar el rituximab con otras drogas.

1ª infusión: iniciar 50 mg/hr, si en 15 min. no hay reacción adversa, aumentar a 100 mg/hr, cada 30’, hasta llegar a 400

mg/hr, en total 4 horas. Control de signos vitales cada 30’.

2ª infusión y siguientes: premedicación igual. Colocar 20% de la dosis en 30’ y el 80% restante en 60’. Total 90 minutos.

Recomendable la dilución de estas infusiones en 250 ml suero fisiológico.

Si hay reacción adversa o de hipersensibilidad como fiebre, calofríos, náuseas, edema, congestión mucosa o hipotensión,

disminuir la velocidad de infusión o interrumpirla. Colocar 1 amp betametasona y reiniciar a la mitad de la velocidad

anterior.

Si un paciente desarrolla neutropenia febril después de 1 ciclo de R‐CHOP o CHOP, el paciente recibirá factor

estimulante de colonia en los siguientes ciclos, G‐CSF 300 ug/día desde día 5‐8, o según sea necesario.


Si presenta una nueva neutropenia febril a pesar de esta medida, se procederá a reducir la dosis de ciclofosfamida y

doxorrubicina al 50%.

Si RAN < 1.500 xmm3 y plaquetas <100.000 xmm3, antes de 1 ciclo, postergar por 1 semana. El rituximab se posterga o

discontinua, si el CHOP se posterga o discontinua.

Respetar el intervalo de 21 días entre los ciclos.

Durante el tratamiento con quimioterapia se evaluará la respuesta igualmente al 3° y 6° ciclo, con tomografía axial

computarizada de los sitios comprometidos. Si hay progresión, se cambiará a esquema ESHAP/MINE.

Profilaxis del S.N.C Se efectuará en todos los pacientes con linfoma de células grandes, con compromiso de médula ósea, aquellos con compromiso primario de testiculo, mama, óseo, senos nasales o área epidural. Puede considerarse también aquellos con LDH elevada. El tratamiento se colocará con cada ciclo de quimioterapia.y consistirá en: QUIMIOTERAPIA INTRATECAL


Día(s)

Suero/ Volúmen


Cada droga debe administrarse en forma separada, (dada su composición química pueden precipitar).

1 Metotrexato, solución intratecal

15 mg 1 IT, no mezclar

2 Betametasona 4 mg 1

No exceder 6 cc total de

S.F. IT, no mezclar OTROS LINFOMAS AGRESIVOS Los pacientes con linfoma de células grandes B mayores de 70 años, linfoma del manto y linfomas T, se tratarán con esquema CHOP. FORMAS LOCALIZADAS

El tratamiento consistirá en 4 ciclos CHOP + radioterapia (ver esquema en linfomas indolentes), evaluando la respuesta

después de 3 ciclos. Se procederá según su resultado:

a) Remisión completa (RC): Implica desaparición de todas las adenopatías y normalización de imágenes y biopsias

positivas al diagnóstico. Los ganglios comprometidos deben regresar al tamaño normal (por TAC) menos de 1.5 cm.

en su diámetro transverso mayor, para ganglios de > 1.5 cm. antes del tratamiento. Para ganglios comprometidos

entre 1.1 y 1.5 cm. de diámetro, deben reducirse a menos de 1 cm. de diámetro.

Luego procederá radioterapia de campos comprometidos en dosis total de 40 Gy.

b) Remisión parcial (RP): La reducción tumoral debe ser mayor de un 50% y debe documentarse por biopsia

ganglionar, ya que podría tratarse de fibrosis. Este procedimiento no debe retrasar la quimioterapia en curso.

Continuar con 3 ciclos más (total 6 ciclos), seguidos de radioterapia de campos comprometidos en dosis total de

40 Gy. Si la biopsia es positiva, cambiar a esquema de rescate ESHAP‐MINE.

c) Enfermedad estable: Reducción ganglionar menor al 50%. Cambiar a esquema de rescate.

d) Enfermedad progresiva: Cualquier lesión nueva o que aumenta >50%. Cambiar a esquema de rescate.


Esquema CHOP




Suero/ Volúmen






1 Bloqueadores receptores H2 de la histamina (Ranitidina

150 mg cada 12 hrs.

1 al 5° ‐‐‐‐‐‐‐ VO

2 Prednisona

40 mg mg/m2

1 al 5° ‐‐‐‐‐‐‐ VO, iniciar 1 dosis de prednisona la noche del día anterior.


EV, 60 min. (Hidratación vía oral al menos 2 LT /día)

4 Doxorrubicina* 50 mg/ m2

1 SG 5% ó S.F. 250 ml


5 Vincristina

1,4 mg/m2/día (máximo 2 mg)

1 S.F.


FORMAS AVANZADAS El tratamiento consistirá en 6 ‐ 8 ciclos CHOP (ver esquema en linfomas indolentes), evaluando la respuesta después de 3 ciclos. Se procederá según su resultado: a) Remisión completa (RC): Implica desaparición de todas las adenopatías y normalización de imágenes y biopsias

positivas al diagnóstico. Los ganglios comprometidos deben regresar al tamaño normal (por TAC) menos de 1.5 cm. en su diámetro transverso mayor, para ganglios de > 1.5 cm. antes del tratamiento. Para ganglios comprometidos entre 1.1 y 1.5 cm. de diámetro, deben reducirse a menos de 1 cm. de diámetro.

No se hará radioterapia. b) Remisión parcial (RP): La reducción tumoral mayor de un 50%. Se cambiará a esquema de rescate ESHAP – MINE

por 6 ciclos en forma alternada. c) Enfermedad estable: Reducción ganglionar menor al 50%. Cambiar a esquema de rescate. d) Enfermedad progresiva: Cualquier lesión nueva o que aumenta >50%. Cambiar a esquema de rescate. C. LINFOMA LINFOBLÁSTICO T Se tratará con el esquema de rescate de leucemia linfoblástica aguda.

D. LINFOMA DE CÉLULAS PEQUEÑAS NO HENDIDAS O BURKITT Y LEUCEMIA B MADURA. (Adaptación del protocolo infantil)

ETAPAS CLÍNICAS Etapa I: Compromiso nodal único o extraganglionar, excluido el mediastino y abdomen. Etapa II: Dos o más áreas ganglionares a un lado del diafragma o tumor abdominal resecable. Etapa III: Tumor a ambos lados del diafragma. Tumor intratoráxico. Compromiso abdominal extenso. Compromiso extradural. Etapa IV: Compromiso inicial de médula ósea, del SNC o esquelético multifocal.


GRUPO DE RIESGO - Grupo de riesgo1

Etapas I y II. Tumor primario resecado completamente en forma macroscópica. - Grupo de riesgo 2

Etapas III con LDH < 500 u/l, medido antes de iniciada la quimioterapia y después de la operación, es decir, tumor primario resecado en forma incompleta.

- Grupo de riesgo 3 Etapa III con LDH > 500 m/l ó Etapa IV, es decir, ‐ compromiso del SNC

‐ compromiso de médula ósea ‐ compromiso esquelético multifocal ‐ leucemia B (> 25% linfoblastos tipo L3 en médula ósea)

PLAN DE TRATAMIENTO El tratamiento será de acuerdo a los 3 grupos de riesgo. Grupo de riesgo 1 Recibirá prefase, 2 block A y 1 block B alternados. Grupo de riesgo 2 Recibirá prefase, 3 block AA y 3 block BB alternados, con dosis de MTX 1 gr/m2. Grupo de riesgo 3 a) Sin compromiso de SNC o médula ósea, recibirá prefase, 3 block AA y 3 Block BB alternados, con dosis de MTX

2gr/m2. b) Con compromiso de SNC o médula ósea (> 25% blastos), recibirá lo mismo anterior, pero con dosis de MTX 5

gr/m2. Además, cuando exista compromiso inicial de SNC, se implantará un reservorio de Omaya, después del 1° block AA, para realizar tratamiento de quimioterapia intraventricular y después continuar con los block BBz, AAz, BBz, AAz y BBz.

EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA INICIAL Y REMISIÓN En pacientes de riesgo 1 se obtiene la remisión después de la operación. En pacientes de riesgo 2 y 3 se evaluará la respuesta con ecografía, 2 semanas después del 1° block AA y con tomografía axial computada (TAC), 2 semanas después del 1° block BB. Si después del 1° block BB, existe masas residuales o blastos en LCR o médula ósea, se calificará como remisión parcial y el paciente recibirá un block CC. Después de éste, cuando haya regeneración medular (día 21 del block CC), se reevaluará con ecografía y TAC, mielograma o LCR. Si se demuestra remisión, el paciente continuará tratamiento con block AA, BB y CC. Si aún existe tumor residual, se debe realizar una 2ª operación y biopsiar. Si no hay tumor, se continúa como el grupo anterior. Si hay tumor o blastos en LCR, se considera fracaso de tratamiento y se puede intentar trasplante autólogo de médula ósea. Antes de dar el MTX, asegurar que exista buena motilidad intestinal y función renal normal. PROTOCOLO DE TRATAMIENTO Debe iniciarse lo antes posible. El 1° bloque A o AA comienza inmediatamente después de la prefase. Si al término de la prefase aún existen derrames, se deberá postergar el MTX en altas dosis hasta su disolución (por riesgo de concentración de la droga en el derrame, disminución de su excreción y mayor toxicidad). La secuencia de los bloques se hará de acuerdo a la recuperación de la médula, con un tiempo mínimo entre bloques de 15 días y máximo de 30 días. VALORES HEMATOLÓGICOS PARA INICIAR CADA BLOCK DE TRATAMIENTO A excepción del primer block AA, se debe cumplir los siguientes valores antes del inicio de cada block:

Granulocitos: 200/mm3 para los primeros 3 bloques.

Granulocitos: 500/mm3 a partir del cuarto block.

Plaquetas: 50.000/mm3 para todos los bloques.

Una vez iniciado un block, no deberá ser interrumpido. No se debe disminuir la dosis de los medicamentos, siendo preferible postergar un block o suspender un medicamento. El tiempo mínimo entre bloques será de 15 días y máximo de 30 días. El primer bloque A o AA comienza inmediatamente después de la prefase. También es importante el estado clínico del paciente. No debe haber mucositis,


infección severa ni disfunción de órganos antes de cada ciclo: creatininemia cercana a lo normal transaminasas GOT o GPT deben ser menores o iguales a 5 veces el valor normal de bilirrubinemia menor o igual a 3 veces el valor normal. PRE FASE Requisitos para el inicio: El paciente no debe tener infección y debe tener motilidad intestinal después de la operación. Se debe aportar líquidos, de 3.000 ml/m2/día y hacer balance hídrico (a las 14, 20 y 08 horas, diario).


Día(s)

Suero/ Volúmen


0



1 al 5 S Fisiol. ó 50 ml


1

Prednisona Bloqueadores de receptores H2 de la histamina

30 mg/m2/ cada 12 horas 150 mg cada 12 horas

1 al 5. ‐‐‐‐‐‐‐ VO

2 Ciclofosfamida 200 mg/m2/día 1 al 5. S Fisiol.ó SG 5% 250 ml

EV, 60 min.

3 Mesna

70 mg/m2 /dosis (horas 0,4,8)

1 al 5. SF ó

SG 5%, 100 ml

EV, Infusión 30 minutos. 1ºdosis: junto con ciclofosfamida, hora cero 2ºdosis: a las 4 horas de iniciada la ciclofosfamida 3ºdosis: a las 8 horas de iniciada la ciclofosfamida

QUIMIOTERAPIA INTRATECAL (*)

Administración Secuencia


Suero/ Volúmen




15 mg 1 IT, no mezclar

2 Betametasona 4 mg. 1 IT, no mezclar

3 Citarabina solución intratecal

50 mg 1

No exceder 6 cc total de

S.F. IT, no mezclar

(*) PROCEDIMIENTO MÉDICO INDELEGABLE

BLOCK A (sólo en riesgo 1)

Iniciar la administración paralela con solución glucosalina 3000 ml/m2/día con 60 mEq/lt de Bicarbonato

de Sodio 1/6 M y 30 mEq/lt de Cloruro de Potasio 10%, 6 a 12 horas antes de iniciar el Metotrexato.

El pH urinario debe ser mayor de 7.

Antes de iniciar el Metotrexato, administrar Furosemida 20 mg EV a las 6 y 12 horas de iniciada la

infusión de MTX.

Continuar la hidratación con solución glucosalina 3000/m2/día hasta 2 días después de finalizada la

infusión de MTX.


BLOCK A



Suero/ Volúmen Vía y tiempo

Administración Observaciones

0


1 amp. 8 mg. más 1 amp. betametasona 4 mg.



1 Dexametasona 10 mg/m2/día, (cada 8 hrs.)

1 al 5. ‐‐‐‐‐‐‐‐‐ oral ó EV

2 Ifosfamida 800 mg/m2/día Dosis total diaria no superior a 3 gr/día

1 al 5. SF ó SG 5% 500 ml

EV, 30‐90 min. Dosis total diaria no superior a 3 gr/día

3 Mesna

300 mg/m2/dosis (hora 0,4,8)

1 al 5. SG 5% 100 ml

EV, en 60 min., 1 dosis: a la hora cero, junto con

Ifosfamida 2° dosis: a las 4 h de la Ifosfamida. 3 dosis: a las 8 h de la Ifosfamida.

4 Metotrexato

Dosis intermedia 500 mg/ m2 1/10 dosis MTX 9/10 dosis de Mtx

1

S.F 100 ml

S.F. ó S.Glucosalino 1000 ml

EV, 30 min. (1/10 dosis total de Mtx) EV, infusión de 23:30 horas.

(9 / 10 dosis de Mtx) Proteger de la luz

Irritante

5 Leucovorina 15 mg/m2/dosis 3 y 4

S.G. 5% 100 ml

(preparar en infusión diaria)

EV (infusión) o Vía Oral a las 48 y 54 hrs. de iniciada la administración de

Metotrexato

ALTERNATIVA

5 Mesna oral 360 mg/m2/dosis 1al 5 ‐‐ VO , 2 hrs. antes de Ifosfamida. 2 hrs. después de Ifosfamida. 6 hrs. después

de Ifosfamida.

QUIMIOTERAPIA INTRATECAL:

Administrar 1 a 2 horas después de iniciada la infusión de metotrexato.



Día(s)

Suero/ Volúmen


Cada droga debe administrarse en forma separada, (dada su composición química pueden precipitar). 1 Metotrexato, solución intratecal 15 mg 1 IT, no mezclar 2 Betametasona 4 mg. 1 IT, no mezclar 3 Citarabina solución intratecal 50 mg 1

No exceder 6 cc. total de

S.F. IT, no mezclar (*) PROCEDIMIENTO MÉDICO INDELEGABLE

Además:

administración Secuencia Medicamento Dosis

Día(s) Suero/ Volúmen


6 Citarabina 150 mg/m2/dosis

cada 12 horas 4 y 5

SG 5% Ó S.F. 250 ml

EV, 60 min.

7 Etopósido 100 mg/m2 4 y 5. S.F

Conc<0,4 mg/ml

EV, lento, en 1 hora o más. Proteger luz Irritante

La secuencia de los bloques se hará de acuerdo a la recuperación de la médula, con un tiempo mínimo entre bloques de 15 días y máximo de 30 días.


BLOCK B (sólo en riesgo I) Mantener la hidratación con solución glucosalina 2000/m2/día durante los cinco días del block.


Día(s)

Suero/ Volúmen






1 Ciclofosfamida 200 mg/m2/día 1 al 5. S Fisiol.o SG 5% 250 ml

EV, 60 min.

2 Mesna

70 mg/m2/dosis 1 al 5. SG 5%, 100 ml

EV, Infusión 30 minutos. 1ºdosis: junto con ciclofosfamida 2ºdosis: a las 4 horas de la ciclofosfamida 3ºdosis: a las 8 horas de la ciclofosfamida

3 Doxorrubicina 25 mg/m2/día 4 y 5 SG 5% ó S.F. 250 ml.


QUIMIOTERAPIA INTRATECAL (se administran igual que en el Block A): Administrar el día uno del Block



Día(s)

Suero/ Volúmen


Cada droga debe administrarse en forma separada, (dada su composición química pueden precipitar). 1 Metotrexato, solución intratecal 15 mg 1 IT, no mezclar 2 Betametasona 4 mg. 1 IT, no mezclar 3 Citarabina solución intratecal 50 mg. 1

No exceder 6 cc. total de S.F.

IT, no mezclar (*) PROCEDIMIENTO MÉDICO INDELEGABLE

BLOCK AA (para riesgo 2 y 3) Se debe comenzar 12 horas antes una hidratación con solución glucosalina isotónica con 60 mEq/lt de NaHCO3 y 30

mEq/lt de KCI con objeto de mantener un pH urinario superior a 7. Sólo cuando ésto se obtenga, se iniciará la infusión de MTX. En caso de no obtener pH superior a 7, administrar previamente solución con NaHCO3: 2/3 molar 250 cc en 30 minutos EV.

Mantener la hidratación con solución glucosalina 2000/m2/día durante los cinco días del block.

administración Secuencia droga Dosis

día dilución

Vía/tiempo administración





1 Dexametasona 10 mg/m2/día, por tres dosis

1 al 5 ‐‐‐‐‐‐‐‐ VO o EV Por 5 días

2 Ifosfamida 800 mg/m2 /día 1 al 5 SF ó SG 5% 500 ml

EV, 30‐90 min.

3 Mesna 300mg/m2/dosis, (tres dosis)

1 al 5 S.G. 5 % 100 ml

EV, 30 min., en la hora 0, 4° y 8° de la administración de la Ifosfamida


administración Secuencia droga Dosis

día dilución


4 Vincristina 1,4mg/m2/d (máx. 2 mg)

1 S.F.

50 ‐100 ml.

EV, 20 ‐ 30 min. Protecc. luz VESICANTE Administrar 1 hora antes del Metotrexato

5 Etopósido 100 mg/m2 / día 4 y 5. S.F

(Concentración < 0,4 mg por ml)

EV, lento, en 1 hora ó más

6 Citarabina 150 mg/m2

cada 12 horas

4 y 5 con un total de 4 dosis

S.F. ó SG 5 %, 250 ml

EV, 1 hora

Balance hídrico cada 12 hrs., diariamente Continuar con Metotrexato en altas dosis dependiendo del grupo de riesgo: 1) En pacientes de Grupo de Riesgo 2: Metotrexato 1 gr/m2 el día 1:

administración Orden droga Dosis

día dilución


1gr/m2/día dividido en: 1/10 dosis MTX

1°

S.F 100 ml

EV, 30 min.

7 Metotrexato

9/10 dosis de Mtx 1°

S.F. ó S.Glucosalin

o 1000 ml

EV, infusión en 23,30 horas.

Proteger de la luz Irritante

2) En pacientes de Grupo de Riesgo 3 (excepto Leucemia B): Metotrexato 2 gr/m2 el día 1


día dilución


8 Metotrexato

2gr/m2/día dividido en: 1/10 dosis MTX 9/10 dosis de Mtx

1°

S.F 100 ml


EV, 30 min.



Leucovorina igual al grupo de riesgo anterior 3) En pacientes con Leucemia B y compromiso inicial de SNC: Metotrexato 5 gr/m2 el día 1


día dilución


9 Metotrexato


1°

S.F 100 ml

S.F. ó S.Glucosalino

1000 ml

EV, 30 min.

EV, infusión en 23;30 horas.


10 Leucovorina 30 / 15 mg/m2 2 S. G 5% 100 ml.


EV o Vía oral 30 mg/m2 a la hora 42 y 15 mg/m2 a las 48 y 54 h, después del inicio del MTX


Si con este régimen aparece mucositis severa (grado III de OMS), se debe dar en los próximos bloques otra dosis de Leucovorina de 30 mg/m2 en la hora 36 y extremar los cuidados de enfermería con relación a mucosa bucal y nasal.

Si es posible, realizar niveles séricos de MTX a las 36, 42 y 48 horas después del inicio del MTX. (laboratorio U.Católica)

Por regla general: A las 36 horas del MTX debe estar < 3.0 Mmol/lt

A las 42 horas del MTX debe estar < 1.0 Mmol/lt A las 48 horas del MTX debe estar < 0.4 Mmol/lt

El nivel de MTX a la hora 36, 42 y 48 se debe determinar inmediatamente. El nivel de la hora 36 debe ser tomada a la hora 36 y ese nivel indicará la dosis de Leucovorina de la hora 42. A su vez éste, indicará la dosis de la hora 48. Si el nivel de MTX es más alto que el esperado, se debe plantear que existe una excreción renal disminuida. En este caso se debe dar una dosis adicional de Leucovorina. QUIMIOTERAPIA INTRATECAL






7,5 mg 1 y 5 IT, no mezclar, entre 1 a 2 horas después del

inicio de la infusión de Metotrexato 2 Betametasona 2 mg. 1 y 5 IT, no mezclar


25 mg 1 y 5


IT, no mezclar

*En comparación con block A, B y CC, las dosis de medicamentos IT en bloques AA y BB corresponden a la mitad ya que se aplican 2 veces, el día 1 y 5. La secuencia de los bloques se hará de acuerdo a la recuperación de la médula, con un tiempo mínimo entre bloques de 15 días y máximo de 30 días. BLOCK BB (para riesgo 2 y 3)


día dilución






1 Dexametasona

10 mg/m2/día, idealmente no dividir; administrar en lo posible AM

1 al 5 ‐‐‐‐‐‐‐‐ Oral x 5 días

2 Ciclofosfamida 200 mg/m/día 1 al 5 S Fisiol.ó SG 5% 250 ml

EV, 60 min.

3 Mesna 70 mg/m2/día, 3 veces al día

1 al 5 SG 5%, 100ml

EV, Infusión 30 minutos. 1ºdosis: junto con Ciclofosfamida 2ºdosis: a las 4 horas de la Ciclofosfamida 3ºdosis: a las 8 horas de la Ciclofosfamida


1 S.F.

50 ‐100 ml.

EV, 20 ‐ 30 min. Protecc. luz VESICANTE Administrar 1 hora antes del metotrexato

5 Doxorrubicina* 25mg/m2/día

4 y 5 SG 5% ó S.F. 250 ml.


*Doxorrubicina: En caso de acortamiento de fracción de eyección con relación a valor inicial de ecocardiografía, no usar Doxorrubicina.


Continuar con Metotrexato en altas dosis dependiendo del grupo de riesgo:

En pacientes de Grupo de Riesgo 2: Metotrexato 1 gr/m2 el día 1:


día dilución


7 Metotrexato


1°

S.F 100 ml


1000 ml

EV, 30 min.



2) En pacientes de Grupo de Riesgo 3 (excepto Leucemia B): Metotrexato 2 gr/m2 el día 1


día dilución


8 Metotrexato

2gr/m2/día dividido en : 1/10 dosis MTX 9/10 dosis de Mtx

1°

S.F

100 ml


EV, 30 min.



Leucovorina igual al grupo de riesgo anterior. 3) En pacientes con Leucemia B y compromiso inicial de SNC: Metotrexato 5 gr/m2 el día 1


día dilución


9 Metotrexato

5 gr/m2/día dividido en: 1/10 dosis MTX 9/10 dosis de Mtx

1°

S.F 100 ml


1000 ml

EV, 30 min.



10 Leucovorina 30 / 15 mg/m2 2

S. G 5% 100 ml.


EV o Vía oral 30 mg/m2 a la hora 42 y 15 mg/m2 a las 48 y 54 h, después del inicio del MTX

Si con este régimen aparece mucositis severa (grado III de OMS) se debe dar en los próximos bloques otra dosis de

Leucovorina de 30 mg/m2 en la hora 36 y extremar los cuidados de enfermería con relación a mucosa bucal y nasal. Si es posible, realizar niveles séricos de MTX a las 36, 42 y 48 horas después del inicio del MTX. (Laboratorio

U.Católica). Por regla general: A las 36 horas del MTX debe estar < 3.0 Mmol/lt

A las 42 horas del MTX debe estar < 1.0 Mmol/lt A las 48 horas del MTX debe estar < 0.4 Mmol/lt

El nivel de MTX a la hora 36, 42 y 48 se debe determinar inmediatamente. El nivel de la hora 36 debe ser tomada a la hora 36 y ese nivel indicará la dosis de Leucovorina de la hora 42. A su vez éste, indicará la dosis de la hora 48. Si el nivel de MTX es más alto que el esperado, se debe plantear que existe una excreción renal disminuida. En este caso se debe dar una dosis adicional de Leucovorina.








7,5 mg 1 y 5 IT, no mezclar, entre 1 a 2 horas

después del inicio de la infusión de Metotrexato

2 Betametasona 2 mg. 1 y 5 IT, no mezclar


25 mg 1 y 5


IT, no mezclar

Se repiten los bloques AA y BB, dos veces más cada una en forma alternada y se realizará una reevaluación al finalizar el tratamiento.

BLOCK CC (en riesgo 2 y 3 en remisión parcial)

Administración Orden droga Dosis

día dilución


0 Dexametasona 20 mg/m2/día, no dividir, en lo posible administrar AM

1 al 5 ‐‐‐‐‐‐‐‐ Oral x 5 días


1 S.F.

50 ‐100 ml.

EV, 20 ‐ 30 min. Protecc. luz VESICANTE. Administrar 1 hora antes de la citarabina

2 Citarabina * 2g/m2/día, cada 12 horas.

1 y 2 Total 4 dosis

SG 5 % 500 ml

EV, en 3 horas. Cada 12 horas.

3 Etopósido 150mg/m2/día.

3, 4 y 5

S.F.

(Concentración < 0,4 mg/ml)

EV, lento en 1 hora o más.

Colocar 1 gota de colirio de corticoide en cada ojo, cada 2 horas por 3 días, para evitar la conjuntivitis química. Fotofobia, proteger de la luz directa. Extremar cuidados de enfermería para mucosa ocular, bucal y nasal. Educación permanente En caso de nistagmus o ataxia interrumpir la infusión.



Día(s)

Suero/ Volúmen



1 Metotrexato, solución intratecal 15 mg. 1 IT, no mezclar, entre 1 a 2 horas después del inicio de la infusión

de Metotrexato 2 Betametasona 4 mg. 1 IT, no mezclar 3 Citarabina solución intratecal 50 mg. 1

No exceder 6 cc. total de

S.F. IT, no mezclar

Se realiza una reevaluación clínica y de laboratorio, al finalizar el tratamiento.


TRATAMIENTO DE PACIENTES CON COMPROMISO INICIAL DEL SNC Prefase

Block AA Colocación de reservorio de Ommaya Block BBZ. Si no hay respuesta realizar bloques CCZ, AAZ, BBZ, CCZ. Block AAZ Block BBZ Block AAZ Block BBZ

Los bloques AAZ y BBZ se caracterizan por llevar MTX en dosis de 5 g/m2. El resto de las drogas es igual a los bloques AA o BB y el uso de las drogas intratecales se harán por el reservorio de Ommaya de la siguiente manera: QUIMIOTERAPIA INTRATECAL (*)




Cada droga debe administrarse en forma separada, (dada su composición química pueden precipitar). 1 Metotrexato, solución intratecal 15 mg 1° IT, no mezclar 2 Betametasona 4 mg. 1° IT, no mezclar 3 Citarabina solución intratecal 50 mg. 1°


IT, no mezclar (*) PROCEDIMIENTO MÉDICO INDELEGABLE * Extremar técnica de asepsia. C. LINFOMAS GASTROINTESTINALES El tracto gastrointestinal es la localización extranodal mas frecuente en linfomas no Hodgkin, alrededor del 40% de todos los casos extranodales. La ubicación más común, es el estómago (2/3) y el resto en intestino delgado, colon y recto. Existen 2 subtipos histológicos mas frecuentes: Linfoma difuso de células grandes y linfoma MALT. El tratamiento es conservador, excepto en casos de obstrucción intestinal o perforación, que requieren cirugía con resección tumoral local, previo a la quimioterapia. Especial precaución merece el primer ciclo de quimioterapia, por el riesgo de hemorragia digestiva o perforación, por lo que se recomienda que el paciente permanezca hospitalizado los primeros 15 días de la quimioterapia. a) Linfoma difuso de células grandes B gástrico, etapas localizadas, I E o II E: se tratará igual que los linfomas de células

grandes B, nodales, Se hará quimioterapia con 4 ciclos R‐CHOP, seguidos de radioterapia local. Las etapas avanzadas, III E y IV, se tratarán igual que los linfomas nodales, con 6 R‐CHOP, sin radioterapia.

El control de hace con endoscopía digestiva alta después del 3º ciclo con toma de biopsia. Si se detecta presencia de Helicobacter pilorii (HP), se hará erradicación después de terminado el tratamiento. b) Linfoma MALT.

La mayoría se presenta en etapa I E (solo pared gástrica) o II E (con ganglios regionales). Generalmente se detecta la presencia de infección por helicobacter pilori (HP). El pronóstico es excelente. Se debe realizar erradicación con el siguiente esquema antibiótico:

Fármaco Frecuencia Tiempo Administración

Claritromicina 500 mg c/12 hrs por 7 días Amoxicilina 1 g c/12 hrs por 14 días Omeprazol 20 mg c/12 hrs por 14 días

El seguimiento después del tratamiento antibiótico, se hace con endoscopía digestiva alta y biopsias múltiples, hasta la desaparición del infiltrado linfoide, el 1º año cada 3 meses, 2º año cada 6 meses y desde el 3º año, anualmente. El 80% de los linfomas en etapa IE, regresan histológicamente después de la erradicación del HP, con RC de la enfermedad, la que puede tardar hasta 24 meses en lograrse. Un 10% de los casos no responden a la erradicación y son quienes presentan t(11;18). Estos casos presentan compromiso mas profundo de la mucosa gástrica o compromiso nodal regional. En estos casos con persistencia de


linfoma en los controles endoscópicos después de 1 año de observación o si existe recaída, se indicará radioterapia local, 30 Gy. Si el helicobacter es (‐) o se trata de etapa IIE, se hará 6 ciclos del esquema R‐COP más radioterapia local 30 Gy.

D. LINFOMAS ASOCIADOS A HIV La histología mas común de los linfomas en pacientes VIH es el linfoma difuso células grandes B (LDCGB) constituyendo aproximadamente la mitad de los casos, Burkitt en alrededor de 25% y el resto plasmablástico y estirpe T. Los factores pronósticos mas importante son: lograr la remisión completa (RC) y el índice pronóstico internacional (IPI). La tolerancia a la quimioterapia y las posibilidades de un buen resultado dependen también del grado de inmunocompetencia y debe estar recibiendo siempre triterapia antiretroviral11. Los pacientes con LDCGB, plasmablástico o linfoma T, que tengan recuento de CD 4 > 200 x mm3 se tratarán con 6 ciclos de CHOP. Aquellos con recuento de CD 4 < 200 x mm3 serán sometidos a igual terapia, con dosis reducidas al 50‐75%. Los pacientes con linfoma de Burkitt y buen PS, recibirán el esquema específico de Burkitt. E. LINFOMA PRIMARIO DEL SNC El linfoma primario del Sistema Nervioso Central (SNC) se refiere a un Linfoma no Hodgkin (LNH) exclusivo del eje cranioespinal, sin compromiso sistémico. Puede presentarse en personas inmunocompetentes o en inmunocomprometidos, como trasplantados o con inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El origen del tumor puede estar en el cerebro, médula espinal o leptomeninges. El aspecto macroscópico de estos linfomas en los estudios de imagen, son generalmente tumores únicos (60%), múltiples (30%) o difuso (10%). La ubicación cerebral más frecuente es en el lóbulo frontal o regiones paraventriculares. Los pacientes menores de 50 años tienen menos riesgo de recaída y menos neurotoxicidad secundaria a la terapia. DIAGNÓSTICO Y EXÁMENES El estudio clínico debe incluir los siguientes exámenes:

1. Biopsia del tumor por craneotomía o estereotaxis, con estudio de inmunohistoquímica. 2. Tomografía axial computada de cráneo y/o resonancia nuclear magnética. 3. Exámenes de etapificación general, descrito en el estudio de los linfomas, para descartar compromiso

sistémico. TRATAMIENTO Se basa en el uso combinado de quimioterapia (QT) y radioterapia (RT). Se utiliza QT sistémica con drogas y dosis que penetren al SNC, quimioterapia intratecal por reservorio de Ommaya o por punciones lumbares y posteriormente RT. El Metotrexato siempre debe utilizarse antes de la radioterapia, por el riesgo de leucoencefalopatía con la secuencia inversa.

11 Tratamiento estandarizado CONASIDA MINSAL


Quimioterapia inicial: Colocación de reservorio de Ommaya* (cuando sea posible)



Suero/ Volúmen Vía y tiempo


1 Dexametasona 16mg/día 1 al 15 Oral Disminuir la dosis de Dexametasona progresivamente durante la radioterapia y suspenderla justo al término de la RT. Profilaxis para pneumocitis carinii con Cotrimoxazol forte 1 comprimido día por medio (lunes, miércoles y viernes) durante el tratamiento con corticoides.

2 Metotrexato


1 y 8

S.F 100 ml


1000 ml

EV, 30 min.



* Extremar técnica de asepsia. Rescate con Leucovorina − 30 mg EV a las 42 horas después del inicio del MTX − 15 mg/m2 EV a las 48 horas después del inicio del MTX − 15 mg/m2 EV a las 54, 60, 66 y 72 horas después del inicio del MTX

Administración Orden administración Medicamento Dosis

día

Suero/ Volúmen


1

Metotrexato solución IT

+ Betametasona

12 mg

2 mg

1, 4, 8, 11, 15, 18

‐‐‐‐ IT, por reservorio de

Ommaya *

Descanso de 2 semanas. RADIOTERAPIA

Radioterapia de cráneo 4000 cGy + 1400 cGy a la zona tumoral. Descanso 3 semanas. Evaluar la omisión de la radioterapia en mayores de 70 años, en los que el riesgo de secuelas tardías puede ser muy elevado.

QUIMIOTERAPIA FINAL


día Suero/ Volúmen


1 Citarabina *

3g/m2/ día

1 y 2

S.F. ó SG 5% 500 ml

EV, infusión de 3 h

• Extremar cuidados de enfermería para mucosa ocular, bucal y nasal. • Colocar 1 gota de colirio de corticoide en cada ojo, cada 2 horas durante 3 días para evitar la conjuntivitis

química. Fotofobia. Exámenes de Control Realizar hemograma, previo a cada dosis de QT y a la RT y realizar un TAC de cráneo de control al finalizar el tratamiento. Control clínico cada 6 meses y TAC de cráneo anual los primeros años. Luego control clínico de por vida.


F. LINFOMAS CUTÁNEOS

Los linfomas cutáneos constituyen la SEGÚNda localización extranodal después de los linfomas digestivos. La clasificación de la OMS‐EORTC los divide en 4 grupos:

F.1 Linfoma cutáneo T primario (mycosis fungoide/SSesary) 50% F.2 Linfoma cutáneo CD30+ 20% F.3 Linfoma agresivo T 7% F.4 Linfoma cutáneo células B 20%.

F.1 La mycosis fungoide. Es el subtipo más común de linfoma T primario de la piel y constituye < 0.5% de todos los linfomas no Hodgkin. Afecta a adultos mayores, relación hombre/mujer de 2:1. Las lesiones más comunes son placas, pápulas o tumores. En etapas avanzadas puede comprometer ganglios, hígado, bazo y sangre. El diagnóstico está dado por la clínica y la histología. Existe epidermotropismo y los absceso de Pautrier se observan en <25% casos. La mayoría son CD4+. El Síndrome Sesary se observa en pacientes con eritrodermia generalizada y linfocitos de núcleos cerebroideos clonales CD4/CD8 >10 veces. Estudio de extensión MF/SS. Incluye el examen físico y presencia de adenopatías. La biopsia cutánea y Exámenes básicos: hemograma, perfil bioquímico, LDH, B2 microglobulina y Rx tórax. La biopsia ósea sólo en casos excepcionales. No es necesario realizar escáneres. Tratamiento Debe ser conservador, ya que la sobrevida es larga y lo más importante es mejorar la calidad de vida.

Dirigido a la piel. Etapas IA / IB ó T1N0 M0 /T2 N0 M0, compromiso solo de la piel: placas o tumores

Etapa II A / IIB ó T1‐2 N1M0 / T3 N0‐1 M0: adenopatías sin compromiso histológico.

Existen varias opciones12: o Corticoides tópicos, como el Clobetazol. Útil cuando se trata de placa única o en escaso número. o Fototerapia. La exposición al sol es de gran utilidad. Eficaz en estadíos iniciales.

PUVA: Aplicación de luz ultravioleta con psoralén 0,5 mg x kg, tres capsulas x cada sesión de PUVA. Es el tratamiento de elección en etapa de placas, produce remisión completa en 80%. Se aplica 3 veces/semana y por 4 semanas.

En casos de refractariedad a PUVA, puede utilizarse bexaroteno (Targretin). Dosis: 300 mg vo /día. Produce 60% respuesta. Se recomienda tomar después de comer, especialmente alimentos grasos. El efecto adverso mas frecuente es la hipercolesterolemia, por lo tanto debe asociarse a atorvastatina, no gemfibrozilo. También controlar la función tiroidea, ya que produce hipotiroidismo subclínico. Se recomienda asociar tiroxina 25‐50 ug /día.

La duración del tratamiento oscila entre 6 a 12 meses. o Radioterapia local. o Irradiación corporal total con haz de electrones. Se indica cuando hay refractariedad a los

tratamientos previos. Quimioterapia sistémica.

Etapa III ó T4 N0 M0: adenopatías con compromiso histológico por linfoma y Etapa IV: compromiso visceral o sangre periférica.

o Está indicada la quimioterapia, al igual que en aquellos en etapa cutánea, que no hayan respondido a medidas locales.

• Monoterapia: Metotrexato semanal como en mantención de LLA, clorambucil intermitente iguales dosis que en linfomas indolentes, prednisona intermitente.

• Poliquimioterapia: si fallan los esquemas anteriores, CHOP o COP, logran un porcentaje bajo de remisión completa (25%) y de corta duración.

• Fludarabina: igual dosis que en linfomas indolentes. Modificadores de respuesta inmune.

o Retinoides. El mas utilizado es el análogo sintético bexaroteno, dosis 300 mg vo día por alrededor de 1 año. Asociar atorvastatina y tiroxina.

Síndrome de Sesary13: El tratamiento es la quimioterapia, igual que en etapas III y IV. Se recomienda clorambucil y prednisona, radioterapia corporal de electrones y bexaroteno.

12 No financiada.


F. 2 Linfoma cutáneo CD30+. Tiene excelente pronóstico. El tratamiento es la radioterapia. F. 3 Linfoma agresivo T. Son infrecuentes y de mal pronóstico. Se tratan con esquema CHOP. F.4 Linfoma cutáneo primario células B. La mayoría de trata de linfoma de células grandes B. Se presenta en personas mayores de 70 años con tumores en las piernas. El tratamiento es R‐CHOP. H. LINFOMA T PERIFÉRICO , NO ESPECIFICADO

En general responden en forma menos favorable que los linfomas B. El tratamiento es el mismo que para los linfomas agresivos de estirpe B, con quimioterapia CHOP. El tratamiento con altas dosis de quimioterapia no ha demostrado superioridad. Por el momento no hay un tratamiento específico. I. LEUCEMIA/LINFOMA T DEL ADULTO ASOCIADA A HTLV‐1 Existen 4 subtipos clínicos de leucemia/linfoma T del adulto. Se describen en la siguiente tabla.

Característica “Smoldering” Crónica Aguda Linfoma Frecuencia % 5 5 65 25 Linfocitosis < 4x 109/l > 4x 109/l > 4x 109/l < 4x 109/l LDH normal <2 límite

superior N ó

aumentado N ó

aumentado Calcio normal normal N ó

aumentado N ó

aumentado Lesiones cutáneas

si Si/no si no

Pulmón frecuente no no no Organomegalia no no si si

La forma smoldering y crónica no requieren tratamiento, solo observación. La forma aguda y linfoma, tienen un curso agresivo. Se tratan con quimioterapia CHOP. No existe actualmente un tratamiento específico y la asociación con drogas antiretrovirales no ha demostrado mejorar la sobrevida. Es importante la consejería del paciente y la familia. Se debe recomendar: ‐ no donar sangre. ‐ conducta sexual segura; uso de preservativos, para evitar el contagio sexual. ‐ lactancia menor a 6 meses, para disminuir la transmisión vertical. ‐ realizar serología HTLV‐1 a la madre, hermanos e hijos, para realizar la misma consejería, si la serología resulta positiva. J. LINFOMA EXTRANODAL T/NK TIPO NASAL. Se recomienda realizar radioterapia local 45 Gy como primera linea de tratamiento y luego quimioterapia CHOP por 4 ciclos.

13 Radioterapia financiada.


K. SINDROME PROLIFERATIVO POST TRASPLANTE Son complicaciones del trasplante de órganos sólidos o del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, asociados a infección de virus Epstein Barr (EBV). La mayoría son neoplasias de estirpe B y ocurren dentro del primer año post trasplante. La primera medida terapéutica es la reducción de la inmunosupresión. Si ésta no es suficiente, el uso de anticuerpos monoclonales anti CD20 (rituximab) 14, puede reducir completamente el tumor. Se recomienda un esquema de rituximab 375 mg/m2, semanal por 4 dosis. Si al mes de tratamiento no hay remisión completa, se puede realizar 4 ciclos de R‐CHOP, con dosis reducida 50%, debido a la mayor toxicidad hematológica que presentan estos pacientes. CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO (IGUAL A LINFOMA DE HODGKIN)

Remisión completa (RC): normalización de todos los signos clínicos, radiológicos y bioquímicos durante al

menos 3 meses. Cuando hay compromiso visceral, las nuevas biopsias deben ser negativas. Los ganglios comprometidos deben regresar al tamaño normal (tomografía axial): deben ser < 1,5 cm en su diámetro transverso mayor, para ganglios de >1,5 cm antes del tratamiento. Ganglios comprometidos; entre 1,1 a 1,5 cm de diámetro deben reducirse a <1 cm. En caso de linfomas de células grandes B, si existen masas residuales, el PET/Scan es un examen de utilidad, ya que es capaz de diferenciar enfermedad activa de masa fibróticas residuales.

Remisión parcial (RP): reducción > 50% del tamaño de los tumores accesibles a la palpación y/o radiología con mejoría clínica y de parámetros de laboratorio.

Enfermedad estable (EE): falla para alcanzar RC o RP, es decir, reducción menor de un 50% de las lesiones medibles.

Recaída o enfermedad progresiva: Cualquier lesión nueva o que aumenta >50% en sitios previamente comprometidos.

Sobrevida global (SG): desde la fecha de tratamiento, hasta la muerte o pérdida del seguimiento. Sobrevida libre de progresión (SLP): los que logran la RC: desde el inicio del tratamiento hasta la recaída,

muerte o perdida por cualquier causa. SEGUIMIENTO Durante el tratamiento: Control clínico, hemograma y VHS antes de cada ciclo de quimioterapia. Hemograma semanal durante la radioterapia. Evaluación bioquímica y TAC al 3º ciclo. En estos controles se incluirán además las biopsias que estaban alteradas al comienzo, hasta su normalización. Al finalizar el tratamiento: Se repetirá la evaluación inicial excluyendo las biopsias negativas. De acuerdo a esta evaluación los enfermos serán clasificados según el criterio de respuesta, descrito más arriba. Terminado el Tratamiento:

Primer Control clínico y hematológico mensual, a los 30 días de finalizado el tratamiento, luego: Primer año: Control clínico, hematológico y bioquímico cada 3 meses Segundo al Quinto año: Control clínico, hematológico y bioquímico cada 4 meses. Después del Quinto año y por vida: Control clínico y hematológico anual.

Se ha eliminado los Exámenes radiológicos de control (incluido los TAC) durante el seguimiento, ya que no se ha demostrado mejoría en el pronóstico con la detección temprana de una recaída usando imágenes. La historia clínica y el examen físico continúan siendo la forma estándar de seguimiento.

14 No financiado


RC RP

QUIMIOTERAPIAControl

QUIMIOTERAPIA

Evaluación Seguimiento

LINFOMA NO HODGKIN INDOLENTE 25%

ETAPAS III y IV

< 75 años > 75 años

20%

QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA

RC RP

LINFOMA NO HODGKIN INDOLENTE

Desfavorable

Radioterapia QUIOTERAPIA

Evaluación

Etapas localizadas I y II

QUIMIOTERAPIA

25 %

5 %

Evaluación

RC RP RC RP

CONTROL CONTROL

LINFOMA NO HODGKIN

Favorable

Abstención de

tratamiento


Recaída

LINFOMA NO HODGKIN AGRESIVO 75%

45% 30% ETAPAS I y II

QUIMIOTERAPIA

Evaluación

QUIMIOTERAPIA

Evaluación

ETAPAS III y IV

RC RP o EE RC RP o EE

Control QUIMIOTERAPIA

Evaluación

RC RP o FR

Control Paliativo

Control QUIMIOTERAPIA

Evaluación

RC RP o FR

Control Paliativo

QUIMIOTERAPIA

RC RP o FR

Control Paliativo

Evaluación


BIBLIOGRAFÍA 1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (eds). WHO classification of tumours of

Haematopoietic and Lymphoid tissues. IARC Press, Lyon, France, 2008 2. Solal‐Ce ligny P, Roy P, Colombat P, White J, Armitage J, Arranz‐Saez R, et al. Follicular Lymphoma International Prognostic Index.

Blood. 2004; 104:1258‐1265. 3. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, Luminari S, Lopez‐Guillermo A, Vitolo U, et al. Follicular lymphoma international prognostic

index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol. 2009 Sep 20;27(27):4555‐62.

4. Formica V, Norman A.R, Cunningham D, Wotherspoon A, Oates J, Chong G. Utility of the Follicular Lymphoma International Prognostic Index and the International Prognostic Index in Assessing Prognosis and Predicting First‐Line Treatment Efficacy in Follicular Lymphoma Patients . Acta Haematol 2009;122:193–199. 5. Peterson BA, Petroni GR, Frizzera G, Barcos M, Bloofield CD, Nissen NI, et al. Prolonged single‐agent versus combination

chemotherapy in indolent follicular lymphomas: a study of the Cancer and leukemia group B. J Clin Oncol 2003;21:5‐15. 6. Rigacci L, Federico M, Martelli M, Zinzani PL, Cavanna L, Bellisi G, et al. The rol of anthracyclines in combination chemotherapy for

the treatment of follicular lymphoma: retrospective study of the Intergruppo Italiano Linfoma on 761 cases. Leuk Lymphoma 2003;44:1911‐7.

7. Rohatiner A, Davies A, Apostolidis J, Neuberg D, Matthews J, Nadler L, et al. High dose therapy (HDT) with Autologous haematopoietic progenitor cell support as consolidation of remission in patients with follicular lymphoma (FL): long follow‐up of St. Bartholomew’s Hospital (SBH) and Dana‐Farber Cancer Institute (DFCI) data. Annals of Oncol 2005;16, Suppl 5: 62a (abstr).

8. Tam CS, Wolf MM, Januszewicz EH,Prince HM, Westerman D, Seymour JK. Fludarabine and cyclophosphamide using an attenuated dose schedule is a highly effective regimen for patients with indolent lymphoid malignancies.Cancer 2004;100:2181‐9.

9. Berger F, Felman P, Thieblemont C, Pradier T, Basegio L, Bryon PA, et al. Non‐MALT marginal zone B‐cell lymphomas: a description ofCLÍNICAl presentation and outcome in 124patients. Blood 2000;95:1950‐56.

10. Saven A, Burian C, Koziol JA, Piro LD. Long term follow up of patients with hairy cell leukemia after cladribine treatment. Blood 1998;92: 1918‐26.

11. Dearden CE, Matutes E, Hilditch BL, Swanbury GJ, Catovsky D. Long term follow‐up of patients with hairy cell leukaemia alter treatment with pentostatin and cladribine. Br J Haematol 1999;106:515‐9.

12. Shipp MA, Harrington D, Anderson J, et al. Development of a predictive model for agressive lymphoma: The international NHL prognostic factors project. N. Engl J Med 1993; 329: 987 – 994.

13. Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR, et al. Three cycles of CHOP plus radiotherapy is superior to eight cycles of CHOP alone for localized intermediate and high grade non‐Hodgkin’2 lymphoma (NHL): A southwest oncology group study. Proc Am Soc Clin Oncol 1996; 15:1275 a (abstr).

14. Fisher RI Gaynor ER, Dahlberg S, et al. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non‐Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993; 328: 1002‐1006

15. Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, Lepeu G, Plantier I, Castaigne S, Lefort S, Marit G, Macro M, Sebban C, Belhadj K, Bordessoule D, Fermé C, Tilly H . Long‐term outcome of patients in the LNH‐98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab‐CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. Blood 2010 ; 116:2040‐5.

16. Pfreundschuh MG, Trumper D, Ma A, et al. Randomized intergroup trial of the first‐line treatment for patients </=60 years with diffuse large B‐cell non‐Hodgkin’s lymphoma (DLBCL) with a CHOP‐like regimen with or without the anti‐CD 20 antibody rituximab ‐ early stopping after the first interim analysis. J Clin Oncol 2004; 23, Suppl 14: 6500a (abstr).

17. Strehl J, Mey U, Glasmacher A, et al. High‐dose chemotherapy followed by Autologous stem cell transplantation as first‐line therapy in aggressive non‐Hodgkin lymphoma: a meta‐analysis. Haematologica 2003;88: 11304‐15.

18. Magrath I. Adults and children with small non‐cleaved cell lymphoma have a similar excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol 1996; 14: 925‐34.

19. Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC, Pan L, Moschini A, de Boni M, Issacson PG. Regression of primary low‐grade B‐cell gastric lymphoma of mucosa‐associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1993;342:575‐77.

20. Neubauer A, Thiede C, Morgner A, Alpen B, Ritter M, Neubauer B, et al. Cure of Helicobacter pulori infection and duration od remission of low‐grade gastric mucosa‐associated lymphoid tissue lymphoma. J Natl Cancer Inst 1997;89: 1350‐55.

21. Liu H, Ye H, Ruskone‐Fourmestraux A, De Jong D, Pileri S, Thiede C, et al. T(11;18) is a marker for all stage gastric MALT lymphomas that will not respond to H. pylori eradication. Gastroenterology 2002;122:1286‐94.

22. Ye H, Liu H, Raderer M, Chott A, Ruskone‐Fourmestraux A, Wothespoon A, et al. High incidence of t(11;18)(q21;q21) in Helicobacter pylori‐negative gastric MALT lymphoma. Blood 2003;101:2547‐50.

23. Glass J, Shustic C, Hochberg FH, Cher L, Gruber ML. Therapy of primary central nervous system lymphoma with pre‐irradiation methatrexate, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and dexametasone (MCHO). J Neurooncol 1996; 30: 257‐65.

24. Oertel S, Trappe R, Zeidler K, Babel N, Reinke N, Hummel M, Jonas S, Papp M, Subklewe M, Dörken B, Riess H and Gärtner B. Epstein–Barr viral load in whole blood of adults with posttransplant lymphoproliferative disorder after solid organ transplantation does not correlate with clinical course . Ann Hematol 2006, 85: 478‐484.

25. Lim ST, Karim R, Nathwani BN, Tulpule A, Espina B, Levine AM. AIDS‐related Burkitt’s lymphoma versus diffuse large‐cell lymphoma in the pre‐highly active antiretroviral therapy (HAART) and HAART eras: significant differences in survival with standard chemotherapy. J Clin Oncol 2005; 23:4430‐38.


26. Simcock M, Blasko M, Karrer U, Bertisch B, Pless M, Blumer L, et al. Swiss HIV Cohort Study. Treatment and prognosis of AIDS‐

related lymphoma in the era of highly active antiretroviral therapy: findings from the Swiss HIV Cohort Study. Antivir Ther 2007; 12:

931‐9.

27. Castillo J, Pantanowitz L, Dezube BJ. HIV‐associated plasmablastic lymphoma: lessons from 112 published cases. Am J Hematol

2008; 83: 763‐4.

28. Cheson B, Pfister B, Juweid ME, Gascoyne R, Specht L, Horning S, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin

Oncol 2007; 25:579‐586.

29. Seam P, Juweid ME, Cheson BD. The role of FDG‐PET scans in patients with lymphoma. Blood 2007; 110:3507‐3516


PROTOCOLO DE TRATAMIENTO LINFOMAS EN RECAÍDA O REFRACTARIOS:

HODGKIN Y NO HODGKIN 2010

Dra. María Elena Cabrera C. Encargada de Protocolo

Jefe Sección Hematología Hospital Del Salvador

Prof. Asociado Facultad de Medicina Universidad de Chile

Ex Coordinadora Nacional PANDA Subcomisión de Linfomas PANDA MINSAL

Presidente de la Comisión Dra. M. Elena Cabrera, Hematóloga Jefe sección Hematología H. del Salvador, Dr. Guillermo Silva Hematólogo Unidad de Oncohematología H. San Borja Arriarán, Dr. Hernán Rojas hematólogo Unidad Oncohematología H. Sótero del Río, Dra.

Vivianne Torres Unidad de Oncohematología H.Base Osorno, QF. Alejandra Barahona, A. Patológica Dra. Virginia Martínez, Enf.M.Lea Derio Unidad de Cáncer MINSAL.

Previa confirmación de la recaída por biopsia, reetapificación y consentimiento informado, las personas recibirán hospitalizados el tratamiento de rescate a través de 3 ciclos del esquema ESHAP y 3 ciclos del esquema MINE, que se administrarán en forma alternada (en Linfoma no Hodgkin) o consecutiva (en Linfoma de Hodgkin), siempre que cumplan los criterios de inclusión. En caso de paciente menor de 40 años debe solicitarse trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, posterior al 2° ciclo ESHAP, si se comprueba remisión de la enfermedad, para realizar la recolección de progenitores después del tercero o cuarto ciclo. El tratamiento debe efectuarse por equipo multidisciplinario capacitado. Todos los casos con acceso venoso complejo, se instalará catéter venoso central de inserción periférica o con bolsillo subcutáneo.

La quimioterapia se debe preparar en unidad centralizada. La radioterapia se realiza en los centros de radioterapia públicos o por convenio. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 1. “Performance status” PS de 3 ó más (clasificación grupo ECOG). 2. Clearance de creatinina inicial inferior a 40 ml/min. 3. Pacientes que presenten patología cardiaca que impida la hidratación necesaria para el uso de Cisplatino. 4. Pacientes portadores de lesiones neurológicas que se puedan agravar con el uso de Cisplatino y Etoposido. CONSIDERACIONES ANTES DE ADMINISTRAR ESQUEMA ESHAP/MINE Debe considerarse para ambos esquemas, realizar evaluación y tratamiento odontológico.

Hidratación total previa de 3 litros al día de soluciones parenterales con Suero Glucosalino de aproximadamente 100

cc/hora, agregar 2 ampollas de Cloruro de Potasio y 1 ampolla de Sulfato de Magnesio/lt. En caso de ESHAP, colocar 20

mg de Furosemida al iniciar infusión de Cisplatino.

Control de función renal previa a cada ciclo ESHAP, con exigencia de:

CI. Creatinina > 75 ml/min , 100% dosis de Cisplatino.

CI. Creatinina menor de 75 ml/min, reducir la dosis al 75% de Cisplatino.

CI. Creatinina está entre 41 y 45 ml/min, reducir la dosis al 50% de Cisplatino.

CI. Creatinina es inferior a 40 ml/min, suspender el Cisplatino.


Esquema ESHAP 3 ciclos, 1 cada 4 semanas


Día(s)

Suero/ Volúmen


0 bloqueadores de los receptores 5 ‐hidroxitriptamine (5‐HT3),


1 S.F. 50 ml

EV, 30 min previo a QT

1 Metilprednisona Succinato Sódico

500 mg/día 1 al 4 S. Fisiolog 250 ml

EV, 60 mín. Alternativa: Betametasona Sod.300 mg IV

2

Etoposido NO refrigerar

60mg/m2/día

1 al 4 S.F.

500ml (Conc<0,4mg/ ml)

EV, lento 60 a 90 min Proteger Luz IRRITANTE

3 Cisplatino No refrigerar

25mg/m2/día

1 al 4.

S. F ó Glucosalino

500 ml

EV, infusión 120 mín. Proteger de luz Para estabilizar la solución agregar Clor.de Sodio 1gr por c/250ml Pasar en conexión Y, 250 ml Manitol 15 % (tibio)

4 Citarabina * 2g/m2 /día 5 SG 5 %, 500 ml

EV, 120 mín.

Balance hídrico a la hora 14:00, 20:00 y 08:00 horas, diariamente. Realizar antes y durante la administración de Cisplatino Hidratación total de 3 litros al día de soluciones parenterales con Suero Glucosalino de aproximadamente 100 cc/hora, agregar 2 ampollas de Cloruro de Potasio y 1 ampolla de Sulfato de Magnesio/lt y mantener balance hídrico diario. Si en 8 hrs, diuresis es < a 800 ml, administrar 20 mg de furosemida EV, bolo. Registro de Volúmen de orina en 24 horas. Ingesta abundante de líquidos (al menos 2 litros diarios) Régimen liviano cocido, sin fibras Extremar cuidados de enfermería con relación a mucosa bucal y nasal. Colocar 1 gota de colirio de corticoide en cada ojo, cada 2 horas, durante 3 días. (Fotofobia) Educación por enfermera, sobre hidratación oral permanente.

Esquema MINE:

3 ciclos, 1 cada 4 semanas



Suero/ Volúmen


0

bloqueadores de los receptores 5 ‐hidroxitriptamine (5‐HT3)


1 S.F. 50 ml

E.V., 30 min previo a quimioterapia

1 Mitoxantrona NO Refrigerar

10 mg/m2/día

1

S. G. 5% ó S.F.

250ml

EV, 30 min. Proteger de la luz IRRITANTE

2 Etoposido No refrigerar

80 mg/m2/día 1 al 3

Suero Fisiológico (Conc < 0,4 mg / ml)

EV, lento en 60 a 90 min Proteger de la luz IRRITANTE

3 Ifosfamida 1.33 g/m2/día

1 al 3. SG 5% 500 ml

EV, 30‐90 min.


Esquema MINE:

3 ciclos, 1 cada 4 semanas



Suero/ Volúmen


4 Mesna (AM) 1.33g/m2 /día 1 al 3 SG5% 500 ml

EV, en 60 min, 1 dosis: a la hora cero, junto con Ifosfamida 2° dosis: a las 4 h de la Ifosfamida. 3 dosis: a las 8 h de la Ifosfamida.

ALTERNATIVAS:

4 Mesna (IV +Oral)

266mg/m2/día (EV) + 533mg/m2/día (VO) (2 dosis/día)

1 al 3 S.G. 5% 250 ml

EV, administrar simultáneo con Ifosfamida Dosis Oral: Administrar a la 2ª y 6ª hora de iniciada la administración de Ifosfamida.

5 Mesna (Oral) 533 mg/m2/día (3 dosis /día)

1 al 3 ‐

VO 1ªdosis 2 h antes Ifosfamida 2ª dosis 2 hrs después Ifosfamida 3ª dosis 6 h después de iniciada la administración de Ifosfamida.

Balance hídrico cada 6 horas 14:00, 20:00 y 12 hrs 08:00 horas, diariamente. Mantener hidratación de al menos 2 litros diarios de S. Glucosalino mientras dure la infusión de Ifosfamida.

Se debe realizar un control clínico de hemograma en el día 14 de cada ciclo, con granulocitos > 500 x mm3 y plaquetas > 50.000 x mm3.

Si existe neutropenia febril hospitalizar en Unidad de Inmunosuprimidos y tratar según protocolo de neutropenia. Si existe neutropenia sin infección, es posible controlar ambulatoriamente, con medidas de aislamiento domiciliario con educación y seguimiento por enfermera. Los ciclos se repetirán cada 4 semanas, en forma sucesiva. Evaluación de la respuesta: Se hará después de tres ciclos.

A. Remisión completa, continuar con los tres últimos ciclos (ya descritos). B. Remisión parcial, evaluar radioterapia paliativa C. Fracaso, suspender tratamiento y continuar con Cuidados Paliativos. D. Evaluar posibilidad de trasplante (ver protocolo respectivo), si hay respuesta, después del 1º ciclo ESHAP.

LINFOMAS INDOLENTES Una de las opciones de tratamiento para los linfomas indolentes en recaída o refractarios a esquemas de 1º línea como CHOP‐COP, es el uso de análogos de las purinas como la fludarabina. Los criterios de inclusión para el uso de fludarabina:

- < 60 años - Ps <2. - Recaída después de máximo 2 quimioterapias previas.

Criterios de exclusión: - Refractariedad a quimioterapia previa. - Insuficiencia renal (creatinina >2 veces normal) - Insuficiencia hepática ( bilirrubina >2 veces ) - RAN < 1.5 x mm3. - Plaquetas < 100.0 xmm3. - Infección activa - Historia `previa de anemia hemolítica autoinmune


- Transformación histológica a linfoma de alto grado. - VIH (+)

Se realizará 4‐6 ciclos cada 28 días de:



Suero/ Volúmen


0



1 al 3 S.F. 50 ml

EV, 30 minutos previo Qt.

1 Mitoxantrona* NO Refrigerar

10 mg/m2/día

1 S.G. 5% ó

S.F. 250ml

EV, 30 min. Proteger de la luz IRRITANTE

2 Fludarabina NO Refrigerar

25 mg/m2 día 1 al 3

Suero Fisiológico o

SG 5% 150 ml

EV, lento en 1 hora. IRRITANTE

Alternativa: Fludarabina oral

2’ Fludarabina

40 mg/m2 día 1 al 3 ‐‐‐‐‐‐ Vía oral

3

Factor estimulante 300 mcg

1 amp subct 10 ‐ 11 ‐‐‐‐‐‐‐ Vía subcutánea

4

Cotrimoxazol forte 1 comprimido, oral Lunes – miércoles y

viernes ‐‐‐‐‐‐

Desde el inicio del tratamiento hasta cumplir un año de la administración del 1° ciclo.

Control de hemograma al 15° día. * Si el paciente ha recibido dosis de antraciclinas >500 mg/m2, indicar en vez de la mitoxantrona: Los ciclos se repiten cada 28 días, si el RAN > 1.5 xmm3 y plaquetas > 100.0 xmm3. Si los recuentos son menores, control en 1 semana para esperar aumento del RAN y dar la dosis completa. Si se produce neutropenia severa mantenida con fludarabina + mitoxantrona o fludarabina + ciclofosfamida, se puede utilizar la fludarabina sola, durante 5 días, en vez de 3 días. En caso de anemia hemolítica No utilizar fludarabina, porque puede agravarla. Evaluación después del 3º ciclo:

- Si hay respuesta, es decir, reducción de las masas > 50%, administrar 2 ciclos más. Mínimo 4 y máximo 6 ciclos. - Si no hay respuesta (reducción de las masas palpables < 50%), suspender el tratamiento.

Nota: Hacer profilaxis de infección por Pneumocistis carinii durante el tratamiento y hasta 1 año desde el inicio del tratamiento, con cotrimoxazol forte 1 comprimido lunes, miércoles y viernes, debido a la inmunosupresión celular prolongada que produce la fludarabina. SEGUIMIENTO ‐ Control clínico con hemograma y LDH, cada 4 meses el 1º año. ‐ Control clínico con hemograma y LDH, cada 6 meses el 2º al 5º año. ‐ Control de TAC 1 vez al año.

Ciclofosfamida 250 mg/m2 durante 3 días, endovenosa u oral.


Transplante Autólogo de médula ósea (TAMO): 1. Linfoma de Hodgkin En 2ª remisión completa. La sobrevida libre de enfermedad a tres años es de aproximadamente 53%, superior a tratamiento con quimioterapia sola (10%). 2. Linfoma no Hodgkin agresivo En 2º remisión completa. También está demostrado que el TAMO es superior a la quimioterapia de rescate sola, con sobrevida libre de enfermedad de 46% versus 12%. Nota: Ver indicaciones de transplante de progenitores hematopoyéticos.

FLUJO DE DECISIONES

Linfoma difuso células grandes estirpe B

CHOP/Radioterapia según protocolo PANDA

ESHAP/MINE 3/3 Si quimiosensible

Presentar a comisión TMO

Respuesta Completa (RC)

Observación

AUTO TRASPLANTE

Si 2º RC Recolección PH post 2º ESHAP Si RP o EE

Tratamiento Paliativo

Si mayor de 30 años o compromiso SNC o Médula

Ósea

ESHAP/MINE 3/3

Si RC

Observación

Si mayor de 30 años o compromiso SNC o

Médula ÓSEA

ESHAP/MINE 3/3

Recaída Si 30 años o menor, y ausencia

de compromiso de SNC y/o Médula Ósea al diagnóstico o

recaída, presentar a Comité de trasplante

Respuesta Parcial o Enfermedad Estable (RP o EE)


BIBLIOGRAFÍA 1. Velásquez WS, McLaughlin P, Tucker S, Hagemeister FS, Swan F, Rodríguez MA, et al. ESHAP‐ an alternative chemotherapy

regimen in refractary and relapsing lymphomas: a 4 year follow up study. J Clin Oncol 1994;12:1169‐76. 2. Rodriguez MA, Cabanillas FC, Velásquez W, Hagemeister FB, McLaughlin P, Swan F, et al. Results of a salvage treatment program

for relapsing lymphoma: MINE consolidated with ESHAP. J Clin Oncol 1995; 13: 1734‐41. 3. Rodriguez‐Monge EJ, Cabanillas F. Long term follow‐up of platinum‐based lymphoma salvage regimens. The MD Anderson

CÁNCER Center experience. Hematol Oncol Clin North Am. 1997;11: 937‐47. 4. Aparicio J, Segura A, Garcera S, Oltra A, Santaballa A, Yuste A, et al. ESHAP is an active regimen for relapsing Hodgkin’s disease.

Ann Oncol 1999; 10:593‐5 5. McLaughlin P, Hagemeister FB, Romaguera JE, Sarris AH, Pate O, Younes A, et al. Fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone:

an effective new regimen for indolent lymphoma. J Clin Oncol 1996; 14: 1262‐8. 6. Zinzani PL, Bendandi M, Magagnoli M, Gherlinzoni F, Merla E, Tura S. Fludarabine‐mitoxantrone combination containing regimen

in recurrent low‐gradenon‐Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol1997;8:379‐83. 7. Santini G, Nati S, Spriano M, Gallamini A, Pierluigi D, Congiu AM, et al. Fludarabine in combination with cyclophosphamide or with

cyclophosphamide plus mitoxantrone for relapsed or refractory low‐grade non‐Hodgkin lymphoma. Haematologica 2001; 86: 282‐6.

8. Seymour JF, Grigg AP, Szer J, Fox RM. Fludarabine and mitoxantrone: effective and well tolerated salvage therapy in relapsed indolent lymphoproliferative disorders. Ann Oncol 2001; 12: 1455‐60.

9. Klase RJ, Meyer RM, Shustik C, Sawka CA, Smith A, Guevin R, et al. Randomized phase III study of fludarabine phosphate versus cyclophosphamide, vincristine and prednisone in patients with recurrent low‐grade non‐Hodgkin’s lymphoma previously treated with alkylating agent or alkylator‐containing regimen. J Clin Oncol 2002; 20: 4649‐54.

10. Tam CS, Wolf MM, Januszewicz EH, Prince HM, Westerman D, Seymour JF. Fludarabine and cyclophosphamide using attenuated dose schedule is a highly effective regimen for patients with indolent lymphoid malignancies. Cancer 2004; 100:2181‐9.

11. Forstpointner R, Hanel A, Repp R, Hermann S, Metzner B, Pott C, et al. Increased responce rate with rituximab in relapsed and refractary follicular and mantle cell lymphomas‐ results of a randomized study of the German Low‐Grade Lymphoma Study Group. Dtsch Med Wochenschr. 2002: 127: 2253‐8.


PROTOCOLO DE TRATAMIENTO

LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA INTENSIFICADA PARA ADULTOS MENORES DE 30 AÑOS

2010 Dra. Carolina Guerra

Hematóloga Encargada del protocolo

Hospital del Salvador

Comisión Leucemias Agudas 2008

Dra. Carolina Guerra, Dra. Bárbara Puga, Dra.Vivianne Lois, Dra. Karina Peña, QF. Alejandra Barahona, Enf. M. Lea Derio, Unidad de Cáncer MINSAL

Revisores 20 de junio 2008‐2010 Comisión hematólogos PANDA, Dra. M. Elena Cabrera, Dra. Bárbara Puga, Dra.Vivianne Lois, Dra. Karina Peña, Dr. Hernán García, Dr Álvaro Pizarro; Dr. Hernán Rojas, Dr. Denis Suárez QF. Alejandra Barahona, Dra. Soledad Undurraga, Dra. Carolina Guerra, Enf. M. Lea

Derio, Unidad de Cáncer MINSAL

Revisores consenso julio 2010 Dra. Bárbara Puga, Dra.Vivianne Lois, Dra. Carmen Gloria Vergara, Dr Álvaro Pizarro; Dr. Hernán Rojas, Dr. Denis Suárez Dra. Soledad Undurraga, Dra. Berta Cerda, Dra. Carmen Cao, Dr. Augusto Aspillaga, QF. Alejandra Barahona Enf. M. Lea Derio, Unidad de Cáncer

MINSAL

ALGORITMO DE SOSPECHA ‐ DERIVACIÓN DE LEUCEMIAS

1. INTRODUCCIÓN La leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) es una enfermedad infrecuente con una incidencia aproximada de 1,2 x 100.000 hbt/año. Constituye 10% de todas las neoplasias hematológicas y corresponde al 20‐30% de las leucemias agudas del adulto. El pronóstico de la LLA esta asociado a características del huésped y de la enfermedad. La edad es uno de los factores independientes de mayor importancia en el pronóstico de niños y adultos. Mientras en niños la curación llega al 70 ‐


DERIVACIÓN A NIVEL SECUNDARIO HEMATÓLOGO - INTERNISTA


Sospecha fundada, DERIVA Descarta

Estudio de leucemia CENTRO PANDA


80%, en adultos los resultados son más modestos, con sobrevida global de 30‐40% y menor al 10% en mayores de 60 años. Esto se explica por un incremento de subtipos desfavorables, disminución de la tolerancia a quimioterapia intensiva y mayor resistencia a las drogas. Otros factores que se relacionan con pronóstico adverso, son el recuento leucocitario al diagnóstico, con un limite arbitrario > 30.000 en LLA –B y > 100.000 en LLA –T, LLA pro B, alteraciones citogenéticas de mal pronóstico, como t(9;22), cuya frecuencia alcanza el 50% en mayores de 50 años, la sensibilidad a corticoides, como la respuesta el día 8 de prednisona y la médula ósea el día 15 (respondedores rápidos o lentos). En el año 2000, se inició el Protocolo BFM modificado, con la intención de mejorar la sobrevida respecto del Protocolo PANDA 88. En el año 2005 se realizó una evaluación, comparando ambos protocolos. Hasta esta fecha se había incorporado 236 pacientes cuya distribución por centro se muestra en la tabla Nº1.

Tabla 1 Distribución por centro de pacientes tratados con protocolo BFM modificado

PANDA 2000‐2004 La edad media fue 35 años, con 53% sexo masculino y un 10% presentaba compromiso de sistema nervioso central al momento del diagnóstico. Respecto del inmunofenotipo, 45% presentaba una LLA común y la citogenética, 27% alteraciones desfavorables. Por tanto, la LLA en Chile afecta a un grupo de adultos jóvenes.

Grafico 1 Distribución del inmunofenotipo y citogenética de 234 pacientes con LLA, PANDA 2000‐2004

Hospital Nº pacientes %Juan Noé 3 1,27Van Buren 8 3,39Gustavo Fricke 8 3,39San Juan de Dios 25 10,59San Borja Arriaran 13 5,51Del Salvador 49 20,76Barros Luco 25 10,59Sotero del Rio 44 18,64Talca 18 7,63G. Benavente 15 6,36Temuco 1 0,42Valdivia 20 8,47Osorno 7 2,97Total 236 100

Favorable4%

Intermedia46%

desfavorable27%

no analizable23%

Pre-B11%

Comun45%Pro-B

12%

Cel-T10%

Bifenotipicas4%

Sin18%


2. RESULTADOS PROTOCOLOS PANDA 88 Y TIPO BFM 99 Al comparar los resultados del protocolo PANDA 88 (1988‐1999) y el protocolo BFM modificado (2000‐2004), se observó mejoría de la tasa de remisión completa, 62% vs 73%, respectivamente. Esta puede explicarse por una disminución de la mortalidad en inducción, de 24% vs 12% (p<0,01) (Tabla2), consecuencia del uso estandarizado de un protocolo de neutropenia febril de alto riesgo, que se inició el año 2000, y se aplicó en todos los centros del país. La sobrevida libre de eventos (SLE) y sobrevida global (SG) a 5 años del protocolo PANDA 88 fue 18% y 25% respectivamente, mientras que para el Protocolo BFM modificado fue 23 % y 36%, respectivamente. (Grafico 1).

Grafico 1 Sobrevida global y sobrevida libre de eventos, comparando Protocolo PANDA 88 y BFM modificado.

Sobre vida Global

• Por TratamientoKaplan-Meier survival estimates, by tto

analysis time0 50 100 150 200

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

tto 0

tto 1

meses

%

Sobre vida Libre de Enfermedad

• Por TratamientoKaplan-Meier survival estimates, by tto

analysis time0 50 100 150 200

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

tto 0

tto 1

meses

%

El análisis de estos resultados demostró que aunque hubo mejoría en la sobrevida, no significativa, en el segundo protocolo, todavía es insuficiente, si consideramos que debiera alcanzar niveles de 40% con quimioterapia exclusiva. Por este motivo, en Junio 2006, se realizó un taller de consenso, para decidir un cambio de esquema terapéutico, con la participación de la Sociedad Chilena de Hematología, la Unidad de Cáncer de la Subsecretaría de Salud Pública del Ministerio de Salud, el Programa de Cáncer Infantil PINDA, el Programa de Cáncer de adultos PANDA y encargados de leucemia aguda. Diferentes estudios han demostrado que los adolescentes y adultos jóvenes obtienen mejores resultados si son tratados por grupos pediátricos, en comparación con aquellos tratados por grupos médicos adultos, con SLE a 5 años de 65% vs 45%, respectivamente. El protocolo del Children`s Oncology Group: AALL0232, para pacientes de alto riesgo con LLA de precursores B, entre 1‐30 años de edad (similar al BFM modificado) mostró una SLE a 5 años de 78%. Con el objeto de mejorar los resultados en pacientes jóvenes, se plantea el uso de un nuevo protocolo terapéutico, en los menores de 30 años, basado en el protocolo del Children`s Oncology Group: AALL0232, que considera el uso de dexametasona en la inducción, la adición de intensificaciones tempranas y tardías y el uso de metrotexato 2 gr / m2, que ha demostrado ser efectivo en la prevención de la recaída en SNC. Los pacientes mayores de 30 años seguirán tratándose con el protocolo tipo BFM modificado iniciado el año 1999. La leucemia linfoblástica aguda de estirpe T, se tratará con el protocolo de LLA de rescate, basado en el protocolo infantil. La revisiós de los resultados de los primeros 22 casos tratados con este protocolo LLA 15‐30 a nivel nacional, se observa un impacto altamente significativo en relación a los resultados de los protocolos anteriores , con un porcentaje de remisión completa de 97%, mortalidad precoz de 3% , sobrevida libre de recaída a dos a ños de 86% y sobrevida global a 2 años de 87%.


Al comparar estos resultados con aquellos observados en los pacientes menores de 30 años tratados con los esuqemas terapéuticos en uso anteriormente, observamos una diferencia altamente significativa, que se muestra en la tabla N° Tabla N° Resultados observados en Leucemia linfoblástica Aguda e pacientes entre 15 y 30 años, según los diferentes esquemas terapéuticos utilizados por el PANDA

PANDA 88 (1992‐2002)

BFM modificado (2003‐2007)

LLA 15‐30 (2007‐2009)

RC% 86 85 97

MP % 5 12 3

SLR a 2años% 57 45 86

SG a 2años % 39 48 87

Esta misma evidente mejoría se observa en las curvas de sobrevida, las que deben ser actualizadas una vez exista mayor tiempo de seguimiento y número de casos.

3. PROTOCOLO PANDA 2008 PARA LLA DE PRECURSORES B EN MENORES DE 30 AÑOS. 3.1. OBJETIVOS

Mejorar la duración de la remisión y la sobrevida, intensificando la quimioterapia en los menores de 30 años, con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de precursores B.

3.2. DEFINICIONES • El protocolo I fase 1 se llamará Inducción. • El protocolo I fase 2 se llamará Consolidación. • El protocolo M se llamará Mantención interina I. • El protocolo II se llamará Intensificación tardía I. • El protocolo Mantención Interina II e Intensificación tardía II que no están incluidos en el Protocolo BFM

modificado, se agregan de acuerdo a la sensibilidad a la quimioterapia

Sobrevida libre de recaída histórica en LLA < 30 años PANDA 1992-2009

57%

7%45%

86%

00,20,40,60,8

11,2

1 8 15 22 29 36 43 50 57 64 71 78 85 92 99

meses

PANDA 88 (1992-02)BFM (2003-07)LLA 15-30 (2007-09)


• La evaluación de la médula ósea el día 15 y 29 del inicio de la quimioterapia, se expresará con una letra M y un número latino, según el porcentaje de blastos en el mielograma:

M1: < 5% blastos M2: 5 ‐ 25% blastos M3: > 25% blastos

• Se denominará con la sigla SNC más un dígito al compromiso de sistema nervioso central: SNC1 : ausencia de blastos en LCR, independiente del numero de glóbulos blancos SNC3 : > 5 blastos en LCR y/o síntomas clínicos de infiltración del SNC

• Respondedores rápidos (RR): médula ósea M1 el día 15. • Respondedores lentos (RL): médula ósea M2‐M3 el día 15. • Falla de la inducción: M3 el día 29.

3.3. MODIFICACIONES RESPECTO AL PROTOCOLO PREVIO Se aumenta las dosis de vincristina y asparraginasa. Se aumenta la dosis de metotrexato en la mantención interina de 1 a 2 g/m2

• Todos los pacientes recibirán inducción, consolidación, mantención interina I e intensificación tardía I.

• Los pacientes respondedores lentos (RL) recibirán además un ciclo de mantención interina II (con dosis escalada de metotrexato) y un ciclo de intensificación tardía II (igual a intensificación tardía I).

• Durante la mantención, los pacientes recibirán pulsos de Vincristina y dexametasona 5 días/mes y MTX intratecal cada 3 meses, además de aumentar la dosis de mercaptopurina.

• Se prolonga la fase de mantención para los varones a tres años y para las mujeres se mantiene en dos años.

• Se indica radioterapia craneal terapéutica a los pacientes con SNC3 durante la segunda intensificación tardía. No se realiza radioterapia profiláctica. Se indica radioterapia testicular a los pacientes con compromiso testicular al diagnóstico, a realizarse en la fase de consolidación.

4. SELECCIÓN DE PACIENTES CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Certificación diagnóstica con hemograma, mielograma e inmunofenotipo por citometría de flujo. Pacientes 15‐30 años (menores de 31 años) Estado general compatible para tratamiento oncológico intensivo. Consentimiento informado

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

Paciente > o = 31 años LLA‐ B madura (tratamiento según protocolo de linfoma de células pequeñas no hendidas o Burkitt). LLA – T de cualquier edad. Concomitancia con patología que contraindique quimioterapia intensiva: insuficiencia renal crónica,

cirrosis hepática, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección < 50%, limitación crónica del flujo aéreo con insuficiencia respiratoria.

VIH (+). Trastorno psiquiátrico severo certificado por especialista.

SITUACIONES QUE DEBEN SER DISCUTIDAS CASO A CASO EN COMITÉ DE ÉTICA

Concomitancia con otra neoplasia. Paciente testigo de Jehová debe ser evaluado además por Jefatura de Servicio y Abogado del centro, para

definir conducta terapéutica de acuerdo con paciente y familia. Embarazo.


5. DIAGNÓSTICO ESTUDIO INICIAL (sólo en centros PANDA)

Hemograma con fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas. Mielograma y/o biopsia de médula ósea si el primero es frustro. Inmunofenotipo por citometría de flujo. Cariograma (estudio citogenético). PCR para determinadas traslocaciones. Estudio de hemostasis: tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina (TTPK), fibrinógeno. Perfil bioquímico con estudio de función renal y hepática. Radiografía de tórax AP y lateral. TAC de tórax en pacientes con patología pulmonar previa. Si el paciente ingresa febril: protocolo de neutropenia febril. Ecocardiograma doppler a pacientes con factores de riesgo cardiovascular o sospecha de cardiopatía. Exámenes específicos según cada caso. Evaluación odontológica Estudio de marcadores virales (VHB, VHC, HIV, VDRL, HTVL I, chagas y toxoplasma)

6. BASES DE ESTRATIFICACIÓN Y GRUPOS DE RIESGO Los pacientes de estratificarán de acuerdo al mielograma del día 15. Se dividirán en 2 grupos:

a) Grupo con Respuesta rápida (RR): médula M1 el día 15 de la inducción. Recibirán consolidación,

mantención interina I, Intensificación tardía I y mantención. b) Grupo con Respuesta lenta (RL): médula M2‐M3 el día 15 de la inducción. Recibirán consolidación,

mantención interina I, Intensificación tardía I, mantención interina II, Intensificación tardía II y mantención.

7. PLAN DE TRATAMIENTO

Todo paciente debe ser hospitalizado en una Unidad de Aislamiento para pacientes inmunosuprimidos oncológicos, de un centro hospitalario acreditado para el tratamiento de leucemias agudas por PANDA.

El tratamiento debe efectuarse por equipo multidisciplinario capacitado. Para la quimioterapia el 100 % de los pacientes se hospitaliza. La quimioterapia se debe preparar en unidad centralizada. La radioterapia se realiza en los centros de radioterapia públicos o por convenio. Catéter subcutáneo de inserción periférica o con bolsillo subcutáneo: Evaluar su instalación al finalizar la

inducción, con el paciente afebril, plaquetas >100.000 xmm3 y RAN > 500 x mm3.

I. El tratamiento consistirá en : Inducción. Todos. Consolidación. Todos. Según resultado de mielograma día 15 se clasificarán en: o Respuesta rápida (RR) o o Respuesta lenta (RL)

Protocolo MI I, para ambos grupos de respuesta. Intensificación tardía I, para ambos grupos de respuesta. Protocolo MI II: solo para RL. Intensificación tardía II, solo para RL. Mantención. Todos. Radioterapia terapéutica para pacientes SNC3 y Radioterapia testicular para pacientes con

compromiso testicular.


Plan de tratamiento

7. 1. INDUCCIÓN (DÍA 1 AL 29)

Todos los pacientes reciben la misma inducción. El mielograma del día 15 separará los pacientes con respuesta rápida o lenta. Los pacientes con recuento de leucocitos > 50.000 xmm3 pueden recibir prednisona 40 mg/m2 día por 2‐3 días, previo al inicio de la inducción. Si reciben más de 48 hrs sin caída de los leucocitos se asignarán a la rama de respondedores lentos.

Hidratación diaria día 1 al 8 con 2400‐ 3000 ml/m2/día, para tener una diuresis > 100 ml/m2/hora, hasta

que los blastos periféricos se hayan reducido < 1000 blastos en sangre periférica. Control hemograma, ELP, creatinina, uricemia, transaminasas, fósforo y calcio diario.

Alcalinizar la orina con bicarbonato de sodio, 20‐40 mEq/l ev, con producto calcio‐fosforo < 40, para mantener pH urinario entre 6.5 y 7.5.

Iniciar allopurinol 300 mg/M2/día dividido en 3 dosis y continuar hasta que los blastos periféricos se hayan reducido.

Respondedor rápido (RR) M1 día 15

Respondedor lento (RL)

M2 ó M3 día 15

Sale de protocolo

Consolidación Consolidación

Protocolo MI I Protocolo MI I

Intensificación tardía I

Mantención

Intensificación tardía I

Protocolo MI II

Intensificación tardía II

Mantención

Inducción MO día 15

M1 día 29

M3 día 29


INDUCCIÓN (para todos los pacientes con criterios de inclusión y ausencia de criterios de exclusión)

Orden de administración

medicamento Dosis Día de

administración

Vía Observaciones

0 Metotrexato Citarabina Betametasona

15 mg 50 mg 4 mg

Día 8 y 29

IT

* Ex. LCR para citología y químico en cada dosis de QT intratecal, si existe compromiso SNC ver apéndice Nº1. SNC 3 QT IT adicional día 15 y 22.

1 Dexametasona 10

mg/m2/día

1al 14

VO

75% de la dosis a las 8:00 y 25% a las 17:00

3 Vincristina

1,5 mg/m2/día (dosis máx 2

mg)

1, 8,15,22 EV

S.F. 50 ml 10’ VESICANTE Administrar a temperatura ambiente.

4 Daunorrubicina 25

mg/m2/día 1, 8,15,22 EV

G 5 % o S.F. 250 ml en 60’ Proteger de la luz. VESICANTE

5 L‐asparaginasa **

6000U/m2

15, 17, 19, 22, 24, 26 y 29

IM SG 5% o S.F.250 ml ó 2 IM estricto Rotar sitio.

*Después de la administración de quimioterapia intratecal, hacer rotar al paciente decúbito lateral, prono, supino y Trendelemburg.

Mielograma día 15 a todos los pacientes.

Mielograma día 15, permite dividir los pacientes en 2 grupos de riesgo, según la presencia de < 5% o > 5 % blastos. En caso de duda de su interpretación, se sugiere enviar frotis y muestra de médula ósea con EDTA al Laboratorio de Citometría de flujo del Hospital del Salvador, para apoyar ela evaluación, ya sea con morfología o citometría en casos dudosos. En caso de <5% blastos, se incluirá en grupo de respuesta rápida y continuará al terminar la inducción, con el plan de RR. Si hay >5% blastos, se incluirá en el grupo de respuesta lenta, y continuará al terminar la inducción, con el plan de RL

Blastos día 15 Grupo de riesgo Plan QT

M1<5%

Respuesta rápida

Consolidación Protocolo MI I

Intensificación tardía I Mantención

M2 >5%

Repuesta lenta

Consolidación I Protocolo MI I

Intensificación tardía I Protocolo MI II

Intensificación tardía II Mantención

**Uso de Asparraginasa: Debe ser administrada 12 horas después de la vincristina, para dar tiempo a la metabolización hepática de esta.


Efectuar prueba de sensibilidad antes de cada administración de asparraginasa. (no existe consenso al respecto)

Preparación de test de sensibilidad: ‐ Debe ser preparada en forma centralizada. ‐ Dosis de prueba de 10 U de Asparraginasa, 0,1 ml, en jeringa de insulina vía intradérmica ‐ Mantener al paciente en observación durante 60 minutos. ‐ Si aparece una pápula mayor o igual a 10 mm, el test se considera positivo. En este caso se contraindica el uso de la Asparraginasa. ‐ Un test negativo no descarta la posibilidad de una reacción alérgica por lo que se debe observar al paciente por 4 horas después de cada administración de Asparraginasa.

Una vez iniciado su uso se debe monitorizar semanalmente al paciente con PT, TTPK, fibrinógeno, glicemia, trigliceridemia, amilasemia y lipasemia. En caso de alteración, control bisemanal clínico y con laboratorio. Se recomienda suspender su uso en:

- pancreatitis aguda severa - reacción alérgica de cualquier tipo (cambiar a PEG Asparraginasa) - cetoacidosis diabética - hipertrigliceridemia >1.000. - trombosis o hemorragia secundaria a asparraginasa

No suspender su uso en:

- diabetes mellitus: control con insulina cristalina y/o NPH hasta que ésta desaparece.

Todo paciente en tratamiento con dexametasona se controlará con hemoglucotest cada 8 horas, con refuerzos de insulina cristalina para mantener glicemias menores o iguales a 100 mg/dl. Mielograma día 29 Evaluación de la respuesta. Remisión completa: médula M1 (< 5% de blastos) Fracaso de la inducción: médula M3 presencia de > 25% de blastos en médula ósea el día 29 de la inducción. Este paciente queda fuera de protocolo debiendo pasar a tratamiento paliativo. Respuesta parcial: médula M2 presencia de > 5% y < 25% de blastos. En los pacientes con M2 al día 29 de la inducción se realizarán dos semanas más de inducción y luego continuará con esquema de RL

7.2. REINDUCCIÓN (en pacientes con médula M2 en día 29)

Orden de

administración

medicamento Dosis Día de

administración Vía Observaciones

1 Dexametasona 10 mg/m2/día

1 al 7 VO 75% de la dosis a las 8:00 y 25% a las 17:00

3 Vincristina

1,5 mg/m2/día (dosis máx 2 mg)

1 y 8 EV


4 Daunorrubicina 25 mg/m2/día

1 EV

G 5 % o S.F. 250 ml en 60’ Proteger de la luz. VESICANTE

5 L‐asparaginasa **

6000u/m2 U

1, 3 y 5 IM SG 5% o S.F.250 ml ó 2 IM estricto Rotar sitio.


Evaluación de la respuesta día 43 (solo para pacientes con M2 al día 29) Repetir mielograma terminada las dos semanas adicionales de inducción M1 continuar con protocolo de tratamiento RL. M2 ó M3 sale de protocolo: fracaso de la inducción.

Profilaxis de pneumocistis Jeruveccii Cotrimoxazol forte 1 comp 3 veces por semana (Lunes, Miércoles, Viernes), desde día 22 hasta terminar la mantención.

7.3. CONSOLIDACIÓN

Se inicia después que el paciente ha recuperado la neutropenia, una semana después de terminada la inducción, en el día 36. Requisitos para iniciarla.

- Buen estado general (PS/IK > 80%) - Ausencia de infección severa - Hemograma con al menos:

Leucocitos > 2.000 x mm3l RAN >750 x mm3 Plaquetas > 75.000 x mm3

Consolidación para todos los pacientes Los pacientes con compromiso testicular al diagnóstico deberán recibir radioterapia testicular con 2400cgray en 12 sesiones de 200cg. La radioterapia debe completarse antes del final de esta fase.

Secuencia Medicamentos Dosis Día(s) Vía Observaciones


15 mg 50 mg 4 mg

1 ,8,15*,22*

IT

* Ex. LCR para citología y químico en cada dosis de QT intratecal. *Nº1OMITIR DIA 15 Y 22 EN SNC3

2 6‐Mercaptopurina 60 mg/m2/día 1‐14 y 29‐42

VO

A las 19 :00 (420 mg /m2/semanales)

3 Ciclofosfamida** 1000 mg/m2/día

1 y 29 EV En SF o SG 5% 500 ml, en 30 min.

4 Citarabina * 75g/m2/día por 4 días cada vez

1‐4 8‐11 29‐32 36‐39

EV En SG 5 % 500 ml, 60 mín.

5

Vincristina


15,22,43 y 50

EV


6 L‐asparaginasa (PEG)

6000U/M2 15 ,17,19y 43,45,47

EV ó IM

SG 5% o S.F.250 ml ó 2 IM estricto Rotar sitio.

*Uso de Citarabina en bolos diarios:

Si cumpliéndose estos requisitos el RAN es menor de 750 x mm3 debe usarse Factor estimulante de colonias 300 mcg SC (G‐CSF) hasta lograr RAN > de 1000 x mm3. Se recomienda no interrumpir el block de AraC de 4 días, una vez iniciado. Si es necesario suspender, debe discontinuarse también la mercaptopurina, por período similar, completando la dosis acumulativa planificada de 1.680 mg/m2 (28 x 60 mg/m2) en forma posterior.


** Requisitos para iniciar 2ª dosis de Ciclofosfamida: Leucocitos > 1.000 xmm3 RAN > 300 xmm3 Plaquetas > 50.000 xmm3

***Uso de Asparraginasa: Debe ser administrada 12 horas después de la vincristina, para dar tiempo a la metabolización hepática de esta. Efectuar prueba de sensibilidad antes de cada administración de asparraginasa. (no existe consenso al respecto) Preparación de test de sensibilidad:

Debe ser preparada en forma centralizada. Dosis de prueba de 10 U de Asparraginasa, 0,1 ml, en jeringa de insulina vía intradérmica

7.4. PROTOCOLO MANTENCIÓN INTERINA (I)

Se inicia 1 semana después de finalizada la consolidación. Día 57. Requisitos: para iniciarlo

Leucocitos > 1500* x mm3 RAN > 750 x mm3 Plaquetas > 75.000* x mm3 Ausencia de infección Estudio metabólico y función renal compatibles. MANTENCIÓN INTERINA I, para todos los pacientes

Orden

administración

Medicamento Dosis Día de

administración

Vía Observaciones


15 mg 50 mg 4 mg

1 y 29 Intratecal * Ex. LCR para citología y químico en cada dosis de QT intratecal.

2 Metotrexato**

2000 mg/m2 1, 15, 29, 43 EV En SF 1000 ml, 100 cc en 30’ y luego en 23:30 hrs Proteger de la LUZ.

3 Mercaptopurina 25 mg/m2/día 1 al 56 VO A las 19:00, 1 hora antes ó 2 hrs después de las comidas175mg/m2/sem

4 Leucovorina *** Según **** esquema adjunto

Según esquema adjunto

EV o VO SG 5 % 100 ml, en 60 min,

5 Vincristina


1,15,29,43 EV


*Después de la administración de quimioterapia intratecal, hacer rotar al paciente decúbito lateral, prono, supino y Trendelemburg. *Hidratación previa: Solución Glucosalina isotónica 3000 cc/24 hrs + 30‐40 mEq Bicarbonato de Sodio x litro más 1gr Cloruro de Potasio/lt. Iniciarla 12 horas antes de la infusión de MTX y mantenerla hasta 48 hrs de terminada la infusión. Suspender el cotrimoxazol oral y antiinflamatorios no esferoidales el día de la infusión de MTX y hasta 3 días después del inicio de la infusión. **Asegurar pH urinario mayor o igual a 7.5 antes de iniciar el MTX. *** La dosis de Leucovorina se debe calcular de acuerdo al clearance de creatinina: Clearance calculado = 140 – edad x peso x 0,8 si es mujer

creatininemia x 72 Leucovorina según clearance;


> de 100 ml/min: 15 mg/m² a las 42, 48, 54 hrs de iniciado MTX 70 a 100 ml/min: 15 mg/m² a las 42, 48, 54, 60 hrs de iniciado MTX < de 70 ml/min : 30 mg/m² a las 42 hrs de iniciado el MTX y 15 mg/m² a las 48, 54, 60 hr

Modificación dosis Mepcaptopurina a) RAN 500 y 750/uL y plaquetas 50.000 y 75.000/uL,

7.5. INTENSIFICACIÓN TARDIA I

Se inicia 1 semana después de terminado el Protocolo MI (día 63) Requisitos:

- < 5% de blastos en mielograma - leucocitos > 2500 xmm3 - RAN > 750 xmm3 - plaquetas > 75.000 xmm3 - ausencia de infección

INTENSIFICACIÓN TARDÍA I

Orden

administración Medicamentos Dosis

Días de administración

Vía Observaciones

QUIMIOTERAPIA INTRATECAL


15 mg 50 mg 4 mg

1,29,36 IT

* Ex. LCR para citología y químico en cada dosis de QT intratecal.

1 Dexametasona

10 mg/m2 1 al 7 15 al 21

VO 75% de la dosis a las 8:00 y 25% de la dosis a las 17:00.

4 Vincristina

1,5 mg/m2/día(dosis máx 2 mg)

1,8,15,43,50 EV

S.F.50 ml en 20’.Lavar la vía con suero. VESICANTE Administrar a temperatura ambiente.

5 Doxorrubicina* 25 mg/m2/día

1,8 y 15 EV

SG 5% ó S.F.250 ml en 30’. Protección de la luz VESICANTE

6 L‐asparaginasa

6.000 U/m2

4,6,8,43,45 y 47 IM

S.F ó SG 5% 250 ml Ó IM estricto Rotar sitio de punción

7 Ciclofosfamida 1000 mg/m2/día

29 EV En SF o SG 5% 500 ml, en 60 min.

8 Citarabina ***

75g/m2/día por 4 días cada vez

29 al 32 36 al 39

EV En SG 5 % 500 ml, 60 mín.

9 Tioguanina 60

mg/m2/día

29 al 42 VO

Tomar a las 19 PM con estómago vacío y sin

leche. 420mg/m2/semanal

Si RAN < 500 x mm3 iniciar factor estimulante de colonias, 300 mcg/día SC hasta lograr RAN > 1000 x mm3. *Si leucocitos < 500 ó RAN < 200 postergar dosis de Vincristina y Doxorrubicina ** Uso de Asparraginasa:


Debe ser administrada 12 horas después de la vincristina, para dar tiempo a la metabolización hepática de la vincristina. En esta etapa hay mayor riesgo de reacción alérgica por sensibilidad debido a su uso previo. Por lo tanto, efectuar prueba de sensibilidad antes de cada administración de asparraginasa. Preparación de test de sensibilidad:

Debe ser preparada por farmacia a nivel central Dosis de prueba de 10 U de Asparraginasa, 0,1 ml en jeringa de insulina vía intradérmica. Observar al paciente durante 30 minutos. Si aparece una pápula mayor o igual a 10 mm, el test se considera positivo. En este caso se contraindica el uso de la Asparraginasa. Un test negativo no descarta la posibilidad de una reacción alérgica por lo que se debe observar al paciente por 4 horas después de cada administración de Asparraginasa.

Una vez iniciado su uso se debe monitorizar semanalmente al paciente con PT, TTPK, fibrinógeno, glicemia, trigliceridemia, amilasemia y lipasemia. En caso de alteración control bisemanal clínico y de laboratorio. Se recomienda suspender su uso en:

- pancreatitis aguda - reacción alérgica de cualquier tipo - cetoacidosis diabética - hipertrigliceridemia >1.000. - trombosis o hemorragia secundaria a asparraginasa

No suspender su uso en : - diabetes mellitus: control con insulina cristalina y/o NPH hasta que ésta desaparece. ***Uso de Citarabina en bolos diarios: Requisitos para iniciarla: Leucocitos >500 xmm3 Plaquetas > 30.000 xmm3. Si cumpliéndose estos requisitos RAN es menor de 500 x mm3 iniciar factor estimulante de colonias 300 mcg/día SC hasta RAN > 1000 x mm3. Se recomienda no interrumpir el block de 4 días una vez iniciado. Si es necesario suspenderlo, debe discontinuarse también la Tioguanina completando en forma posterior dosis total de 840 mg/m2.

*Después de la administración de quimioterapia intratecal, hacer rotar al paciente decúbito lateral, prono, supino y Trendelemburg.

7.5. 1. PROTOCOLO MANTENCIÓN INTERINA II

Este protocolo se repite en los pacientes con respuesta lenta, iniciándose 2 semanas después de terminada la intensificación tardía I.

• Si RAN <500 ó plaquetas< 50.000 suspender quimioterapia y repetir hemograma en 4 días. • Si RAN > o = 500 y plaquetas > 0 = 50.000 repetir dosis de Metotrexato previa. • Si persisten RAN <500 ó plaquetas< 50.000 dar vincristina y repetir hemograma en 7 días para

administrar metotrexato si los recuentos son adecuados. • Si RAN entre 500‐ 750 y plaquetas entre 50.000 ‐ 75000 dar la misma dosis de metotrexato previa.

• Si RAN entre 500‐ 750 y plaquetas entre 50.000 ‐ 75000 dar la misma dosis de metotrexato previa.


Orden administraci

ón Medicamentos Dosis

Días de administración

Vía Observaciones


15 mg 50 mg 4 mg

1 y 31 IT * Ex. LCR para citología y químico en cada dosis de QT intratecal.

1 Vincristina

1,5 mg/m2 (dosis máx 2

mg) 1, 11, 21, 31 y 41 EV

.F.50 ml en 20’.Lavar la vía con suero. VESICANTE Administrar a temperatura ambiente.

2 Metotrexato 100 mg/m2

1, 11, 21, 31 y 41 EV Escalar 50 mg/m2 por dosis

3 Asparraginasa 6.000 U/m21, 3, 5, y 21, 23,

25 IM

S.F ó SG 5% 250 ml Ó IM estricto Rotar sitio de punción

7.5.2. INTENSIFICACIÓN TARDIA II

Este protocolo se repite en los pacientes con respuesta lenta, iniciándose 2 semanas después de terminado protocolo MI II (mantención interina II) Durante esta fase se realiza radioterapia de cráneo con 1800cGray (180 cg en 10 sesiones diarias) para los pacientes con SNC3 Se suspenderán los 15 días de tioguanina y la QT IT del día 36 en los pacientes que reciban radioterapia de cráneo (la radioterapia se inicia el día 29)

8. MANTENCIÓN (todos los pacientes)

Se inicia 2 semanas después de terminada la intensificación tardía. (I o II) Duración de la mantención: 24 meses para las mujeres y 36 meses para los hombres. Además del uso de mercaptopurina y metotrexato, se harán pulsos de Vincristina, dexametasona 5 días y QT intratecal mensual, solo el 1º año de la mantención. Omitir el MTX oral, cuando coincida el día 1 con el MTX intratecal. Requisitos:

- Buenas condiciones generales PS/IK = sobre 90% - Hemograma con al menos: leucocitos >1.000 xmm3

RAN > 750 xmm3 Plaquetas >75.000 xmm3

- Pruebas hepáticas normales - Ausencia de infección - Mielograma M1

Secuencia Medicamentos Dosis Día de

Administración Vía Observaciones

1 Mercaptopurina* 75mg/m2/día Todos los días VO A las 19 PM. Por 2 años en mujeres y por 3 años en hombres.

2 Methotrexato* 20 mg/m2/día 1 día a la semana VO Después de mercaptopurina. Por 2 años en mujeres y por 3 años en hombres.

3 Vincristina 1,5 mg/m2/día (dosis máx 2 mg)

Mensual día 1 EV


4 Dexametasona 6 mg/m2 Mensual días 1 al 5



15 mg 50 mg 4 mg

Sólo los meses 1, 3, 6 y 9 del 1º año

de mantención. IT

* Ex. LCR para citología y químico en cada dosis de QT intratecal.


Control mensual con hemograma y pruebas hepáticas, mantener leucocitos entre 2000 – 3000 x mm3 y RAN entre 1000 – 1500 x mm3 y ajustar dosis de acuerdo a la tabla siguiente:

Neutrófilos <500 x mm3 >500‐1.000 x mm3 1.000 ‐ 2000 x mm3 > 2000 x mm3

% Dosis de MP y MTX

suspender hasta recuperación

reducir al 50% mantener misma dosis

Aumentar 25% dosis

Interrupción de tratamiento de mantención

- RAN <500 xmm3 - Infección - Toxicidad hepática: se acepta aumento de transaminasas hasta 5 veces valor normal (VN). Suspender

MTX solo si: bilirrubina directa >2.0 mg/dl y/o transaminasas > 5 veces VN. Reempiece dosis completa, si bilirrubina se normaliza y transaminasa es< 5 veces VN. Excluir hepatitis infecciosa (A,B,C) si transaminasa persisten elevadas por más de 1 mes.

- Control pruebas hepáticas y hemograma mensual.

SEGUIMIENTO

Al finalizar el tratamiento de mantención Primer control clínico con hemograma a los 30 días de terminado el tratamiento. Durante el 1° año control cada un mes con hemograma. Durante el 2º año control cada dos meses con hemograma. Durante el 3º año control cada tres meses con hemograma. Durante el 4º año control cada tres o seis meses con hemograma. Durante el 5º año control cada seis o doce meses con hemograma. Enfatizar consulta inmediata en caso necesario.

9. TRATAMIENTO DE SOPORTE

1. Transfusión de hemoderivados: - Glóbulos rojos: para corregir anemia sintomática, severa o sangrado, Se recomienda transfundir con

hemoglobina menor o igual a 8 g/dl. Cuidado en situaciones de hiperleucocitosis, porque puede aumentar la hiperviscosidad.

- Plaquetas: para corregir sangrados o trombocitopenia severa sin sangrado, frente a procedimientos invasivos. < 10.000/l; siempre transfundir. Entre 10.000 y 20.000 transfundir si hay petequias, infección, sangrado. Mantener reposo completo.

Entre 20.000 y 50.000 transfundir si hay sangrado activo o si debe realizarse procedimiento invasivo (cirugía, punción biópsica, punción lumbar).

2. Profilaxis en hiperleucocitosis > 100.000/l Hidratación: Suero glucosalino 3.000 cc/m2 en 24 horas + 30‐40 meq/lt bicarbonato sodio por litro Allopurinol 300mg/m2/d c/8 horas oral (ajustar según función renal). Uso de diuréticos si es necesario. Evitar transfundir glóbulos rojos. Iniciar tratamiento con Dexametasona o prednisona en forma inmediata, según Inducción.

Síndrome de lisis tumoral Hidratación: Solución glucosalina 3.000 cc/m2 en 24 horas + 30‐40 meq/lt bicarbonato de sodio por

litro. Mantener pH urinario entre 7,5 y 8 Furosemida ev, si diuresis < 1000 cc en 8 horas Allopurinol 300 mg/m2/d cada 8 horas oral. Si ya se ha producido, intentar aporte de Volúmen y diuréticos en la forma descrita, y planificar

hemodiálisis aguda.


Compromiso de SNC LCR > 5 células, con blastos demostrados en el citológico. Parálisis de pares craneanos, con mayor frecuencia: III, V y VII periférico. Los pacientes deben recibir QT intratecal con MTX, Ara C y Dexametasona, cada 3 días, hasta negativización del LCR y luego, 2 dosis más. Radioterapia con 1800 cgray en 10 sesiones de 180 cg durante la segunda intensificación tardía. (a partir del día 29)

Coagulopatía por L – asparraginasa Imposible la profilaxis, por lo que se debe hacer vigilancia estricta. Ante la sospecha, estudio de coagulación

completo y uso de plasma fresco o factores deficitarios. Toxicidad hepática y pancreatitis por L‐ asparraginasa

Control semanal de función hepática y enzimas pancreáticas. Si se detecta elevación de enzimas y deterioro progresivo se deberá suspender la dosis siguiente de L‐

asparraginasa y evaluar para próximas dosis hasta normalización o tendencia a valores cercanos al basal Si se produce una pancreatitis, tratar como cualquier pancreatitis aguda.

Cuidado de mucosas Educación permanente Aseo bucal cuidadoso con colutorios de bicarbonato de sodio o antisépticos orales, mas solución fisiológica

cada 6 horas y después de cada alimentación, y muy en especial al despertar y antes de dormir. Cepillado dental suave. Aseo prolijo de prótesis y encías. Antes de tomar los medicamentos orales, beber al menos medio vaso de líquidos, luego tomarlos con líquidos

abundantes. Profilaxis de íleo intestinal, Evitar estreñimiento

Informar y educar al respecto Debe mantenerse el tránsito intestinal diario para evitar la proliferación de agentes bacterianos. Aumentar el

consumo de líquidos cocidos orales diarios. Usar medicamentos orales para estimular el peristaltismo (metoclopramida) y evacuantes suaves del tipo mucílagos o jaleas.

Utilizar vaselina líquida en casos estrictamente necesarios y evitar laxantes. Los enemas están formalmente contraindicados.

Profilaxis infección por Neumocystiis jeruveccii. Todos los pacientes deben recibir trimetroprim/sulfametoxazol (cotrimoxazol forte) 1 comprimido, tres veces a la semana (lunes, miércoles y viernes) desde el día 21 hasta 1 año después de terminado el tratamiento de mantención.

Tratamiento de las infecciones Indispensable mantención de aislamiento protector. Personal de enfermería capacitado.

Fiebre y neutropenia. Pacientes con RAN <500/uL y temperatura 38.5ºC ó 38ºC, dos veces separada por 1 hora, debe iniciar tratamiento antibiótico empírico, después de la toma de cultivos. Si la fiebre y neutropenia persiste, iniciar tratamiento antimicótico después del 5º día. Detalles del tratamiento, en capítulo de neutropenia febril.

Uso de factores estimulantes de colonia. No está indicado de rutina.

Soporte general Nausea y vómitos:

Cada dosis de Daunorrubicina o Doxorrubicina debe ir precedida de Ondansentrón 8 mg EV. En caso de persistencia de nauseas y vómitos administrar c/ 8 horas. Mientras el paciente reciba dexametasona debe hacerse protección gástrica con Ranitidina 300 mg día VO, y realizar hemoglucotest c/ 6 horas con refuerzo de insulina cristalina en caso necesario para mantener glicemia menor de 100mg/dl

Nutrición: Mantener buen estado nutricional. Considerar nutrición enteral o parenteral cuando existe una pérdida de peso > 10% .

Acceso venoso: Colocar acceso venoso central transitorio, según condiciones del paciente en la inducción, considerando los riesgos y beneficios y colocar un catéter venoso central subcutáneo, una vez lograda la remisión completa y cuando las condiciones lo permitan.


Quimioterapia intratecal: Los pacientes deben permanecer por lo menos 30 minutos en posición horizontal después de la administración para aumentar la difusión de la droga hacia cefálico y mantener reposo en cama sin cabecera por lo menos 2 horas posterior al procedimiento.

10. EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA Mielograma día 15. Debe tener menos de 5% de blastos para considerar respuesta rápida, aunque la muestra sea aplásica. Remisión completa. Mielograma con <5% blastos día 29 de la inducción. En sangre periférica debe tener RAN > 1000 mm3 y plaquetas >80.000 xmm3. CRITERIOS DE EVALUACIÓN Definiciones.

Muerte precoz. Remisión completa Recaída Compromiso SNC Compromiso testicular

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYETICOS Debe enviarse solicitud con resumen clínico completo a la Subcomisión de trasplante del H.del Salvador, al correo : Dra. Barbara Puga [[email protected]] Ver protocolo respectivo. DEFINICIONES ESTADÍSTICAS Tasa de remisión completa, proporción de pacientes que alcanzan la RC. Sobrevida libre de eventos (SLE) en los pacientes que logran remisión completa, desde la fecha del diagnóstico hasta la recaída o muerte por cualquier causa, relacionada o no a leucemia. Sobrevida libre de enfermedad, desde la fecha de remisión, hasta la recaída o muerte por leucemia. Sobrevida global (SG) desde la fecha del diagnóstico hasta la muerte por cualquier causa. CITOSTÁTICOS

CITARABINA Inhibidor de la DNA polimerasa. Actúa sobre células que están en la fase S del ciclo celular y en algunas condiciones bloquea la progresión desde la fase G1 a la fase S. Toxicidad: Inmediata (1‐2 días post administración): nausea, vómitos, anorexia, Ara –c síndrome (fiebre, mialgias, dolor óseo, dolor toráxico, rash, conjuntivitis), flu‐lyke síntomas con rash y fiebre. Mediata (2‐3 semanas post administración): mielosupresión, estomatitis, alopecia, diarrea , hipokalemia, hopocalcemia, hiperuricemia, hepatotoxicidad, retención urinaria, disfunción renal, dolor y eritema en palmas y plantas . Tardia: rabdomiolisis , IRA no oligúrica. Toxicidad fetal, teratogenesis.

CICLOFOSFAMIDA Agente alquilante, relacionada con mostaza nitrogenada. Es inactiva hasta que es metabolizada por el hígado donde se transforma en componentes activos, produciendo quiebres en el DNA. 70 % es excretada por la orina en forma inactiva y un 25% como droga no alterada. Toxicidad Inmediata: anorexia, nausea, vómitos, dolor abdominal, diarrea, visión borrosa, rash arritmia cuando se administra muy rápido, SIADH. Mediata: leucopenia, alopecia, inmunosupresión, cistitis hemorrágica, cardiotoxicidad, hiperpigmentación, cambios ungüeales,


tardía: disfunción gonadal (oligospermia, amenorrea) neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, tumores secundarios, toxicidad fetal y teratogenesis.

DAUNORRUBICINA Y DOXORRUBICINA La daunorrubicina es un antibiótico antraciclínico aislado de cultivos de streptomices. Se diferencia de la doxorrubicina por el grupo de la cadena terminal donde la daunorrubicina contiene un grupo metilo en vez de un grupo alcohol. Ejerce su acción inhibiendo la DNA y RNA polimerasa, además se une a la membrana celular afectando la actividad celular. Un 25% de la dosis es eliminada en forma activa por vía urinaria y un 40% por vía biliar. Toxicidad Inmediata: nauseas, vómitos, color rojo de la orina, hiperuricemia, diarrea, dolor abdominal ulceración local en caso de extravasación, arritmias. Mediata: mielosupresión, alopecia, mucositis, hepatotoxicidad, miocarditis, pericarditis, conjuntivitis. tardía: miocardiopatía con dosis mayores a 450 mg / m2, 400mg/m2 con radioterapia mediastínica. Toxicidad fetal y teratogenesis.

DEXAMETASONA Glucocorticoide sintético con efectos mineralocorticoides. Tiene amplia gama de efectos a nivel de distintos tejidos. Se une a receptores de cortisol presente en los linfocitos, receptores que se encuentran aumentados en los linfoblastos. Disminuye la unión de inmunoglobulina a receptores en la superficie celular e inhibe la síntesis o la liberación de interleukinas derivando en una disminución de la blastogenesis mediada por linfocitos T y reduce la expansión de la respuesta inmune primaria. A nivel celular inhibe la síntesis de DNA a través de la inhibición de la fosforilación de la glucosa retardando la mitosis e inhibiendo la síntesis de proteínas. Toxicidad Inmediata: insomnio, hiperfagia, gastritis, hiperuricemia. Mediata: inmunosupresión, cambios de personalidad, insuficiencia suprarrenal, acne, hiperglicemia, eritema facial, infecciones, edema, pancreatitis, hipertensión, vértigo, glaucoma agudo, sicosis. tardía: Sd de Cushing, estrías en la piel, dolor muscular, osteopenia, fracturas espontáneas, retardo del crecimiento, hemorragia digestiva, ulcera péptica, seudotumor cerebri, necrosis aséptica de cabeza femoral y húmero, cataratas, toxicidad fetal y teratogenesis.

6‐MERCAPTOPURINA Es un análogo de los ácidos nucleicos. Actúa específicamente en la fase S del ciclo celular interfiriendo en la síntesis de purinas. Es metabolizado por la xantina oxidasa en el hígado y transformado en un metabolito inactivo. Esta metilación es muy variable entre los distintos pacientes ya que existen aquellos con déficit o carencia de la enzima metiladora, en los cuales puede producirse toxicidad por falta de inactivación de la droga. Toxicidad Inmediata: anorexia, nauseas, vómitos, diarrea, urticaria, aumento de transaminasas. Mediata: mielosupresión, mucositis, pancreatitis, hiperpigmentacion. tardía: fibrosis hepática, hiperbilirrubinemia, fibrosis pulmonar, canceres secundarios, toxicidad fetal y teratogenesis.

METOTREXATO Un análogo de los folatos que inhibe la enzima tetrahidrofolato reductasa alterando la síntesis de DNA, RNA y proteínas. Toxicidad Inmediata: nausea, vómitos, anorexia, malestar general, visión borrosa, reacciones alérgicas, eritema y calofríos, cefalea, meningismo, ataxia, convulsiones Mediata: elevación de transaminasas, diarrea, mielosupresión, estomatitis, fotosensibilidad, alopecia, foliculitis neurotoxicidad, afasia, disminución de los reflejos. tardía: daño pulmonar y hepático, hiperpigmentacion, leucoencefalopatia, paresia, pericarditis, derrame pericárdico, deterioro progresivo del SNC, toxicidad fetal y teratogenesis. L‐ASPARRAGINASA Enzima que hidroliza aminoácidos asparragina que son esenciales para los linfoblastos. Inhibe la síntesis de proteínas a través de la inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos, bloquea la progresión del ciclo celular G1 e inhibe la proliferación celular estimulando la apoptosis. Toxicidad


Inmediata: reacciones alérgicas locales, anafilaxia, nauseas, vómitos, somnolencia, cefalea, letargia, convulsiones, hiperuricenmia, azotemia. Mediata: hipoalbuminemia, disminución de la síntesis de factores de la coagulación, hiperglicemia, pancreatitis, alteración de las pruebas hepáticas, convulsiones, hemorragias, accidente vascular isquemico, trombosis, mielosupresión, depresión, confusión, alucinaciones y cambios en el EEG. TIOGUANINA Es un análogo de las purinas del acido nucleico guanina. Inhibe la síntesis de purinas de novo y las reacciones de interconversión de las purinas. Interfiere en la replicación del DNA. Toxicidad Inmediata: anorexia, náuseas, vómitos, urticaria, rash, hiperuricemia, Mediata: mielosupresión, toxicidad hepática con elevación de las transaminasas, ataxia, mucositis. tardía: fibrosis hepática, enfermedad veno‐oclusiva, hiperbilirrubinemia, toxicidad fetal y teratogenesis.

VINCRISTINA Alcaloide derivado de la vinca. Se une a la tubulina de los microtúbulos inhibiendo la metafase. Se excreta por la bilis y heces. Toxicidad Inmediata: dolor tipo cólico vesicular, cefalea, ulceración local en caso de extravasación, disnea , broncoespasmo. Mediata: alopecia, constipación, dolor abdominal, mielosupresión leve, íleo paralítico, ptosis, diplopia, parálisis de cuerdas vocales, SIADH , convulsiones. tardía: perdida de los reflejos tendíneos, parestesias periféricas, alteraciones en la marcha, del tracto urinario, hipotensión postural, compromiso del 8º par con nistagmus, vértigo, perdida de la audición , toxicidad fetal y teratogenesis.

Modificación de dosis por toxicidad Metotrexato oral, Mepcaptopurina y tioguanina En los esquemas de consolidación, protocolo M e intensificación tardía: a) RAN > 750/ul y <1.000/uL y/o plaquetas >75.000/uL y <100.00/uL: no modificar dosis, pero control

hemograma en 1 semana. Si se mantiene, continuar 100% dosis y control cada 2‐4 semanas. b) RAN >500/uL y 750/uL y plaquetas >50.000 y <75.000/uL: reducir la dosis al 50% de la original, hasta RAN

>1.000/uLy plaquetas >100.000/uL. Aumentar la dosis cada 2 semanas, al 75% y luego a dosis completa, y mantener RAN >1.000/uL y plaquetas >100.000/uL.

c) RAN <500/uL y/o plaquetas <50.000/uL,: suspender la droga hasta RAN >1.000/uL y plaquetas >100.000/uL. Reiniciar MP y/o MTX al 50% dosis original, aumentar al 75% y luego al 100% cada 2 semanas.

Corticoides. Hiperglicemia: no reducir dosis, usar insulina.

BIBLIOGRAFÍA 1. Hoelzer, D.: Treatment of acute lymphoblastic leukemia. Semin Hematol 31 : 1‐15, 1994. 2. Hoelzer, D; Thiel, E; Loeffler, H et al: Prognostic factors in a multicenter study for treatment of acute leukemia in adults. Blood 71:

123‐131, 1988. 3. Copelan, EA; McGuire, EA: The biology and treatment of acute lymphoblastic leukemia: present issues and key challenges. J. Clin.

Oncol. 12 : 1312‐1322, 1994. 4. Linker, CA; Ries, CA; Damon LE, et al: Pilot study of intesfied an shortened cyclical chemotherapy for adult acute lymphoblastic

leukemia. Blood 84: (Suppl 1) 559 (abstract), 1994. 5. Linker CA; Levitt, LJ; O’Donnell, M, et al: Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia with intensified cyclical chemotherapy;

a follow up report. Blood 78: 2814‐2822, 1991. 6. Gokbuget, N; Hoelzer, D: High‐dose methotrexate in the treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. Ann Hematol 71: 194‐

201, 1996. 7. Tiong Ong, S; Larson, RA: Current management of lymphoblastic leukemia in adults. Oncology 9 : 433‐442, 1995. 8. Zhang MJ, Hoelzer D, Horowitz MM et al. Long term follow up of adults with acute lymphoblastic leukemia in first remission

treated with chemotherapy or bone marrow transplantation. Annals of Internal Medicine 1995; 123: 428‐31. 9. Wetzler M, Dodge RK, Mrozek K et al. Prospective karyotype analysis in adult acute lymphoblastic leukemia: the Cancer and

Leukemia Group B experience. Blood 1999; 93: 3983‐93. 10. Hugher WT, Armstrong D, Bodey GP et al. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained

fever. J of Infect Diseases 1990: 161: 381‐96.


11. Daniel J.DeAngelo. The treatment of adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia. Hematology 2005; 123‐130.

12. Nicolas Boissel, Auclerc MF, Lheritier V, Perel I, et als. Should Adolescents with ALL be treated as Old Children or Young adults?. Comparison of the French FRALLE‐93 and LALA‐94 Trials. JCO 2003; 774‐780.

13. Editorial. Differences in outcome in adolescents with ALL: a consequence of better regimens ? better doctors? Both?. JCO 2003; 760‐761.

14. Ramya Ramanujachar,Richards S, Hann I, Goldstone A et als. Adolescents with ALL: Outcome of UK National Pediatric (ALL97) and adult (UKALLXII/E2993) trials. Pediatr Blood Cancer 2006: 748‐756.

15. Lewis Silverman, Gelber R, Kimball V, Asselin B et als. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana –Farber Consortium protocol 91‐01. Blood 2001;1211‐1218.

16. Difference in outcome of adolescents (14‐17 years) with acute lymphoblastic leukemia enrolled in the Italian pediatric (AIEOP) and adult (GIMEMEA) multicenter protocols. A.Testi. ASCO Annual Meeting. Abstract 9024. JCO 2006:9024.

17. Jeha S. Who should be treating adolescents and young adults with ALL? Eur J Cancer 2003:2579‐2583. 18. Nachman J. Clinical characteristics, biologic features and outcome for young adult patients with ALL. Br J Haematol 2005; 130:

166‐173. 19. Hallbook H, Gustafsson G, Smedmyr B, Soderhall S et als. Treatment outcome in young adults and children >10 years of age with

ALL in Sweden. Cancer 2006:1551‐1561.


75


76


77


78


79

Flujograma de decisiones en leucemia linfoblástica aguda

LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA t(9 ;22) negativo menor de 30 años

Alto riesgo ( >50.000 leucocitos, RC >4 semanas, fenotipo pro B, t(4 ;11),

t(8 ;14), enfermedad extraMEDULAR al diagnóstico) Si menor de 40 años, solicitar HLA A, B,

DR paciente y hermanos

Si Donante familiar idéntico 6/6, Presentar en Comité de trasplante

Quimioterapia según protocolo PANDA

Recaída tardía >30 meses del diagnóstico o recaída en mayor

de 40 años

Quimioterapia rescate PANDA

Si es aprobado, Trasplante alogénico

en 1ª RC

Observación

Recaída precoz 18-30 meses del diagnóstico.

Si menor de 40 años, solicitar HLA A, B, DR paciente y

hermanos

Quimioterapia rescate PANDA realizar mielograma antes de cada ciclo de quimioterapia

Si alcanza RC 2ª y tiene hermano idéntico 6/6

y es < de 30 años Presentar en Comité de

trasplante inmediatamente alcanzada la RC

Si es aprobado, Trasplante alogénico

en 2ª RC

Recaída, tratamiento paliativo

Riesgo estándar


80

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA ADULTOS ENTRE 30 Y 60 AÑOS 2008

Dra. Carolina Guerra Encargada del Protocolo

Hematóloga Hospital H. del Salvador

SubComisión Leucemias Agudas Dra. Carolina Guerra, Dra. Vivianne Lois, Dra. Bárbara Puga, Dr. Hernán Rojas; Dra. M.Elena Cabrera, Dra.Karina Peña, Dra.Marisol

Undurraga, QF. Alejandra Barahona, Enf. M.Lea Derio

EPIDEMIOLOGÍA

onstituye 10% de todas las neoplasias hematológicas. En adultos la leucemia linfoblástica aguda constituye el 20% de las leucemias agudas. Incidencia Mundial de todas las leucemias del adulto, tasa Bruta 12,4 por 100 mil habitantes. Mortalidad Mundial de todas las leucemias del adulto, Tasa Bruta 9,5 por 100 mil habitantes.

Mortalidad Chile de todas las leucemias del adulto, tasa Bruta 3,7 por 100 mil habitantes (N° absoluto 581 personas). La sobrevida es de 35%‐40% a 3 años. Edad media, alrededor de 34 años. La etiopatogenia se desconoce. OBJETIVO En beneficiarios del seguro público: Favorecer la pesquisa en estadios tempranos. Disminuir la variabilidad de la etapificació, tratamiento y seguimiento. Procurar la mejor calidad de vida intra y post tratamiento.


CRITERIOS DE INGRESO AL PROTOCOLO Certificación diagnóstica con hemograma, mielograma e inmunofenotipo por citometría de flujo. Pacientes < 60 años. Estado general compatible para tratamiento oncológico intensivo. Consentimiento informado CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Paciente > 60 años LLA‐ B madura (tratamiento según protocolo de linfoma de células pequeñas no hendida o Burkitt).

C


DERIVACIÓN A NIVEL SECUNDARIO HEMATOLOGO - INTERNISTA



Estudio de las leucemias CENTRO PANDA


81

Concomitancia con patología que contraindique quimioterapia intensiva: insuficiencia renal crónica, cirrosis hepática, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección < 50%, limitación crónica del flujo aéreo con insuficiencia respiratoria, VIH (+).

Trastorno psiquiátrico severo certificado por especialista. SITUACIONES QUE DEBEN SER DISCUTIDAS CASO A CASO CON COMITÉ DE ÉTICA Personas mayores de 60 años, con PS/IK = 90 – 100% Concomitancia con otra neoplasia. Paciente testigo de Jehová debe ser evaluado además por Jefatura de Servicio y Abogado del centro, para definir

conducta terapéutica de acuerdo con paciente y familia. Embarazo.

ESTUDIO INICIAL (sólo en centros PANDA) Hemograma con fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas. Mielograma y/o biopsia de médula ósea si el primero es frustro. Inmunofenotipo por citometría de flujo. Cariograma ( estudio citogenético). Estudio de hemostasis: tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina (TTPK), fibrinógeno. Perfil bioquímico con estudio de función renal y hepática. Radiografía de tórax AP y lateral. Si el paciente ingresa febril: protocolo de neutropenia febril. Ecocardiograma doppler a todo paciente > 50 años o con factores de riesgo cardiovascular o sospecha de

cardiopatía. Exámenes específicos según cada caso. Evaluación odontológica Estudio de marcadores virales (VHB, VHC, HIV, VDRL, HTVL I, chagas y toxoplasma) TRATAMIENTO Todo paciente debe ser hospitalizado en una Unidad de Aislamiento para pacientes inmunosuprimidos oncológicos,

de un centro hospitalario acreditado para el tratamiento de leucemias agudas por PANDA. El tratamiento debe efectuarse por equipo multidisciplinario capacitado. Para la quimioterapia el 100 % de los pacientes se hospitaliza. La quimioterapia se debe preparar en unidad centralizada. La radioterapia se realiza en los centros de radioterapia públicos o por convenio. Catéter subcutáneo de inserción periférica o con bolsillo subcutáneo: Evaluar su instalación a partir de la fase 2 del

protocolo I, con el paciente afebril, plaquetas >100.000 xmm3 y RAN > 500 x mm3. Criterios de riesgo de infiltración de SNC: . LDH elevada >600U/L (>3 veces el valor normal) . Recuento de leucocitos inicial >30.000 xmm3. . RC después de 4 semanas . LLA‐ph+ . LLA estirpe T.


82

PROTOCOLO I Fase 1

Orden de administración

Medicamento Dosis Día de

administración

Vía Vía y tiempo



1 al 7 13 al 16

VO 75% de la dosis a las 8:00 y 25% a las 17:00

2 Bloqueadores de los receptores H2 de la histamina

300 mg/ día Día 1 al 20 VO VO 1 al 20 día

3 bloqueadores de los receptores 5 ‐hidroxitriptamine (5‐HT3)


8,15,22,29 EV 30’ antes y 12 hrs después de la administración de Daunorrubicina


8,15,22,29 EV S.F. 50 ml 10’ VESICANTE Administrar a temperatura ambiente.

4 Daunorrubicina 45 mg/m2/día 8,15,22,29 EV G 5 % o S.F. 250 ml en 60’ Proteger de la luz. VESICANTE

5 Asparaginasa * 10.000 UI 15, 17, 19, 22, 24, 26, 29

EV ó IMIV , SG 5% o S.F.250 ml infusión 60 min ó IM, 2,5 ml estricto Rotar sitio.

*Uso de Asparraginasa: Debe ser administrada 12 horas después de la vincristina, para dar tiempo a la metabolización hepática de esta. Efectuar prueba de sensibilidad antes de cada administración de asparraginasa. (no existe consenso al respecto) Preparación de test de sensibilidad:

Debe ser preparada en forma centralizada. Dosis de prueba de 10 U de Asparraginasa, 0,1 ml, en jeringa de insulina vía intradérmica Observar al paciente durante 60 minutos. Si aparece una pápula mayor o igual a 10 mm, el test se considera positivo. En este caso se contraindica el uso de la Asparraginasa. Un test negativo no descarta la posibilidad de una reacción alérgica por lo que se debe observar al paciente por 4 horas después de cada administración de Asparraginasa.

Una vez iniciado su uso se debe monitorizar semanalmente al paciente con PT, TTPK, fibrinógeno, glicemia, trigliceridemia, amilasemia y lipasemia. En caso de alteración, control bisemanal clínico y con laboratorio. Se recomienda suspender su uso en:

- pancreatitis aguda severa - reacción alérgica de cualquier tipo (cambiar a PEG Asparraginasa) - cetoacidosis diabética - hipertrigliceridemia >1.000. - trombosis o hemorragia secundaria a asparraginasa

No suspender su uso en: - diabetes mellitus: control con insulina cristalina y/o NPH hasta que ésta desaparece.



Día(s)

Suero/ Volúmen


Cada droga debe administrarse en forma separada, (dada su composición química pueden precipitar). 1 Metotrexato, solución intratecal 15 mg 8,22,43,57 IT, no mezclar 2 Betametasona 4 mg 8,22,43,57 IT, no mezclar 3 Citarabina solución intratecal 50 mg 8,22,43,57

No exceder 6 cc total de S.F. IT, no mezclar

*Recolectar 20 gotas LCR para citología y químico en cada dosis de quimioterapia intratecal. *Después de la administración de quimioterapia intratecal, hacer rotar al paciente decúbito lateral, prono, supino y Trendelemburg. Mielogramas: días 1 y 37 Evaluación de respuesta inicial para categoría de riesgo.


83

Buen respondedor: menos de 1000 x mm3 blastos en sangre periférica en el día 8 de iniciado el protocolo (Dexametasona). Remisión completa: menos de 5% de blastos en médula ósea en el día 30 de iniciado el protocolo con Dexametasona.

Profilaxis de pneumocistis Jeruveccii Cotrimoxazol forte 1 comprimido 3 veces por semana (Lunes, Miércoles, Viernes), desde día 21 hasta terminar la mantención.

PROTOCOLO I

Fase 2; se inicia una semana después de terminada la fase 1. Requisitos para iniciarla.

- Buen estado general (PS/IK > 80%) - Ausencia de infección severa - Hemograma con al menos:

Leucocitos > 2.000 x mm3 RAN >500 x mm3 Plaquetas > 50.000 x mm3

Suero/ Volúmen Secuencia Medicamentos Dosis

Día(s)

Vía y tiempo administración Observaciones

1 Metoclopramida 10 mg c/ 8 hr 36 al 64 VO 2 6‐Mercaptopurina 60 mg/m2/día 36 al 64 VO A las 19 :00

3 Ciclofosfamida** 1000 mg/m2/día 36 y 64 EV En SF o SG 5% 500 ml, en 60 min.

4 Citarabina * 75g/m2/día por 4 días cada vez

37 al 40 44 al 47 51 al 54 58 al 62

EV En SG 5 % 500 ml, 60 mín.

*Uso de Citarabina en bolos diarios:

Requisitos para iniciarla: Leucocitos > 500 x mm3 Plaquetas > 30.000 x mm3. Si cumpliéndose estos requisitos el RAN es menor de 500 x mm3 debe usarse Factor estimulante de colonias 300 mcg SC (G‐CSF) hasta lograr RAN > de 1000 x mm3. Se recomienda no interrumpir el block de AraC de 4 días, una vez iniciado. Si es necesario suspender, debe discontinuarse también la mercaptopurina, por período similar, completando la dosis acumulativa planificada de 1.680 mg/m2 (28 x 60 mg/m2) en forma posterior. ** Requisitos para iniciar 2ª dosis de Ciclofosfamida: Leucocitos > 1.000 x mm3 RAN > 300 xmm3 Plaquetas > 50.000 x mm3

PROTOCOLO M SE INICIA 2 SEMANAS DESPUÉS DE FINALIZADO EL PROTOCOLO I, FASE 2. Requisitos: para iniciarlo

Leucocitos > 1500* x mm3 RAN > 500 x mm3 Plaquetas > 50.000* x mm3 Ausencia de infección Estudio metabólico y función renal compatibles.


84

Orden

administración Medicamento Dosis

Día de administración

Vía

Observaciones

1 Hiperhidratación* más alcalinización de orina

3000 cc/día 7,21,35,49 EV Ver apéndice bajo recuadro

2 Metoclopramida 10 mg c/8 hr 8,22,36,50 VO VO, cada 8 horas

3 Metotrexato** 2000 mg/m2 8,22,36,50 EV En SF 1000 ml, 100 cc en 30’ y luego en 23:30 hrs Proteger de la LUZ.

4 Mercaptopurina 25 mg/m2/día 1 al 57 VO A las 19:00, 1 hora antes ó 2 hrs después de las comidas

5 Leucovorina *** Según **** esquema adjunto

Según esquema adjunto

EV o VO

SG 5 % 100 ml, en 60 min,

*Hidratación previa: Solución Glucosalina isotónica 3000 cc/24 hrs + Bicarbonato de Sodio 7 ampollas x litro más 1gr Cloruro de Potasio/lt. Iniciarla 12 horas antes de la infusión de MTX y mantenerla hasta 48 hrs de terminada la infusión. **Asegurar pH urinario mayor o igual a 7.5 antes de iniciar el MTX. *** La dosis de Leucovorina se debe calcular de acuerdo al clearance de creatinina:

Clearance calculado = 140 – edad x peso x 0,8 si es mujer creatininemia x 72

Leucovorina según clearance; > de 100 ml/min: 15 mg/m² a las 42, 48, 54 hrs de iniciado MTX 70 a 100 ml/min: 15 mg/m² a las 42, 48, 54, 60 hrs de iniciado MTX < de 70 ml/min : 30 mg/m² a las 42 hrs de iniciado el MTX y 15 mg/m² a las 48, 54, 60 hrs. QUIMIOTERAPIA INTRATECAL


Día(s)

Suero/ Volúmen




15 mg 8,22,36,50 IT, no mezclar

2 Betametasona 4 mg 8,22, 36,50 IT, no mezclar


50 mg 8,22,36,50

No exceder 6 cc total de S.F.

IT, no mezclar

*Recolectar 20 gotas LCR para citología y químico en cada dosis de quimioterapia intratecal. *Después de la administración de quimioterapia intratecal, hacer rotar al paciente decúbito lateral, prono, supino y Trendelemburg. PROTOCOLO II Se inicia 2 semanas después de terminado el Protocolo M. Requisitos:

- < 5% de blastos en mielograma - leucocitos > 2500 xmm3 - RAN > 1000 xmm3 - plaquetas > 50.000 xmm3 - ausencia de infección


85

FASE 1 Orden

administración

Medicamentos Dosis Días de


1 Dexametasona 10 mg/m2 1 al 7 13 al 16


2 Bloqueadores de receptores H2 de la histamina

300 mg por dosis día Día 1 al 31 VO 21:00, toma única

3

Bloqueadores de los receptores 5 ‐hidroxitriptamine (5‐HT3)


8,15,22,29 EV S.F 50 ml 30’ previo Doxorrubicina


8,15,22,29 EV


5 Doxorrubicina* 45 mg/m2/día 8,15,22,29 EV SG 5% ó S.F.250 ml en 30’. Protección de la luz VESICANTE

6 Asparaginasa ** 10.000 UI 8,11,15,18 IM ó IV

IV , SG 5% o S.F.250 ml infusión 60 min ó IM, 2,5 ml estricto Rotar sitio.

Si RAN < 500 x mm3 iniciar factor estimulante de colonias, 300 mcg/día SC hasta lograr RAN > 1000 x mm3. *Si leucocitos < 500 ó RAN < 200 postergar dosis de Vincristina y Doxorrubicina ** Uso de Asparraginasa: Debe ser administrada 12 horas después de la vincristina, para dar tiempo a la metabolización hepática de la vincristina. En esta etapa hay mayor riesgo de reacción alérgica por sensibilidad debido a su uso previo. Por lo tanto, efectuar prueba de sensibilidad antes de cada administración de asparraginasa. Preparación de test de sensibilidad:




No suspender su uso en: - diabetes mellitus: control con insulina cristalina y/o NPH hasta que ésta desaparece.

PROTOCOLO II Fase 2 Se inicia 2 semanas después de terminada la fase 1. Requisitos: leucocitos > 2000 xmm3

RAN > 500 xmm3 plaquetas > 50.000 xmm3

Ausencia de infección.


86

Orden administración

Medicamentos Dosis Días de


1 Tioguanina*

60 mg/m2/día

36 al 50

VO

1hora antes ó 2 hrs después de las

comidas. Beber al menos 2 lts de agua/día

2 Metoclopramida 10 mg c/8 hrs 36 al 52 VO VO, cada 8 horas

3 Ciclofosfamida 1000 mg/m2/día 36 EV SF.ó SG 5%

500 ml, 60 min.

4 Citarabina ** 75 mg/m2/día 37 al 40 47 al 50

EV S.F ó SG 5 %

500 ml, 60 mín. *Tioguanina: Tomar a las 19 PM con estómago vacío y sin leche. **Uso de Citarabina en bolos diarios:

Requisitos para iniciarla: Leucocitos >500 xmm3 Plaquetas > 30.000 xmm3. Si cumpliéndose estos requisitos RAN es menor de 500 x mm3 iniciar factor estimulante de colonias 300 mcg/día SC hasta RAN > 1000 x mm3. Se recomienda no interrumpir el block de 4 días una vez iniciado. Si es necesario suspenderlo, debe discontinuarse también la Tioguanina completando en forma posterior dosis total de 840 mg/m2.



Día(s)

Suero/ Volúmen




15 mg 8,22,36,50 IT, no mezclar

2 Betametasona 4 mg 8,22, 36,50 IT, no mezclar 3 Citarabina solución intratecal 50 mg 8,22,36,50

No exceder 6 cc total de S.F.

IT, no mezclar *Recolectar 20 gotas LCR para citología y químico en cada dosis de quimioterapia intratecal. *Después de la administración de quimioterapia intratecal, hacer rotar al paciente decúbito lateral, prono, supino y Trendelemburg. TRATAMIENTO DE MANTENCIÓN Se inicia 2 semanas después de terminado el protocolo II. Duración de la mantención: 24 meses Requisitos:

- Buenas condiciones generales PS/IK = sobre 90% - Hemograma con al menos: leucocitos >1.000 xmm3

RAN > 500 xmm3 Plaquetas >75.000 xmm3

- Pruebas hepáticas normales - Ausencia de infección

Secuencia Medicamentos Dosis Día de Administración Vía Observaciones

1 Mercaptopurina* 50mg/m2/día Todos los días VO A las 19 PM

2 Methotrexato* 20 mg/m2/día,

1 día a la semana VO Después de mercaptopurina


87

Control mensual con hemograma y pruebas hepáticas, mantener leucocitos entre 2000 – 3000 x mm3 y RAN entre 1000 – 1500 x mm3 y ajustar dosis de acuerdo a la tabla siguiente:

Leucocitos <1.000 x mm3 1.000‐2.000 x mm3 2.000 ‐ 3000 x mm3 > 3000 x mm3

% Dosis de MP y MTX suspender hasta recuperación

reducir el 50% mantener misma dosis

Aumentar 25% dosis hasta lograr recuento indicado

Interrupción de tratamiento de mantención

- Leucocitos <1.000 xmm3 - Infección - Toxicidad hepática: hacer estudio virológico - Control pruebas hepáticas y hemograma mensual.

TRATAMIENTO DE SOPORTE 1. Transfusión de hemoderivados: Plaquetas: < 10.000/l; siempre transfundir. Entre 10.000 y 20.000 transfundir si hay petequias, infección, sangramiento. Mantener reposo completo. Entre 20.000 y 50.000 transfundir si hay sangramiento activo, si hay antecedentes de cirugía menos de 5 días, si debe realizarse procedimiento invasivo (cirugía, punción biópsica, punción lumbar). Glóbulos rojos: con hemoglobina < 8 g/dl, salvo situaciones clínicas que ameriten mayor hemoglobina. 2. Profilaxis en hiperleucocitosis > 100.000/l Hidratación: Suero glucosalino 3.000 cc/m2 en 24 horas + 7 amp bicarbonato sodio por litro Allopurinol 200 mg c/8 horas oral (ajustar según función renal). Uso de diuréticos si es necesario. Evitar transfundir glóbulos rojos. Iniciar tratamiento con Dexametasona o prednisona en forma inmediata, según Protocolo I.

3. Síndrome de lisis tumoral

Hidratación: Solución glucosalina 3.000 cc en 24 horas + 7 amp bicarbonato de sodio por litro. Mantener pH urinario entre 7,5 y 8 Furosemida ev, si diuresis < 1000 cc en 8 horas Allopurinol 200 mg cada 8 horas oral. Si ya se ha producido, intentar aporte de Volúmen y diuréticos en la forma descrita, pero pensar precozmente

en hemodiálisis aguda. a) Compromiso de SNC

LCR > 5 células, con blastos demostrados en el citológico. Parálisis de pares craneanos. Los pacientes deben recibir QT intratecal con MTX, Ara C y Dexametasona, cada 3 días, hasta negativización del LCR y luego, 2 dosis más. Radioterapia de SNC y neuroeje, una vez finalizada la fase II.

b) Coagulopatía por L – asparraginasa Imposible la profilaxis, por lo que se debe hacer vigilancia estricta. Ante la sospecha, estudio de coagulación completo y uso de plasma fresco o factores deficitarios.

c) Toxicidad hepática y pancreatitis por L‐ asparraginasa Control semanal de función hepática y enzimas pancreáticas. Si se detecta elevación de enzimas y deterioro progresivo se deberá suspender la dosis siguiente de L‐asparraginasa y evaluar para próximas dosis hasta normalización o tendencia a valores cercanos al basal

Si se produce una pancreatitis, tratar como cualquier pancreatitis aguda. d) Cuidado de mucosas

Educación permanente


88

Aseo bucal cuidadoso con colutorios de bicarbonato de sodio o antisépticos orales, mas nistatina 500.000 U cada 6 horas y después de cada alimentación, y muy en especial al despertar y antes de dormir.

Cepillado dental suave. Aseo prolijo de prótesis y encías Antes de tomar los medicamentos orales, beber al menos medio vaso de líquidos, luego tomarlos con líquidos abundantes.

e) Profilaxis de íleo intestinal, Evitar estreñimiento

Informar y educar al respecto Debe mantenerse el tránsito intestinal diario para evitar la proliferación de agentes bacterianos. Aumentar el consumo de líquidos cocidos orales diarios. Usar medicamentos orales para estimular el peristaltismo (metoclopramida) y evacuantes suaves del tipo mucílagos o jaleas.


f) Tratamiento de las infecciones Indispensable mantención de aislamiento protector. Personal de enfermería capacitado. Tratamiento, descrito en capítulo de neutropenia febril.

4. Cálculo de Sobrevida Sobrevida libre de eventos (SLE) en los pacientes que logran remisión completa, desde la fecha del diagnóstico hasta la recaída o muerte por otra causa, no relacionada a leucemia. Sobrevida libre de enfermedad, desde la fecha de remisión hasta la recaída o muerte por leucemia. Sobrevida global (SG) desde la fecha del diagnóstico hasta la muerte por cualquier causa. SEGUIMIENTO Terminado el tratamiento de mantención Primer control clínico con hemograma a los 30 días de terminado el tratamiento. Durante el 1° año control cada dos meses con hemograma. Enfatizar consulta inmediata en caso necesario. Desde el SEGÚNdo al 5° año, control cada tres meses con hemograma. BIBLIOGRAFÍA

1. Wetzler M, Dodge RK, Mrozek K et al. Prospective karyotype analysis in adult acute lymphoblastic leukemia: the Cancer and

Leukemia Group B experience. Blood 1999; 93: 3983‐93. 2. Hugher WT, Armstrong D, Bodey GP et al. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with

unexplained fever. J of Infectious Diseases 1990: 161: 381‐96. 3. Optimal management of adults with ALL Jacob M. Rowe 2008 The Author doi:10.1111/j.1365‐

2141.2008.07513.x Journal Compilation ª 2008 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 144, 468–483

4. Dan Douer Is asparaginase a critical component in the treatment of acute lymphoblastic leukemia? Best Practice & Research Clinical Haematology Vol. 21, No. 4, pp. 647–658, 2008

5. Acute lymphoblastic leukaemia Ching‐Hon Pui, Leslie L Robison, A Thomas Look thelancet.com Vol 371 March 22, 2008

6. Impact of cytogenetics on the outcome of adult acute lymphoblastic leukemia: results of Southwest Oncology Group 9400 study Vinod Pullarkat,1 Marilyn L. Slovak,2 Kenneth J. Kopecky,3 Stephen J. Forman,1 and Frederick R. Appelbaum4 BLOOD, 1 MARCH 2008 _ VOLUME 111, NUMBER 5

7. How I treat acute lymphocytic leukemia in adults Jacob M. Rowe1,2 and Anthony H. Goldstone3 BLOOD, 1 OCTOBER 2007 _ VOLUME 110, NUMBER 7

8. Dieter Hoelzer, Nicola Gökbuget, Oliver Ottmann, Ching‐Hon Pui, Mary V. Relling,Frederick R. Appelbaum,Jacques J.M. van Dongen, and Tomasz Szczepanski Acute Lymphoblastic Leukemia Hematology 2002:161‐170


89

LLA PROTOCOLO I PANDA

Mortalidad Mundial de todas las leucemias del adulto, tasa Bruta 9,5 por 100 mil habitantes

DROGA

METOTREXATO

CITARABINA

BETAMETASONA

MERCAPTOPURINA

CICLOFOSFAMIDA

CITARABINA

COTRIMOXASOL F

DOSIS

15 mg.

50 mg.

4 mg.

60 mg/m2

1 gr/m2

75 mg/m2

3/semana

VIA

IT

IT

IT

VO

EV

EV

VO

PACIENTE

15 mg.

50 mg.

4 mg.

FASE 2

PROGRAMACION DE FECHAS

DIA QUIMIOTERAPIA 78 71 64575043

4236 29 221581DIA QUIMIOTERAPIA


FASE 1

DROGA

METOTREXATO

CITARABINA

BETAMETASONA

ASPARAGINASA

DAUNORUBICINA

VINCRISTINA

PREDNISONA

COTRIMOXASOL F

MIELOGRAMA

DOSIS

15 mg.

50 mg.

4 mg.

10.000 U

40 mg/m2

1.4 mg/m2

60 mg/m2

3/semana

VIA

IT

IT

IT

IM

EV

EV

VO

VO

PACIENTE

15 mg.

50 mg.

4 mg.

10.000 U

NOMBRE EDAD FICHA SUPERFICIE CORPORAL

FECHA DE INICIO RUT FONASA


90

LLA PROTOCOLO M PANDA

DROGA

METOTREXATO

CITARABINA

BETAMETASONA

MERCAPTOPURINA

METOTREXATO

LEUCOVORINA

COTRIMOXASOL F

DOSIS

15 mg.

50 mg

4 mg

60 mg/m2

1 gr/m2

3 semana

VIA

IT

IT

IT

VO

EV

EV

VO

PACIENTE

15 mg.

50 mg.

4 mg

SE INICIA 2 SEMANAS DESPUES DE TERMINADO EL PROTOCOLO I, CON NEUTRÓFILOS > 500 Y PLAQUETAS > 50.000


DIA QUIMIOTERAPIA 5736 8 22 50

NOMBREEDADFICHASUPERFICIE CORPORAL

FECHA DE INICIORUTFONASA

DROGAMETOTREXATOCITARABINABETAMETASONAASPARAGINASADOXORRUBICINAVINCRISTINAPREDNISONACICLOFOSFAMIDACITARABINATIOGUANINACOTRIMOXASOL F

DOSIS15 mg.50 mg.4 mg.

10.000 U30 mg/m2

1.4 mg/m260 mg/m2

1 gr/m275 mg/m260 mg/m23/semana

VIAITITITIMEVEVVOEVEVVOVO

PACIENTE15 mg.50 mg.4 mg.

10.000 U

FASE 1

SE INICIARA 2 SEMANAS DESPUES DE FINALIZADO EL PROTOCOLO M CON RAN > 1.000

FASE 2



LLA PROTOCOLO II PANDA 2001


91

LLA PANDA MANTENCIÓN


1817 MESES 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1

DROGA

MERCAPTOPURINA

METOTREXATO

COTRIMOXASOL F

DOSIS

50 mg/m2

20 mg/m2

3/semana

VIA

VO

VO

VO

PACIENTE

SE INICIA 2 SEMANAS DESPUES DE TERMINADO EL PROTOCOLO II


92

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO RECAÍDA DE LEUCEMIA

LINFOBLÁSTICA AGUDA 2008

Dra. Carolina Guerra Hematóloga

Unidad Hematología H.del Salvador

SubComisión Leucemias Agudas Dra. Carolina Guerra, Dra. Vivianne Lois, Dra. Bárbara Puga, Dr. Hernán Rojas; Dra. M.Elena Cabrera, Dra.Karina Peña, Dra.Marisol

Undurraga, QF. Alejandra Barahona, Enf. M.Lea Derio

Los pacientes que presenten una recaída medular precoz y tardía, recibirán tratamiento de quimioterapia basado en el protocolo de recaída de BFM infantil.

DEFINICIONES RECAÍDA MUY PRECOZ Antes de los 18 meses del diagnóstico. RECAÍDA PRECOZ Entre los 18 y 30 meses del diagnóstico. RECAÍDA TARDIA Después de 30 meses del diagnóstico. RECAÍDA MEDULAR AISLADA

Más de 25 % de blastos en médula ósea, sin compromiso de sistema nervioso central, testículo u otro sitio.

RECAÍDA MEDULAR COMBINADA

Compromiso extramedular con más de 5% de blastos en médula ósea.

RECAÍDA EXTRAMEDULAR

Menos de 5% de blastos en médula ósea y compromiso de sistema nervioso central con más de 5 células en líquido cefalorraquídeo con presencia de blastos o parálisis de nervio craneano con LCR normal y/o compromiso testicular confirmado por biopsia.

CRITERIOS DE SELECCIÓN 1.‐ Pacientes en recaída medular precoz o tardía menores de 30 años. 2.‐ Pacientes que hayan logrado remisión completa inicial, antes de los 30 días. 3.‐ Ausencia de t(9;22) o traslocación (4;11) 4.‐ Se excluye pacientes en recaída medular muy precoz quienes pasarán a tratamiento paliativo. TRATAMIENTO Todo paciente debe ser hospitalizado en Unidad de Aislamiento para pacientes inmunosuprimidos oncológicos, de

un centro acreditado para el tratamiento de leucemias agudas por PANDA. En caso de se sepsis grave trasladar a UCI. La atención debe efectuarse por equipo multidisciplinario capacitado. La quimioterapia se debe preparar en unidad centralizada. La radioterapia se realiza en los centros de radioterapia públicos o por convenio. Catéter subcutáneo de inserción periférica o con bolsillo subcutáneo: Evaluar su instalación con paciente afebril,

plaquetas >100.000 x mm3 y RAN > 500 x mm3.

GRUPO TERAPIA

SEM 1 2 3 4 5 6 7 8 ZV F1 F3 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Sin donante ZV F1 G F2 G R1 G R2 R1 R2 R1 R2 R1 R2 Z D24

Con donante ZV F1 G F2 G R1 G R2 TRASPLANTE MÉDULA ÓSEA

D24 24 meses mantención con pulsos de reinducción F1 F1‐Block F2 F2‐Block G G‐CSF


93

R2 R2‐Block Z Radioterapia S.N.C. si la recaída lo compromete ZV Prefase citoreductora PREFASE Los pacientes hacen una prefase citoreductora con dexametasona 6mg/m2 por 5 días. Si el paciente tiene un recuento alto de leucocitos se puede iniciar con una dosis menor y prolongar este período hasta 10 días. Si no se logra una citoreducción se puede acortar esta fase y comenzar con los blocks. Los pacientes con compromiso de SNC, durante esta fase reciben además quimioterapia intratecal triple que se coloca al momento de diagnóstico o al día 5 y se puede prolongar esta prefase hasta 10 días. Inmediatamente después de la prefase se continúa con los blocks de acuerdo al plan de tratamiento. Es muy importante mantener los plazos de tiempo entre los blocks. Los pacientes que no cumplen criterio para trasplante de medula donante familiar idéntico efectúan block F1 y luego F2, porsteriormente 4 blocks R1 y 4 R2 alternados; sigue con la cobaltoterapia en caso de compromiso de sistema nervioso central y luego la mantención por un período de 24 meses contados desde el término del Cobalto. Los pacientes que cumplen criterio para trasplante de médula ósea donante familiar idéntico efectúan block F1 y luego block F2, posteriormente 1 block R1 y 1 block R2 debiendo ir a trasplante despu{es de la recuperación de este ciclo. Si se observa demora en el trasplante de médula, debe manetenerse el protocolo de quimioterapia según el grupo anterior. En la medida que sea posible, usar factor estimulante de colonias, después de los primeros 3 blocks, iniciado 24 horas después de terminado el block hasta que el recuento de granulocitos alcance 1.500 por mm3 RESPUESTA REMISIÓN COMPLETA Mileograma con < 5% de blastos, con recuperación hematológica y sin compromiso extramedular. RESPONDEDOR PRECOZ Se comprueba remisión completa después del primer block (F1) RESPONDEDOR USUAL Se comprueba remisión completa después del SEGÚNdo block (F2) RESPONDEDOR TARDIO Se comprueba remisión completa después del tercer block (primer R1) RESPONDEDOR MUY TARDIO Se comprueba remisión completa después del cuarto block (primer R2) NO RESPONDEDOR No se logra remisión completa después del quinto block. CÁLCULO DE DOSIS DE QUIMIOTERAPIA La dosificación EV u oral se hace según superficie corporal: m2 Antes de iniciar cada block se debe recalcular la superficie corporal y luego cada 1 ó 2 meses.

BLOCK F1 EXÁMENES ANTES DE INICIAR CADA BLOCK Creatinina Bilirrubina, Transaminasas, Electrolitos Mielograma Citología de líquido cefalorraquídeo (LCR) cada vez que se hace terapia intratecal. El block F1 debe realizarse de acuerdo a lo establecido sin respeto por los parámetros hematológicos.


94


Medicamento Dosis Administración

Día(s)


1 Dexametasona 20 mg/m2 1 al 5 EV, dividido en 3 dosis. 2 Vincristina 1.5 mg/m2/día 1 y 6 EV (dosis máxima 2 mg)

1.000 mg/m2/día EV en infusión continua de 36 horas 1/10 de la dosis En infusión de 30 min. 9/10 de la dosis

1 En infusión de 35,5 horas 3 *Metotrexato

Hidratar 12 horas antes con 3.000 cc/cm2 de: Solución glucosada 5% + Bicarbonato de Sodio 2/3 M 40 a 60 mEq/lt + Cloruro de Potasio 20 mEq/lt.*

4 Furosemida 1 amp EV EV, 6 y 12 horas después de iniciar el Metotrexato.

5 Leucovorina 30 mg A las 42, 48 y 54 hrs

de inicio del Metotrexato

EV, según clearence creatinina.

6 MTX/Citarabina/Dexa intratecal

estándar para adulto

Día 1 1 ó 2 horas después de inicio de MTX iv

7 ** Asparraginasa 10.000 U/m2 Día 4 IM, 2,5 ml estricto. Rotar sitio.

8

Metotrexato Betametasona Citarabina

15 mg 4 mg 50 mg

1

No exceder 6 cc total de S.F. Intratecal, no mezclar

* El fin es alcalinizar manteniendo pH en orina > 7,5. Si el pH es menor se debe administrar 60cc de Bicarbonato de Sodio + 40 cc de solución glucosada al 5% en una hora. La hidratación se mantiene hasta 48 horas después de terminada la infusión de Metotrexato ** Uso de Asparraginasa: Debe ser administrada 12 horas después de la vincristina, para dar tiempo a la metabolización hepática de la vincristina. En esta etapa hay mayor riesgo de reacción alérgica por sensibilidad debido a su uso previo. Por lo tanto, efectuar prueba de sensibilidad antes de cada administración de asparraginasa. Preparación de test de sensibilidad:




No suspender su uso en: diabetes mellitus: control con insulina cristalina y/o NPH hasta que ésta desaparece.

BLOCK F2 Iniciar dos semanas después de finalizado block F1. REQUISITOS: Es importante mantener el tiempo estipulado en el protocolo original, es decir, ciclos cada 21 días. Iniciar con el siguiente hemograma:

Leucocitos > 1.500 Granulocitos > 500 Plaquetas > 50.000


95

Hacer mielograma para evaluar si el paciente está en remisión completa. Haya o no logrado remisión completa, continuar al block F2, ya que esta puede obtenerse después de este block. Si había más de 5% de blastos, hacer un nuevo mielograma en la 3º semana después del block F2.



Día(s)


1 Dexametasona 20 mg/m2/día 1, 2, 3, 4, 5 EV dividido en 3 dosis 2 Vincristina 1,5 mg/m2/día 1 EV

3 *Citarabina 3.000 mg/m2 cada 12 horas

1 y 2 EV cada 12 horas, 4 dosis

4 Furosemida 1 amp EV EV, 6 horas después de cada dosis de Aracytin

5 Dexametasona colirio 1 gota en cada ojo local 3 veces al día, por 3 días.

6 Vitamina B6 (Piridoxina) 150 mg/m2 6,7,8 EV, 2 dosis cada 12 horas por 3 días.

7 Bloqueadores de los receptores 5 ‐hidroxitriptamine (5‐HT3)


1 y 2 30 min previo.

Si presenta Nistagmo o Ataxia no usar más Citarabina por riesgo de degeneración de células de Purkinje.

8 Asparraginasa 10.000 U/m2 5 EV, en infusión de 24 horas a pasar en solución fisiológica o glucosada al 5%

9


15 mg 4 mg 50 mg

1


* Pasar en una infusión de 3 horas en días 1 y 2 del block. Hidratar con 3.000 cc/m2 de solución glucosalina + Cloruro de Potasio 2 ampollas/lt. Si presenta nistagmo o ataxia, suspender definitivamente la citarabina, por riesgo de degeneración de células de Purkinje.

BLOCK R1 Se inicia 2 semanas despúes de terminado el protocolo F2, ciclos cada 21 días. Exámenes previos. Creatinina, Transaminasas, electrolitos, bilirrubina Mielograma Citología LCR Evaluación cardiológica. REQUISITOS Ausencia de infección Granulocitos > 500 por mm3 Plaquetas > 50.000 (si es necesario trasfundir)


96

BLOCK R1.



Día(s)



1, 2, 3, 4, 5 EV en 3 dosis

2 Vincristina 1.5 g/m2/día 1, 6 EV, dosis máxima 2 mg. (Se coloca 1 hora antes del Metotrexato)

3 *Metotrexato 1.000 mg/m2

1 EV en infusión continua de 36 horas.

4 Citarabina 2000 mg/m2/día cada 12 hrs.

5

Cada 12 horas, 2 dosis. Usar esquema de hidratación con 3.000 cc/m2 de solución glucosalina, antieméticos, furosemida y colirio de dexametasona igual que en block F2.

5 Asparraginasa 10.000 U/ m2

6 EV en infusión de 24 horas a pasar en solución fisiológica o glucosada 5%

9


15 mg 4 mg 50 mg

1


*Proceder igual a block F1, incluyendo furosemida y leucovorina.

BLOCK R2 Se inicia 2 semanas despúes de terminado el protocolo R1, ciclos cada 21 días. EXÁMENES Creatinina, electrolitos, bilirrubina, pruebas hepáticas Mielograma Citología LCR REQUISITOS Ausencia de infección Granulocitos > 500 por mm3 Plaquetas > 50.000 En caso necesario, reducir dosis de acuerdo a esquema anterior. BLOCK R2



Día(s)


1 Dexametasona 20 mg/m2/día 1 al 5 EV, dividido en 3 dosis

2 Vincristina 1.5 mg/m2/día 1 EV, infusión de 100 ml observación estricta. Vesicante.

3 Metotrexato 1.000 mg/m2 1 EV, en infusión continua por 36 horas. (Proceder igual a block F1, incluyendo hidratación, Furosemida y Leucovorina)

4 Ifosfamida 400 mg/m2/día 1 al 5

EV, Infusión por 1 hora. (Al terminar la hidratación alcalinizante, continuar con solución glucosalina + cloruro de potasio a 3.000cc/m2/día hasta el día 6.

5 Mesna 150 mg/m2/dosis EV, a las 0, 4 y 8 horas de inicio de la Ifosfamida.

6 Daunorrubicina 35 mg/m2/día 5 EV en infusión de 24 horas de solución glucosada 5%

7 Asparraginasa 10.000 U/m2/día 6 EV en infusión por 24 horas de solución fisiológica por solución glucosada 5%

8


15 mg 4 mg 50 mg

1



97

TRATAMIENTO DE MANTENCIÓN Se efectúa en los grupos S1 y S2 Se inicia 2 semanas después de terminada la cobaltoterapia. REQUISITOS Leucocitos > 2.000 Neutrófilos > 500 Plaquetas > 100.000 S1 : Tiene una duración de 12 meses después de terminada la fase intensiva. S2 : Tiene una duración de 24 meses después de terminada la fase intensiva.



Día(s)


1 Metotrexato 20 mg/m2 1 día a la semana por 12 a

24 meses Oral, cada 7 días (todos los Viernes)

2 Tioguanina 50 mg/m2 diario Oral, diario, siempre en horario PM

REGULACIÓN DE DOSIS DOSIS

Si tiene leucocitos 2.000 ‐3.000 100%

1.000 – 2.000 50%

< 1.000 0 %

Linfocitos < 300 50 %

Si tiene leucocitos > 3.000 Aumentar hasta 150%

TERAPIA DE SOPORTE SUSTITUCION DE ELEMENTOS SANGUINEOS

Deben realizarse cuando lo requiera el paciente. En las fases intensivas se sugiere trasfundir con Plaquetas < 10.000. Glóbulos rojos con Hb < 10g/l

SINDROME DE LISIS TUMORAL Ver protocolo LLA intensificada para menores de 30 años.

CUIDADOS DE MUCOSA ORAL Especialmente durante los blocks.

Aseo bucal con agua bicarbonatada y luego soluciones astringentes (Duranil, Oralgene). Aseo cuidadoso de encías y dientes evitando lesiones. No escobillar si hay sangramientos o mucositis, en ese caso

usar sólo colutorios. Si hay lesiones abiertas se puede enjuagar con solución 1:1:1 Maalox + Xilocaína al 2% + Pantenol. Si hay algorra extensa, rebelde a tratamiento local, se puede usar Anfotericina B 0,1 – 0,5 mg/k/día, EV, 7 días. PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE INFECCIONES COTRIMOXAZOL Para profilaxis de Pneumocystis jeruveccy; además es útil para disminuir las infecciones en periodos de neutropenia. Se usará desde el día 5 de dexametasona hasta 4 semanas después del último block. DOSIS Trimetoprim FORTE 1 COM, lunes, miércoles y viernes, oral; durante uno a dos años según recaída S1 ó S2.


98

FLUCONAZOL Para prevenir infecciones por hongos. Se usará desde el día 5 de Dexametasona hasta 4 semanas después del último block. NEUTROPENIA FEBRIL Ver protocolo respectivo. TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA Ver indicaciones del protocolo de TMO adultos.


99

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO

LEUCEMIA MIELOBLÁSTICA AGUDA 2009

Dra. Carmen Gloria Vergara. Encargado del Protocolo

Hematóloga Jefe Sección Oncología

Hospital San Juan de Dios

Dr. Hernán Rojas R.

Hemato oncólogo Jefe Sección Oncología Hospital Sótero del Río

SubComisión Dra. Carmen Gloria Vergara, Dr. Hernán Rojas; Dra. Vivianne Lois, Dra. Bárbara Puga, Dra. M. Elena Cabrera, Dra. Karina Peña,

Dra.Marisol Undurraga, Dra. Carolina Guerra, QF. Alejandra Barahona, Enf. M.Lea Derio

e incluirá en este capítulo de leucemia mieloblástica aguda (LMA) todas las leucemias no linfoblásticas, excepto la Leucemia Aguda Promielocítica M3, la que se tratará de acuerdo a protocolo especial.


1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Diagnóstico de LMA, excepto M3.. Pacientes 15‐60 años. Estado general compatible para tratamiento oncológico intensivo. Consentimiento informado 2. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Paciente > 60 años Leucemia Promielocítica aguda, LMA‐M3. Concomitancia con patología que contraindique quimioterapia intensiva: insuficiencia renal crónica, cirrosis

hepática, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección < 50%, limitación crónica del flujo aéreo con insuficiencia respiratoria, VIH (+).

Trastorno psiquiátrico severo certificado por especialista. Concomitancia con otra neoplasia no factible de ser curada.

S




Estudio de las leucemias CENTRO PANDA

DERIVACIÓN A NIVEL SECUNDARIO HEMATÓLOGO - INTERNISTA


100

3. SITUACIONES QUE DEBEN SER DISCUTIDAS CASO A CASO CON COMITÉ DE ÉTICA Concomitancia con otra neoplasia curable o curada. Paciente testigo de Jehová debe ser evaluado además por Jefatura de Servicio y Abogado del centro, para definir

conducta terapéutica de acuerdo con paciente y familia. Embarazo. Los pacientes 60‐65 años, se discutirán caso a caso si son aptos para recibir quimioterapia intensa y aceptan los

riesgos de ella. 4. ESTUDIO INICIAL (sólo en centros PANDA) A todos los pacientes para confirmación diagnóstica Hemograma con fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas. Mielograma y/o biopsia de médula ósea si el primero es frustro. Inmunofenotipo por citometría de flujo. Estudio de hemostasis: tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina (TTPK). Perfil bioquímico con estudio de función renal y hepática. Incluir calcemia y fosfemia Radiografía de tórax AP y lateral.

Sólo a pacientes que cumplan criterios de inclusión para tratamiento de quimioterapia intensiva Cariograma (estudio citogenético), en menores de 60 años. Biología molecular en caso de LMA M2 t(8;21) y M4 con eosinofilia (inv IG), sólo en menores de 60 años, quienes

recibirán tratamiento con intención curativa. Evaluación odontológica Estudio de marcadores virales (VHB, VHC, VIH, VDRL), según corresponda

5. TRATAMIENTO Todo paciente debe ser hospitalizado, en lo posible en una Unidad de Aislamiento para pacientes

inmunosuprimidos oncológicos, de un centro hospitalario acreditado para el tratamiento de leucemias agudas por PANDA.

El tratamiento debe efectuarse por equipo multidisciplinario capacitado. Para la quimioterapia el 100 % de los pacientes se hospitaliza. La quimioterapia se debe preparar en unidad centralizada. Catéter subcutáneo de inserción periférica o con bolsillo subcutáneo: Evaluar su instalación con el paciente afebril,

plaquetas >100.000 xmm3 y RAN > 500 x mm3. Mientras no se cuente con este catéter se debe instalar vía venosa central transitoria por personal médico calificado.

En caso de fiebre, protocolo de neutropenia febril, no postergar quimioterapia. Iniciar quimioterapia a la brevedad si el paciente esta hemodinámicamente estable, aunque esté febril. A. MEDIDAS GENERALES

1) Reposo relativo 2) Régimen todo cocido más líquidos abundantes (considerar situaciones específicas) 3) Ducha diaria (una vez por semana con Clorhexidina) 4) Colutorios oralgen c/6 hrs 5) Asegurar tránsito intestinal diario (Metoclopramida 10 mg c/8 hrs VO ó Aloe vera 1 comp c/8 hrs VO ó Vaselina

líquida estéril 10 a 20 cc c/12 a 8 hrs VO ó lactulosa 10cc c/8 hrs VO. Si no se observan deposiciones después de 4 días Fleet oral 4 cucharadas por una vez y luego una de las medidas anteriores).

6) Suero glucosalino 3000 cc/24 hrs EV + 2 g KCL x lt, no alcalinizar orina con bicarbonato. 7) Alopurinol 300 mg/día VO por alrededor de 20 días. 8) Vitamina K 1 amp/semanal EV si está con antibióticos 9) Transfusión de plaquetas si recuento < 10.000 x mm3 si no hay sangrado (evaluar situaciones especiales) 10) Transfusión de glóbulos rojos si Hb < 8 g/l (evaluar situaciones especiales) 11) Premeditar transfusiones con Clorfenamina 8 mg EV 12) Iniciar quimioterapia a la brevedad si el paciente esta hemodinámicamente estable, aunque esté febril.


101

B. INDUCCIÓN Para todos los pacientes con criterios de inclusión.


Día Suero/ Volúmen

Vía y tiempo Administración observaciones

0 Ondansentrón 8 mg c/8 hrs 1 al 4 S.F. 50 ml

EV, primera dosis 30 min previo Dauno.

1 Daunorrubicina 60 mg/m2/día 1 al 3 SG 5 % o

S.F. 250 ml

EV, 60 minutos Proteger de la luz x CVC Vesicante

2 Citarabina * 100 mg/m2/día 1 al 7 S.F. ó SG 5

% 500 ml

EV, infusion continua 24 hrs

Evaluación de respuesta: Día 28 del ciclo, realizar mielograma. - Si existe < 5% blastos, se considera en remisión completa (RC) y se iniciará la consolidación al día 28 del ciclo, con

hemograma recuperado. - Si la médula del día 28 es muy hipocelular, repetir en 7 días. - Si existe 5% a 30% de blastos se deberá efectuar una SEGÚNda inducción igual a la primera. - Si hay >30% blastos o si luego de 2 ciclos de inducción el paciente no obtiene la remisión completa se trata de

leucemia refractaria a quimioterapia considerar tratamiento paliativo con Hidroxiurea y/o Mercaptopurina (ver hoja de manejo paciente terminal), presentar a cuidados paliativos.

En paciente < de 40 años, riesgo intermedio en primera remisión completa solicitar estudio de histocompatibilidad al Intituto de Salud Pública de Chile para evaluar TMO. C.1. CONSOLIDACIÓN DOSIS ALTAS DE CITARABINA

Todos los pacientes < 60 años. Estar en remisión completa. Repetir por 3 ciclos cada 28 días. Cada ciclo de consolidación requiere que el paciente se encuentre en buenas condiciones generales, afebril con RAN >1000 x mm3 y Plaquetas > 100.000 x mm3.


Día Smna

Suero/ Volúmen


0 Ondansentrón 8 mg c/8 hrs 1 al 5 1° S.F. 50 ml

EV, primera dosis 30 min previo Citarabina

1 Citarabina * 3000 mg /m2/ cada 12 hrs

1 al 3 1ª,5ª 9 SG 5 % 500 ml

EV, infusion en 3 hrs.

En cada ciclo de citarabina en dosis altas debe indicarse además:

Suero glucosalino 3000 cc c/24 + 2 gr Kcl/lt EV días 1 al 5.

Furosemide 20 mg EV a las 0 y 6 hrs de iniciada cada una de las dosis de citarabina.

Piridoxina 150 mg c/12 hrs EV días 1 al 5.

Diazepam 5 mg c/ 8 hrs VO días 1 al 3.

Colirio betametasona 1 gota en cada ojo c/ 6 hrs días 1 al 5


102

Control diario de la marcha y nistagmo. En caso de presentar alteraciones debe procederse a la suspensión definitiva de la citarabina en dosis altas.

C2. CONSOLIDACIÓN DOSIS BAJAS DE CITARABINA

Pacientes entre 60 y 65 años años aprobados para tratamiento de quimioterapia intensiva . Repetir por 3 ciclos cada 28 días. Cada ciclo de consolidación requiere que el paciente se encuentre en buenas condiciones generales, afebril con RAN >1000 x mm3 y Plaquetas > 100.000 x mm3.

AdministraciónSecuencia Medicamento Dosis

Día Smna

Suero/ Volúmen


0 Ondansentrón 8 mg c/8 hrs 1 al 3 1° S.F. 50 ml

EV, primera dosis 30 min previo Dauno

1 Daunorrubicina 60 mg/m2/día 1 y 2 1ª, 5ª,9ª

SG 5 % o S.F. 250 ml

EV, 60 minutos. Proteger de la luz. Por Vía venosa central Vesicante

2 Citarabina * 100 mg /m2/día 1 al 5 1ª,5ª,9

ª SG 5 % 500 ml

EV, infusion continua 24 hrs

Mantener hidratación de suero glucosalino 1500 cc c/24 hrs + 2 gr KCL/lt días 1 al alta.

D. MANTENCIÓN La mantención no está indicada en la leucemia mieloide aguda por lo que no debe realizarse. E. TRATAMIENTO DE RECAÍDA 1. Recaída menor a 6 meses de terminado el tratamiento, el paciente queda fuera de protocolo. Solo tratamiento con QT paliativa oral (ver mas abajo) y a cuidados paliativos, independiente del riesgo citogenético. 2. Recaída mayor a 6 meses, en menor de 40 años, con bajo riesgo o intermedio citogenético, debiera recibir quimioterapia IDAFLAG15 y solicitar estudio de histocompatibilidad. Si logra 2ª remisión completa, evaluar posibilidad de TMO. 3. Paciente de alto riesgo citogenético o mayor de 40 años, quedan fuera de protocolo, reciben tratamiento paliativo oral y cuidados paliativos, dado que el uso de nuevas quimioterapias no ofrece posibilidades curativas. F. PROFILAXIS Y TRATAMIENTO SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Pacientes con leucemia mieloide aguda M4 y M5 y pacientes con otros subtipos y recuento de leucocitos superiores a 50.000 x mm3 al diagnóstico deben recibir quimioterapia intratecal triple, en la inducción y cada una de las consolidaciones, y luego al 1º y al 2º mes de finalizado el tratamiento (6 en total). QUIMIOTERAPIA INTRATECAL

Secuencia Medicamento y Dosis Volúmen Vía y tiempo

Administración observaciones

1 Citarabina 50 mg Metotrexato 15 mg Betametasona 4 mg

S.F. 6 ml

Intratecal Proteger de la luz Administración antes de 24 horas de preparada.

15 No financiado.


103

Mantener reposo en decúbito dorsal o ventral por 4 horas post punción. Tomar muestra de LCR 20 gotas en tubo sin anticoagulante para citológico. G. TRATAMIENTO PALIATIVO Para pacientes con recaída menor de 6 meses y mayores de 40 años, se sugiere tratamiento de soporte transfusional y quimioterapia paliativa, como Hidroxiurea 500 mg – 1gr/día, más 6 Mercaptopurina 50‐100 mg/día. Ver hoja de manejo paciente terminal. H. TRATAMIENTO DE SOPORTE 1. Transfusión de hemoderivados:

- Glóbulos rojos: para corregir anemia sintomática, severa o sangrado, Se recomienda con hemoglobina < 8 g/dl. Cuidado en situaciones de hiperleucocitosis, porque puede aumentar la hiperviscocidad.

- Plaquetas: < 10.000/l; siempre transfundir.

Entre 10.000 y 20.000 transfundir si hay petequias, infección, sangrado. Mantener reposo completo. Entre 20.000 y 50.000 transfundir si hay sangrado activo, si debe realizarse o se ha realizado procedimiento invasivo reciente (cirugía, punción biopsica, punción lumbar).

2. Profilaxis en hiperleucocitosis > 100.000/l Hidratación: Suero glucosalino 3.000 cc/m2 en 24 horas + 7 amp bicarbonato sodio por litro Allopurinol 200 mg c/8 horas oral (ajustar según función renal). Uso de diuréticos si es necesario. Evitar transfundir glóbulos rojos. Iniciar tratamiento con Dexametasona o prednisona en forma inmediata, según Inducción. Hydrea 4 a 6 grs por 3 días, VO. 3. Síndrome de lisis tumoral

Hidratación: Solución glucosalina 3.000 cc/m2/día en 24 horas. Furosemida ev, si diuresis < 1000 cc en 8 horas Allopurinol 200 mg cada 8 horas oral. Si ya se ha producido, intentar aporte de volúmen y diuréticos en la forma descrita, pero pensar precozmente

en hemodiálisis aguda. 4. Compromiso de SNC

- LCR > 5 células, con blastos demostrados en el citológico. - Parálisis de pares craneanos.

Los pacientes deben recibir QT intratecal con MTX, Ara C y dexametasona, cada 3 días, hasta negativización del LCR y luego 2 dosis más. Radiotapia al finalizar tratamiento de quimioterapia.

5. Cuidado de mucosas Educación permanente Aseo bucal cuidadoso con colutorios de bicarbonato de sodio o antisépticos orales, cada 6 horas y después de

cada alimentación, y especialmente al despertar y antes de dormir. Cepillado dental suave. Aseo prolijo de prótesis y encías Antes de tomar los medicamentos orales, beber al menos medio vaso de líquidos, luego tomarlos con líquidos

abundantes. 6. Profilaxis de íleo intestinal, evitar estreñimiento.

Informar y educar al respecto Debe mantenerse el tránsito intestinal diario para evitar la proliferación de agentes bacterianos. Aumentar el

consumo de líquidos cocidos orales diarios. Usar medicamentos orales para estimular el peristaltismo (metoclopramida) y evacuantes suaves del tipo mucílagos o jaleas.


7. Profilaxis infección por Neumocystiis jeruveccii. Todos los pacientes deben recibir trimetroprim/sulfametoxazol (cotrimoxazol forte) 1 comprimido, tres veces a la semana (lunes, miércoles y viernes) desde el día 21 hasta terminar la mantención.

8. Neutropenia febril Indispensable mantención de aislamiento protector. Personal de enfermería capacitado. Fiebre y neutropenia. (Protocolo de Neutropenia Febril) Uso de factores estimulantes de colonia.


104

No está indicado de rutina. Esta indicado su uso por FDA en pacientes mayores de 55 años, por disminuir su morbimortalidad. Iniciar luego de QT. En pacientes menores evaluar caso a caso.

9. Nutrición: Mantener buen estado nutricional. Considerar nutrición enteral o parenteral cuando existe una pérdida de peso > 10%.

10. Acceso venoso: Colocar acceso venoso central transitorio, según condiciones del paciente en la inducción, considerando los riesgos y beneficios y colocar un catéter venoso central definitivo, una vez lograda la remisión completa con neutrófilos sobre 500 x mm3 y plaquetas sobre 100.000 x mm3.

6. SEGUIMIENTO Finalizado el tratamiento: Control clínico con hemograma a los 30 días de finalizado el tratamiento, luego: Durante el 1° año control cada dos meses con hemograma. Enfatizar consulta inmediata en caso necesario. Desde el segundo al 5° año, control cada tres meses con hemograma. Cálculo de Sobrevida Sobrevida libre de evento (SLE) los que logran la remisión completa desde la fecha del diagnóstico hasta la recaída o muerte. Sobrevida global (SG) desde la fecha del diagnóstico hasta la muerte por cualquier causa. BIBLIOGRAFÍA 1. Tsimberidou AM, Stavroyianni N, Viniou N et al. Comparison of allogeneic stem cell transplantation, high dose cytarabine and

autologous peripheral stem cell transplantation as postremission treatment in patients with the novo acute myelogenous leukemia. Cáncer 2003; 97: 1721‐31.

2. Weick Ik, Kopeckyk . Appelbaum fr , et al . A randomized investigation of high‐dose versus standard‐dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. Blood 1996; 88:2841‐2851.

3. Bishop IF, Matthews JP, Young GA, et al. A randomized study of high‐dose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia. Blood 1996; 87:1710‐1717.

4. Buchner T, Hiddemann W, Wormann B , et al. Double Induction Strategy for Acute Myeloid Leukemia: The Effect of High‐Dose Cytarabine With Mitoxantrone Instead of Standard‐Dose Cytarabine With Daunorubicin and 6‐Thioguanine: A Randomized Trial by the German AML Cooperative Group. Blood 1999; 93:4116‐4124.

5. Stein AS, Odonnell MR, Slovak ML, et al. Leukemia, 2000;14:1191‐1196. 6. Richard F. Schlenk and Konstanze Do¨hnerImpact of new prognostic markers in treatment decisions in acute 7. myeloid leukemia Current Opinion in Hematology 2009, 16:98–104 8. Felicetto Ferrara a,�, Salvatore Palmieri a, Franco Leoni Clinically useful prognostic factors in acute myeloid leukemia Critical

Reviews in Oncology/Hematology 66 (2008) 181–193 9. Stephen D. Nimer Is it important to decipher the heterogeneityof ‘‘normal karyotype AML’’?Best Practice & Research Clinical

Haematology Vol. 21, No. 1, pp. 43–52, 2008 10. Jacob M. Rowe Consolidation therapy: What should be thestandard of care?Best Practice & Research Clinical Haematology Vol.

21, No. 1, pp. 53–60, 2008 11. Winnie F. Tam Can FLT3 inhibitors overcome resistancein AML?Best Practice & Research Clinical Haematology Vol. 21, No. 1, pp.

13–20, 2008 12. William Blum New approaches in acute myeloid leukemia Best Practice & Research Clinical HaematologyVol. 21, No. 1, pp. 29–41,

2008


105

LMA PROTOCOLO


DIA QUIMIOTERAPIA 1 2 3 4 5 61 62 63 64 65 31 32 33 34 35

NOMBRE EDAD FICHA SUPERFICIE CORPORAL

FECHA DE INICIO RUT FONASA

DROGA

DAUNORRUBICINA

CITARABINA

DOSIS

60 mg/m2

100 mg/m2

VIA

EV

EV

PACIENTE

INDUCCION



DROGA

DAUNORUBICINA

CITARABINA

DOSIS

60 mg/m2

100 mg/m2

VIA

EV

EV

PACIENTECONSOLIDACION 1 CONSOLIDACION 2 CONSOLIDACION 3

CONSOLIDACIÓN BAJAS DOSIS DE CITARABINA X 3 CADA 28 DÍAS


DIA QUIMIOTERAPIA 1 2 3 4 5 61 62 63 64 65 31 32 33 34 35

CONSOLIDACIÓN ALTAS DOSIS DE CITARABINA X 3 CADA 28 DIAS

DROGA DOSIS VIA PACIENTE CITARABINA 1 g/m2 c/12 hrs EV


106

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA 2009

Dra. M. Soledad Undurraga S.

Encargada del Protocolo Hematóloga

Jefe Laboratorio Citogenética Hospital del Salvador

SubComisión Leucemias Agudas

Dra. Carolina Guerra, Dra. Vivianne Lois, Dra. Bárbara Puga, Dr. Hernán Rojas; Dra. M.Elena Cabrera, Dra.Karina Peña, Dra.Marisol Undurraga, QF. Alejandra Barahona, Enf. M.Lea Derio

I. ANTECEDENTES

a Leucemia Mieloide Aguda (LMA) se presenta con una incidencia de 1 a 10/100.000 hbt/año. La Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) es una variedad de LMA que ha sido clasificada como M3 en la clasificación Franco Americo Británico (FAB) y constituye el 10 a 15% de ellas según la literatura internacional. Sin embargo, últimamente se ha descrito una mayor incidencia en población latina (24,3%). En Chile no se

conoce la verdadera incidencia de esta patología. La LPA se considera como una de las LMA de mejor pronóstico ya que una vez superado el riesgo inicial, la sobrevida era mayor que en los otros subtipos de LMA, 35% vs. 5%, antes de la década de lo '90. La experiencia acumulada desde la introducción del Ácido Trans Retinoico (ATRA) determina que deben tenerse en cuenta las siguientes consideraciones en el diseño de un tratamiento de primera línea en la LPA: 1. Clínicamente se presenta con una alta frecuencia de mortalidad precoz (de 10 a 47% en las diferentes series)

debido a una diátesis hemorrágica que se relaciona con la trombocitopenia y consumo de factores de coagulación. Recientemente se ha descrito que las células de la LPA presentan niveles anormalmente altos de anexinas, especialmente la anexina II, lo cual aumenta la producción de plasmina t‐PA dependiente. Estos niveles se corrigen con el uso de ATRA. Todo esto apunta a que este podría ser el mecanismo fundamental de las complicaciones hemorrágicas en la LPA. Estos hallazgos proporcionan nuevos argumentos para la introducción del ácido tranexámico en la profilaxis antihemorrágica de la LPA.

2. Citogenéticamente se caracteriza por una traslocación específica t(15;17) que se presenta en más del 90% de los casos, en cuyo punto de ruptura en el cromosoma 15 se encuentra un gen, PML (Promyelocytic Leukemia), y en el cromosoma 17, el gen del receptor del Acido Trans Retinoico α (RAR α). A nivel molecular, la yuxtaposición del gen PML y el gen RARα, produce un gen híbrido que codifica para una proteína quimérica PML‐RAR.α Esta alteración estaría directamente relacionada con la patogenia de la LPA, ya que sería la responsable del bloqueo en el proceso de diferenciación y muerte celular de los precursores mieloides y que se puede revertir con ácido retinoico. La sensibilidad de la LPA al ATRA está determinada por la presencia de este gen de fusión. Por ello, la demostración de la anomalía cromosómica y/o molecular debe considerarse un criterio fundamental para instaurar un tratamiento específico.

3. Los mejores resultados terapéuticos, en términos de remisión completa, sobrevida libre de eventos y sobrevida libre de enfermedad, se han obtenido con la combinación de ATRA y quimioterapia en la inducción. Por otro lado, la administración simultánea de ATRA y quimioterapia se ha demostrado más eficaz que su administración secuencial. Recientemente se ha publicado el análisis de 123 pacientes del protocolo PETHEMA/LPA96 donde los resultados obtenidos fueron en todo similares a los del protocolo AIDA con menor toxicidad, ya que este protocolo elimina los agentes que no son antraciclinas en la consolidación.

4. En la era pre ATRA, aunque no se realizaron estudios aleatorios comparando distintos tratamientos de inducción, no hubo diferencia significativa entre aquellos que utilizaron altas dosis de Daunorrubicina o Idarrubicina.

5. Se ha demostrado que la persistencia de la traslocación a nivel molecular a bajos niveles de sensibilidad (10‐4) tiene relación directa con la persistencia de la enfermedad. Además, el viraje del PCR de negativo a positivo predice en aproximadamente 4 meses la recaída clínica en el 100% de los casos. De ahí la importancia del seguimiento molecular una vez lograda la remisión completa clínica, ya que la obtención de la remisión molecular debe considerarse como uno de los objetivos terapéuticos principales.

6. Dos estudios aleatorios recientes han demostrado el beneficio de un tratamiento de mantención con quimioterapia y ATRA v/s no mantención.

L


107

7. El resultado del meta‐análisis realizado por el GIMEMA y PETHEMA, presentados en el ASH 1999, confirmaron el peso pronóstico independiente del recuento de leucocitos y de plaquetas en la sobrevida libre de enfermedad (SLE), con lo cual establecieron grupos de riesgo de recaída en función de estos dos parámetros de acuerdo a los siguientes criterios: Riesgo Bajo (SLE≈100%): Leucocitos<10x109/L y plaquetas >50x109/L Riesgo Intermedio (SLE≈90%): Leucocitos <10x109/L y plaquetas <50x109/L. Riesgo Alto (SLE≈70%): Leucocitos >10x109/L

8. Basados en estos resultados se hizo un estudio PETHEMA/GIMEMA con 134 pacientes que mostró una disminución de las recaídas al tratar a los pacientes por grupos de riesgo. Posteriormente, basados en esta experiencia, se diseñó el APL 2000 donde se introduce Ara‐C en altas dosis, en la tercera consolidación, sólo en aquellos pacientes que debutan con más de 10.000 leucocitos/ml . A este mismo grupo, se le agrega terapia intratecal como profilaxis en la consolidación, debido al alto número de recaídas en SNC en este grupo (5%).

9. Los resultados del protocolo nacional, a pesar de haber mejorado con la incorporación del ATRA, aún distan mucho de lo esperado según la literatura. La mortalidad precoz es muy alta (40%), debido a sepsis y hemorragias. El desconocimiento del manejo de la coagulopatía y de las reacciones adversas mayores, la demora en iniciar tratamiento antibiótico adecuado y el retraso en iniciar tratamiento con ATRA es lo que explica en parte que la mortalidad precoz no haya disminuido a pesar de las ventajas antes mencionadas. También tenemos un porcentaje de recaídas muy alto (30%) y una probabilidad de sobrevida muy bajo (15%) a 5 años. Pensamos que esto tiene relación con una dosis baja de antraciclinas en relación a lo publicado en la literatura y el uso secuencial del ATRA con la quimioterapia.

Ante estos hechos, se hace necesario diseñar un protocolo moderno, adaptado a nuestra realidad nacional, y destinado a disminuir la mortalidad precoz y recaídas. II. OBJETIVOS 1. Obtener registro de la LPA en Chile para conocer su verdadera incidencia y comparar con la literatura,

especialmente para ver si se comporta como “población latina”, según la literatura. 2. Realizar una caracterización epidemiológica, clínica, morfológica, inmunofenotípica, citogenética y molecular de la

LPA en nuestro país. 3. Introducir el ATRA en forma simultánea con la quimioterapia, con el objeto de prolongar la probabilidad de SLE en

nuestro medio. 4. Estandarizar el tratamiento de las complicaciones para lograr una reducción en la mortalidad precoz. 5. Evaluar la eficacia del tratamiento sólo con Daunorrubicina y Mitoxantrona en la consolidación. 6. Evaluar las tasas de remisión molecular después de la consolidación, con lo que estaríamos evaluando la eficacia

del tratamiento, y luego realizar seguimiento molecular para decidir conducta terapéutica en forma oportuna. 7. Evaluar el impacto en la morbilidad y mortalidad de las medidas de profilaxis introducidas en la inducción con

respecto a Síndrome de Ácido Retinoico (SAR) y hemorragias (Prednisona a bajas dosis y ácido tranexámico). 8. Evaluar Sobrevida global, sobrevida libre de eventos y sobrevida libre de enfermedad en cada grupo de riesgo. III. SELECCIÓN DE PACIENTES

‐ ESTUDIO INICIAL ‐ Examen físico completo

‐ Hemograma con recuento de plaquetas ‐ Mielograma o biopsia de médula ósea ‐ Inmunofenotipo por citometría de flujo ‐ Cariograma ‐ Estudio molecular de t(15;17)

‐ Estudio de hemostasia: tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina (TTPA), fibrinógeno, dímero D y productos de degradación del fibrinógeno (PDF).

‐ Perfil bioquímico con estudio de función renal y hepática. ‐ Radiografía de tórax AP y lateral ‐ Fondo de ojo ‐ Estudio microbiológico según focos potenciales


108

‐ CRITERIOS DE INCLUSIÓN • Diagnóstico morfológico de M3 o M3v • Diagnóstico citogenético: t(15;17), y/o presencia del reordenamiento PML‐RARα. (El resultado de estos

Exámenes se obtienen con posterioridad al inicio del tratamiento). • Consentimiento por escrito del paciente o familiar para ingresar al estudio. • En mayores de 70 años, evaluación individual de cada caso. • Evaluación odontológica.

‐ CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

• Ausencia del reordenamiento PML‐RARα • Contraindicación de uso de antraciclinas • Creatinina sérica > 2,5mg/dL • Bilirrubina, fosfatasas alcalinas o transaminasas > 3 veces el límite alto normal.

IV. REGISTRO DE PACIENTES

Deberán registrarse todos los pacientes con diagnóstico morfológico de LPA durante el período de estudio, se incluyan o no en el protocolo, para lo cual se deberá completar el formulario de registro diseñado para tal fin, y remitirlo éste a la brevedad posible por fax, correo electrónico, o correo ordinario al ministerio de salud, Unidad de Cáncer, o al jefe de protocolo. Teléfono/Fax: 56‐2‐3404347, Email: panda @minsal.cl; [email protected] V. TRATAMIENTO PROTOCOLO DE TRATAMIENTO Cuando se sospecha el diagnóstico, basado en la morfología y la clínica, debe considerarse una EMERGENCIA MÉDICA y se debe implementar lo siguiente:

1‐ Iniciar tratamiento con ATRA, sin demora. 2‐ Medidas de soporte de la coagulopatía 3‐ Modificación del tratamiento en caso de sospecha de SAR 4‐ Confirmar diagnóstico por citogenética y estudio molecular.

1. TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN


Medicamento Dosis (días)

Suero/ Volúmen


1 Ac. Transretinóico 45 mg/ m2 /día (30* mg/ m2 /día)

desde día 1 Hasta RC ó máximo 60 días

‐‐‐‐‐ VO, dividido en 2

dosis día

2 bloqueadores de los receptores 5 ‐hidroxitriptamine (5‐HT3)


2 ,3 y 4 S.F. 50 ml

EV, 30 min previo Qt.


2, 4, 6 y 8**

SG 5 % ó S F.

250ml

EV, 60 min Proteger de la luz

VESICANTE 4*** Dexametasona 10 mg c/12 hrs. 3 días ‐‐‐‐‐‐‐ EV 5 QUIMIOTERAPIA INTRATECAL L****

Citarabina 50 mg 1 **** IT Metotrexato 15 mg 1 **** IT Betametasona 4 mg 1 ****

En 6 cc total de S.F. IT


109

*En pacientes con edad menor a 20 años. **En pacientes > 60 años, se administrarán solo 3 dosis de Daunorrubicina. *** Si GB >5000 iniciar Dexametasona según esquema de SAR ,por tres días, o, aún en ausencia de síntomas, se puede usar prednisona 0.5mg/kg/día por 3 –7 días. **** Sólo en pacientes con más de 10.000 leucocitos al diagnóstico y una vez mejorado los parámetros de la coagulopatía y recuperado de la aplasia

MEDIDAS DE SOPORTE DE LA COAGULOPATÍA

Ácido Tranexámico 100 mg/kg/día en 150 ml de solución glucosalina en infusión continua, si plaquetas <5OxlO9/L

o signos clínico‐biológicos evidentes de coagulopatía. Se suspenderá este tratamiento si los recuentos de plaquetas son superiores independiente de transfusión. No se administrará en caso de hematuria.

Transfusión de concentrados de plaquetas para mantener los recuentos por encima de 30xl09/L durante los primeros 10 días y concentrados de hematíes para mantener cifras de hemoglobina superiores a 8 g/dL.

Transfusión de plasma fresco congelado: 10‐15 ml/kg, si tiempo de protrombina < 60% y/o TTPK > 1,5 (valor normal)

Transfusión de crioprecipitados: 1 U/cada 10 kg, si fibrinógeno < 100 mg/dl. Si el paciente es de alto riesgo, transfundir diariamente, hasta la corrección de los parámetros de coagulación.

No deberá emplearse heparina profiláctica. Control de tiempo de protrombina (PT), tiempo parcial de tromboplastina (TTPK), fibrinógeno y dímero D, diario hasta normalización.

MODIFICACIONES DEL TRATAMIENTO El tratamiento con ATRA se podrá suspender temporalmente cuando se den las siguientes complicaciones: • Síndrome de ATRA (SAR): Ante la aparición de disnea, fiebre, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal aguda,

infiltrados pulmonares, derrame pleural o pericárdico, hipoxemia, hipotensión, edemas periféricos o ganancia de peso, con presencia o no de hiperleucocitosis y de otras causas se debe sospechar la presencia de un síndrome de ATRA. En tal caso se tomaran de forma inmediata las siguientes medidas:

- Suspensión temporal del tratamiento con ATRA. - Dexametasona, 10 mg cada 12 h IV por 3 días o hasta que el cuadro remita.

- En algunos casos es necesaria la administración de furosemida. • Síndrome de pseudotumor cerebri: En caso de cefaleas graves con nauseas, vómitos y trastornos visuales,

especialmente en edades pediátricas, a menudo es necesaria la suspensión temporal del ATRA, iniciar dexametasona, diuréticos osmóticos (manitol) y recurrir a opiáceos. Solicitar fondo de ojo.

• Hepatotoxicidad: Un aumento de la bilirrubina sérica, SGOT/SGPT o fosfatasa alcalina 5 veces los valores normales obligará a una suspensión temporal del ATRA.

Las dosis de Daunorrubicina no deberán modificarse en ningún caso. En cuanto mejoren los síntomas y la condición clínica del paciente, lo antes posible se iniciará de nuevo el tratamiento con ATRA. 2. TRATAMIENTO DE CONSOLIDACIÓN Se realizará un mielograma entre el día 30 y 45 del inicio de la quimioterapia. Las evaluaciones más precoces pueden llevar a un diagnóstico errado de resistencia en aquellos pacientes en que persisten signos de diferenciación y/o promielocitos atípicos, lo cual no debe llevar a modificar el tratamiento, ya que invariablemente el 100% de los pacientes con diagnóstico de LPA y t(15;17) tratados con ATRA llegarán a la RC. Una vez lograda la RC, después de la recuperación hematológica (PMN>1.5xlO9/L y plaquetas >100xIO9/L), todos los pacientes recibirán tres ciclos sucesivos de quimioterapia de consolidación, adaptada al grupo de riesgo, cada 30 días. 2.A. PACIENTES CON RIESGO BAJO Pertenecen a este grupo los pacientes con recuentos de leucocitos inferiores a 10x109/L y de plaquetas superiores a 50x109/L.


110

PRIMER CICLO DE CONSOLIDACIÓN:

Secuencia


(días) Suero/ Volúmen


0

bloqueadores de los receptores 5 –hidroxitriptamine (5‐HT3)


1, 2, y 3 S.F. 50 ml, + 1

amp betametasona

EV, 30 min previo Qt


1 al 14

‐‐‐‐‐ VO,

dividido en 2 dosis día

2 Daunorrubicina

30 mg/m2/día**

1, 2, 3 y 4

SG 5 % o S F.

250 ml

EV, 60 min Proteger de luz VESICANTE

* En pacientes con edad menor a 20 años **** Debe ser precedido por un ecocardiograma. Si LVEF < 50% (o LVFA < 30%) deberá reemplazarse Daunorrubicina por Amsa 90mg/m2/d por 3 días. SEGÚNDO CICLO DE CONSOLIDACIÓN:

Secuencia




0



1, 2, 3, 4, y 5 S.F. 50 ml

EV, 30 min previo a Qt.


10 mg/m2/día

1, 2, 3 y 4

Suero Fisiológico o SG 5 % 250 ml

EV, 30 minutos Proteger de luz IRRITANTE


1 al 14 ‐‐‐‐‐

VO, dividido en 2 dosis

día * En pacientes con edad menor a 20 años TERCER CICLO DE CONSOLIDACIÓN:

Secuencia


(Días) Suero/Volúm

en


0



1 S.F. 50 ml


1 Daunorrubicina

60 mg/m2/día

1

S. F. o G 5 % 250 ml

EV, 60 minutos Proteger de la luz

VESICANTE


1 al 14 ‐‐‐‐‐

VO, dividido en 2 dosis

día

* En pacientes con edad menor a 20 años


111

1.B. PACIENTES CON RIESGO INTERMEDIO O ALTO Pertenecen al grupo de pronóstico intermedio los pacientes con recuentos de leucocitos inferiores a 10x109/L y de plaquetas inferiores a 50 x 109/L, y al grupo de riesgo alto los pacientes con leucocitos superiores a 10 x 109/L, independiente del número de plaquetas. PRIMER CICLO DE CONSOLIDACIÓN:



(Días) Suero/ Volúmen


0 bloqueadores de los receptores 5 ‐ idroxitriptamine (5‐HT3)


1, 2, 3 S.F. 50 ml


1 Ac. Transretinóico 45 mg/ m2 /día

1 al 14 ‐‐‐‐‐

Oral, dividido en 2 dosis día

2 Daunorrubicina

30 mg/m2/día

1, 2, 3 y 4

S F. ó SG 5 % 250 ml

EV, 60 min. Proteger de la luz VESICANTE

PROFILAXIS SNC*

3* Quimioterapia Intratecal*

*Solo riesgo alto

Citarabina 50 mg 1y 5* IT Metotrexato 15 mg 1y 5* IT Betametasona 4 mg 1y 5*


* sólo pacientes riesgo alto

SEGÚNDO CICLO DE CONSOLIDACIÓN:

Secuencia


Día Suero/ Volúmen


0



1, 2, 3 ,4, 5 S.F.

50 ml EV, 30 min previo a Qt.

1 Ac. Transretinóico 45 mg/ m2 /día 1 al 14 ‐‐‐‐‐ Oral, dividido en 2

dosis día


10 mg/m2/día

1, 2, 3 ,4, 5

S.F o SG 5 % 100 ml

EV,30 minutos Proteger de la luz IRRITANTE

PROFILAXIS SNC*


Sólo riesgo alto*

Citarabina 50 mg 1y 5* IT Metotrexato 15 mg 1y 5* IT Betametasona 4 mg 1y 5*


* sólo pacientes riesgo alto


112

TERCER CICLO DE CONSOLIDACIÓN:

Secuencia Medicamento Dosis Administración



0



1, 2 S.F. 50 ml



1 al 14 ‐‐‐‐‐

Oral, dividido en 2 dosis día


1, 2

S F. o SG 5 % 250 ml

EV, 60 min. Proteger de la luz

VESICANTE PROFILAXIS SNC*


Sólo riesgo alto*

Citarabina 50 mg 1* IT Metotrexato 15 mg 1* IT Betametasona 4 mg 1*


* sólo pacientes riesgo alto.

3. TRATAMIENTO DE MANTENCIÓN (para los 2 grupos de riesgo) Comienza dos semanas después de la recuperación de la aplasia de la tercera consolidación, previa evaluación de enfermedad residual con biología molecular de baja sensibilidad (10‐4), en médula ósea.

Secuencia Medicamentos Dosis Administración

Día(s) Vía y tiempo administración

Observaciones

0 6‐Mercaptopurina* 50 mg/m2/día Todos los días durante 2 años

VO, 1hora antes ó 2 hrs. después de las comidas.

1 Methotrexato* 15 mg/m2/sem

1 día a la semana durante 2 años

VO, 1hora antes ó 2 hrs. después de las comidas.


1 al 15 Cada

3 meses durante 2 años

VO, dividido en 2 dosis día

3 Cotrimoxazol forte** 1 tableta/ día 3 veces por

semana durante 2 años

VO 1 vez al día

*Las dosis se ajustarán en controles sucesivos. ** Para prevenir infección por Pneumocystis Carinii MODIFICACIONES DEL TRATAMIENTO DE MANTENCIÓN Se hará control de hemograma cada 15 días y pruebas hepáticas cada 30 días. Las dosis de metotrexato y Mercaptopurina se modificarán en función de los recuentos celulares: RGB entre2,5 y 3,5xlO9/L: Reducir dosis al 50% RGB <2,5xlO9/L: Suspender tratamiento de mantención temporalmente. También se deberá suspender transitoriamente el tratamiento si valores de transaminasas x 3 veces valor normal y/o bilirrubina >1.5 veces valor normal. Si persiste la disfunción hepática, reiniciar a dosis más bajas. Si aún persiste, suspender 6MP y evaluar posibilidad de reemplazar por Ara‐C en dosis bajas. (Es frecuente la disfunción hepática transitoria durante los ciclos de mantención con ATRA )


113

Pacientes con estudio molecular persistentemente positivo o recaída molecular, se considera fracaso, salen del protocolo, y se deben considerar para tratamiento de rescate con Trióxido de Arsénico (ATO)16 para lo cual se pueden contactar con el o la jefe de protocolo. Para establecer la positividad del PML/RARα en cualquier momento tras la consolidación, ésta debe ser confirmada con una nueva determinación en las siguientes 2‐4 semanas. MONITORIZACIÓN DE PARÁMETROS CLÍNICOS Y DE LABORATORIO

Evaluación inicial Examen Físico: estado general, alteraciones hemorrágicas, fiebre, infecciones. Hemograma y VHS Aspirado de médula ósea para estudio morfológico, citogenético, inmunofenotípico y molecular (mandatario para

monitoreo de ERM). (Ver Apéndice I. para obtención, almacenamiento y envío de muestras). Hemostasia y coagulación: T. protrombina, TTPA, T. trombina, fibrinógeno y PDF o PDX o dímero D. Bioquímica sérica: Glucosa, BUN, creatinina, ácido úrico, bilirrubina, transaminasas, fosfatasa alcalina, LDH, sodio,

potasio, calcio, fósforo, proteínas totales, albúmina, colesterol y triglicéridos. ECG y ecocardiografía con fracción de eyección cardiaca (en caso de estimarse necesario según clínica)

SEGUIMIENTO DURANTE LA INDUCCIÓN A LA REMISIÓN Examen físico diario, recogiendo especialmente eventos hemorrágicos. Pesar diariamente, durante la fase de hospitalización. Recuentos sanguíneos diarios durante la segunda semana y después tres veces por semana. Hemostasia y coagulación: T. protrombina, TTPA, T. trombina, fibrinógeno y PDF o PDX dímeros D, diario hasta

normalización de la coagulopatía y después 2 veces por semana. Bioquímica Sérica: Glucosa, BUN, creatinina, ácido úrico, bilirrubina, transaminasas, fosfatasa alcalina, LDH,

sodio, potasio, calcio, fósforo, proteínas totales, albúmina, colesterol y triglicéridos. Se efectuará 3 veces por semana.

Aspirado de médula ósea: El primer aspirado se efectuará entre el día 28 y 50 de la Quimioterapia, previo hemograma normal.

EVALUACIÓN PREVIA A LA CONSOLIDACIÓN Exploración física Hemograma Hemostasia y coagulación: T. protrombina, TTPA, T. trombina, fibrinógeno. Bioquímica sérica: Glucosa, BUN, creatinina, ácido úrico, bilirrubina, transaminasas, fosfatasa alcalina, LDH, sodio,

potasio, calcio, fósforo, proteínas totales, albúmina, colesterol y triglicéridos. Ecocardiograma: Si LVEF < 50% ( o LVFA < 30%) deberá reemplazarse Daunorrubicina por Amsa 90mg/m2/d por 3 días. EVALUACIÓN AL FINAL DE LA CONSOLIDACIÓN Examen Físico Hemograma Hemostasia y Coagulación Mielograma para estudio morfológico y molecular ( mandatorio para evaluar riesgo de recaída). Si resulta

positivo en 2 determinaciones consecutivas separadas por 2 a 6 semanas, considerar tratamiento con arsénico (ATO). Para esta eventualidad, contactar Dra. M. Soledad Undurraga, encargada protocolo, LPA. (02‐575 3586)

Bioquímica sérica: Glucosa, BUN, creatinina, ácido úrico, bilirrubina, transaminasas, fosfatasa alcalina, LDH, sodio, potasio, calcio, fósforo, proteínas totales, albúmina, colesterol y triglicéridos.

16 Producto sin registro ISP.


114

DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓN MOLECULAR Debe realizarse al diagnóstico, y debe repetirse para la monitorización de la enfermedad residual mínima (ERM) con la siguiente secuencia:

‐ Al finalizar la consolidación, después del tercer ciclo: Si resulta negativo, se procede a la mantención.

Si resulta positivo en dos determinaciones consecutivas separadas por 2 a 6 semanas, considerar tratamiento con ATO. Contactar Dra. M. Soledad Undurraga.

‐ El seguimiento molecular post‐consolidación se realizará en muestra de médula ósea, en función de los grupos de riesgo:

‐ Grupo de riesgo bajo: Cada 4 meses el primer año y luego cada 6 meses el 2° año ( + 6 determinaciones).

‐ Grupo de riesgo intermedio y alto: Cada 3 meses el primer año y cada 6 meses durante el 2° y 3º año ( + 9 determinaciones)

RECOLECCIÓN DE DATOS Todos los formularios con los datos concernientes al diagnóstico, inducción a la remisión, consolidación, mantención y seguimiento deberán ser debidamente completados y enviarse a la mayor brevedad por fax, correo ordinario o correo electrónico (e‐mail) a: Base Datos Nacional PANDA e‐mail: panda @minsal.cl; teléfono: 5740475 Mac‐Iver 541, 4ºpiso of. 409, Ministerio de Salud Para consultas técnicas dirigirse a: Dra. M.Soledad Undurraga S. Servicio de Medicina, Sección Hematología, Hospital del Salvador Avda. Salvador 364, Santiago, Teléfono/FAX 56‐2‐5753586, E‐mail: [email protected] Los FORMULARIOS que se deben enviar son los siguientes: 1. Formulario de Registro, al diagnóstico. 2. Formulario de Protocolo de Tratamiento, al finalizar 3era consolidación 3. Formulario de Seguimiento, cada 3 meses o en el momento de algún evento (recaída, muerte) CÁLCULO DE SOBREVIDA Sobrevida libre de evento (SLE) desde la fecha del diagnóstico hasta la recaída o muerte por otra causa no relacionada a leucemia. Sobrevida global (SG) desde la fecha del diagnóstico hasta la muerte por cualquier causa. BIBLIOGRAFÍA 1. Frankel SR, Eardley A, Heller G, Berman E, Miller VM Jr, Dmitrvsky E, Warrell RP Jr: All‐trans retinoic acid for acute promyelocytic

leukemia. Results of the New York study. Ann Intern Med 120:278, 1994 2. Burnett AK, Goldstone AH, Gray RG, Wheatley K, on behalf of the UK MRC Adult Leukemia Working Party: All‐trans retinoic acid

given concurrently with induction chemotherapy improves the outcome of APL: results of the UK MRC ATRA trial. Blood 90: 330ª, 1997 (abstr)

3. Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA, Appelbaum FR, Feusner JH, Ogden A, Shepherd L, Willman Ch, Bloomfield CD, Rowe JM, Wiemick PH: All‐trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 337:1201, 1997

4. Asou N, Adachi K, Tamura J, Kanamuru A, Kageyama S, Hiraoka A, Omoto E, Akiyama H, Tsubaki K, Saito K, Kuriyama K, Oh H, Kitano K, Miyawaki S, Takeyama K, Yamada 0, Nishikawa K, Takahashi M, Matsuda S, Ohtake S, Suzushima H, Emi N, and Ohno R for the Japan Adult Leukemia Study Group: Analysis of prognostic factors in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia treated with all‐trans retinoic acid and chemotherapy. J Clin Oncol 16:78, 1998

5. Fenaux P, Chastang C, Chevret S, Sanz MA, Dombret H, Archimbaud E, Fey M, Rayón C, Huguet F, Sotto JJ, Gardin C, Makhoul CP, Travade P, Solary E, Fegueux N, Bordessoule D, San Miguel J, Link H, Desablens B, Stamatoullas A, Deconinck E, Maloisel F, Castaigne S, Preudhomme C, Degos L. A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood 94: 1192‐1200; 1999

6. Head D, Kopecky KJ, Weick J, Files JC, Ryan D, Foucar K, Montiel M, Bickers J, Fishleder A, Miller M: Effect of aggressive daunomycin therapy on survival in acute promyelocytic leukemia. Blood 85:1717, 1995


115

7. Bernard J, Weil M, Boiron M, Jacquillat C, Flandrin G, Gemon MF: Acute promyelocytic leukemia: results of treatment by daunorubicin. Blood 41:489, 1973

8. Sanz MA, Jarque I, Martín G, Lorenzo I, Martínez J, Rafecas J, Pastor E, Sayas MJ, Sanz G, Gomis F: Acute promyelocytic leukemia. Therapy results and prognostic factors. CÁNCER 61:7, 1988

9. Petti MC, Avvisati G, Amador¡ S, Baccarani M, Guarini AR, Papa G, Rosti GA, Tura S, Mandelli F: Acute promyelocytic leukemia: CLÍNICAl aspects and results of treatment in 62 patients. Haematologica 72:151, 1987

10. Marty M, Ganem G, Fischer J, Flandrin G, Berger R, Schaison G, Degos L: Leucémie aigue promyelocitaire: étude retrospectiva de 119 malades traités par daunorubicine. Nouv Rev Fr Hematol 26:371, 1984

11. Avvisati G, Mandelli F, Petti MC, Vegna ML, Spadea A, Liso V, Specchia G, Bernasconi C, Alessandrino EP, Piatti C, Carella AM: Idarubicin (4demethoxydaunorubicin) as single agent for remission induction of previously untreated acute promyelocytic leukemia: A pilot study of the Italian cooperative group GIMEMA. Eur J Haematol 44:257, 1990

12. Estey E, Thall PF, Pierce S, Kantarjian H, Keating M: Treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia without cytarabine. J Clin Oncol 15:483, 1997

13. Diverio D, Rossi V, Avvisati G, DeSantis S, Pistilli A, Pane F, Saglio G, Martinelli G, Petti MC, Santoro A, Pelicci PG, Mandelli F, Biondi A, Lo Coco F: Early detection of relapse by prospective RT‐PCR analysis of the PML/RARα fusion gene in patients with acute promyelocytie leukemia enrolled in the GIMEMA‐AIEOP multicenter "AIDA"trial. Blood 92:784,1998

14. Sanz MA, Martín G, Rayón C, Esteve J, González M, Díaz‐Mediavilla J, Bolufer P, Barragán E, Terol MJ.,. González JD, Colomer D, Chillón C, Rivas C, Gómez T, Ribera JM., Bornstein R, Román J, Calasanz MJ., Arias J, Álvarez C, Ramos F, Debén G for the PETHEMA Group. A modified AIDA protocol with anthracycline‐based consolidation results in high antileukemic efficacy and reduced toxicity in newly diagnosed PML/RARα‐positive acute promyelocytic leukemia.Blood l999;94: 3015‐3021 .

15. Sanz MA, Lo Coco F, Martín G, Avvisati G, Rayón C, Barbui T, Díaz‐Mediavilla J, Fioritoni G, González JD, Liso V, Esteve J, Ferrara F, Ribera JM, Mandelli F.A meta‐analysis of the GIMEMA and PETHEMA protocols for acute promyelocytic leukemia. Role of non‐antracyclines drugs in consolidation and prognostic factors. ASH Meeting, New Orleans. 1999

16. Menell JS, Cesarman GM, Jacovina AT, McLaughlin MA, Lev EA., Hajjar KA. Annexin II and bleeding in acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 1999; 340:994‐1004.

17. Barbui T., Finazzi G., Falanga A. The impact of all‐trans retinoic acid on the coagulopathy of acute promyelocytic leukemia. Blood. 1998;91: 3083‐3102

18. Burrnett AK., Grimwade D., Solomon E.,Wheatley K.,Goldstone AH., on behalf of the MRC Adult Leukemia Working Party. Presenting white blood cell count and kinetics of molecular remission predict prognosis in adult acute promyelocytic leukemia treated with all‐trans retinoic acid: result of the randomized MRC trial. Blood. 1999;93:4131‐4133

19. Lo Coco F., Diverio D., Falini B., Biondi A., Nervi C., Pelicci PG. Genetic diagnosis and molecular monitoring in the management of acute promyelocytic leukemia. Blood. 1999;94:12‐22

20. Orfao A, Chillon MC, Bortoluci AM, et al. The flow cytometric pattern of CD34, CD15 and CD13 expression in Acute Myeloid Leukemia is highly characteristic of the presence of PML/RARalpha gene rearragement.Haematologica. 1999; 84: 405‐412

21. Niu C, Yan H, Yu T, et al. Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide: Remission induction , follow‐up and molecular monitoring in 11 newly diagnosed and 47 relapsed acute promyelocytic leukemia patients. Blood. 1999;94:3315‐3324

22. Jurcic JG, Nimer SD, Scheinberg DA, DeBlasio T, Warrell RPJr. Prognostic significance of MÍNIMAl residual disease detection and PML/RARalpha isoform type: long‐term follow up in acute promyelocytic leukemia. Blood. 2001;98:2651‐2656

23. Soignet S, Frankel S, Douer D, et al. United States multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Onc 2001;19:3852‐3860

24. Tallman MS., Nabhan C., Feusner JH., Rowe JM. Acute Promyelocytic leukemia: evolving therapeutic strategies. Blood. 2002;99:759‐767

25. Douer D. New advances in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Int Journal Hematol. 2002; 76(suppl2):179‐187 26. Grimwade D., LoCoco F. Acute promyelocytic leukemia: a model for the role of molecular diagnosis and residual disease

monitoring in directing treatment approach in Acute Myeloid Leukemia. Leukemia,2002;16:1959‐1973 27. Ohno R., Aou N., Ohnishi K. Tratment of acute promyelocytic leukemia: strategy toward further increase of cure rate.

Leukemia,2003;17:1454‐1463 28. Sanz M., Martin G., Lo Coco F. Choice of chemotherapy in induction, consolidation and maintenence in acute promyelocytic

leukemia. Bailleres Best Prac Res Clin Haematol,2003;16 :433‐451 29. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky K, et al. Revised recomendations of the international Working Group for Diagnosis,

Standarization of Response Criteria, Treatment outcomes and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia.J Clin Onc 2003;21:4642‐4649

30. Sanz M., Martin G., Gonzalez M., et al. Risk‐adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all‐trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: a multicenter study by the PETHEMA group . Blood. 2004;103:1237‐1243

31. Breccia M, Diverio D, Noguera NI, et al. Clinico‐biological features and outcome of acute promyelocytic leukemia patients with persistent polymerase chain reaction‐detectable disease after the AIDA front‐line induction and consolidation therapy. Haematologica. 2004;89:29‐33

32. Sanz MA, Vellenga E, Rayon C, et al. All‐trans retinoc acid and anthracycline monochemotherapy for the treatment of elderly patients with acute promyelocytic leukemia. Blood. 2004;104:3490‐3493

33. Tricks of The Trade for The Apprropriate Management of Newly Diagnosed Acute Promyelocytic Leucemia .MA.Sanz, MS.Tallman and Francesco LoCoco Blood, 2005; 105: 3019‐3025.


116

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA 2009

Dra. Karina Peña Encargado de Protocolo

Hematóloga H. San Juan de Dios

Coautores Dra. M. Elena Cabrera C.

Hematóloga Jefe de Sección Hematología Hospital del Salvador

Profesor Asociado Facultad de Medicina Universidad de Chile

Ex.Coordinadora Nacional PANDA Dr. Guido Osorio S.

Profesor Asociado Facultad de Medicina Universidad de Chile

Director Servicio de Medicina Hospital Barros Luco Trudeau

Servicio de Salud Metropolitano Sur Ex Coordinador Nacional PANDA

I. ANTECEDENTES

a LLC representa el 0.8% de todos los cánceres y cerca del 30% de todas las leucemias del adulto. La incidencia aumenta de 5.2 entre los 35 a 59 años a 30.4 x 100.000 entre los 80 y 84 años. Según información del MINSAL (DEIS) en Chile durante los años 1999 al 2007 (CIE‐10, C 91 Leucemias Linfoides) entre 170 a 188 personas por año,

de ellas cerca del (20,0%) correspondieron a menores de 15 años. La enfermedad es rara por debajo de los 30 años y la mayoría de los pacientes son mayores de 60 años. El curso clínico de la enfermedad varía enormemente entre los pacientes y la sobrevida varía desde meses a décadas. Por lo tanto, la habilidad de predecir el curso de la enfermedad será de gran importancia para considerar las opciones terapéuticas. Es así como el 80% de los casos clasificados en etapas tempranas (Binet A) al diagnóstico, tendrán una sobrevida mayor a 10 años y no se beneficiarán con un tratamiento precoz. No existe evidencia que indique que el tratamiento de la LLC, en etapas tempranas afecte significativamente la supervivencia. Existen marcadores pronósticos para predecir la sobrevida y qué pacientes necesitarán tratamiento. Entre los factores pronósticos, están el estudio citognético, mutación del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina, expresión en el inmunofenotipo de CD38 y expresión de ZAP – 70 (Tabla 1). Sin embargo, estos estudios no están disponibles en forma rutinaria.

Factor pronóstico Bueno Malo Aberraciones cromosómicas Normal, 13q‐, 12+ 11q‐, 17p‐

Mutación IgV H mutado No mutado CD 38 <30% >30% ZAP‐ 70 < 20% > 20%

Lipoproteina lipasa baja alta La etapificación en la LLC tiene aún utilidad, para establecer el pronóstico y decidir cuándo iniciar la terapia. En 1975, Rai y colaboradores, basados en hallazgos clínicos y hematológicos simples, separaron en la LLC en distintas etapas que se correlacionan con la supervivencia, en etapas I‐IV. En 1981 Binet y colaboradores, propusieron una nueva clasificación basada en un método estadístico multifactorial, reduciendo los ESTADÍOs a A, B y C. En 1989 el International Workshop de LLC con el fin de mejorar la etapificación de Rai, recomendó un sistema integrado según los criterios ABC de Binet, con los de Rai (Anexo N°1) Los tratamientos mas utilizados son la quimioterapia con alquilantes, corticoides, antimetabolitos análogos de las purinas, combinaciones de quimioterapia, la radioterapia y, como modalidades menos frecuentes, la esplenectomía, leucoféresis, terapias biológicas y el trasplante de médula ósea (TMO). El Clorambucil (Clb), es la droga más utilizada

L


117

para iniciar el tratamiento. Aunque no hay estudios randomizados que hayan comparado Clb intermitente versus administración diaria usando dosis equivalentes, el uso en pulsos en dosis moderadamente altas parece más efectivo que la administración continua en dosis bajas, resultando más efectivo y menos mielosupresivo e inmunosupresivo. Además, debe considerarse una mayor facilidad en el monitoreo del recuento leucocitario y más conveniente para el paciente. En el 15% de los pacientes con Clb se observan respuestas completas, en el 65% respuestas parciales. Se reducen los niveles de linfocitos en el 70% de los pacientes; en el 50% disminuyen de tamaño las adenopatías y en el 25% de ellos se reduce la esplenomegalia. El FCG CLL (French Cooperative Group en Chronic Lymphocytic Leukemia), en un ensayo randomizado, que incluye un gran número de pacientes catalogados en el estadío Binet A, estudió la sobrevida global con Clb y sin tratamiento en el otro grupo. Los resultados no fueron superiores con Clb y además como efectos negativos, éstos mostraron sobrevida corta después de iniciada la progresión de la enfermedad y mayor incidencia de cáncer epitelial. Se han desarrollado escasos ensayos clínicos para comparar la eficacia de los diferentes alquilantes, pero el Clb parece mostrarse superior. La fluoro ‐ AMP (FAMP‐fludarabina) es un antimetabolito análogo de las purinas, que corresponden al metabolito fosforilado de 2‐fluoroara‐A derivado de la Vidarabina. Este compuesto es fosforilado in vivo a 2‐fluoro ATP, que inhibe la DNA polimerasa adenosina de aminasa y la ribonucleotido reductasa. La FAMP es el único quimioterápico como agente simple con actividad comparable y parece ser más efectivo que las combinaciones de quimioterapia como el CHOP, CAP o VAD. Un gran estudio reciente ha revelado que la alta tasa de RC es dependiente de diversos factores y que la FAMP sería el agente anti LLC más eficaz en los pacientes refractarios. Los tratamientos con esta droga en la LLC, pueden inducir respuestas hematológicas completas y parciales en un 50 ‐ 60% de los pacientes previamente tratados y en un 70 ‐ 90% de los no tratados. La tasa de respuesta global puede compararse con el Clb, pero más importante, los estudios clínicos han demostrado que el tratamiento FAMP puede conducir a RC en pacientes con o sin tratamientos previos. En pacientes con al menos 3 años de seguimiento, la respuesta a la terapia y la sobrevida están fuertemente correlacionados con la intensidad de la terapia previa, estadío y refractariedad a agentes alquilantes. Un análisis de regresión logística en un estudio, identificó cuatro factores asociados a una mala respuesta con FAMP: estadíos III, IV Rai, terapia previa, mayor edad y niveles bajos de albúmina. El efecto dosis limitante de la FAMP es la mielodepresión. En 2/3 de los casos produce neutropenia. Por ello se necesita monotorización hematológica de infecciones y sangramientos. Aumentan la incidencia de infecciones por gérmenes oportunistas: Herpes Simplex, Herpes Zoster, Pneumocistis carinii. También hay mayor morbilidad asociada con inmunosupresión. La FAMP produce una marcada disminución de los linfocitos, especialmente CD 4. También se ha incorporado el uso de anticuerpos monoclonales anti CD20 y anti CD52, en pacientes refratarios con respuestas promisorias. Sin embargo, aún es una enfermedad incurable. El trasplante autólogo no ha mostrado beneficio en estudios randomizados y el trasplante allogeneico tiene una alta mortalidad. II. OBJETIVO En beneficiarios del seguro público: Favorecer la pesquisa en estadios tempranos. Disminuir la variabilidad de la etapificació, tratamiento y seguimiento. Procurar la mejor calidad de vida intra y post tratamiento. III. DIAGNÓSTICO - Las formas de presentación clínica son variables. - Los criterios diagnósticos utilizados son los dados por el International Workshop on CLL (IW ‐ CLL). - Linfocitosis absoluta mayor de 10 x 10 9/L en sangre periférica, al menos persistente por 4 semanas. - Infiltración por linfocitos en médula ósea >30%. - Clonalidad de los linfocitos determinado por inmunofenotipo, con coexpresión de CD19/CD5. Morfológicamente,

estas células son linfocitos pequeños de aspecto maduro, presencia de restos nucleares y menos de 10% de prolinfocitos (linfocitos más grandes con núcleos).


118

Un grupo de pacientes presenta una variante intermedia entre LLC y Leucemia Prolinfocítica llamada LLC/LP, en los que el porcentaje de prolinfocitos está entre un 10 y 50%. El grupo de trabajo del NCI Sponsored CLL, Working Group disminuyó la linfocitosis sanguínea a >5 x 10 9/L cuando ambos están presentes. Sin embargo, como la linfocitosis sanguínea y medular están directamente correlacionadas, muchos pacientes con recuento absoluto de linfocitos periféricos con valores entre 5 x 10 9/L y 10 x 10 9/L presentan menos de 30% de infiltración linfocitaria medular. El diagnóstico de LLC descansa en la demostración de clonalidad con coexpresión de CD/19/CD 5 por LB y/o exceso clonal de expresión débil de cadenas Kappa o Lambda en la membrana de los LB: Kappa: Lambda > 6;1 ó Lambda es a Kappa: > 2:1.

IV. EXÁMENES - Hemograma, VHS, mielograma, biopsia medular, biopsia ganglionar, indicada cuando el recuento de leucocitos es

menor de 10 x 103/L o la morfología de los linfocitos es característica. - Inmunofenotipo por citometría de flujo, score 4‐5 puntos: CD5+, CD23+ FMC7 ‐, CD22 débil y cadena liviana Kappa

w o Lambda débil. - Técnica de ampliación por reacción de polimerasa en cadena (PCR). - Estudio citogenético en médula ósea (cariograma). - Electroforesis de proteínas, cuantificación de inmunoglobulinas. - Test de Coombs directo - Radiografía de tórax - LDH, uricemia, ferremia - Estudio hemostasia - Estudio funcional hepático - Estudio funcional renal. - Evaluación y tratamiento odontológico. V. TRATAMIENTO Las pautas actuales de tratamiento se basan en el conocimiento del grupo clínico (BINET ‐ RAI), que se ha determinado en el paciente y en algunas de las indicaciones precisas, más arriba mencionadas. Grupo clínico Binet A (Rai 0‐ I‐ II), Binet B (Rai I o II) asintomáticos: no tratar. Controlar cada 3 meses. Un

recuento linfocitario elevado no es indicación de iniciar terapia. La supervivencia en este grupo es excelente sin terapia.

Las indicaciones habituales para iniciar la terapia son las siguientes: 1. Si sobreviene stress psicológico por ser portador de una leucosis. 2. Si aparece progresión de la enfermedad: crecimiento ganglionar o esplénico, o duplicación del recuento linfocitario

absoluto en menos de 6 meses. 3. Presencia de síntomas sistémicos (baja de peso superior al 10%, diaforesis, fiebre inexplicable, anorexia). 4. Formaciones linfoides que produzcan obstrucción, malestar o desfiguración. 5. Insuficiencia medular progresiva con anemia y/o trombocitopenia, anemia hemolítica autoinmune o

trombocitopenia inmune. 6. Infecciones recurrentes. 7. Transformación prolinfocítica o síndrome de Richter. 8. Pacientes clasificados inicialmente en alto riesgo. Se incluye pacientes hasta los 80 años Grupo clínico Binet B (Rai I ó II) sintomáticos. Administrar: Clorambucil: 0,5 mg/Kg por 5 días (ingerir 30 a 60 min antes de las comidas)


119

Frecuencia de administración: cada 21‐30 días. El tratamiento se suspende una vez que el problema que provocó su iniciación es controlado. Allopurinol 300 mg/día p.o. por 20 días, en caso de recuentos linfocitarios elevados o enfermedad voluminosa. Agregar Prednisona: 80 mg p.o. por 5 días, sólo en casos de complicaciones autoinmunes. El tratamiento reduce el tamaño de las adenopatías, bazo e hígado; disminuye el recuento linfocitario, llegando a veces a rango normal. El mielograma y la biopsia de médula ósea muestran disminución de la infiltración linfocitaria, siendo excepcional la remisión completa. Tiempo aproximado de tratamiento: 1 a 2 años. Grupo clínico Binet C (Rai III y IV) Administración de tratamiento discontinuo: Clorambucil: 15 ‐ 30 mg/m2 / p.o., por 5 días (ingerir 30 a 60 min antes de las comidas). Frecuencia de administración: cada 14 ‐ 21 días. El tratamiento se suspende una vez que el problema que provocó su iniciación es controlado. Allopurinol 300 mg/día p.o. por 20 días, en caso de recuentos linfocitarios elevados o enfermedad voluminosa. Agregar Prednisona: 80 mg p.o. por 5 días, sólo en casos de complicaciones autoinmunes. Tiempo aproximado de tratamiento: 1 a 2 años.

Si no hay resultados: En la enfermedad agresiva, refractaria al clorambucil o en recaída, o menores de 50 años con enfermedad agresiva en 1ª línea, administrar esquema de rescate con fludarabina.

Esquema Fludarabina:

5 ó 6 ciclos cada 28 días.

Administración Secuencia Droga Dosis

Día Solución

Vía tiempo

Administración

0



1 ‐ 5 S.F. 50 ml

30 min antes de su administración diaria

1 al 5°

S. F. 250 ml

EV, 30 min 1

Fludarabina o Fludarabina

25 mg/m2 /día o 40 mg/m2

1 al 5° ‐‐‐‐‐‐‐ Oral, después del desayuno

2 Cotrimoxasol forte**

1 tableta/ día Lunes, Miercoles y Viernes VO 1 vez al día durante 2

años En caso de mielosupresión importante, otra alternativa es usar un esquema de fludarabina por 3 días en vez de 5. Si no hay respuesta indicar 6 ciclos CHOP y 6 ciclos COP. (ver esquema en Linfoma no Hodgkin indolente). Situaciones especiales. Si existe anemia hemolítica autoinmune y púrpura trombocitopénico concomitante, utilizar el esquema de

administración continua. 1. Clorambucil: 0,1 mg/kg/día p.o. por 3 ‐ 6 semanas(ingerirlo en la noche para disminuir náuseas) según

tolerancia; dosis de mantención: 2 mg/día. 2. Metoclopramida 1 tableta antes del desayuno, en caso de náuseas. 3. Prednisona: 80 mg/kg p.o. por día, por tres semanas y luego descender progresivamente. Nota: El uso de fludarabina está contraindicado en casos de anemia hemolítica autoinmune, ya que puede exacerbarla.

Los pacientes en grupo C con esplenomegalia mínima o sin adenopatías, con hiperesplenismo: Radioterapia esplénica: 100 Gy por semana hasta un total de 1000 Gy.

.


120

VI. CRITERIOS DE RESPUESTA Con la ayuda de la estandarización el IW CLL y el National Cancer Institute (NCI) Sponsored Working Groups, definió los criterios de respuesta al tratamiento en la Remisión Completa (RC), Remisión Parcial (RP), Enfermedad estable (SD) y Enfermedad Progresiva (PD). Estos criterios se presentan en el Anexo 2. De hecho, todos estos criterios definen remisión clínica más que RC, lo cual parece muy difícil de obtener y valorar. La citometría de flujo y el uso simultáneo de los marcadores CD19/CD5, exceso clonal K y análisis de PCR pueden documentar la presencia de enfermedad residual. La relación CD19/CD5 normal es la siguiente: en sangre periférica: <25% y en médula ósea: <15 %, sobre estos valores significa enfermedad residual. TRATAMIENTO DE SOPORTE Transfusiones de glóbulos rojos con hemoglobina <8 g/dl Vacuna anti pneumocócica en casos de hipogamaglobulinemia severa. Administración de gamaglobulina: 400 mg/kg peso intravenosa cada 3 semanas. Parece reducir la frecuencia de

infecciones severas, en pacientes con hipogamaglobulinemia por debajo del 50% del límite inferior de los valores normales o con historia de infección bacteriana importante.

VII. SEGUIMIENTO Durante el 1° año y a permanencia control cada cuatro meses con hemograma. Según necesidad control inmediato. ALGORITMO LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA

Grupo Binet A Grupo Binet B y C

Estables, Continuan en Observación estricta

Estables, seguimiento

Fludarabina

Estables, seguimiento Si hay progresión o recaída

CHOP - COP

Si hay progresión o recaída

Si hay progresión o recaída

Confirmado el Diagnóstico de Leucemia Linfática Crónica (LLC)

Observación estricta Clorambucil


121

BIBLIOGRAFÍA 1. Monserrat E.; Chronic Lymphoid Leukemias. En textbook of Malignant Haematology. Degas L, Linch P. Löwenberg Eds., Martin

Dunitz, 1999, London, p. 563 ‐ 591. 2. Morrison VA, Rai KR, Peterson B. et als Therapy ‐ related myelodysplactic Syndrome (T‐MDS) or acute Myeloid Leukemia (T‐AML)

in patients with chronic Lymphoytic Leukemia (CLL) treated with Chlorambucil ©, Fludarabine (+) or Fludarabine + Chlorambucil (F+C): an intergroup study (Cancer and Leukemia) Group B LCALGB9011. ASCO ‐ American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

3. Keating M, O’Brien S, Plunkett W, et al. Fludarubine (Flu) combination therapy infront line and relapsed patients with chronic Lymphocytic Leukemia (CLLL): VII. International Conference of Malignant Lymphoma, Lugano, 1999, Suiza.

4. Spriano M. Chiurazzi F, Cassibba V. et als. Multicentric prospective randomized trial of Fludarabina versus Chlorambucil and prednisone in previously untreated patientes with active B‐chronic Lymphocytic Leukemia (B‐CLL): conclusive report. European Haematology Association 4th Congress 1999, Barcelona, España.

5. Anaissie EJ, Kontoyianis DP. Infections in patients with Chronic Lymphocytic Leukemia treated with Fludarabine ann intern Med 1998; 129:559.

6. Hanauske A‐R. Von Hoff DD. Clinical development of Fludarabine. Nucleoside analogs in cancer therapy. Cheson BD, Keating MJ, Plunkett W, eds., Marcel Dekker, New York, 1997 Ap. 113 – 158.

7. Sorensen JM, Vena DA, Fallavollita et als. Treatment of refractory chronic limphocytic leukemia with Fludarabine Phosphate with the Group C Protocol Mechanism of the National Cancer Institute: Five year Follow – VI Report. J. Clin Oncol 15:458 – 465, 1997.

8. O’Brien S. Advances in the biology and treatment of B‐cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 1995; 85:307 9. Macheta M P. Renal failure in a patient with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine J. Clin Pathol 1995; 48:181. 10. Zinzani P. L. Apoptosis induction with three nucleoside analogs on freshly isolated B‐chronic Lymphocytic leukemia cells. Amer J.

Hematol 1995; 47:301. 11. Keating M. J., O’Brien S., Plunkett W., et al. Fludarabine phosphate: A new active agent in hematologic malignancies. Semin

Hematol 1994;31:28 12. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic leukemia. Comparison of fludarabine,

cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine/prednisone in advanced forms of chronic lymphocytic leukemia. Preliminary results of a controlled Clinical trial. Semin Oncol 1993;20:21.

13. Cheson BD. Chronic Lymphoid Leukemias. Second Ed. Marcel Dekker 2001. 14. Krober A, et al. Blood 2002 ; 100 : 1410‐16. 15. Crespo M, et al. N Engl J Med 2003: 348: 1764‐75. 16. Heintel D, et al. Leukemia 2005 ; 19 : 1216‐23.


122

CRITERIOS DE RESPUESTA EN LLC

TIPO DE RESPUESTA CRITERIOS IWCLL CRITERIOS NCI RC Ausencia de evidencia de enfermedad Ausencia de linfoadenopatías, hepatomegalia,

esplenomegalia o síntomas constitucionales. Recuentos sanguíneos normales: neutrófilos > 1.5 x 109/L, plaquetas > 100 x 109/L, Hb > 11 g/dL, linfocitos < 4.0 x 109/L. Biopsia médula ósea: celularidad normal. Linfocitos < 30%.

RP Cambio desde estadío C a A ó B; o desde estadío B a A.

50% reducción en linfocitosis sanguínea y 50% de reducción en linfoadenopatías y/o 50% de reducción en esplenomegalia y/o hepatomegalia. Neutrófilos > 1.5 x 109/L ó 50% de mejoría sobre el punto de partida; Hb > 11 g/dl ó 50% mejoría del valor.

EE No hay cambios en el estadío de la enfermedad

No hay RC, RP ni EP

EP Cambio desde estadío A a B ó C, o de B a C. Al menos uno de los siguientes: > 50% de aumento en el tamaño de al menos 2 adenopatías o nuevas adenomegalias; > 50% aumento de la esplenomegalia o hepatomegalia o aparición de ellas si no estaban presentes; transformación a histología agresiva (Richter prolinfocítica); > 50% aumento del número absoluto de linfocitos circulantes.

LEUCOSIS LINFÁTICA CRÓNICA. CLASIFICACIONES *

ESTADÍO RAI (1975)

Características

Binet e International Workshop en CCL (1981)

Características hematológicas

Hallazgos clínicos ESTADÍO RAI (1987) ESTADÍO

0 Linfocitosis absoluta Sangre periférica (>15x109/L) y médula ósea (> 40%)

Hb > 10 g/L Plaquetas > 100 x 109/L

< 3 áreas comprometidas

A Bajo riesgo

I Linfocitosis absoluta con linfoadenopatía.

> 3 áreas comprometidas

B Riesgo intermedio

II Linfocitosis absoluta con esplenomegalia y/o hepatomegalia.

III Linfocitosis absoluta con anemia (Hb<11Hg g/L ó Hto < 33%)

Hb < 10 Plaquetas < 100 x 109/L

0 ‐ 5 áreas C Alto riesgo

IV Linfocitosis absoluta con trombocitopenia (plaquetas < 100 x 103/L)

Modificado de: Santoro A. Chronic Lymphocytic Leukemia. En: Bonadona G. Robustelli Della Cuna G. Handbook of Medical Oncology. Milano: Masson, 1988:766.


123

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

Dr. Denis Suárez Hematólogo

Unidad de Oncohematología H. Dr. Sótero del Río

Dra. Maria Soledad Undurraga S. Hematóloga

Jefe de Laboratorio Cirogenética H. del Salvador Co‐autotres

Dra. Maria Elena Cabrera C. Hematóloga

Jefe de Sección Hematología Hospital del Salvador Profesor Asociado

Facultad de Medicina Universidad de Chile Ex Coordinadora Nacional PANDA. 2001‐2008

Dr. Guido Osorio S. Hematólogo

Prof. Asociado Facultad de Medicina Universidad de Chile Ex Coordinador Nacional PANDA,1996‐2000

H. Barros Luco Trudeau, Subcomisión LMC

Dra. M. Elena Cabrera, Dr. Denis Suárez Hematólogo Unidad de Oncohematología H. Dr. Sótero del Río; Enf. M. Lea Derio Unidad de Cáncer MINSAL, QF.Alejandra Barahona Comisión Farmacia PANDA, Dra. Marisol Undurraga, Jefe Laboratorio Citogenética H. Del

Salvador

I. ANTECEDENTES

a Leucemia Mieloide crónica (L.M.C) constituye alrededor del 15% de las leucemias del adulto, con una mortalidad de 1,5 por 100.000 habitantes. Según información del MINSAL (DEIS), la tasa de mortalidad anual en Chile por LMC fluctúa entre 65 a 70 pacientes, entre los años 1999 al 2007. La edad de máxima incidencia se ubica entre los 40 y 60 años, aunque el 10% de los casos ocurre en pacientes de 5 a 20 años de edad.

La sobrevida de pacientes con LMC con las terapias convencionales de quimioterapia, es de 3 a 5 años. Estos tratamientos no tienen efecto sobre el daño citogenético ni previenen la progresión a crisis blástica. La única alternativa terapéutica que puede producir curación es el transplante alogénico de médula ósea. Este procedimiento produce “curación” y logra sobrevida de 50‐55% a 10 años. Sin embargo, sólo una pequeña proporción de pacientes pueden beneficiarse de él, ya que se requiere ser menor de 40 años y tener un donante familiar histocompatible. El tratamiento de primera línea de Leucemia mieloide crónica en fase crónica en l actualidad, es el imatinib. Fue aprobado por la FDA en Mayo 2001 y luego por la Unió Europea y el resto de los paises. Esta droga inhibe la actividad de la proteina tirosina kinasa (TK), producida por las células leucémicas portadoras del gen Bcr‐Abl, consecuencia de la traslocación (9;22). La tirosina kinasa produce excesivas señales de transducción, estimula al núcleo a dividirse y por ende, aumenta la proliferación del compartimiento mieloide, dando origen al cuadro leucémico. Esta droga produce detención del crecimiento y apoptosis de las células hematopoyéticas que expresan Bcr‐Abl. El estudio IRIS comparó el uso de imatinib con interferón alfa en combinación con bajas dosis de citarabina en 1.106 pacientes recién diagnosticados con fase crónica de LMC (Tabla 1). Los resultados actualizados a 72 meses, en Julio 2008, mostraron que el 66% de los pacientes continuaban en la rama imatinib y solo 2% en la rama interferon. La eficacia de imatinib fue reafirmada. La gran mayoría de los pacientes lograron remisión hematológica completa con imatinib (98%), un alto porcentaje logró remisión citogenética completa (RCgC) (82%), 71% de ellos dentro de 12 meses. La sobrevida libre de progresión a 6 años es 93% y la sobrevida libre de eventos 83%. Los eventos que ocurrieron fueron, 6% progresó a fase acelerada o crisis blástica, 5% perdieron la RCg mayor alcanzada, 3% perdieron la respuesta hematológica y 2% fallecieron de causa no relacionada. La sobrevida global a 6 años fue 84%. La respuesta molecular completa (RMM), reducción de > 3 log del nivel del transcripto BCR/ABL a 12 meses, fue de 40%. La transformación a crisis blástica al 6º año fue 0%. Por el momento no es posible suspender la terapia con imatinib.

L


124

El uso de Imatinib produce remisión hematológica completa alrededor de las 4 semanas de iniciado el tratamiento y remisión citogenética completa desde los 6 meses de iniciado el tratamiento, la que llega a un máximo de respuesta alrededor de los 12 meses y remisión molecular a los 18 meses. La evaluación de los resultados del uso del imatinib a los 60 meses (Julio 2008), con alrededor de 5.000 pacientes tratados, se presenta en la tabla 1. Tabla 1.

Interferon Imatinib Imatinib Imatinib Imatinib

Fase crónica Fase crónica 1ª línea

Fase crónica refractaria a Hydrea

Fase acelerada Crisis blástica y LLA‐

Ph+ Respuesta

hematológica Completa (%)

70‐80 98

95 69

Mieloide: 31 Linfoide y LLA‐Ph+: 27

Respuesta citogenética mayor (%)

10‐25 92 60 24 16

Respuesta citogenética completa (%)

7 82 41 17 7

Los efectos adversos más frecuentes del imatinib (1.4‐3.3%), son generalmente leves a moderados: náusea, vómitos, calambres musculares, edema y diarrea. Menos frecuentes: cefalea, rash cutáneo, alteraciones de las pruebas hepáticas, hemorragia digestiva y mielosupresión. Esta última es más común al inicio de la terapia y en las fases aceleradas y crisis blástica. Estos disminuyen con el tiempo y son raros los efectos adversos graves (grado 3/4) después de los 4 años (<5%). La modificación de dosis de imatinib por efectos adversos, se presentan masa adelante. El año 2007, la red europea de leucemia (European Leukemia Net) publicó los criterios de respuesta al tratamiento con inhibidores de tirosina kinasa y los métodos de control, que se basan en estudios citogenéticos y moleculares (tabla 2). A pesar de los excelentes resultados del tratamiento con imatinib, hay pacientes que presentan resistencia inicial o la adquieren durante el tratamiento. Hay factores extrínsecos e intrínsecos. Entre los primeros esta el nivel de droga y la biodisponibilidad y por lo tanto es de extrema importancia la adherencia al tratamiento. A menor nivel de droga en la sangre, menor probabilidad de lograr remisión citogenética o molecular. Es de suma importancia verificar este punto, en cada control clínico. Los factores intrísecos se relacionan con mutaciones del gen bcr/abl, amplificaciones o sobreexpresiones del gen. Se han descrito mas de 50 tipos de mutaciones, que proporcionan resistencia a una u otra TK de 2º generación. La mutación T15I (5% frecuencia) La aparición de evolución clonal o anormalidades cromosómicas no al azar en los estudios citogenéticos, fuera del cromosoma ph, es un marcador de progresión. Las anormalidades cromosómicas mas frecuentes incluyen un comosoma ph adicional, trisomía 8 y anoralidades del 11q. La evolución clonal se asocia a fase acelerada y peor pronóstico y tiene un impacto negativo en la sobrevida global. La alteraciones cromosómicas del clon ph negativo, aparentemente no tienen un significado pronóstico adverso y pueden ser transitorias. Para pacientes resistentes o intolerantes a imatinib, se dispone de drogas inhibidoras de tirosina kinasa de segunda generación , como dasatinib y nilotinib. Estos medicamentos producen respuestas mas precoces que imatinib, sin embargo, la RCgC y RMM, son muy similares a los 12 meses de tratamiento, 66 vs 70% y 40 vs 46%, respectivamente. No está claro si éstos, son capaces de eliminar la aparición de crisis blastica. Su perfil de toxicidad es diferente. La toxicidad mas grave del dasatinib es el derrame pleural, trombocitopenia y neutropenia, en cambio del nilotinib es la toxicidad hepática y pancreatitis. Ambas prolongan el QT, por lo que se sugiere realizar electrocardiogramas basal y monitorear nivels e potasio y magnesio. II. OBJETIVO En personas beneficiarias del sector público:

Procurar la curación de los pacientes jóvenes con donante histocompatible en el primer año de la fase crónica, con trasplante de médula ósea. Lograr remisión citogenética completa en aquellos tratados con imatinib, que estén en fase crónica en 1ª línea o crónica resistente a Hydroxicarbamida o fase acelerada de la LMC.


125

Disminuir la variabilidad de la etapificació, tratamiento y seguimiento. Procurar la mejor calidad de vida intra y post tratamiento.

III. REQUISITOS DE INGRESO AL PROTOCOLO 1 Edad 15‐80 años. 2 PS < 2 3 Pacientes Ph (+) o Ph (‐) pero Bcr‐Abl (+), en fase crónica o crónica refractario a hidroxiurea. 4 Pacientes Ph (+) en fase acelerada (criterio OMS), basta uno de ellos:

- 10 y 19% blastos en sangre periférica (SP) o médula ósea (MO) - >20% basófilos en SP o médula ósea. - plaquetas < 100.0 x109, sin relación a terapia. - Plaquetas >1.000.0 x 109 , sin respuesta a terapia. - Aumento de esplenomegalia o recuento de leucocitos, sin respuesta a terapia. - Evolución clonal, por aparición de nuevas anormalidades citogenéticas, además del cromosoma ph.

6. Consentimiento informado. Se excluirán los portadores de las siguientes situaciones clínicas: ‐ PS >3 (>50% en cama) ‐ Cardiopatía severa ‐ Enfermedad psiquiátrica ‐ Calcemia mayor de 12 mg/dl ‐ Bilirrubina >1.5 veces valor normal ‐ SGOT y SGPT > 3 veces el valor normal ‐ Embarazo o lactancia ‐ Neoplasia anterior ‐ Creatinina >2 mg/dl CRISIS BLASTICA: >20% blastos en S.P. o M.O. IV. ESTUDIOS 1. Exploración física: control con hematólogo: Valoración de la esplenomegalia y hepatomegalia. 2. Exámenes complementarios:

Hemograma con recuento de plaquetas (RPL). Deshidrogenasa láctica Pruebas de función hepática y renal Mielograma Biopsia de cresta iliaca Estudio citogenético y molecular por PCR de t(9;22)

V. TRATAMIENTO A) Fase crónica :

1. Hidroxicarbamida 1,5 a 2,0 gr vo/día, manteniendo dosis de 0,5‐1 gr/día, hasta lograr recuento leucocitario menor de 10.000/mm3 y plaquetas mayor de 100.000/ mm3, hasta iniciar imatinib, en menores de 70 años. En mayores de 70 años continuar con dosis de 0,5‐1 gr/día, para mantener recuentos hematológicos antes mencionados. Allopurinol 300 mg/d, durante los primeros 15 días.

Este tratamiento será utilizado como mantención para los refractarios a ITK de 1ª y 2ª generación. 2. Imatinib17 es el tratamiento de primera línea, en personas entre 15 ‐ 70 años con PS 1 y sin patologías

asociadas. Dosis 400 mg/día en ayunas con un vaso de agua grande, en forma indefinida. Los grados de toxicidad hematológica mas frecuentes se muestran en la tabla 2. Para la toxicidad no hematológica, consultar la guia de efectos adversos v3.0. La modificación de dosis según toxicidad hematológica, se realiza con toxicidad grado 3 ó 4 y se muestra en la tabla 3. Para toxicidad no hematológica, consultar al encargado de protocolo.

17 Financiados vía Programa de Complejas


126

Control citogenético a los 6, 12, 18 y 24 meses y ver evaluación de la respuesta según la tabla Nº4. En caso respuesta suboptima, según la evaluación citogenética señalada en tabla 4, aumentar la dosis de imatinib a 600 mg/día con control citogenético a los 6 meses. Si no se logra la respuesta esperada con el aumento de la dosis de imatinib, descrita en la tabla 4, considerar cambio a inhibidor de TK de 2º generación.

3. Inibidores de tirosina kinasa de 2ª generación13. Criterios de inclusión: Se considerará su uso posterior a la evaluación por la sub comisión central, en las siguientes circunstancias, en paciente en tratamiento con imatinib, cuya terapia haya sido iniciada dentro del primer año del diagnóstico de la leucemia mieloide crónica.

a) Intolerancia a imatinib, es decir, efectos adversos serios que impiden su administración.

b) Resistencia a imatinib, según la evaluación citogenética señalada en tabla 4: ‐ Respuesta subóptima, con falta de respuesta esperada después de aumentar la dosis a 600 u 800 mg/dia de imatinib. ‐ Fracaso a imatinib. En esta situación, se hace necesario el estudio de mutaciones del dominio brc/abl.

Estudio de mutaciones Las mutaciones del dominio bcr/abl son la causa más común de resistencia a imatinib. Este examen se realiza por técnica de biología molecular (PCR), en sangre periférica. Las mutaciones confieren mayor o menor sensibilidad a las drogas de 2º línea. Por lo tanto su estudio es de utilidad para la elección de una de ellas. Solo una, da resistencia a todos los medicamentos existentes, esta es T315I. Los portadores de esta mutación, son candidatos a transplante de médula ósea. Se han descrito alrededor de 50 tipos de mutaciones. Las más comunes son: ‐ Y 263F ‐ Y 263H ‐ 255K ‐ E 255V ‐ F 317L ‐ E 355G ‐ F 359V ‐ V 379I ‐ T 315I Existen 2 opciones terapéuticas:

i. Dasatinib. Dosis 100 mg/dia. Control citogenético a los 3 meses, para evaluar respuesta. ii. Nilotinib. Dosis 400 mg cada 12 horas. Control citogenético a los 3 meses, para evaluar

respuesta.

La decisión de cual droga de 2ª generación utilizar, se basa en los efectos adversos de cada una y la mutación existente. Por ejemplo, si el paciente tiene antecedentes de pancreatitis o problemas hepáticos, preferir dasatinib y evitar nilotinib. Por el contrario si el paciente tiene antecedentes de citopenias, hipertensión arterial, asma, neumonias, enfermedad autoinmune o uso de anticoagulantes, preferir nilotinib y evitar dasatinib. El control citogenético se realiza a los 3, 6, 9 y 12 meses. Se evalúa con los mismos criterios de la tabla 4.

4. Transplante allogeneico. Su indicación es cada vez menor. Se plantean interrogantes sobre si tiene alguna indicación en la actualidad, debido al considerable riesgo de morbilidad, a pesar de ser curativo en muchos casos. Podria tener un lugar en pacientes resistentes a TK de segunda generación , menores de 40 años con donante familiar histocompatible, o aquellos con mutación T315I, que en la actualidad es resistente a todos los inhibidores de TK existentes. (ver protocolo de trasplante de progenitores hematopoyéticos). B) Fase acelerada y C) Crisis blástica: Tratamiento paliativo. Puede utilizarse hidroxiurea y 6 mercaptopurina.


127

VI. EVALUACION 1. Control con hematólogo tratante con hemograma semanal el 1º mes y cada 15 días, el 2º y 3º mes y luego control

cada 3 meses. 2. Pruebas de función hepática y renal cada 15 días, el 1º al 3º mes y luego cada 3 meses. 3. Estudio citogenético de control a los 6 meses hasta la remisión citogenética completa, después anualmente, para

detectar pérdida de ella o aparición de evolución clonal. Las drogas de 2º generación, se controlan cada 3 meses, ya que la respuesta es más precoz.

4. Estudio molecular cuantitativo, después de lograr la remisión citogenética, anualmente. 5. Estudio de mutaciones del gen brc/abl, en caso de resistencia a imatinib, tales como T315I y otras, ya que aquella es

resistente a todos los medicamentos existentes hoy dia, y la indicación es el transplante allogenico.

CRITERIOS DE RESPUESTA: Remisión hematológica completa (RHC) Reducción del recuento de leucocitos <10.000 x mm3 y plaquetas < 450.000 x mm3, mantenido por al menos 4 semanas, médula ósea < 5% blastos, desaparición de la esplenomegalia. Se considera también RHC en caso que la fase acelerada, retorne a fase crónica. Remisión hematológica parcial (RHP) Reducción de más del 50% del recuento de leucocitos, hemoglobina normal pero falla en normalizar completamente recuentos en SP y MO, disminución de la esplenomegalia en > 50%. Remisión Citogenética Está determinada por el porcentaje de células en metafase Ph+ en médula ósea, al analizar 20 células.

Completa 0% células Ph+

Parcial 1 – 35 %

Menor 36‐ 65 %

Mínima 66‐ 95 %

Nula 96‐100 %

Un panel de expertos de la Red Europea de Leucemia, publicó el año 2006 y luego una actualización el año 2009, las recomendaciones para la evaluación de los pacientes que reciben imatinib (tabla 4) Tabla 2. Evento adverso Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Hemoglobina 13‐10g/dl 10‐8.0 g/dl 8.0‐6.5 g/dl <6.5 g/dl Neutrofilos (RAN) 2000‐1500/mm3 <1500‐1000/mm3 <1000‐500/mm3 <500/mm3 Plaquetas 150.000‐75.000/mm3 <75.000‐50.000/mm3 <50.000‐25.000/mm3 <25.000/mm3 Tabla 3. Toxicidad hematológica Acción a tomar con imatinib 400 mg/día Grado 3 ó 4

Suspender y reiniciar 400 mg después de recuperación a grado <1, si la recuperación ocurre dentro de 14 días. Si toxicidad persiste 15‐28 días o vuelve a ocurrir, suspender y reiniciar con 300 mg/día, después de recuperación a grado <1. Si vuelve a ocurrir o la recuperación demora >28 días, discontinuar y consultar al encargado de protocolo.

Reescalar dosis. Debe hacerse todo lo possible para aumentar la droga a la dosis original, cuando se reduce por cualquier toxicidad, hematológica o no hematológica. Si después de 1 mes de haber reducido la dosis y la toxicidad no vuelve, debe aumentarse la dosis nuevamente a 400 mg/día.


128

Tabla 4. Evaluación de la respuesta a imatinib en 1º línea. Tiempo evaluación, meses

Optima

Subóptima

Fracaso

3 RHC y al menos RCg menor (Ph+<65%)

No RCg (Ph+>95%) Menos que RHC

6 Al menos RCgP (Ph+<35%) Menos que RCgP (Ph+>35%) No RCg (Ph+>95%) 12 RCgC RCgP (Ph+ 1‐35%) Menos que RCgP (Ph+>35%) 18 RMolM Menos que RMolM Menos que RCgC

Cualquier momento RMolM estable Bcr/Abl (<0.1%) Pérdida RMolM Pérdida RHC, de RCgC,

mutaciones, EC. RHC, remisión hematológica completa; RCgC, remisión citogenética completa, RCgP, remisión citogenética parcial, RMM, remisión molecular mayor. ¿Qué hacer según la evaluación citogenética? 1. Respuesta óptima: continuar con igual dosis.

2. Respuesta subóptima: aumentar la dosis de imatinib de 400 mg/dia a 600 mg/dia y evaluar a los 6 meses.

3. Fracaso: estudio de mutaciones, en especial T315 I y si es negativa, cambio a inhibidor de tirosina kinasa de 2ª generación.

4. Si T315 I es positiva, presentar a subcomisión de TPH.

CRITERIOS DE REMOCIÓN DEL PROTOCOLO 1) Desarrollo de crisis blástica mieloide o linfoide: > 20% de blastos en SP o MO. 2) Desarrollo de enfermedad extramedular. 3) Desarrollo de efectos adversos severos. VII. SEGUIMIENTO

1. Respuesta hematológica: hemograma cada dos semanas, hasta la remisión hematológica, después cada 3 meses.

2. Respuesta citogenética: estudio citogenético de médula ósea cada 6 meses, hasta la remisión citogenética completa, después cada 12 meses.

3. Respuesta molecular: cada 6 meses; análisis de mutaciones, en especial de T315I, en caso de fracaso, respuesta suboptima o aumento de nivel de transcriptos.

BIBLIOGRAFIA

1. II Jornada Nacional PANDA MINSAL Santiago de Chile,1998, Dr. Guido Ososrio Solís 2. Helman R., Heimpel H., Hasford J., et al. Randomized comparison of busulfan and hydroxyurea in chronic

myelogenous leukemia: prolongation of survival by hydroxyurea. Blood 1993; 82:398 ‐ 407. 3. Faderl S, Talpaz M., Estrov Z., et alc. Chronic Myelogenous Leukemia: Biology and Therapy Ann Intern Med.

1999; 131:207 ‐ 219. 4. Rosti G, De Vivo A, Zuffla E et al. Interferon ‐ alpha in the treatment of Chronic Myeloid leukemia. A summary

and update of the Italian Studies Bone Marrow Transplant, 1996 17 Suppl 2 p 11 ‐ 3. 5. Kantarjian H, Smith T, O'Brien S, Beran M. Pierce S, Talpaz M. Prolonged survival in chronic myelogenous

leukemia after cytogenetic responde to interferon Alfa Therapy. Ann Intern Med 1995; 122: 254 6 261.


129

6. Koelher J, Capdeville R, Zoellner. An open‐label multicenter expanded access study of STI571 in patients with chronic myeloid leukemia (CML) in chronic phase failing to interferon (protocol 0113), accelerated phase CML (protocol 0114) and CML in myeloid or lymphoid blast crisis or Ph+ ALL (protocol 0115). 12 Jan 2001.

7. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the Bcl‐Abl tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Eng J Med 2001; 344: 1031‐1037.

8. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjain H, et al. Activity of a specific inhibitor of the tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001; 344: 1038‐1042.

9. Kalidas M, Kantarjian H, Talpaz M. Chronic myelogenous leukemia. JAMA 2001; 286: 895‐898. 10. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, for the IRIS Investigators. Imatinib compared with interferon and low‐dose

cytarabine for newly diagnosed chronic‐phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 348:994‐1004. 11. Druker BJ, Guilhot F, O’Brien SG, et al. Five year follow‐up of patients receiving imatinib for chronic myeloid

leukemia. N Engl J Med 2006;355:2408‐2412. 12. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia:

recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2006 ;108 :1809‐1820. 13. Hughes TP, Kaeda J, Branford S, et al. Frequency of mayor molecular responses to imatinib or interferon alfa

plus cytarabine in newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003; 349: 1423‐1432.

14. Hasford J, Pfirmann M, Hochhaus A. How long will chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib mesylate live? Leukemia 2005; 19: 497‐499.

15. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al.Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic‐phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood 2007;109:2303‐2309.

16. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M, on behalf the European LeukemiaNet. Chronic myeloid leukemia. Lancet 2007; 370: 342‐350.

17. Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al. Chronic myeloid leukemia: An update of Concepts and Management recomendations of European Leukemia Net. J Clin Oncol 2009; 27: 6041‐51.


130

FLUJO DE DECISIONES UNA VEZ CONFIRMADO EL DIAGNÓSTICO

Menor de 40 años, en fase crónica: • Iniciar Hidroxicarbamida, para continuar con mesilato de imatinib. • Solo en caso de efectos adversos severo al mesilato de imatinib, solicitar estudio HLA A, B, para considerar TMO.

LMC Ph(+), Ph(-) ó BCR/ABL (+)

Hermano HLA idéntico

Enviar formulario de solicitud a Comité de

TPH PANDA

Aprobado

Derivar a Centro de trasplante con historia y exámenes.

• Entre 40 y 70 años en

Solicitar a subcomisión Leucemia MINSAL

evaluación del caso para inclusión en tratamiento

con imatinib.

Iniciar hidroxicarbamida

Mayor 70 años en fase crónica o acelerada


131

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO MIELOMA MÚLTIPLE 2010

Dra. Vivianne Lois V. Encargada de Protocolo

Hematologa Hospital Barros Luco – Trudeau

l Mieloma Múltiple, es una neoplasia de células B en sus últimos estados de diferenciación. Su incidencia anual aproximada es de 3,5 ‐ 4 por 100.000 mayores de 15 años. En Chile se estima alrededor de 400‐450 casos nuevos anuales, siendo la neoplasia hematológica más frecuente después del Linfoma no Hodgkin.

Number ASR (W) Number ASR (W)World Multiple myeloma 102762 1.5 72593 1.0Sud América Multiple myeloma 5541 1.5 4618 1.2Chile Multiple myeloma 534 2.6 448 2.2

Incidence Mortality

Según se observa, Globocan 2008, la incidencia estimada en Chile es 1,1 puntos mayor en incidencia que en el mundo y Sud América, a su vez 1, 2 puntos mayor que la mortalidad mundial por MM y 1 punto mayor que la Sud Américana. Según evaluación PANDA 201018, con un total de 481 pacientes, de ellos un 11,8% presentaba antecedentes previos de cáncer. La distribución según sexo, H/M fue 50,0%. La importancia relativa por edad, muestra que el 40% se unica en la década de los 70 años. (vergráfico) Los < de 50 años alcanzan a 12,5% y los menores de 60 años 33,0%. Al momento del ingreso la distibución según estadios fue de: el 7,2% en E I, un 9,8% en E II, y 82,9% se encontraba el E III. Repecto de la sobre vida de los pacientes ingresados, el 52,5% estaba vivo a los 36 meses. Durante muchos años se utilizaron los criterios, del Southwest Oncology Group (SWOG) para su diagnóstico (Tabla 1). Actualmente se considera Mieloma Múltiple (MM), la asociación de una Paraproteína de mas de 3 gr./dl de cualquier tipo, acompañada de mas de 10% de células plasmáticas. Con los mayores estudios en esta patología, se han identificado entidades como “paraproteina de significado indeterminado” o GAMOPATÍA de SIGNIFICADO INDETERMINADO (GMSI), en la cual existe un componente M que no se asocia a patología. Y una SEGÚNda entidad que reune a un grupo de pacientes que si bien cumplen los requisitos diagnósticos de Mieloma Múltiple, evoluciona en forma estable y no se demuestra repercusión orgánica que pueda relacionarse con alteraciones de las células plasmáticas o sus productos; esta entidad corresponde al término: Mieloma Indolente o Mieloma Latente ("smoldering myeloma"); actualmente se denominan MIELOMA MÚLTIPLE ASINTOMÁTICO (MM A). La GMSI presenta una progresión a MM Sintomático de 1% por año, en cambio el Mieloma Múltiple Asintomático progresa en un 10% por año. Ambas entidades parecen corresponder a etapas evolutivas de la misma enfermedad, hecho que amerita un control estricto, en forma periódica, incluso por tiempo prolongado, de 20 ‐ 30 años y más, para determinar la evolución de cada paciente. Para diferenciar aquellos pacientes que requieren tratamiento, se ha acuñado el término “Disfunción Orgánica Asociada” que considera los elementos clínicos patológicos desarrollados como consecuencia de la proliferación

18 XIV Jornada de Evaluación, Cáncer del Adulto Panda, 20 de Octubre 2010, La Serena.

E

0

5

10

15

20

25

30

35

40

%

30 40 50 60 70 80 90 100edad


132

de células plasmaticas y sus productos: hipercalcemia, anemia, insuficiencia renal, lesiones líticas o cualquier alteración que se demuestre relacionada, como elemento de repercusión visceral o de actividad . La presencia de estos elementos en asociación a los criterios diagnósticos de Mieloma corresponde MIELOMA MÚLTIPLE SINTOMÁTICO (MM. S.). Como método pronóstico, se puede estimar la masa tumoral analizando alteraciones clínicas como propuso Durié y Salmón [31] (Tabla 2), en un sistema de etapificación que ha sido acogido por la mayoría de los grupos. La búsqueda de sistemas de fácil aplicación, que permitan separar categorías pronosticas, ha llevado al surgimiento de una serie de nuevas clasificaciones, entre ellas la nueva etapificación de la Internacional Mieloma Foundation (IMF), utilizando la albúmina y ß2microglobulina sérica (Tabla 3). Esta clasificación ha ido reemplazando al sistema de estadíos de Durie y Salmon. También son de utilidad pronóstico, la clase de paraproteína, la morfología de los plasmocitos medulares, nivel de proteína C reactiva, creatinina, Beta 2 microglobulina y LDH. A sí mismo, el estudio citogenético y FISH, han detectado alteraciones cromosómicas, como la deleción del cromosoma 13 y la t(4; 14), las que se asocian a mal pronóstico. El tratamiento del mieloma se basa en la quimioterapia. Antes de la aparición de los agentes alquilantes, la sobrevida media alcanzaba alrededor de 7 meses. El uso de Melfalán (M) oral desde 1960, prolongó la sobrevida a 18 meses y la asociación con Prednisona (MP) a unos 30 meses. Sin embargo, el esquema MP no logra la desaparición de la paraproteína. En la mayoría de los casos se logra una disminución de la paraproteina, con niveles estables de la carga tumoral ("plateau"). La respuesta completa se alcanza solo en el 3% de los pacientes. El desarrollo del Transplante Autólogo, la aparición de nuevos medicamentos como la talidomida y su derivado lenalidomida, del inhibidos del proteasoma Bortezomib, han modificado los conceptos del manejo de esta enfermedad, haciendo posible plantear las remisiones completas en esta patología y mejorías en la sobrevida. Las asociaciones de estas nuevas drogas con las clasicas, esta permitiendo obtener respuestas totales en primera línea del orden del 50 al 80%, con respuestas completas de alrededor del 20%. Los criterios de respuesta se presentan en la Tabla 4.

I. OBJETIVOS En beneficiarios del seguro público: Hacer el diagnóstico oportuno de las siguientes entidades clínicas:

‐ Gamopatía Monoclonal de Significado Indeterminado. (GMSI) ‐ Mieloma Asintomático, Latente o Indolente ("Smoldering múltiple myeloma"). ‐ Mieloma Sintomático. ‐ Plasmocitoma medular ‐ Plasmocitoma Extramedular ‐ Amiloidosis

Realizar un registro de casos, para determinar la prevalencia e incidencia del mieloma en Chile. Realizar una caracterización clínico epidemiológica Utilizar criterios estandarizados de diagnóstico, control, seguimiento y respuesta. Evaluar el tratamiento realizado. Introducir nuevas terapias. Procurar la mejor calidad de vida intra y post tratamiento.

II. EXÁMENES a) Imprescindibles

‐ Electroforesis de proteínas séricas


133

‐ Inmunofijación ‐ Cuantificación de inmunoglobulinas. ‐ Proteinuria de 24 horas ‐ Electroforesis de proteína en orina concentrada de 24 horas ‐ Hemograma y VHS ‐ Calcemia ‐ Mielo grama y/o Biopsia medular ‐ Rx cráneo, columna completa, pelvis, tórax, huesos largos y otras zonas según clínica. ‐ Clearence de creatinina. ‐ Proteínas, albúmina. ‐ Proteína C Reactiva. ‐ L D H ‐ Beta 2 micro globulina ‐ Evaluación odontológica b) Auxiliares (según el caso)

‐ Viscosidad sérica ‐ Crioglobulinas ‐ Fondo de ojo ‐ Tinción de Rojo Congo en Grasa Abdominal, biopsia de médula ósea ante sospecha de

amiloidosis ‐ Tinción de Rojo Congo en biopsia rectal, u otras si es necesario ‐ Tomografía Computada (para evaluar lesiones) ‐ Resonancia Nuclear Magnética (en casos de compresión médula espinal) ‐ Evaluación odontológica. ‐ Electrocardiograma ‐ Ecocardiograma ‐ Estudio de función hepática ‐ Troponina ‐ Péptido natri urético ‐ Cariograma ‐ FISH t(4;14), t(14;16),del(13), del(17)

III. DIAGNÓSTICO

A continuación se definen las diferentes entidades clínicas. 1. GAMOPATÍA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INDETERMINADO . Peak Monoclonal < de 3 gr., . Plasmocitos < de 10 % . Ausencia de criterios diagnósticos de Mieloma

2. MIELOMA MÚLTIPLE ASINTOMÁTICO . Peak monoclonal > de 3 gr / dl en sangre o mas 1gr/ 24 hrs en orina . Plasmocitos > 10 % . Ausencia de disfunción orgánica 3. MIELOMA SINTOMÁTICO: se requiere los 3 criterios: 1.‐ Plasmacitos en médula ósea > 10% y / o plasmocitoma en biopsia 2.‐ Paraproteína monoclonal en sangre y / o orina * 3.‐ Disfunción orgánica asociada ( 1 o mas) **


134

4. DISFUNCIÓN ORGÁNICA: CRAB C ‐ Calcio sobre el nivel normal R ‐ Insuficiencia renal (creatinina > 2 mg / dl) A ‐ Anemia (Hb <10 gr / dl ó 2 gr. < de lo normal) B ‐ Lesiones Líticas ósea o osteoporosis *** * Si no hay paraproteina, se requiere > 30% células plasmáticas ** Puede haber otras disfunciones orgánicas, atribuibles al mieloma *** Si es plasmocitoma solitario u osteopenia, se requiere > 30% de células plasmáticas. 5. PLASMOCITOMA SOLITARIO ÓSEO Se trata de la presencia de un área única de destrucción ósea por plasmocitos clonales. Se requiere de lo siguiente: • Ausencia de componente M en sangre u orina • Médula ósea normal • Evaluación ósea normal • Ausencia de disfunción orgánica

6. PLASMOCITOMA ÓSEO MÚLTIPLE • Ausencia de componente‐M en sangre y orina • Mas de un área de destrucción ósea o extramedular por tumor de células plasmáticas que

puede ser recurrente • Médula ósea normal • Evaluación ósea normal • Ausencia de disfunción orgánica 7. PLASMOCITOMA EXTRAMEDULAR Se refiere a un tumor extramedular de células plasmáticas clonales. Puede ubicarse en la vía aérea alta o cualquier otro lugar. Se requiere lo siguiente: • Ausencia de componente M en sangre u orina • Médula ósea normal • Radiografías óseas normales • Ausencia de disfunción orgánica 8. AMILOIDOSIS PRIMARIA Sospechar frente a la presencia de proteinuria, insuficiencia cardiaca congestiva con miocardiopatía restrictiva, polineuropatía periférica progresiva, hepatomegalia. Se diagnostica con: ‐ La tinción rojo Congo positivo para amiloide en grasa abdominal, biopsia de médula ósea o del

órgano afectado. ‐ Evidencia de cadena liviana como es la fuente amiloidogénica. ‐ Inmunohistoquímica o secuenciación y proliferación clonal de plasmocitos con cadena liviana.


135

TABLA 1 CRITERIO DIAGNÓSTICO DEL MIELOMA MÚLTIPLE.

Tabla 1. SOUTH WEST ONCOLOGY GROUP (SWOG)

CRITERIOS MAYORES

I.‐ Plasmocitoma en biopsia II.‐ Plasmocitosis en mielograma > 30%.

III.‐ Paraproteína > 3.5 g IgG; > 2.0 IgA; > 1g B.J.

CRITERIOS MENORES a) Plasmocitosis 10‐30% b) Paraproteína <3.5g IgG; <2.0g IgA. c) Osteolisis d) Disminución de las Inmunoglobulinas normales IgM <50; IgG <600, IgA <100.

ES MIELOMA SI... I+b / I+c / I+d II+b / II+c / II+d

III a + b + c a + b + d

IV. TRATAMIENTO Opciones terapéuticas en mieloma multiple Melfalan: Antineoplasico, agente alquilante Prednisona: Glucocorticoide Dexametasona: Glucocorticoide & Talidomida: Antineoplasico, antiangiogenico,

inmunomodulador

Lenalidomida: Antineoplasico, antiangiogenico, inmunomodulador.

No financiado

Bortezomib: Antineoplasico, inhibidor del proteasoma. No financiado Vincristina: Antineoplasico, alcaloide de la vinca. Doxorubicina: Antineoplasico, antraciclina. Acido Zolendronico: Bisfosfonato. No financiado

& Para su indicación se debe cumplir estrictamente la normativa vigente. Por riesgos teratogénicos, es impresindible las siguientes recomendaciones: 1.‐ Consentimiento informado. 2.‐ Educación pacientes y faciliares, (acceso controlado) 3.‐ Uso de metodos anticonceptivos seguros en hombres y mujeres.

1. GMSI y MIELOMA ASINTOMÁTICO: No requiere tratamiento. Seguimiento de por vida, cada 6 meses para GMSI y cada 4 meses para MM Asintomático, con hemograma y electroforesis. En casos indicados, calcio, creatinina, radiografias.


136

2. PLASMOCITOMA MEDULAR y EXTRAMEDULAR Radioterapia local. 3. AMILOIDOSIS PRIMARIA Sin compromiso Cardiaco: Considerar transplante autólogo de médula ósea, en menor de 30 años.. Compromiso cardiaco: Melfalan – Prednisona, como en mieloma sintomático, como en mieloma >80 años. 4. MIELOMA SINTOMÁTICO:

A.‐ QUIMIOTERAPIA EN MENORES DE 60 AÑOS 1.‐ RIESGO STANDARD en menores 60 AÑOS, CANDIDATOS A TRASPLANTE AUTOLOGO

• Pacientes menores de 60 años • Sin co/morbilidad • Sin alteraciones citogeneticas por FISH • Mieloma Múltiple cuya inmunoglobulina NO es IgA • Sin daño de la función renal • Cada caso susceptible de TAMO debe ser presentado a la Subcomisión de transplante.

Tratamiento Inducción: Para pacientes susceptibles de TAMO

Ciclo 1

‐ Dexametasona 40 mg AM. Vía administración IV ó VO, dias 1 ‐ 4. y 9 a 12 ‐ Talidomida, iniciar con 50 mg día, VO de preferencia al acostarse (en la noche), luego aumentar a 100

mg día, de preferencia al acostarse, si ha tolerado bien las primeras 10 dosis ‐ Aspirina 100 mg oral, mientras se esté recibiendo terapia con talidomida.

Ciclos 2 y 3 ‐ Dexametasona 40 mg, vía administración IV ó VO, dias 1 a 4. ‐ Talidomida si ha tolerado bien dosis previas aumentar en segundo ciclo a 200 mg/día. ‐ Aspirina 100 mg oral, mientras se esté recibiendo terapia con talidomida.

Se debe controlar respuesta con electroforesis de proteína mensual Evaluación de la indicacion de transplante a los 3 ciclos de tratamiento, se puede dar un cuarto ciclo. Si alcanza la RC, o VGPR pueden ser presentados a Subcomisión para evaluar TAMO. 2.‐ RIESGO ALTO en MENORES DE 60 AÑOS, BORTEZOMIB (no financiado) El uso de bortezomib se podría recomendar en pacientes sin otras patologias, en buenas condiciones cuyo Mieloma Multiple presenta características de mayor agresividad y/o tienen compromiso de la función renal susceptible de ser tratada.

‐ Pacientes menores de 60 años ‐ Sin co/morbilidad ‐ Buen PS ‐ Cariograma con del(13)


137

‐ Alteraciones Citogeneticas por FISH t(4;14), t(14;16); del(13); del(17) ‐ Inmunoglobulina A ‐ Insuficiencia renal con posibilidad de revertirse.

Bortezomib 1,3 mg/m2 D 1‐ 4 ‐ 8 – 11, Siempre debe existir 72 Hrs entre las dosis de bortezomib Dexametasona 20 mg 1 y 2; 4 y 5; 8 y 9; 11 y 12 Duracion de terapia Continuar los ciclos hasta la RC + 2 Ciclos de consolidacion, siempre que exista respuesta. Suspender si no hay respuesta después de 4 ciclos. Ajuste de dosis: Neuropatia periferica, disminuir inmediatamente la dosis de bortezomib a 1mg/m2. Trombocitopenia < 75.000 postergar 1 semana, o saltar 1 dosis del ciclo. Trombocitopenia repetida, disminuir a bortezomib a 1 mg/m2. 3.‐ QUIMIOTERAPIA EN MENORES DE 60 AÑOS no candidatos a TAMO, ni bortezomib. Con compromiso renal Ciclos 1

‐ Forzar diuresis con 3 litros de Suero Glucosalino o Fisiológico ‐ Mantener diuresis alta, evitar uso de furosemida ‐ Mantener balance hídrico ‐ Bicarbonato de sodio para alcalinizar orina 7 ampollas/lt suero. ‐ Alopurinol ajustado a función renal ‐ Dexametasona 40 mg AM. iv en bolo, dias 1‐ 4, 9 ‐ 12, y 17 ‐ 21.

Ciclos 2 y 3 ‐ Mantener hidratación oral con 3 litros de líquidos/dia ‐ Dexametasona 40 mg AM. IV en bolo, dias 1‐ 4, y 9 ‐ 12, ‐ Ciclofosfamida a 1000 mg IV cada 4 semanas.

4 – 6 ciclos cada 21 – 28 días


Día(s)

Suero/ Volumen


1 Prednisona 100 mg/ día

1 – 4, 1 cada 21 días

‐‐‐‐‐‐‐ VO, previo a otras drogas.

2 Ciclofosfamida 1000 mg/m2 / día 1 S.F.

Glucosalino 500 ml

IV infusión 60 min. Proteger de la luz VESICANTE

Ciclos siguientes.

Mantener hidratación oral con 3 litros de liquidos/ dia. Sin compromiso renal

‐ Dexametasona 40 mg dia, VO ó IV, dias 1 – 4. ‐ Talidomida, iniciar con 50 mg día vía oral de preferencia al acostarse (noche). Luego, aumentar a 100

mg noche si ha tolerado bien las primeras 10 dosis. Si ha tolerado bien dosis previas aumentar en segundo ciclo a 200 mg

‐ Aspirina 100 mg oral, mientras esté reciendo terapia con Talidomida.


138

‐ Ciclofosfamida 50 mg dia, vía VO, conssumir abundante líquidos (11/2 lt. Al día) mantener Neutrofilos sobre 1.000. Se puede disminuir dosis o dejar en dias alternos.

4.‐ QUIMIOTERAPIA EN MAYORES DE 60 AÑOS y menores de 60 años no candidatos a trasplante Se utilizara esquemas de Triple Asociación, Talidomida + Prednisona + Melfalan/ Ciclofosfamida; que han mostrado mayores porcentajes de respuesta total, junto a un mayor porcentaje de respuestas completas y una mayor velocidad de respuesta. Se preferirá Ciclofosfamida sobre Melfalan en los casos de Insuficiencia Renal, para un mejor ajuste de dosis. Las asociaciones de Talidomida aumentan la posibilidad de episodios de trombosis, por este motivo se indica Aspirina. (No Anticoagulacion Oral). Melfalan + Prednisona + Talidomida (MPT)

‐ Melfalan 4 mg/m2/día: días 1 al 7. ‐ Prednisona 40 mgm2/día: días 1 al 7. ‐ Talidomida, iniciar con 50 mg día, vía oral de preferencia en la noche, luego aumentar a

100 mg al día vía oral de preferencia en la noche si ha tolerado bien las primeras 10 dosis. Si ha tolerado bien dosis previas aumentar en segundo ciclo a 200 mg/día.

‐ Aspirina 100 mg oral, mientras se esté recibiendo terapia con talidomida. El uso del esquema MPT aumenta la velocidad de respuesta y el número de respuestas (76%) incluyendo respuestas completas, sin embargo, aumenta también la toxicidad (48% efectos adveros), en comparacion con melfalán‐ prednisona (47% y 25%, respectivamente. Se utilizaran 6 a 12 ciclos de MPT, cada 4 semenas. Ciclofosfamida + Prednisona + Talidomida (CPT)

‐ Ciclofosfamida 50 mg oral dia ‐ Prednisona 40 mgm2/día: días 1 al 7. ‐ Talidomida iniciar con 50 mg en la noche, tolerado bien las primeras 10 dosis. Si ha

tolerado bien dosis previas aumentar en segundo ciclo a 200 mg/día. ‐ Aspirina 100 mg oral, mientras se esté recibiendo terapia con talidomida.

En caso de Neutropenia disminuir la dosis a 50 mg dia por medio; en caso de respuesta, mantenerla por un año. Melfalan + Prednisona (MP), mayores de 80 años

‐ Melfalan 0,25 mg/kg/día: días 1 al 4, cada 4 a 6 semanas. ‐ Prednisona 100 mg/día : días 1 al 4, cada 4 a 6 semanas.

También se incluirán pacientes menores de 65 años, con antecedentes de enfermedad cardiovascular, que tenga aumento de riesgo de trombosis por talidomida. Ajuste de dosis: Si no hay toxicidad hematológica, aumentar dosis de melfalán en 2 mg dosis diaria. Reducir dosis si hay neutropenia o trombocitopenia. C.‐ MIELOMA MULTIPLE EN PROGRESION 0 RECAIDA La elección del régimen depende del o los tratamientos recibidos por el paciente, la duración de la respuesta, el performance status y de la presencia de insuficiencia renal.


139

A.‐ Reiniciar tratamiento de quimioterapia con igual esquema si la respuesta fue duradera, es decir se mantuvo con enfermedad estable > 6 meses. B.‐ Se puede usar como segunda línea:

SI EN PRIMERA LINEA USO

EN SEGUNDA LINEA USAR

Dexametasona Tal Dexa, VAD

MP Talidomida, Talidomida Dexa , MPT o VAD

MPT o MCT Dexa, VAD, C/VAD,

VAD Talidomida o Ciclofosfamida o C/VAD o EDAP 1 . – Talidomida / dexa: Para su INDICACION se debe cumplir estrictamente la normativa vigente. Por riesgos teratogénicos es imprescindible seguir las siguientes recomendaciones:

- Consentimiento Informado - Educar paciente y familiares (acceso a la droga controlado) - Uso de método anticonceptivo seguro en hombres y mujeres.

El tratamiento:

‐ Talidomida iniciar con 50 mg día, vía oral de preferencia al acostarse (en la noche), aumentar a 100 mg/día vía oral de preferencia al acostarse (en la noche), si ha tolerado bien las primeras 10 dosis. Si ha tolerado bien dosis previas aumentar en segundo ciclo a 200 mg

‐ Aspirina 100 mg oral, mientras se esté recibiendo terapia con talidomida. ‐ Dexametasona 40 mg/día vía VO ó IV, días 1– 4.

El tratamiento se repite cada 28 dias. Continuar los siguientes ciclos con dexametasona 40 mg/día, vía VO ó IV, 4 días al mes. NOTA: en casos de intolerancia a Dexametasona, se puede reemplazar por Prednisona 40 mgm2/día.

2.‐ USO DE CORTICOIDES.

Dexametasona 40 mg VO, por 4 dias; 1 – 4, 9 – 12, 17 – 21, ó Prednisona 50 mg en días alternos.

3./ VAD Administración

Secuencia Medicamento Dosis Día(s)

Suero/ Volumen


0 Antiemético: bloqueadores de los receptores 5 ‐hidroxitriptamine (5‐HT3)

1 amp. , 8 mg más de betametasona 4 mg

1,2,3, 4 S.F. 50 ml EV, 30 min. Previo QT.

1 Dexametasona

40 mg/día

1 – 4, 9 – 12, 17 ‐ 21

‐‐‐‐‐‐‐ VO ó EV, previo a otras drogas.

2 Doxorubicina* 9 mg/m2 /día

1 ‐ 4 SG 5% ó S.F.

1000 ml

EV, infusión continua. Protecc. Luz. VESICANTE

3 Vincristina 0,4 mg/día 1 ‐ 4 S.F.

100 ml EV, infusión corta. VESICANTE.


140

ESQUEMA C/VAD


Día(s)

Suero/ Volumen


0 Antiemético: bloqueadores de los receptores 5 ‐hidroxitriptamine (5‐HT3)

1 amp. , 8 mg 1,2,3, 4, 8, 15 S.F. 50 ml EV, 30 min. Previo QT.

1 Ciclofosfamida 500 mg/ m2 / día 1, 8, 15 S.F. 500 ml EV, 60 min. Previo QT

2 Dexametasona

40 mg/día

1 – 4, 9 – 12, 17 ‐ 21

‐‐‐‐‐‐‐ VO ó EV, previo a otras drogas.

3 Doxorubicina* 9 mg/m2 /día

1 ‐ 4 SG 5% ó S.F.

1000 ml

EV, infusión continua. Protecc. Luz. VESICANTE

4 Vincristina 0,4 mg/día 1 ‐ 4 S.F.

100 ml EV, infusión corta. VESICANTE.

NOTA La asociación talidomida y doxorrubicina, aumenta el riesgo de trombosis venosa (TVP) 3.‐ MANEJO DE ENFERMEDAD ÓSEA

‐ Control con radiografías óseas anual. ‐ Evitar inmovilizaciones prolongadas. ‐ Mantener actividad física. ‐ Kinesiterapia. ‐ Calcio 1.000 mg dia. ‐ Vitamina D 1.000 U.I. dia

Uso de bisfosfonatos indicados en: ‐ Mieloma Múltiple Sintomático con lesiones líticas. ‐ Mieloma Múltiple con osteopenia u osteoporosis ‐ No usar en Gamopatía Monoclonal ‐ No usar en Mieloma Múltiple Asintomático ‐ No usar en Mieloma Múltiple Inactivo ni transplante en RC.

Se puede utilizar: Acido zoledrónico 4 mg diluidos en 100 ml de suero a pasar EV en 15 minutos, o Pamidronato 90 mg EV diluidos en 250 ml de suero Fisiológico o glucosado 5%, a pasar mínimo en 2 horas. Administrar cada 3 ó 4 semanas, mientras el mieloma esté activo y por un periodo de 1 ‐ 2 años. Una complicación de su uso, es la osteonecrosis mandibular. En las primeras administraciones puede haber mialgias, artralgias o fiebre. ‐ Cuidado dental: Previo al inicio de Bisfosfonato, el paciente debe ser evaluado por el Servicio Dental y realizar todos los procedimientos dentales invasivos necesarios, para evitar tratamientos posteriores que pueden producir osteonecrosis. Se recomienda mantener una buena higiene dental. En el caso de requerir intervención dental: evaluar riesgo de osteonecrosis y realizar profilaxis con penicilina o quinolona/metronidazol. - Renal: En pacientes en diálisis (daño irreversible), usar en dosis totales


141

Monitorizar creatinina previo a cada dosis de Bisfosfonato. Determinar proteinuria/albuminuria de 24 hrs cada 3 meses. Suspender bisfosfonatos si hay albuminuria de 500 mg/24 hrs y/o deterioro de la cretinina. Re/iniciar administración con la mejoría de al menos 10% de nivel de creatinina.

‐ Consulta ortopédica para manejo de zonas en riesgo de fractura o inestabilidad de columna. ‐ Radioterapia en zonas radiológicas con riesgo de fractura patológica o de compresión medular. ‐ Limitar el uso de radioterapia en candidatos a TAMO a campos comprometidos y utilizar dosis

reducidas. 4.‐ MANEJO GENERAL

‐ Hidratación adecuada sobre 3 litros y procurar diuresis abundante, ideal sobre 3 litros. ‐ Analgésicos: según intensidad del dolor evaluado por escala visual análoga EVA, antiinflamatorios no

esteroidales, radioterapia local. ‐ Restringir el uso de nefrotóxicos (amino glucósidos, medios de contraste y AINES). ‐ Radioterapia en riesgo de fractura patológica, y paliativa local en zonas de dolor de difícil control con

quimioterapia y/o AINES compresión neurológica o grandes masas tumorales. ‐ Educación permanente al paciente‐ familia por médico y enfermera.

5.‐ MANEJO DE COMPLICACIONES

‐ Sistema nervioso: compresión medular o de raíz nerviosa, efectuar estudio radiológico urgente, RNM o TAC de columna, para decidir radioterapia o cirugía inmediata (antes de 12 ‐18 horas).

‐ Hipercalcemia: hidratación, diuréticos, corticoides, bisfosfonatos ‐ Hiperviscosidad : plasmaféresis ‐ Infecciones: penicilina benzatina. ‐ Vacunación con P neumo 23 cada tres años y antigripal anual. ‐ Insuficiencia renal: hidratación vigorosa, corrección de la hipercalcemia (e hiperuricemia),

plasmaféresis y hemodiálisis si se considera que el mieloma es controlable.

TABLA 2

Etapas clínica del Mieloma Múltiple (Durie‐Salmon) ESTADÍO I (Si están todos los siguientes criterios)

10 g/dl de Hb Hasta una lesión ósea < 12 mg/dl de Ca ++ < 5 g/dl Ig G, < 3 g/dl IgA, < 4 g/Bence Jones/24 horas

ESTADÍO III (Basta la presencia de uno de los siguientes criterios) < 8.5 g/dl de Hb 2 lesiones óseas > 12 mg/dl de Ca ++ >7 g/dl IgG, > 5 g/dl IgA, > 12 g/BJ/24 horas

ESTADÍO II (Ni I ni II ) SUBCLASIFICACIÓN A = < 2 mg Creatinina B = > 2 mg Creatinina Sobrevida media I A 61.2 Meses II A y II B 54.5 Meses III A 30.1 Meses III B 14.7 Meses


142

TABLA 3

Etapificación internacional de la Fundación de Mieloma (Internacional Staging System ISS)

ESTADÍO DETERMINACIÓN SOBREVIDA

ESTADÍO I B 2 m < 3.5 , Albúmina _> 3.5

62 meses

ESTADÍO II

Ni I ni III 44 meses

ESTADÍO III B2 m > 5.5 29 meses

B 2 m en mg/dl. Albúmina en gr/dl V. CONTROL Y EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA La electroforesis de proteínas en sangre u orina, es la principal forma de medición del componente M para controlar el tratamiento. En su ausencia, se puede medir el componente M por cuantificación de Inmunoglobulinas por nefelometría o turbidometría, pero los métodos no son intercambiables. Es importante considerar que el componente M es un marcador subrogado y su valor depende de variaciones en la síntesis, metabolismo y liberación, así como también depende de la heterogenicidad de las células de mieloma que lo producen. Se considera enfermedad medible Componente sérico igual o mayor a 1gr dl. Componente M urinario igual o mayor a 200 mg 24 hrs. Cadenas livianas libres igual o mayor a 10 mg dl. Control Se recomienda que el primer año de tratamiento las mediciones de electroforesis se efectúen cada 2 meses y a partir del segundo año, cada 3 meses. No requiere control radiológico óseo para evaluar la respuesta, pero se recomienda realizar un control anual.

TABLA 4 CRITERIOS INTERNACIONALES DE RESPUESTA DEL MIELOMA MÚLTIPLE

RESPUESTA COMPLETA ( RC) Inmunofijación negativa en sangre y orina Desaparición de plasmocitoma en tejidos blandos y menos del 5% de cel plasmáticas clonales en MO. RESPUESTA COMPLETA ESTRICTA (SCR) Inmunofijación negativa en sangre y orina Desaparición de plasmocitoma en tejidos blandos y menos del 5% de cel plasmáticas clonales en MO Cadena libre en sangre normal y ausencia de células clonales en MO por inmunohistoquimíca o Inmunofluorescencia. MUY BUENA RESPUESTA PARCIAL (VGPR) Componente M detectable por Inmunofijación en sangre y orina, pero no


143

detectable en electroforesis. RESPUESTA PARCIAL (RP)

Disminución de la paraproteína sérica a menos del 50% de la tasa pre‐tratamiento Disminución de la paraproteína urinaria a menos del 10% de la tasa pre‐tratamiento

Si los niveles del componente M no son medibles, se requiere una disminución de a lo menos del 50% en las células clonales de la MO suponiendo que el conteo inicial fue superior al 30%

Enfermedad Estable (SD) No se recomienda. Es remplazada por tiempo de progresión y duración de la respuesta (TTP y DOR)

PROGRESIÓN (PD) : Se requiere uno o mas de los siguientes: Aumento de un 25 % en relación con la línea base de Componente M sérico, o en valor absoluto de 0,5 gr./dl .

Componente M aumento urinaria, o absoluto de 200 mg en gr./24 horas Mas de 10% de células plasmáticas en MO Claro crecimiento de los plasmocitomas Clara aparición de nuevas lesiones óseas o aumento en el número, o extensión de las lesiones pre existentes. Hipercalcemia atribuible a la enfermedad

RECAÍDA CLÍNICA: Se requiere uno mas de los siguientes: Claro indicador de aumento de la enfermedad o de disfunción orgánica CRAB aparición de nuevos plasmocitomas tejidos blandos u óseos Claro aumento de tamaño de lesiones óseas o plasmocitoma, definido como Aumento del 50% y de al menos 1 cm. en la suma de los diámetros de las

lesiones Hipercalcemia Disminución de 2 gr/dl de la Hb Aumento en la creatinina de 2 mg RECAÍDA desde una RC Re aparición del componente M por electroforesis o Inmunofijación aparición de 5 % de cel plasmáticas en MO aparición de cualquier signo de progresión TIEMPO de PROGRESIÓN (TTP) Calculado desde el inicio del tratamiento. DURACIÓN de la RESPUESTA (DOR) Calculada desde el momento en que se obtiene un nivel particular de

respuesta, PR, VGPR, CR.

VI.‐ SEGUIMIENTO

De por vida.


144

BIBLIOGRAFÍA

1. II Jornada Nacional PANDA – MINSAL Santiago de Chile, Prof. Dr. Guido Osorio1998 2. Bataille R. C‐Reactive Protein and b‐2 Microglobulin produce a simple and powerful Myeloma Staging System. Blood 1992; 80:

733‐736. 3. Kyle RA. “Benign” Monoclonal Gammopathy after 20 to 35 years of Follow‐Up Mayo Clinic Proc 1993; 68:26‐36. 4. Rajkumar SV and Greipp PR. Prognostic factors in multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am 1999;13: 1295‐1314. 5. Greipp PR, Leong T, Bennett JT, et al. Plasmoblastic morphology‐ an independent prognostic factor with CLÍNICAl and

laboratory correlates: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) myeloma trial E 9486 report by the ECOG myeloma Laboratory Group. Blood 1998; 91: 2701‐7.

6. San Miguel JF. Treatment of MÚLTIPLE myeloma. Hematológica 1999; 84:36‐58. 7. Kyle RA. Diagnostic challenges and standard therapy in multiple myeloma. Semin Hematol 2001; 2, Suppl 3:11‐14. 8. Kyle RA. Update on the treatment of multiple myeloma. Oncologist 2001; 6: 119‐24. 9. Barlogie B, Zangari M, Spencer T, et al. Thalidomide in the management of multiple myeloma. Semin Hematol 2001;38: 250‐9. 10. The Internacional Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma

and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. British Journal of Haematology. 2003; 121: 749‐757.

11. Weber. D. Thalidomide Alone or with Dexametasone for Previously Untreated multiple Myeloma. J Clin Oncol 2003; 21: 16‐19. 12. Anagnostopoulus Thalidomide and Dexametasona for resistant multiple myeloma Br J Haematol 2003; 121: 768‐771. 13. Oral Patol Oral Cir Bucal 2006, 11,E390/400 14. Marta Q. LancyMD, Mayo Clinic Consensus Statement for the Use of Bisfosfonates in multiple Mieloma. Mayo Clinic Proc

2006, 81; 1047‐1053. 15. Kyle R. American Society of Clinical Oncology 2007 Clinical Practice Guideline Update on the Role of Bisfosfonates in Multiple

Myeloma J Clin Oncol 2007; 25: 2464‐2472. 16. Durie BGM, Harousseau JL, San Miguel JF, et al. International uniform response criteria for Multiple Myeloma. Leukemia 2006

20 ; 1467‐1473. 17. Greipp PR, San Miguel, J, Durie, B. International Staging System for Multiple Myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 3412‐ 3420. 18. Palumbo A. Oral melphalan, Prednisone, and Thalidomide for Newly Diagnosed Patients with Myeloma Cancer 2005; 104:

1426. 19. Palumbo A. Melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in

elderly patients with Multiple myeloma, randomized controlled trial. The Lancet 2006; 367: 825. 20. Rajkumar SV. Phase III Clinical Trial of Talidomide plus Dexametasone Compared With Dexametasone Alone in Newly

Diagnosed Multiple Myeloma A Clinical Trial Coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 431.

21. Garcia Sanz R. The oral combination of talidomide, cyclophosphamide and dexamethasone is effective in relapsed refractory Multiple myeloma. Leukemia 2004;18: 856‐863.

22. Hematology 2006 American Society of Hematology Educational Program Book 23. Kastritis E. Reversibility of renal failure in newly diagnosed Multiple myeloma patients treated with high dose dexametasone

containing regimens and the impact of novel agents. Haematologica 2007; 92: 04 546. 24. Hari P. Cure of Multiple myeloma more hope, less reality. Bone Marrow Transplantation 2006; 37: 1‐18. 25. Richardson PG. Sonneveld S., Shuster MW, et al. Borthezomib or high dose dexamethazone for relapsed Multiple myeloma N.

Engl J m 2005; 352:2487‐2498. 26. Paul G. Richardson, Pieter Sonneveld. Extended follow‐up of a phase 3 trial in relapsed Multiple myeloma: final time‐to‐event

results of the APEX trial Blood 2006. 27. Asher A Chanan‐Khan, and worker Activity and safety of bertezomib in Multiple myeloma patient with advanced renal failure: a

multicenter retrospective astudy. Blood, 15 march 2007, vol 109, num 6: 2604‐2606 28. A. Dispenziere, MD; V. Rajkumar, MD; M.A. Gertz, MD; R. Fonseca, MD and Co. Treatment of Newly Doagnosed Multiple

Myeloma Based on Mayo Stratification of Myeloma and Risk. Adapted Therapy (Msmart): Consensus Statement. Mayo Clin Proc. March 2007; 82(3): 323‐341

29. Kamaksmi V. rao Lenalidomide in the treatment of Multiple Myeloma. Am J Health‐Syst Pharm Vol 64 Sept 1, 2007:1799.


145

Comité oncológico debe tener presente criterios de inclusión para probable recomendación de este tratamiento y también que por ahora no esta financiado en PPV.

ESQUEMA DE TRATAMIENTO

EDAD < 60 años > 60 años Riesgo Standard MPT TAMO MCT MP Alto Riesgo Bortezomib (no financiado)


146

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO INDICACIONES DE TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYETICOS DEL

ADULTO 2009 (Stem Cells)

Dra. Bárbara Puga L. Encargada de Protocolo

Hematóloga Jefe Unidad TPH‐A

H. Del Salvador SubComisión de Trasplante de médula

Dra. Bárbara Puga, Jefe Subcomisión, Dra. M. Elena Cabrera, Dr. Humberto del Fávero, Enf. M. Lea Derio, Dra Karina Peña, Dr. Hernán Rojas, Dra. Vivianne Lois, Dra. M. Soledad Undurraga, Dra. Carolina Guerra, Dra. Carmen Cao, Dr. Alvaro Pizarro, Comisión Farmacia

oncológica

I. ANTECEDENTES

l trasplante de progenitores hematopoyéticos, denominado trasplante de médula ósea (TMO), según revisión de evidencias hasta el año 2007, muestra que es un tratamiento efectivo para varias patologías hematológicas neoplásicas como leucemia, linfoma, y no neoplásicas como anemia aplástica; siempre y

cuando las personas seleccionadas presenten condiciones requeridas de edad, estado general (performance status), evolución y tipo de respuesta al tratamiento inicial utilizado, además de características dependientes del donante, como edad, relación de género con el donante, histocompatibilidad, si se trata de familiar o no relacionado, entre otros. Aunque el TPH alogénico está asociado a importante morbimortalidad, es el tratamiento de elección de la anemia aplástica severa (AAS) en pacientes jóvenes (3). También ofrece la posibilidad de curar la leucemia aguda de algunos pacientes cuya enfermedad no puede ser erradicada con tratamiento convencional (1,2). Su rol en leucemia mieloide crónica se ha visto reducido a casos de fracaso o intolerancia a inhibidores de tirosinoquinasas. En cambio, la indicación de trasplante autólogo (TAMO) es más controversial. Se acepta su utilidad en el linfoma de Hodgkin y probablemente también en el linfoma no Hodgkin. Fue utilizada con gran entusiasmo en tumores sólidos en los años 90, como en cáncer de mama, germinales, pulmón y otros. Sin embargo, la evidencia actual no avala su uso, y en estas patologias debe considerarse sólo en protocolos de investigación. Los resultados del TPH en adultos están estrechamente relacionados a la edad del paciente dado que tanto la mortalidad como la recaída aumentan en la medida que esta avanza. En TPH alogénico es importante considerar además que la sobreviva global que muestran los diferentes estudios no hacen mención a la calidad de vida del paciente. El TPH alogénico se asocia a una importante morbilidad relacionada fundamentalmente a la enfermedad de rechazo que puede determinar un deterioro de la calidad de vida (sequedad oral, disfunción sexual, disfunción de la actividad social y profesional que pueden llegar a ser permanentes) Watson 2004. La población de nuestro país difiere de la europea. La expectativa de vida en nuestro país es 10 años menor y la edad fisiológica en cuanto a estándares de calidad de vida es inferior en 5 años en países en vía de desarrollo, por lo que nos parece que las edades consideradas no son extrapolables. Las indicaciones de TPH para adultos que estamos proponiendo para nuestro país consideran los aspectos antes mencionados por lo que se restringingen a TPH autólogo y alogénico de donante familiar idéntico en aquellas patologías y condiciones de estas que correspondan a indicaciones estándares con buenos resultados avalados por la literatura. Las principales restricciones a esta modalidad de tratamiento son la posibilidad de contar con un donante familiar idéntico (DFI) y tener en general menos de 40 años, ya que a mayor edad aumenta el riesgo de mortalidad debido a complicaciones del trasplante y de recaída de la enfermedad(4).

E


147

Debido a que es un tratamiento de excepción, no exento de riesgos; se plantea en este protocolo como requisito ineludible, el análisis caso a caso, basado en los criterios de indicación y la presentación a la Subcomisión de Trasplante de Médula Ósea PANDA – MINSAL; por el especialista del centro PANDA. Este proceso ayudará a garantizar sobrevida con calidad de vida. El elevado costo psicológico del propio enfermo, su familia y entorno social cercano; su alto costo financiero para las personas, la comunidad y el sistema sanitario requiere de la definición de las indicaciones válidas que hoy garanticen el menor riesgo con el mayor beneficio y en consecuencia también el adecuado costo‐beneficio. La rápida incorporación de nuevos tipos de trasplantes y nuevas indicaciones hacen indispensable la revisión anual de las indicaciones que cumplen con estos criterios. El TMO es el tratamiento de elección para la anemia aplástica severa (AAS) de niños y adolescentes, los que logran una sobrevida cercana a la población general. Sólo se considera para TPH alogénico aquellas formas graves o muy graves según los criterios de Camitta(1), las que se asocian a una alta mortalidad sin tratamiento. En la actualidad además del TPH se cuenta con el tratamiento inmunosupresor con Linfoglobulinas de conejo o equinas que determina un 40 a 60% de respuestas. Dado que éste es un tratamiento bastante más inocuo el trasplante se reserva para aquellos casos en que los resultados con esta modalidad terapéutica sea superior al alcanzado con linfoglobulinas. La mejor indicación de TPH aplasia medular severa corresponde a aquellos pacientes menores de 30 años con diagnóstico reciente. Se recomienda que el procedimiento se realice precozmente, con el menor número de transfusiones, evitando la sensibilización del paciente y el fallo de implante que alcanzaba al 30% en los años 70 y que actualmente no supera el 10% (3,5). El uso de productos sanguíneos desleucocitados e irradiados, al evitar la alloinmunización del paciente así como la incorporación de Linfoglobulinas en el acondicionamiento, ayudarían en este sentido. Este grupo muestra una clara ventaja sobre el tratamiento inmunosupresor con 62‐90% de curación. En grupos de edad entre 30 y 45 años, los resutados con TPH son iguales a los obtenidos con linfoglobulinas, por lo que no estaría indicado en primera línea, pudiendo reservarse para aquellos pacientes que no muestran resultados después de 4 a 6 meses de administrada la linfoglobulina. Los resultados del TPH se explican por una alta mortalidad relacionada al procedimiento por falla de implante primaria o secundaria, enfermedad de injerto versus huésped aguda y crónica e infecciones secundarias. El grupo de Seattle ha demostrado que el riesgo la enfermedad injerto contra huésped (GVHD) aguda y crónico, aumenta progresivamente con la edad y que la menor incidencia se logra en menores de 20 años., La asociación de ciclosporina y metotrexato como profilaxis de enfermedad injerto versus huésped (EICH) aguda, ha sido otro de los factores determinantes en la mejoría de la sobreviva, al prevenir la aparición del EICH aguda y crónica. Actualmente la sobrevida de los pacientes jóvenes con AAS a 5 años es de 60‐90% (6). En Leucemia mieloide crónica se observa un importante cambio en las indicaciones de TPH alogénico desde la incorporación de los inhibidores de tirosinoquinasas al mercado. Aunque el TPH sigue siendo el único tratamiento curativo de esta enfermedad está asociado a una importante morbimortalidad y deterioro de la calidad de vida del paciente. De esta manera el Imatinib, que, aunque debe administrarse de por vida, logra un excelente control sobre la enfermedad asociado a mínimos efectos adversos siendo la primera indicación terapéutica en LMC en primera fase crónica. El TPH estaría indicado en personas menores de 40 años, con un donante familiar idéntico, que estando en fase crónica, demuestre refractariaedad o contraindicación absoluta al uso de inhibidores de la tiroxina quinasa (2, 7).(Challandon,EBMT 2007). EN casos de LMC en fase acelerada o crisis blástica el TPH es la primera elección, aunque con resultados francamente insatisfactorios (EBMT 2005, Socié 2001, Clift 1999, Radich 2003, De Souza 2005, Maziarz 2003). Por su parte los diferentes tratamientos de quimioterapias han mejorado la sobreviva de algunos grupos restringidos de leucemias agudas (promielocíticas, t(8;21) e inv(16)) sin haber modificado en forma importante los resultados globales con 30‐40% de curación. La principal indicación de TPH alogénico siguen siendo las leucemias agudas. Las indicaciones de TPH están determinadas por los resultados obtenidos con quimioterapia en dichas patologías, no debiendo indicarse si éstos son iguales o superiores a los alcanzados con TPH alogénico. Así, en LMA M3 (promielocítica aguda) en la LMA asociada a traslocaciones de buen pronóstico, como las antes mencionadas, el TPH sólo debe plantearse en segundas o subsiguientes remisiones completas. El TPH alogénico en primera remisión completa sólo ha demostrado ventaja en LMA


148

de riesgo citogenética intermedio, en pacientes jóvenes menores de 35‐45 años, sin comorbilidad, dado que la mortalidad relacionada a trasplante y la recaída aumentan en forma importante con la edad. El trasplante alogénico es la primera opción en segundas remisiones o subsiguientes remisiones completas de LMA de bajo riesgo, con porcentajes de curación entre 30‐39% dado que estos pacientes no pueden ser curados con quimioterapias. En el caso de las leucemia promielocítica aguda el trasplante alogénico debe considerarse en remisiones completas con enfermedad mínima residual positiva por biología molecular, después de dos líneas de tratamiento. Las LMA de alto riesgo en primera remisión completa muestran resultados pobres aún con TPH alogénico con sobreviva global a 3 años de 14 a 25%. La utilidad del TPH autólogo en LMA en primera remisión completa no cuenta con una evidencia clara que justifique su uso en forma rutinaria. Mención especial merecen los síndromes mielodisplásticos (SMD) patología muy prevalente en población de tercera edad, con un promedio de edad de 70 años. Sólo el 1% de los pacientes son menores de 40 años. Para esta indicación, aún reconocida como estándar por el EBMT, existe poca evidencia con estudios retrospectivos o fase II con pocos pacientes. El TPH alogénico podría considerarse a partir del riesgo intermedio alto (IPSS). Una indicación que parece interesante es en menores de 40 años con etapas tempranas de la enfermedad (AR y ARS) que sean sintomáticos y que cuenten con donante familiar idéntico, donde se han obtenido sobrevivas globales entre 50 y 68% a 3 años. En Leucemia linfoblástica aguda del adulto no se han demostrado grandes progresos aún con TPH alogénico, con sobrevivas globales entre 30 y 45% a 5 años. El TPH ha demostrado los mejores resultados cuando se lleva a cabo en forma precoz. Así estaría indicado en primera remisión completa en LLA de alto riesgo y en 2ª remisión completa en LLA de riesgo estándar, con sobrevida global a 10 años de 35 a 50%.. La edad como en todo TPH alogénico juega aquí un rol importante en los resultados por lo que estaría indicado en pacientes menores de 40 años. ( SG de 35% a 5 años entre 17 y 26 años versus SG 22% en mayores de 27 años). A partir del uso de esquemas de quimioterapia intensificados en pacientes entre 15 y 30 años (LLA 15‐30 en PANDA), se ha demostrado una SLR y SG cercanas al 80%, por lo que la indicación de trasplante alogénico en primera remisión completa en este grupo de pacientes debe ser evaluado caso a caso. Se requiere mayor seguimiento de los protocolos en uso a nivel mundial para redefinir la conducta terapéutica en este grupo de pacientes. EL TPH alogénico en LLA ph(+) ha jugado un rol marginal con SG de 10 a 20%, sin embargo en algunos estudios recientes con pocos casos se muestra una mejoría de los resultados que hace necesario evaluar en forma periódica la evidencia respecto a la utilidad de este procedimiento en una patología sin posibilidades reales de curación a la fecha. Recientemente parece observarse una mejorá sustancial de los resultados en pacientes tratados con esquemas de quimioterapia intensiva tipo HYPER CVAD asociados a imatinib asociado o no a trasplante de médula ósea alogénico y mantención con inhibidores de tirosinkinasa, por lo que esta indicación debe ser evaluada casoa caso. En enfermedad avanzada (3ª o subsiguiente remisión completa) el rol del TPH alogénico es pobre. El linfoma de Hodgkin (LH) se cura en un alto porcentaje de pacientes con quimioterapias de primera línea, sin embargo, ésta deja de ser una alternativa terapéutica, en pacientes con remisión tardía, muy buena respuesta parcial o segunda remisión completa. El TPH autólogo permite administrar dosis supraletales de quimioterapia a un tumor con respuesta dosis dependiente, con SG superiores a 80% a 3 años, siendo la primera alternativa terapéutica en estos casos. Los estudios más recientes muestran su superioridad tanto en recaídas precoces (menores de 1 año), como tardías (mayores de 1 año), donde la quimioterapia logra muy buenas tasas de remisión completa pero estas no son sostenidas en el tiempo. En el caso del linfoma no Hodgkin (LNH), la utilidad del trasplante autólogo es mas debatible. Hay muchos trabajos (20‐22) que apoyan su utilidad en linfomas agresivos como tratamiento de 1ª línea, en pacientes menores de 65 años que responden a la inducción y se presentan con 2‐3 factores adversos del Indice Internacional.(23). Sin embargo, un meta‐análisis que incluyó 2.228 pacientes, reveló que existe una gran heterogeneidad de resultados y que no está demostrado un beneficio en la sobrevida global. Por lo tanto, no se puede recomendar el TAMO como tratamiento de primera línea en pacientes con LNH agresivos (24). Por otra parte, se ha demostrado que existiría una ventaja del TAMO sobre la quimioterapia convencional, en recaídas quimiosensibles.(25).En el caso del Linfoma no Hodgkin (LNH) indolente el TPH autólogo se plantea


149

en 2ª remisión completa ó muy buena respuesta parcial solo después del uso de esquemas de quimioterapia que incorporen antraciclinas o fludarabina. El TPH autólogo induce remisiones prolongadas pero es habitual observar recaídas tardías, con SG a 5 años entre 50‐60%. Esta es una patología propia de edades mayores por lo que el uso del TPH autólogo, se ve limitada por el alto riesgo de mortalidad relacionada al procedimiento en esta población. El TPH autólogo, ampliamente utilizado en mieloma múltiple (MM), cuenta con la limitante de la edad ya que solo un 10% de los pacientes son menores de 40 años. Ampliamente utilizado como tratamiento estándar ha demostrado aumentar la sobreviva global de la enfermedad, mejorar la calidad de vida, pero no permite la curación de la patología. Con la incorporación de nuevas drogas en el mercado su utilidad comienza a ser cuestionada. Por lo que la indicación será evaluada caso a caso en pacientes menores de 50 años. (26,27) Los tumores germinales podrían verse beneficiados con trasplante autólogo.

INDICACIONES PARA TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYETICOS (stem cell) EN ADULTOS‐PANDA 2010

Diagnóstico por orden de prioridad

Edad Estado de la enfermedad DFI TAMO SLE aprox a 5 años

% 1. Aplasia Medular severa

< 30 años Precozmente con mínimo de transfusiones. R

NR 80

2. Leucemia mieloide crónica

< 40 años

En fase crónica sólo en casos individualizados con intolerancia o fracaso a inhibidores de tirosin kinasa de primera y segunda línea.

R NR 50‐90

< 40 años

En 1ª remisión completa: De riesgo intermedio (con hijos que no sean: t(15;17), t(8;21), inv16 y alteraciones de al to riesgo (cromosoma 5, 7, 3q o complejas). Se excluyen leucemias secundarias y asociadas a mielodisplasia.

R NR 57

3. Leucemia mieloide aguda

< 40 años

En 2ª remisión completa: De bajo riesgo: t(8;21) e inv 16. LMA M3 con persistencia de PCR (+) para T(15;17) posterior a Arsénico.

R NR 40

< 40 años

En 1ª remisión completa: Uno o más factores de alto riesgo al diagnóstico: 50.000 leucocitos, > 1000 blastos en sangre día 8, RC tardía > día 33, fenotipo proB, t(4,11). Pacientes tratados con protocolo LLA 15‐30 se evaluarán caso a caso

R NR 40 – 70 5..Leucemia linfoblástica aguda estirpe B Philadelfia negativo y estirpe T.

< 40 años

En 2ª remisión completa: Riesgo estándar., en segunda remisión completa, después de recaída medular y/o SNC.

R

NR 40

4. Linfoma de Hodgkin < 40 años 2ª remisión completa después de recaída ó con 1ª buena remisión parcial o 1° RC post esquema de 2° línea.

NR R 50‐60

8. Linfoma no Hodgkin de células grandes

<40 años 2° RC, ó con 1ª buena remisión parcial o 1° RC post esquema de 2° línea, sin compromiso de médula ósea ni SNC.

NR R 55

Mieloma múltiple <60 años

Sólo performance status 0 y menor de 50 años Otros casos serán evaluados individualmente por tratarse de trasplante no curativo

R

Linfomas indolentes y Síndrome mielodisplástico

< 40 años Serán evaluados individualmente por la subcomisión de TPH

R


150

R: recomendado, NR: no recomendado, DFI: TPH donante familiar idéntico, TAMO:TPH autólogo; SLE sobrevida libre de evento Estas indicaciones serán revisadas anualmente y modificadas de acuerdo a la evidencia de la literatura. II. CRITERIOS DE INGRESO - Estudio y selección del caso por médico tratante centro de cáncer. - Presentación de antecedentes y resultados de Exámenes del paciente en Comisión TMO PANDA MINSAL - Factibilidad de donante familiar idéntico en trasplante alogénico. - Derivación a Unidad de TMO Hosp. del Salvador - Registros de ingreso estandarizado ver anexo - Consentimiento informado, por médico de UTMO - Educación al paciente y familia por enfermera de UTMO. III. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN - Pacientes portadores de una patología asociada no controlada. (idealmente tener función hepática y renal anormal, fracción de eyección cardiaca normal, función pulmonar normal, PS<2 y VIH (‐))

FLUJO DE DERIVACIÓN SOLO ATENCIÓN BENEFICIARIOS EN MODALIDAD INSTITUCIONAL

IV. SEGUIMIENTO Registros de seguimiento estandarizado. El centro de origen debe monitorizar cada 3 meses situación del paciente derivado. Centro de TMO, es responsable del control estricto del paciente que recibe TMO durante el 1 año de tratamiento. Los controles siguientes de hará con el médico tratante del centro de orígen. Todos estos aspectos deben quedar registrados en la ficha clínica del paciente.

Centro Cáncer del adulto, beneficiarios en Tratamiento

Centro de Cáncer del adulto, Hematólogo tratante presenta situación del paciente a

Comisión TPH A

Comisión TPH A Evaluación, Discusión, y

decisión

RechazoInforma por escrito a médico tratante

Médico tratante Informa al Paciente y familia de la decisión

AprobaciónInforma por escrito a :

Médico tratante, Director de establecimiento de origen, Director S de Salud de origen

Director Fondo Nacional de Salud, Dpto. Comercialización FONASA

Médico tratante, adjunta Anamnésis actualizada junto con imágenes y Exámenes

Deriva al centro de trasplante con:

Centro de TPH A, H del Salvador

Proceso de atención


151

BIBLIOGRAFÍA Encargada anterior del Protocolo; Dra. María Elena Cabrera C.,Dra. Lucía Bronfman G; Dra. Berta Cerda,Dra. Miriam Chavez, IV Jornada Nacional PANDA 2000 1. Burnett AK, Wheatley K, Goldstone AH, Stevens RF, Hann IM, Rees JH, Harrison G . The value of allogeneic bone marrow

transplant in patients with acute myeloid leukaemia at differing risk of relapse: results of the UK MRC AML 10 trial. Br J Haematol 2000; 118: 385‐400.

2. Zittoun RA, Mandelli F, Willemze R, et al. Autologous or allogeneic bone marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute myelogenous leukemia. N Engl J Med 1995; 332: 217‐223.

3. Byrd JC, Mrozek K, Dodge RK, et al. Pretreatment cytogenetic abnosmalities are predictive of induction success, cumulative inicidence of relapse, and overall survival in adult patients with the novo acute myeloid leukemia: rsults from Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461). Blood 2002; 100:4325‐36.

4. Cripe LD, Hinton S. Acute myeloid leukemia in adults. Curr Treat Options Oncol 2000;1:9‐17. 5. Collisson EA, Lashkari A, Malone R, et al. Long‐term outcome of Autologous transplantation of peripheral blood progenitor cells as

postremission management of adult acute myelogenous leukemia in first complete remisssion. Leukemia 2003; 17: 2183‐8. 6. Nathan PC, Sung L, Crump M, et al. Consolidation therapy with Autologous bone marrow transplantation in adults with acute

myeloid leukemia: a meta‐analysis. J Natl Cancer Inst. 2004; 96: 38‐45. 7. Chao NJ, Forman SJ, Schmidt GM, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for high‐risk acute lymphoblastic leukemia during

first complete remission. Blood 1991;78: 1923‐1927. 8. Weisdorf DJ, Woods WG, Nesbit ME, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukaemia: risk factors

and Clinical outcome. Br J Haematol 1994; 86: 62‐69. 9. Seebban C, Lepage E, Vernant JP, et al. Allogeneic bone marrow tranplntation in adult acute lymphoblastic leukemia in first

complete remisssion: a comparative study. French Group of Therapy of Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. J Cklin Oncol 1994;12:2580‐7.

10. Fiere D, Lepage E, Sebban C, et al. Adult acute lymphoblastic leukemia: a multicentric randomized trial testing bone marrow transplantation as postremission therapy. J Clin Oncol 1993: 11: 1990‐2001.

11. Ringden O, Horowitz MM, Gale, RP, et al. Outcome after allogeneic bone marrow transplant for leukemia in older adults. JAMA 1993; 270: 57‐60.

12. Dowling AJ, Prince HM, Wirth A, et al. High dose therapy and Autologous transplantation for lymphoma: The Peter MacCallum Cancer Institute experience. Intern Med J. 2001: 31: 279‐89.

13. Gianni AM, Bregni M, Siena S, et al. High‐dose chemotherapy and Autologous bone marrow transplantationcompared with MACOP‐B in aggressive B‐cell lymphoma. N Engl J Med 1997;336: 1290‐7.

14. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, et al. Survival benefit of high‐dose therapy in poor‐risk aggressive non‐Hodgkin lymphoma: final analysis of the prospective LNH87‐2 protocol‐ a groupe d’Etude des lymphomes de l’Adulte study. J Clin Oncol 2000;18:3025‐30.

15. Milpied N, Deconinck E, Gaillard F, et al. Initial treatment of aggressive lymphoma with high‐dose chemotherapy and Autologous stem‐cell support. N Engl J Med 2004;350: 1287‐95.

16. The International Non Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factor Project. A predictive model for aggressive non Hodgkin lymphoma. N Engl J Med 1993: 329: 987‐94.

17. Strehl J, Mey U, Glasmacher A, et al. High‐dose chemotherapy followed by Autologous stem cell transplantation as first‐line therapy in aggressive non‐Hodgkin lymphoma: a meta‐analysis. Haematologica 2003;88: 11304‐15.

18. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy‐sensitive non‐Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1995; 333: 1540‐1544.

19. Attal M and Harousseau JL. Standard therapy versus Autologous transplantation in multiple myeloma. Hematology/Oncology Clinics of North America 1997; 11: 133‐146.

20. Gahrton G. & Bjorkstrand B. Progress in haematopoietic stem cell transplantation for Multiple myeloma. J.Internal Med 2000; 248:185‐201.

21. Lenhoff S, Hjorth M, Holmberg E, et al. Impact on survival of high‐dose therapy with Autologous stem cell support in patients younger than 60 years with newly diagnosed multiple myeloma: a population‐based study. Blood 2000;95:7‐11.

22. Rowe JM, Ciobanu N, Ascensao J, Stadtmauer EA, Weiner RS, Schenkein DP, et al. Recommended guide‐lines for the management of autologous and allogeneic bone marrow transplantation. A report from the Eastern cooperative oncology group (ECOG). Ann Inter Med 1994; 120: 143‐58.

23. Poplewell L, and Forman SJ. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for acute leukemia, chronic leukemia, and myelodisplasia. Hematology/Oncology Clinics of North America 1999;13 987‐1015.

24. Young NS and Barrett J. The treatment of severe acquired aplastic anemia. Blood 1995; 85: 3367‐3377. 25. Socié G, Veum Stone J, Wingard JR, et al. Long term survival and late deaths after allogeneic bone marrow transplantation. N Engl

J Med 1999; 341: 14‐21. 26. Passweg JR, Socie G, Hinterberger W, et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: Has outcome improved?

Blood; 1997: 90: 858‐864. 27. Kojima S, Koribe K, Inaba J, Yoshimi A, Takahashi Y, Kudo K, et al. Long‐term outcome of acquired aplastic anaemia in children:

comparison between immunosupressive therapy and bone marrow transplantation. Br J Haematol 2000; 111:321‐8. 28. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood

or marrow transplantation. Lancet 1998; 352: 1087‐1092. 29. Burnett AK, Wheatley K, Goldstone AH, Stevens RF, Hann IM, Rees JH, Harrison G . The value of allogeneic bone marrow

transplant in patients with acute myeloid leukaemia at differing risk of relapse: results of the UK MRC AML 10 trial. Br J Haematol 2000; 118: 385‐400.


152

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO NEUTROPENIA FEBRIL DE ALTO RIESGO 2010

Dra. Bárbara Puga

Encargada de Protocolo Hematóloga

Jefe Unidad TMO‐A Hospital Del Salvador

Dr. Alejandro Andrade Infectólogo Unidad TMO‐A

Hospital Del Salvador I. INTRODUCCIÓN

El uso de quimioterapias intensivas en Hemato – Oncología, se asocia a neutropenias de alto riesgo con infecciones severas, y elevada mortalidad, la que fue reducida a valores menores del 10% con inicio empírico, urgente y protocolizado de terapia antibiótica intensiva y de amplio espectro. La reducción severa del número de neutrófilos, implica la pérdida de la capacidad fagocítica con falla en la barrera de contención encargada de mantener el equilibrio con la flora residente o contaminante. Como consecuencia, las áreas de mayor carga bacteriana asociada a la disrupción de barreras pueden transformarse en fuentes de infección. Los agentes microbiológicos que infectan con mayor frecuencia al paciente neutropénico son bacterias gram negativas y positivas aeróbicas de la propia flora del paciente, asociados a hongos levaduriformes y filamentosos. De origen inicialmente comunitario y sensible, se obtienen buenos resultados en clínica con terapias empíricas que ofrezcan buena cobertura y actividad en este entorno. El conocimiento de la flora hospitalaria es fundamental para el manejo del paciente hospitalizado, con cambio en su flora hacia gérmenes de mayor resistencia, que requerirá terapias de más amplio espectro.

Agentes infecciosos involucrados en neutropenias. Bacterias: Hasta hace algunos años la infección más frecuente era por bacilos G(‐) entéricos. En los últimos 15 años los agentes G(+) como el staphylococo y estreptococos han surgido como causa importante de infección, debido al uso de profilaxis contra G (‐) y uso de accesos venosos. La sensibilidad antibiótica de las bacterias puede ser diferente en cada centro, lo que debe ser evaluado al momento de decidir el protocolo a utilizar. Hongos: No suele ser una infección de presentación clínica primaria. Los hongos levaduriformes (cándidas), se asocia al uso de antibióticos de amplio espectro, al uso de catéteres, disrupción de barreras mucosas y al uso de corticoides. Los filamentosos (aspergillus y mucor), de distribución ubicua, se pueden adquirir precozmente por vía respiratoria. Otros hongos son menos frecuentes. Virus: Los más frecuentes, pero de menor significancia clínica, son Virus Herpes Simple I y II asociado a mucosa oral y genital respectivamente. El Herpes Zoster puede presentarse en cuadros diseminados. El virus influenza, puede adquirir importancia durante epidemias. Protozoos. En los pacientes con leucemias linfoblásticas agudas (LLA) o patología linfoides que se asocian a uso de esteroides existe riesgo de desarrollar infección pulmonar por Pneumocystis jiroveci.

II. OBJETIVOS

Generales El objetivo de este protocolo es mejorar la sobrevida de los pacientes que reciben quimioterapia intensiva y desarrollan neutropenias de alto riesgo. Específicos Reducir o mantener la mortalidad precoz por infección en pacientes con leucemia aguda o linfomas agresivos en menos del 10%.


153

Propender al buen uso de los antimicrobianos, evitando resistencias microbianas y elevación de los costos. III. DEFINICIONES

Neutropenia de alto riesgo: Recuento absoluto de neutrófilos (segmentados neutrófilos + baciliformes) menor de 500 x mm3 asociado al menos a uno de los siguientes criterios:

1. Paciente portador de una neoplasia que infiltre extensamente la médula ósea (leucemia agudas algunos linfomas y algunos tumores sólidos).

2. Inicio de quimioterapia con neutropenia 3. Neutropenia de instalación rápida a partir del día 8° a 10° de iniciado el último ciclo de quimioterapia. 4. Neutropenia con RAN menor de 100 x mm3. 5. Neutropenia con duración proyectada mayor de 7 días. 6. Neutropenia asociada a mucositis severa.

Neutropenia febril de alto riesgo con: Temperatura oral mayor o igual a 38ºC en una sola toma con o sin foco clínico onfecciosos asociado. Temperatura oral mayor o igual de 37,5ºC en una sola toma cuando está asociada a foco clínico infeccioso. Temperatura normal o hipotermia asociada a foco clínico infeccioso. Temperatura normal o hipotermia con equivalentes infecciosos (taquicardia, polipnea, decaimiento o palidez) Foco clínico infeccioso: Presencia de signos y/o síntomas inflamatorios, generalmente atenuados, de territorios asociados a alta carga bacteriana comensal (boca, colon, perianal, piel) o territorios susceptibles de ser contaminados (pulmón, vías venosas, vías urinarias). IV. PROTOCOLO DE NEUTROPENIA FEBRIL DE ALTO RIESGO

1. Hospitalización Todo paciente con neutropenia febril de alto riesgo debe ser considerado una emergencia médica y ser hospitalizado inmediatamente para su manejo, idealmente antes de dos horas.

a.‐ Ingreso y registro de datos

Preguntar en qué fecha inició el último ciclo de quimioterapia y calcular en qué día está. La quimioterapia produce aplasia medular a partir del día 9º ‐10º hasta el día 20º ‐ 23º de iniciada la quimioterapia. El paciente debe ser considerado en neutropenia siempre que se encuentre entre el día +8 y +20 de quimioterapia. Realizar anamnesis por sistema y examen físico, insistiendo en la presencia de síntomas y signos en sitios con alta concentración de flora comensal (piel, boca, zona perianal, colon), considerando que los signos inflamatorios en el paciente neutropénico están atenuados. La infecciones más frecuentes son las orales (periodontales, partes blandas, faringeas), perianales (hemorroides complicados, pequeñas fisuras), colónicas (tiflitis generalmente asociadas a mucositis intensas) y piel (flebitis, acné, pústulas).

b.‐ Solicitud de exámenes de laboratorio: Hemocultivos corrientes. (2) Urocultivo Perfil bioquímico PT y TTPK si se sospecha discrasia sanguínea. Otros exámenes no invasivos según criterio médico.


154

c.‐ Indicaciones generales Medidas de protección: • Prevención de infecciones intrahospitalarias

• El equipo médico y paramédico debe cumplir con el lavado de manos con solución antiséptica antes y después de cada asistencia al paciente.

• Régimen alimenticio todo cocido, más líquidos abundantes. Mascarilla N95 para el paciente en caso de ser manejado en sala común. • Técnicas de asepsia en la instalación y manejo de los accesos venosos centrales y periféricos. • Otras técnicas de aislamiento no han sido demostradas como útiles en la condición de urgencia, pero se

requiere evitar la colonización con agentes hospitalarios a través del cumplimiento de las medidas de prevención estándar de infecciones intrahospitalarias.

• Disminución de la flora comensal: • De la piel: ducha o baño al ingreso y en forma diaria • De la cavidad oral: enjuagues bucales con soluciones antisépticas cada 6 horas y cepillado dental suave. • Del colon: mantener tránsito intestinal diario, con metoclopramida 10 mg c/ 8 hrs VO o EV, más Lactulosa

20 cc c/ 8 hrs VO ó vaselina líquida estéril 20cc c/ 8 hrs VO, en caso de constipación de más de 2 días, fleet oral 4 cucharadas por una vez o ciruelax 1 cucharada.

• Mantención de la indemnidad de las barreras cutáneo‐mucosas: Deben evitarse toda clase de procedimientos invasivos (tacto rectal, vaginal, sondajes, cirugías, biopsias,

enemas evacuantes, terapia intramuscular).

d.‐ Tratamiento antibiótico

Se han validado múltiples protocolos antibióticos que muestran eficacias similares en el primer enfrentamiento de la neutropenia febril de alto riesgo. Algunos de ellos con monoterapia como tienamicinas,cefalosporinas de 4ª generación o asociaciones de betalactámicos más aminoglicósidos (cefalosporina de 3ª generación o piperacilina‐tazobactam más amikacina. Los protocolos más utilizados y avalados por la literatura, son en base a Ceftazidima (CFZ) y Amikacina (AMK). El segundo en uso en todo el país y avalado por los resultados del Hospital del Salvador publicados en Rev. Med. Chile, Septiembre 2003 en base a Ceftriaxona (CFX) y AMK. El uso de uno o de otro debe ser evaluado según las características de la flora bacteriana habitual de cada centro. Se recomienda que cada centro utilice solo uno, para que adquiera experiencia y pueda evaluar sus resultados. Si en su centro las infecciones por Pseudomonas son relevantes debe utilizar el esquema Ceftazidima con Amikacina, . Si la Pseudomona es un patógeno ocasional puede adcribirse al protocolo de Ceftriaxona con amikacina. Los estudios de cinética de fármacos apoyan la necesidad de modificar las dosificaciones en las etapas iniciales de cuadros de mayor gravedad, para obtener mejores áreas bajo la curva, mejores tiempos sobre el MIC enbetalactámicos y mejores concentraciones en aminoglicósidos. Dadas las características de nuestros pacientes, con consultas múltiples y hospitalizaciones anteriores, uso de antibióticos previos, los cuadros infecciosos tienen riesgo de colonización prehospitalaria que deben ser considerados según la gravedad del episodio.

Protocolo de neutropenia febril de alto riesgo Para la decisión de protocolo inicial se considera fundamentalamente La presencia de sepsis o shok séptico y al mismo tiempo la presencia de focalización.


155

Cuadro séptico grave: Cada vez que exista un cuadro séptico de instalación brusca, con calofríos, taquicardia sobre 100 x’, T°> o = 39 ó hipotensión, polipnea, debe evaluarse la flora intrahospitalaria y su resistencia específica.

Imipenem 500 mg c/ 4 hrs IV más Amikacina 1 gr IV (20 mg/kg) y luego 10 mg/kg c/12 hrs IV más Vancomicina 1 gr IV(20 mg/kg) y luego 500 mg c/ 6 hrs IV, sólo si existe riesgo de sepsis asociada a catéter

En caso de shock séptico, debe hacerse reanimación inmediata con volumen, dando preferencia a coloides y uso de drogas vasoactivas precoces para evitar sobrecarga de volumen que deteriora el pronóstico. Uso de oxigenoterapia en caso de polipnea sobre 25 x’ o desaturación y BIPAP precoz. Neutropenia febril sin criterios de sepsis

Sin foco clínico:

Amikacina 1 gr IV(15 mg/kg) y luego 7,5 mg/kg c/12 hrs IV más Ceftriaxona 1gr c/12 hrs IV ó

Ceftazidima 1 gr c/ 6 hrs IV Con foco clínico

Foco pulmonar: (suele haber tos o puntada de costado o existen crepitaciones o respiración soplante), con o sin radiografía compatible.

Amikacina 1 gr IV(15 mg/kg) y luego 7,5 mg/kg c/12 hrs IV más Ceftriaxona 2gr c/12 hrs IV

Foco abdominal: (puede existir dolor abdominal con o sin diarrea, blumberg)

Amikacina 1 gr IV(15 mg/kg) y luego 7,5 mg/kg c/12 hrs IV, más Ceftriaxona 1gr c/12 hrs IV ó Ceftazidima 1 gr c/ 6 hrs IV, más Metronidazol (MTZ) 500 mg c/8 hrs EV

Foco oral : (existe gingivitis, amigdalitis, faringitis o periodontitis, ulceras)

Amikacina 1 gr IV(15 mg/kg) y luego 7,5 mg/kg c/12 hrs IV, más Ceftriaxona 1gr c/12 hrs IV.

Foco perianal : (existe dolor al obrar, con o sin signos inflamatorios en la zona)

Amikacina 1 gr IV(15 mg/kg) y luego 7,5 mg/kg c/12 hrs IV más Ceftriaxona 1gr c/12 hrs IV ó Ceftazidima 1 gr c/ 6 hrs IV, más Metronidazol 500 mg c/8 hrs IV

Foco cutáneo extrahospitalario : (foliculitis extensa, abscesos, adenitis en paciente estable con foco único)

Amikacina 1 gr IV y luego 7,5 mg/kg c/12 hrs IV más Ceftriaxona 1gr c/12 hrs IV, más


156

Foco cutáneo intrahospitalario : (flebitis, infección de sitios de inserción de catétere venoso central, sepsis por cateter)

Amikacina 1 gr IV y luego 7,5 mg/kg c/12 hrs IV más Ceftriaxona 1gr c/12 hrs IV ó

Ceftazidima 1 gr c/ 6 hrs IV, más Vancomicina (Vanco) 500 mg c/6 hrs.

La Vancomicina puede ser retirada si no existe foco clínico sugerente de infección estaphilocócica y los hemocultivos a las 48 o 72 horas, son negativos para Staphilococo.

En todos los caso de neutropenia febril de alto riesgo debe darse Hidratación endovenosa manteniendo balance hídrico 0. Mantener parámetros hemodinámicos y diuresis, evitando la progresión a un shock séptico. Evaluar recuentos de Hemoglobina y plaquetarios para dar apoyo transfusional. Evaluación y seguimiento del paciente El protocolo presentado define el enfrentamiento inicial del paciente con neutropenia febril de alto riesgo, con el objeto de reducir la morbimortalidad relacionada. Una vez planteado el diagnóstico e iniciadas las medidas correspondientes, el paciente debe ser sometido a evaluaciones por especialistas hematólogos e infectólogos considerando las siguientes etapas, A las 48 hrs

Evaluar parámetros clínicos y garantizar cobertura microbiológica según hemocultivos:

cultivos positivos, asegurar cobertura del agente aislado, sin reducir el espectro antibacteriano.

cultivos negativos, mantener esquema. Si no hay evidencia de foco cutáneo se recomienda suspender vancomicina

A las 72 hrs Evaluar eficacia clínica de la terapia antibacteriana Paciente febril, reevaluación clínica:

con mejoría clínica y/o curva febril en descenso, mantener esquema y evaluar al 5º día.

con persistencia de fiebre o progresión cuadro clínico, tomar nuevos hemocultivos y cultivos de focos clínicos, ampliar la cobertura antimicrobiana escalando a esquema de segunda línea con Tazonam 4,5 gr c/ 6 hrs IV o esquema de sepsis con Imipenem.

El agregado de Vancomicina no ha demostrado mayor eficacia empírica en esta

etapa, y debe reservarse para sospecha de sepsis de catéter o foco cutáneo.

Paciente afebril,

con hemocultivos positivos, asegurar cobertura del agente aislado, sin reducir el espectro antibacteriano.

con cultivos negativos, evaluar al 5ª a 7ª día.


157

A los 5 a 7 días Evaluar eficacia clínica de la terapia antibacteriana y antifúngica

Paciente febril:

con mejoría clínica y/o curva febril en descenso, investigar micosis y focos residuales con técnicas de laboratorio e imagenología.

Sin mejoría clínica tomar nuevos hemocultivos y cultivos de focos clínicos, ampliar la cobertura antimicrobiana escalando a esquema de segunda o tercera línea línea, e iniciar antimicóticos según decisión de especialistas.

Paciente afebril,

con hemocultivos positivos, completar tratamiento según germen aislado, habitualmente mayor de 14 días. Evaluar retiro de antibióticos al recuperar el RAN > 500 y resolución de foco.

con cultivos negativos, completar tratamiento al menos 7 días, asegurando 5 días afebril, ausencia de foco y recuperación de RAN > 500 mm3.

BIBLIOGRAFÍA

1. Reunión de Consenso PANDA 2002, con Infectólogos y enfermeras de unidades de inmunosuprimidos

2. “2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer” Hughes W. T et al. CID 2002: 34 (15 marzo) .

3. “Supportive Care in Hematologic Malignancies”, Asha Kallianpur, en Wintrobe’s . 4. Clinical Hematology, 10th ed. 1998: 2102‐2156. 5. “Fever Without Neutropenia”, Edward A. Dominguez, Mark E. Rupp, Laurel C. 6. Preheim, en “Clinical Oncology”, Churchill Livingstone, 1995: 501‐512. 7. "Fever in immunocompromized patients”. Philip A Pizzo, MD. Harvard Medical School. N Engl J Med

1999;341: 893‐900. 8. “Fever and neutropenia. How to use a new treatment stragedy”. N Engl J Med 1999; 341: 362‐363. 9. “Management of febrile neutropenia in low risk Cancer patients” Oppenheim BA, Anderson H. Thorax 2000; 55

Suppl 1: S63‐9. “New trends in patient management: risk based therapy for febrile patients with neutropenia”. Rolston KV. Clin Infect Dis 1999; 29: 515‐21.

10. SANTOLAYA me; rabagliati r; bidart t et al. consenso manejo racional del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre. rev chil infect 2005;22(supl2):s79.

11. Kent A. Sepkowitz Treatment of Patients with Hematologic Neoplasm,Fever, and Neutropenia Clinical Infectious Diseases 2005; 40:S253–6

12. Abhijit M. Bal , Ian M. Gould Review Empirical antimicrobial treatment for chemotherapy‐induced febrile

neutropenia International Journal of Antimicrobial Agents 29 (2007) 501–509 13. Nikolaos V. Sipsas, M.D. Gerald P. Bodey, M.D. Dimitrios P. Kontoyiannis, Perspectives for the Management of

Febrile Neutropenic Patients with Cancer in the 21st Century Cancer 2005;103:1103–13. 14. Olivier Lortholary, Agnès Lefort, Michel Tod, Anne‐Marie Chomat, Clémence Darras‐Joly, Catherine 15. Cordonnier, Pharmacodynamics and pharmacokinetics of antibacterial drugs in the management of febrile

neutropenia Lancet Infect Dis 2008; 8: 612–20 16. Jean Klastersky* Why empirical therapy? Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 63, Suppl. 1, i14–i15 17. Keith J. Williams* Why monotherapy? Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 63, Suppl. 1, i18–i20

Protocolos Oficiales de Hematología Oncológica del Adulto, PANDA 2010

Documents

Transcript of Protocolos Oficiales de Hematología Oncológica del Adulto, PANDA 2010