Protocole d'enquête séroépidémiologique

stratifiée par tranche d'âge sur l'infection par le coronavirus 2019 (COVID-19)

Version : 2.0 Date : 26 mai 2020 Contact : EarlyInvestigations-2019-nCoV@who.int

2

Référence : L’émergence d’un nouveau virus signifie qu’au début d’une épidémie, les connaissances sur les modes de transmission de ce virus ainsi que sur la gravité, les caractéristiques cliniques et les facteurs de risque de l’infection associée seront limitées. Pour résoudre ces inconnues, l'OMS a préparé quatre protocoles d'enquête séroépidémiologique précoce (rebaptisés les « Unity Studies » de l'OMS). Un protocole d'étude supplémentaire destiné à évaluer le potentiel de contamination environnementale de la COVID-19 est également proposé. Ces protocoles sont conçus pour collecter et partager des données rapidement et de manière systématique dans un format qui facilite leur agrégation, leur mise sous forme de tableau et leur analyse, et ce pour des situations nombreuses et variées à travers le monde. Les données collectées à l'aide de ces protocoles d'enquête seront essentielles pour affiner les recommandations en matière de définitions de cas de COVID-19 et de surveillance de la maladie, pour déterminer ses principales caractéristiques épidémiologiques, pour aider à comprendre la propagation, la gravité et le spectre des différentes formes de cette infection ainsi que son impact sur la communauté, et pour obtenir des informations qui seront utiles à l'élaboration d'orientations sur la mise en place de contre-mesures telles que l’isolement des cas et la recherche des contacts. Ces protocoles sont disponibles sur le site Web de l'OMS à l'adresse suivante : https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/early-investigations) Les protocoles d'enquêtes et d'études sur la COVID-19 actuellement disponibles sont les suivants : 1. Protocole d’enquête sur la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) – Les X premiers cas et contacts (FFX) 2. Household transmission investigation protocol for coronavirus disease 2019 (COVID-19) [Protocole d’enquête sur la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) – transmission dans les ménages/familles] 3. Protocole d'évaluation des facteurs de risque potentiels de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les agents de santé dans un établissement de santé 4. Protocole d'enquête séroépidémiologique stratifiée par tranche d'âge sur l'infection par le coronavirus 2019 (COVID-19) 5. Surface sampling of COVID-19 virus: a practical “how to” protocol for health care and public health professionals [Échantillonnage des surfaces pour rechercher la présence du virus de la COVID-19 : un protocole pratique « comment faire » pour le personnel responsable des soins et le personnel de santé publique] Pour toute question, veuillez contacter earlyinvestigations-2019-nCoV@who.int. Tous les protocoles de l'OMS relatifs à la COVID-19 sont disponibles sur le site Web de l'OMS avec les documents d'orientation techniques.

3

Contrôle de version Principales mises à jour pour la version 2.0, par section :

• (Objectifs) : nouvelle définition plus précise de l'objectif 1, qui est de mesurer la séroprévalence dans la population en fonction de la tranche d'âge. Inclusion d'un objectif secondaire supplémentaire, celui de contribuer à mieux comprendre la cinétique des anticorps après une infection par le virus de la COVID-19.

• (Recrutement de la population) : proposition de regroupement des âges en tranches d'âge idéales pour lesquelles une séroprévalence par âge devrait être rapportée. Description plus détaillée de diverses possibilités pour réaliser un échantillonnage de commodité, moins détaillée pour ce qui concerne la réalisation d’enquêtes générales auprès des ménages.

• (Prélèvement des échantillons) : suppression de la Figure 1. • (Tests sérologiques) : inclusion des tests de diagnostic rapides (TDR) comme option pour les

tests immunologiques à employer dans les études séroépidémiologiques. • (Confirmation de la présence d'anticorps neutralisants) : procédure de confirmation pour

inclure les résultats équivoques. Les procédures de confirmation peuvent être effectuées sur un échantillon.

• (Taille d’échantillon) : référence à un outil libre en ligne pour le calcul des tailles d'échantillon. Pour les enquêtes auprès des ménages, les estimations obtenues pour la taille d'échantillon seront probablement plus élevées en raison de l'effet du plan d'échantillonnage. Pour les enquêtes impliquant un prélèvement d'échantillons en série, les calculs de taille d'échantillon doivent avoir une puissance suffisante pour détecter des différences entre les différents cycles de l'enquête.

• (Indicateurs épidémiologiques) : indicateurs décrits dans le Tableau 1 entièrement mis à jour et mis en relation avec les objectifs spécifiques d'une enquête séroépidémiologique.

• (Présentation des résultats de l'enquête) : le rapport d'enquête devrait au minimum inclure également la structure de l'étude et les taux de réponse.

• (Questionnaires) Appendices : ajout de symptômes, actualisation du formulaire de compte rendu du laboratoire, mais aussi modifications des formulaires déclaratifs proposés pour qu'ils soient homogènes avec les autres protocoles des Unity Studies.

• Alignement de la structure et du format sur les autres protocoles des « Unity Studies » dont le contenu technique a été révisé.

4

Table des matières

Résumé ....................................................................................................................................... 5

1 Généralités ............................................................................................................... 6 1.1 Introduction ............................................................................................................................................ 6 1.2 Objectifs .................................................................................................................................................. 6

2 Méthodes ................................................................................................................. 7

2.1 Structure ................................................................................................................................ 7

2.2 Population ............................................................................................................................. 8

2.3 Recrutement de la population ................................................................................................ 8

2.4 Critères d'admissibilité ........................................................................................................... 9

2.5 Collecte des données .............................................................................................................. 9

2.6 Évaluations en laboratoire .................................................................................................... 10 2.6.1 Prélèvement des échantillons ............................................................................................................ 10 2.6.2 Transport des échantillons ................................................................................................................. 10 2.6.3 Tests sérologiques .............................................................................................................................. 11 2.6.4 Confirmation de la présence d'anticorps neutralisants ..................................................................... 11 2.6.5 Conservation des échantillons ........................................................................................................... 12

2.7 Considérations éthiques ....................................................................................................... 12 2.7.1 Consentement éclairé ........................................................................................................................ 12 2.7.2 Risques et avantages pour les sujets .................................................................................................. 13 2.7.3 Confidentialité .................................................................................................................................... 13 2.7.4 Prévention de l'infection par le virus de la COVID-19 chez le personnel d'enquête .......................... 13

2.8 Financement ........................................................................................................................ 13

3 Analyses statistiques ............................................................................................... 14

3.1 Taille d'échantillon ............................................................................................................... 14

3.2 Indicateurs épidémiologiques ............................................................................................... 15

4 Présentation des résultats de l'enquête ................................................................... 17

5 Références .............................................................................................................. 17

6 Remerciements ....................................................................................................... 18

Appendice : Questionnaires ............................................................................................ 19

Formulaire 1 : Formulaire de déclaration pour chaque participant .................................................. 19

Formulaire 2 : Formulaire de compte rendu des résultats de laboratoire ........................................ 21

5

Résumé

Protocole d'enquête séroépidémiologique stratifiée par tranche d'âge sur la COVID-19 Population de l'étude Échantillon de commodité représentatif de la population

générale stratifié en fonction de l'âge Résultats et analyse potentiels Estimer ou obtenir des informations permettant d'étayer les

estimations suivantes : • Séroprévalence des anticorps spécifiques du virus

de la COVID-19 • Incidence cumulée de l'infection • Taux d'atteinte de l'infection • Fraction des infections asymptomatiques • Taux de létalité

Structure de l’étude Étude prospective en population sur un échantillon de commodité représentatif de la population générale, stratifié en fonction de l'âge Trois possibilités peuvent être envisagées pour mettre en œuvre cette étude :

1) Enquête transversale ponctuelle (en une seule fois) 2) Enquête transversale répétée dans la même zone

géographique (mais sans échantillonner nécessairement les mêmes individus à chaque fois)

3) Enquête de cohorte longitudinale avec prélèvement d'échantillons en série sur les mêmes individus

Durée de l’étude L'étude peut être conduite sous la forme d'une enquête transversale « en une seule fois », ou peut comprendre un prélèvement d'échantillons en série et prendre alors la forme d'une étude de cohorte prospective

Informations et échantillons minimaux à collecter chez les participants

Collecte des données : données épidémiologiques, comprenant notamment les informations démographiques de base et les symptômes cliniques Échantillons : échantillons de sérum afin d’obtenir des informations permettant d’aider à faire des inférences d'ordre séroépidémiologique

Tout au long du document, des commentaires rédigés en violet ont été ajoutés à l’attention des utilisateurs, car ceux-ci seront peut-être amenés à modifier les méthodes décrites en vue de les adapter au contexte local dans lequel sera menée cette étude.

6

1. Généralités 1.1 Introduction Lorsqu’un agent pathogène émergent entraînant des symptômes respiratoires est détecté et commence à se propager, ses principales caractéristiques épidémiologiques et sérologiques ne sont pas encore connues avec certitude, notamment sa transmissibilité (c'est-à-dire sa capacité à se propager dans une population) et sa virulence (c'est-à-dire la gravité des cas). C'est le cas du virus SARS-CoV-2, détecté pour la première fois à Wuhan (Chine), en décembre 2019. Jusqu'à maintenant, la surveillance initiale s'est surtout concentrée sur les patients présentant des symptômes ou gravement malades, et c'est pourquoi on connaît mal le spectre complet des différentes formes de la maladie, notamment l'étendue et la fraction des infections bénignes ou asymptomatiques qui ne nécessitent pas de soins médicaux. Les estimations du taux de létalité, et d'autres paramètres épidémiologiques, seront probablement inférieures aux estimations actuelles une fois que le spectre complet de la maladie aura pu être intégré au dénominateur. Par ailleurs, on ne connaît pas très clairement le rôle des infections présymptomatiques, asymptomatiques ou infracliniques dans la transmission interhumaine du virus SARS-CoV-2. Dans le cas d'un nouveau coronavirus, la séroprévalence initiale dans la population est supposée négligeable, du fait de l'origine nouvelle du virus. Par conséquent, la surveillance de la séropositivité aux anticorps dans une population peut permettre de tirer des conclusions sur l'étendue de l'infection et sur l'incidence cumulée de l'infection dans la population. Le protocole qui suit a été conçu pour étudier l'étendue de l'infection, telle que déterminée par la séropositivité dans la population générale, dans tout pays dans lequel il y a eu un signalement d'infection par le virus de la COVID-19. Dans chaque pays, certains aspects de ce protocole devront éventuellement être adaptés afin de les mettre en adéquation avec les systèmes de santé publique, de laboratoire et de prise en charge clinique, en fonction des capacités du pays et de la disponibilité des ressources ainsi que d’impératifs d’ordre culturel. Toutefois, l'utilisation d’un protocole standardisé tel que celui décrit ci-dessous permettra de collecter de manière systématique des données épidémiologiques sur l’exposition ainsi que des échantillons de laboratoire, et de partager rapidement ces données ainsi que les résultats des tests de laboratoire réalisés sur ces échantillons, et ce pour des situations nombreuses et variées dans le monde entier, et dans un format où ils seront facilement agrégés, organisés sous forme de tableaux et analysés. Il permettra ainsi d’obtenir dans les meilleurs délais des estimations des taux d’atteinte et de gravité de l’infection par le virus de la COVID-19, et par là de guider la riposte et les décisions politiques de santé publique. Cela est particulièrement important dans le contexte d’un nouvel agent pathogène entraînant des symptômes respiratoires, tel que celui responsable de la COVID-29. 1.2 Objectifs Cette enquête séroépidémiologique a deux objectifs principaux :

1. mesurer la séroprévalence des anticorps spécifiques du virus de la COVID-19 dans la population générale par sexe et par tranche d'âge, afin de déterminer l'immunité cumulative de la population ; et

2. estimer la fraction d'infections asymptomatiques, présymptomatiques ou infracliniques dans la population et par sexe et par tranche d'âge.

7

Les enquêtes séroépidémiologiques sont l'occasion de documenter ou d'évaluer des objectifs secondaires, tels que, mais sans s'y limiter :

3. déterminer les facteurs de risque d'infection en comparant les expositions des personnes infectées et des personnes non infectées ;

4. contribuer à déterminer le taux de létalité ; et 5. contribuer à mieux comprendre la cinétique des anticorps après une infection par le virus

de la COVID-19. COMMENTAIRE : on en sait peu actuellement sur la cinétique des anticorps spécifiques du virus de la COVID-19 (anticorps anti-coronavirus 2019). Il se peut que les personnes infectées asymptomatiques éliminent le virus plus rapidement que les personnes symptomatiques. Les titres des anticorps chez ces porteurs asymptomatiques seront probablement plus bas, si jamais ils séroconvertissent, que chez les patients infectés présentant des symptômes. Ce sont là des éléments à prendre en compte pour l'interprétation de toute enquête séroépidémiologique sur le virus de la COVID-19.

2 Méthodes 2.1 Structure L'enquête séroépidémiologique sur l'infection par le virus de la COVID-19 est une étude prospective en population, stratifiée par âge. Elle vise à déterminer les principales caractéristiques épidémiologiques et sérologiques du virus SARS-CoV-2. Trois structures d'étude peuvent être utilisées :

1) Enquête transversale ponctuelle (en une seule fois) 2) Enquête transversale répétée dans la même zone géographique (mais sans échantillonnage des mêmes individus) 3) Enquête de cohorte longitudinale avec prélèvement d'échantillons en série sur les mêmes individus à chaque fois

COMMENTAIRE : la première option sera probablement la plus facile à mettre en œuvre pour les pays, tandis que la troisième fournit les informations les plus complètes sur les taux d'atteinte, comme exposé ci-dessous. Le choix des modalités de mise en œuvre de cette étude sera guidé par les objectifs, la faisabilité et les capacités disponibles (en termes d'équipement, de fonds, et de personnels). Le moment choisi pour l'étude dépendra des questions de santé publique spécifiques auxquelles il faut répondre.

• Enquêtes transversales ponctuelles : il peut être intéressant de réaliser l'enquête après le premier pic de transmission ou les pics suivants des vagues épidémiques. Cependant, une enquête transversale, qu'elle soit réalisée à un moment ou à un autre au cours de l'épidémie, fournira des informations importantes qui pourront être utilisées pour guider la riposte de santé publique.

• Enquêtes transversales répétées et enquêtes de cohortes longitudinales : ces deux types d’enquêtes impliquent le prélèvement d'échantillons en série, soit auprès d'individus différents, soit auprès des mêmes individus. Il vaut mieux commencer ces enquêtes aussi rapidement que possible. Le prélèvement d'échantillons en série peut alors être mis en place sur une durée la plus longue possible, tant que le permettent les capacités et les ressources. Les intervalles entre chaque cycle de collecte d'échantillons doivent être supérieurs à 21 jours. Pour les enquêtes de cohortes longitudinales avec prélèvement d'échantillons en

8

série, on peut utiliser la courbe épidémique issue des activités de surveillance (nombre quotidien de nouveaux cas confirmés) pour ajuster la fréquence avec laquelle les échantillons sont collectés, afin d'obtenir des estimations en temps réel de la séropositivité dans la population générale.

2.2 Population Il convient de définir le périmètre géographique de l'enquête. On peut limiter ce périmètre de façon à mener une enquête locale ou régionale, ou on peut conduire l'enquête sous la forme d'une enquête nationale. Dans l'idéal, le périmètre géographique de l'enquête devrait être représentatif de la charge globale de l'infection (c'est-à-dire, inclure des zones aussi bien à forte incidence qu'à faible incidence) ; ces zones peuvent être répertoriées à partir des informations les plus récentes sur la circulation du virus SARS-CoV-2, disponibles sur le site Web de l'OMS. 2.3 Recrutement de la population La méthode utilisée pour recruter la population de l'enquête dépendra des objectifs, de la faisabilité et des ressources disponibles pour conduire l'étude. Quelle que soit la méthode utilisée pour identifier et recruter la population étudiée, il convient de tout mettre en œuvre pour inclure des participants appartenant à différentes tranches d'âges, de façon à pouvoir déterminer et comparer la séroprévalence selon l'âge. Les estimations brutes par âge devront être ajustées pour tenir compte des structures d'âge de la population. Dans l'idéal, les enquêtes devraient faire en sorte de produire des informations sur les dix tranches d'âge suivantes : 1-4, 5-9, 10-14, 15-19, 20-29, 30-39, 40-49, 50-59, 60-69, 70+. COMMENTAIRE : si les tranches d'âge détaillées ci-dessus ne sont pas réalisables, les investigateurs doivent veiller à ce que les catégories d'âge employées soient cohérentes avec celles-ci. La production d'indicateurs spécifiques pour les plus jeunes, par tranches d'âge de 5 ans (c'est-à-dire 1-4, 5-9, 10-14 et 15-19), permettra de mieux planifier les politiques d'assouplissement du confinement (à savoir, rouvrir les écoles). Les groupes les plus jeunes peuvent être regroupés en tranches d'âge de 10 ans (c'est-à-dire 1-9 et 10-19) si cette répartition s'avère plus pratique. Il est possible de recruter les populations en utilisant des études existantes (p. ex., enquêtes générales sur la santé, sujets de recherches, ou cohortes de patients, etc.) ou en réalisant de nouvelles études. Pour recruter les participants, l'échantillonnage peut se faire de deux manières :

• L'échantillonnage de commodité : Les personnes qui fréquentent les services médicaux (p. ex. les donneurs de sang, les femmes enceintes, les personnes qui reçoivent des soins primaires, etc.) peuvent être abordées pour participer à l'étude. L'avantage de travailler avec les donneurs de sang est qu'ils acceptent généralement volontiers d'être contactés pour un suivi ultérieur, ce qui vous donnera peut-être la possibilité d'étudier la dynamique des anticorps à long terme. Pour la COVID-19, les taux d'atteinte selon l'âge chez les donneurs de sang seront probablement similaires à ceux dans la population générale sauf pour ceux qui présentent des comorbidités importantes ou qui sont très exposés (p. ex. le personnel soignant). Cependant, certaines tranches d'âge ne seront pas représentées. Des échantillons de commodité peuvent également être construits en utilisant des sérums résiduels issus de patients ayant été prélevés dans le cadre d'autres enquêtes. Les enquêtes utilisant des sérums résiduels peuvent être plus faciles à mettre en œuvre et peuvent

9

refléter l'exposition dans la population générale, mais il se peut que les informations collectées soient limitées (par exemple, le lieu, l'âge et le sexe)

• L'échantillonnage aléatoire : Les personnes peuvent être abordées pour participer aux enquêtes à l'aide de diverses techniques d'échantillonnage probabiliste telles que le système des appels téléphoniques aléatoires1 et les enquêtes générales auprès des ménages (p. ex. dans les pays à revenu faible ou intermédiaire, les enquêtes démographiques et sanitaires (DHS), les enquêtes en grappes à indicateurs multiples (MICS), les évaluations de l'impact du VIH dans la population (PHIA)). Les ménages sont souvent définis comme un groupe de personnes (2 ou plus) vivant dans la même habitation, mais dans les faits, cette définition technique peut varier selon les pratiques sociales, politiques et culturelles. Elle exclut généralement les résidences institutionnelles, telles que les internats, les résidences universitaires, les dortoirs, les foyers ou les prisons.

COMMENTAIRE : selon la méthode de recrutement choisie, le groupe qui met en œuvre l'étude pourra décider soit d'effectuer des visites à domicile pour collecter les données et les échantillons, soit de centraliser la collecte des données et des échantillons en un seul endroit, en demandant aux participants de se rendre sur place pour participer à l'étude. Les décisions relatives aux modalités de mise en œuvre de l'étude devront être dictées par la faisabilité et la disponibilité des ressources (y compris du personnel).

2.4 Critères d'admissibilité Critères d'inclusion : toutes les personnes recensées pour être recrutées dans l'enquête, indépendamment de l'âge, indépendamment d'une infection aiguë ou antérieure par le virus de la COVID-19. Critères d'exclusion : refus de donner son consentement éclairé, ou contre-indication à la ponction veineuse. COMMENTAIRE : une infection aiguë ou antérieure par le virus de la COVID-19, présumée ou confirmée, ne doit pas être un critère d'exclusion. Si tel était le cas, cela sous-estimerait l'étendue de l'infection dans la population. Pour les malades qui sont en cours de traitement pour la COVID-19, il est possible de faire appel à un membre de la famille ou à un mandataire pour qu'il remplisse le questionnaire au nom du malade. 2.5 Collecte des données Chaque participant recruté et prélevé pour l'enquête sera invité à remplir un questionnaire qui couvre les renseignements démographiques, les renseignements cliniques, et ceux liés aux expositions. Un exemple de questionnaire d'enquête que l'on pourra utiliser figure à l'appendice : Formulaire 1 « Formulaire de déclaration pour chaque participant ». Ce questionnaire n'est pas exhaustif et il faudra peut-être l'adapter en fonction du contexte local et des caractéristiques de la flambée épidémique. Il donne toutefois un aperçu des données à collecter pour calculer les paramètres épidémiologiques (voir 3.2 Indicateurs épidémiologiques). La collecte des données comprend également la collecte des résultats des tests de dépistage en laboratoire de la COVID-19 effectués par les sujets de l'enquête. Un exemple de formulaire de

1 Riley S, Kwok KO, Wu KM et al. Epidemiological characteristics of 2009 (H1N1) pandemic influenza based on paired sera from a longitudinal community cohort study. PLoS Med. 2011 Jun;8(6):e1000442

10

rapport d'enquête en laboratoire que l'on pourra utiliser figure à l'appendice : Formulaire 2 « Formulaire de compte rendu des résultats de laboratoire » Ce tableau devra être rempli pour chaque échantillon sérique prélevé, conformément au calendrier choisi pour le prélèvement des échantillons et à la structure de l'étude. 2.6 Évaluations en laboratoire Des orientations sur le travail en laboratoire et sur la sécurité biologique en rapport avec la COVID-19 sont disponibles sur le site Web de l'OMS. Des tests sérologiques spécifiques de la COVID-19 sont actuellement en cours de mise au point / en phase d'évaluation. Les protocoles ou les modes opératoires normalisés seront publiés sur le site Web de l'OMS dès qu'ils seront disponibles. La réactivité croisée avec d'autres coronavirus peut poser problème et doit être prise en compte au moment d'interpréter les données. La confirmation d'une séropositivité pour le virus de la COVID-19 peut nécessiter plusieurs analyses. Les procédures de laboratoire impliquant la manipulation d'échantillons biologiques doivent impérativement être réalisées dans une enceinte de sécurité biologique (ESB). 2.6.1 Prélèvement des échantillons Un échantillon de sérum doit être prélevé sur chaque participant dès son recrutement dans l'enquête. Toute personne impliquée dans le prélèvement ou le transport des échantillons doit être formée aux pratiques de manipulation sans danger et aux procédures de décontamination des déversements. Pour en savoir plus sur le transport des échantillons prélevés et obtenir des conseils en matière de lutte anti-infectieuse, veuillez vous reporter à l'algorithme de prise en charge des cas et aux orientations sur le travail en laboratoire, disponibles dans le pays, ou aux orientations de l'OMS sur le travail en laboratoire, disponibles sur le site Web de l'OMS. 2.6.2 Transport des échantillons Pour chaque échantillon biologique prélevé, l’heure du prélèvement, les conditions de transport et l’heure d’arrivée au laboratoire d’étude seront consignées. Les échantillons doivent parvenir au laboratoire dès que possible après leur prélèvement. Le sérum doit être obtenu par séparation à partir de sang total ; il peut être transporté à 4°C, ou congelé à -20°C ou à plus basse température (à -80 °C) avant d’être transporté dans de la glace carbonique. Lorsque l’échantillon a peu de chances d’arriver au laboratoire dans un délai de 72 heures, il doit être congelé, de préférence à -80 °C, puis transporté dans de la glace carbonique. Il est toutefois important d'éviter de congeler et de décongeler plusieurs fois les échantillons. Il est recommandé de fractionner les échantillons en aliquotes avant de les congeler, afin de limiter les cycles de congélation-décongélation. Le transport d'échantillons à l'intérieur des frontières d'un pays doit respecter la réglementation nationale en vigueur. Le transport d'échantillons d’un pays à un autre doit se faire en conformité avec les réglementations internationales en vigueur, telles que décrites dans le Guide pratique sur l'application du Règlement relatif au Transport des matières infectieuses 2019- 2020 de l'OMS.

11

COMMENTAIRE : d'autres prélèvements (p. ex. nasopharyngés) peuvent être effectués pour déterminer s'il y a infection aiguë par le virus de la COVID-19, selon les objectifs de l'enquête et les ressources et capacités disponibles. 2.6.3 Tests sérologiques La présence d'anticorps spécifiques du virus de la COVID-19 doit être recherchée dans les échantillons de sérum au moyen d'un dépistage sérologique. Des tests de détection d'IgG, d'IgM, d'IgA ou d'anticorps totaux sont disponibles dans le commerce. Pour les besoins de l'étude et sur la base des données actuelles sur les performances des tests, il convient de privilégier la détection des anticorps totaux ou des IgG. Le dépistage sérologique doit être effectué par titrage immunoenzymatique (ELISA), immunofluorescence indirecte (IFI) ou, en cas de capacité limitée du laboratoire, à l'aide de tests de diagnostic rapides (TDR). D'autres tests internes (tests « maison ») peuvent être utilisés s'ils ont été validés à l'aide d'un panel complet d'échantillons positifs et négatifs pour les anticorps. La Foundation for Innovative New Diagnostic (FIND) évalue actuellement plusieurs tests immunoenzymatiques (plus de détails disponibles à l'adresse https://www.finddx.org/covid-19/sarscov2-eval-immuno/). Le dépistage par ELISA devrait être effectué dans un établissement doté au minimum de capacités de laboratoire de sécurité biologique de niveau 2 (NSB-2). Dans les pays disposant de capacités de laboratoire limitées, il est possible d'utiliser un TDR soigneusement choisi, et d'effectuer un prélèvement d'échantillon de sérum pour un dépistage de confirmation avec un ELISA très spécifique et sensible. Il convient de noter que, par rapport aux résultats de la RT-PCR, les TDR et certains tests ELISA présenteront une sensibilité plus élevée 1 à 2 semaines après l'apparition des symptômes. 2.6.4 Confirmation de la présence d'anticorps neutralisants Dans le cas où un échantillon est détecté positif ou équivoque pour les IgM, IgA ou IgG par un TDR ou un ELISA, il faut si possible effectuer une épreuve de neutralisation (par exemple un test de micrononeutralisation ou un test de séroneutralisation par réduction des plages (PRNT)).

Les épreuves de neutralisation utilisant un virus de type sauvage devraient être effectuées dans un établissement doté au minimum de capacités de laboratoire de sécurité biologique de niveau 3 (NSB-3), car ces épreuves nécessitent la manipulation du virus vivant. Dans la mesure du possible, ces épreuves devraient être employées pour valider les épreuves de neutralisation qui utilisent des pseudovirus ou des substituts de virus, car ces dernières sont plus rapides et plus faciles à mettre en oeuvre, et permettent de travailler en dehors d'établissements NSB-3. Des épreuves de neutralisation virale utilisant des pseudovirus ou des substituts de virus qui semblent prometteuses sont actuellement en cours de mise au point et pourraient être bientôt disponibles sur le marché. Dans le cas où un laboratoire a des capacités limitées, il peut envoyer les échantillons positifs (ou sélectionner un sous-ensemble d'échantillons représentatif (par exemple, prélèvements effectués à différents moments depuis l'apparition des symptômes, titres, sévérité de l'infection, etc.) pour les tester ou les expédier) à un laboratoire international de référence à des fins de confirmation à l'aide d'épreuves de neutralisation (par exemple, test de microneutralisation ou test de séroneutralisation par réduction des plages). La liste de ces laboratoires est disponible sur le site Web de l'OMS.

12

2.6.5 Conservation des échantillons Dans le cas où les échantillons de sérum ne peuvent pas être traités immédiatement, ils doivent être conservés à -80 °C (pour en savoir plus, voir ci-dessus la section relative au prélèvement et au transport des échantillons). Il est recommandé de fractionner les échantillons en aliquotes avant de les congeler, afin de limiter les cycles de congélation-décongélation. La conservation des échantillons de sérum dans des congélateurs domestiques sans givre (no-frost) est à éviter, ces derniers étant sujets à de fortes variations de température. COMMENTAIRE : ces recommandations feront l'objet de mises à jour dès que de nouveaux tests sérologiques, fiables, deviendront disponibles. COMMENTAIRE : s'il n'y a pas de tests sérologiques disponibles dans le pays où les échantillons sériques sont prélevés, ces derniers peuvent être conservés ou envoyés à un laboratoire international de référence. L'OMS est en mesure de faciliter la communication avec des laboratoires internationaux de recours pour que des échantillons puissent y être envoyés en vue d'analyses plus approfondies. Des informations sont consultables sur le site Web de l'OMS. 2.7 Considérations éthiques Les exigences éthiques varient selon les pays. Dans certains pays, cette étude peut s'inscrire dans le cadre des mesures de surveillance de la santé publique (intervention en cas d'urgence) et peut ne pas exiger l'approbation éthique d'un Comité d'éthique institutionnel. 2.7.1 Consentement éclairé Le but de l'enquête sera expliqué à toutes les personnes recensées pour être recrutées dans l'enquête. Un consentement éclairé sera obtenu par un membre qualifié de l'équipe d'enquête, pour toutes les personnes désireuses de participer à l'enquête, et avant tout démarrage de procédure prévue dans le cadre de l'enquête. Le consentement éclairé d'un parent ou d'un tuteur légal sera demandé pour tous les enfants qui n'ont pas atteint l'âge légal du consentement. Chaque participant doit être informé que sa participation à l’enquête est volontaire et qu’il est libre de se retirer, sans justification, de l’enquête à tout moment, et que cela n’aura pas de conséquences et n’affectera pas ses responsabilités professionnelles. COMMENTAIRE : l'âge légal du consentement varie selon les pays. Vérifiez les exigences des autorités locales, régionales ou nationales. Le consentement éclairé demandera l’autorisation de prélever des échantillons de sang et de recueillir des données épidémiologiques aux fins prévues par cette enquête ; il demandera aussi que les échantillons puissent être expédiés hors du pays pour la réalisation de tests supplémentaires, et qu'ils puissent être utilisés pour des travaux de recherche dans le futur. COMMENTAIRE : pour les structures d'étude dans lesquelles les données seront collectées auprès d'individus nommément désignés (par exemple, une cohorte longitudinale), les investigateurs devront décider s'il convient de communiquer des résultats aux participants ; l'élément important de cette réflexion sera la performance diagnostique des tests employés.

13

2.7.2 Risques et avantages pour les sujets Cette enquête comporte un risque minime pour les participants, lié au prélèvement d'une petite quantité de sang. Le principal avantage de l'étude est indirect : les données collectées contribueront à améliorer et à orienter les efforts visant à comprendre l'étendue de l'infection par le virus de la COVID-19 et pourront peut-être éviter que ce virus continue à se propager. 2.7.3 Confidentialité La confidentialité des informations concernant les participants sera maintenue tout au long de l'enquête. Chaque sujet participant à l’enquête se verra attribuer un numéro unique spécifique à l'étude par l'équipe d'enquête, qui sera utilisé pour l’identification de ses questionnaires et échantillons cliniques. Le lien entre ce numéro d'identification et l'identité des personnes sera conservé par l’équipe d’enquête et le Ministère de la santé (ou équivalent), et ne sera pas divulgué ailleurs. Dans le cas où les données seraient communiquées par l’organisation chargée de la mise en œuvre de l’enquête à l’OMS ou à toute autre agence ou institution apportant un soutien pour l’analyse des données, ces données ne comprendront que le numéro d’identification spécifique à l'étude et elles n’incluront aucune information permettant d’identifier les personnes. L'article 45 du RSI (2005) décrit le « traitement des données à caractère personnel ».2 Les données reliées à l'identité d'une personne, recueillies dans le cadre du RSI, doivent être tenues confidentielles et traitées de façon anonyme comme le prévoit la législation nationale. Toutefois, ces données peuvent être divulguées dès lors qu'il s'agit d'évaluer et de gérer des risques pour la santé publique, sous réserve que les données soient traitées en toute impartialité et dans le respect de la légalité. 2.7.4 Prévention de l'infection par le virus de la COVID-19 chez le personnel d'enquête Tous les personnels impliqués dans l'enquête doivent être formés aux procédures de lutte anti-infectieuse (précautions standard, précautions contre la transmission par contact et par gouttelettes, conformément aux directives nationales ou locales). Ces procédures doivent comprendre une bonne hygiène des mains et l'utilisation correcte des masques chirurgicaux, si nécessaire, non seulement pour limiter le risque d'infection des personnels eux-mêmes quand ils sont en contact étroit avec des personnes atteintes de la COVID-19, mais également pour limiter le risque de propagation parmi les autres participants à l'enquête. Des orientations techniques publiées par l'OMS sur la lutte anti-infectieuse dirigée spécifiquement contre la COVID-19 sont consultables sur le site Web de l'OMS. 2.8 Financement Les ressources engagées dans la collecte de données, le prélèvement d'échantillons et les tests de laboratoire seraient financées par [source de financement nationale ou internationale identifiée par le pays].

2 Organisation mondiale de la Santé. Règlement sanitaire international (2005)

14

3 Analyses statistiques 3.1 Taille d'échantillon La taille de l'échantillon sera déterminée par la structure choisie pour l'étude, la population étudiée et les objectifs spécifiques auxquels l'étude doit répondre. La figure ci-dessous présente des estimations de la marge d'erreur en fonction de la séroprévalence pour des échantillons de 100, 200 et 300 individus par tranche d'âge. Pour un taux de séroprévalence p donné et une taille d'échantillon N donnée, la marge d'erreur prévisionnelle correspond à la largeur prévisionnelle de l'intervalle de confiance à 95 % associé à l'estimation ponctuelle de p obtenue en utilisant la loi de probabilité de la loi binomiale. Figure 1 : Marges d'erreur prévisionnelles à différents taux de séroprévalence pour des enquêtes ayant une taille d'échantillon de 100, 200 ou 300 individus.

Les tailles d'échantillon peuvent être calculées à l'aide des formules ou outils statistiques disponibles en ligne (p. ex. http://www.openepi.com/Menu/OE_Menu.htm) ou dans des progiciels d'analyse statistique. À noter que pour les enquêtes auprès des ménages, l'effet du plan d'échantillonnage risque d'augmenter la taille d'échantillon nécessaire pour l'étude. Pour les enquêtes avec prélèvement d'échantillons en série (autrement dit, les enquêtes de cohortes longitudinales ou les enquêtes transversales répétées) ou pour les études sur les facteurs de risque, les investigateurs doivent effectuer des calculs de taille d'échantillon afin d'être sûrs que leurs enquêtes ont la puissance adéquate.

15

3.2 Indicateurs épidémiologiques Le tableau ci-dessous présente un aperçu des paramètres épidémiologiques qui peuvent être mesurés dans le cadre de cette enquête. Tableau 1 : Indicateurs permettant de documenter les objectifs de l'enquête

Objectif Paramètre Définition (entre parenthèses : définition « simplifiée »)

Source de données permettant de calculer les paramètres concernés

Commentaires, limites

1. Mesurer la séroprévalence des anticorps spécifiques du virus de la COVID-19 dans la population générale par tranche d'âge, afin de déterminer l'immunité cumulative de la population

Séroprévalence (dans la population et selon l'âge)

Proportion d'individus par strates d'âge qui présentent une séropositivité pour l'infection par le virus de la COVID-19

Séropositivité Tranche d’âge

La séroprévalence dans la population doit être calculée à l'aide de méthodes de standardisation directes, de façon à obtenir une proportion ajustée qui tienne compte de toute différence dans la stratification d'âge des participants et de la population générale. La séroprévalence selon l'âge est identique au taux d'atteinte selon l'âge et à l'incidence cumulée. Si des données sont collectées, la séroprévalence en fonction de différentes caractéristiques des participants (par exemple le secteur géographique, la profession, le lieu de résidence) constituera une analyse en sous-groupes importante.

2. Estimer la fraction d'infections asymptomatiques ou présymptomatiques/infracliniques dans la population et par tranche d'âge.

Fraction asymptomatique (proportion de cas qui sont asymptomatiques)

Proportion d'individus qui n'ont présenté aucun symptôme de COVID-19 parmi les individus qui sont séropositifs pour la COVID-19

Séropositivité Symptômes présentés

Le numérateur est le nombre de personnes n'ayant présenté aucun symptôme et le dénominateur est le nombre total de personnes séropositives pour la COVID-19. Ce paramètre sera difficile à calculer si les enquêtes collectent des données limitées (p. ex. basées sur des sérums résiduels).

16

Objectif Paramètre Définition (entre parenthèses : définition « simplifiée »)

Source de données permettant de calculer les paramètres concernés

Commentaires, limites

Fraction gravement malade

Nombre de personnes présentant une forme grave de l'infection

Séropositivité Symptômes présentés Tranche d’âge

L'atteinte sévère, ou forme grave de l'infection, est à définir (p. ex. nécessite une hospitalisation). Nombre de personnes présentant une forme grave de l'infection divisé par le nombre de personnes présentant une COVID-19 telle que déterminée par la séropositivité.

3. Déterminer les facteurs de risque d'infection en comparant les expositions des personnes infectées et des personnes non infectées

Groupes de population les plus à risque

Détermination des groupes les plus vulnérables à une infection par le virus de la COVID-19 (p. ex., tranches d'âge, sexe, profession)

Séropositivité Symptômes présentés Exposition d'intérêt (p. ex. tranche d'âge)

Peut n'être qu'un signal précoce ; une étude cas-témoins emboîtée pourrait être menée pour évaluer les facteurs de risque d'infection

4. Contribuer à déterminer le taux de létalité

Taux de létalité Proportion de personnes infectées par le virus de la COVID-19 qui meurent de cette infection

Séropositivité Mortalité Tranche d’âge

La meilleure façon de mesurer cet indicateur est d'utiliser des enquêtes de cohortes longitudinales, même si la taille d'échantillon permettant d'enregistrer un nombre suffisant d'événements (c'est-à-dire de décès) devra être très importante. Peut nécessiter un suivi prolongé pour connaître le devenir final des sujets atteints de COVID-19

5. Contribuer à mieux comprendre la cinétique des anticorps après une infection par le virus de la COVID-19.

Réponse sérologique à l'infection

Variation du taux sérique des anticorps spécifiques du virus de la COVID-19 (augmentation du titre)

Titre d'anticorps

Les variations des titres doivent être calculées en utilisant la moyenne géométrique des titres (MGT)

17

4 Présentation des résultats de l'enquête Toute enquête de cette nature doit comporter un rapport sur les informations suivantes :

(1) la structure de l'étude ; (2) le nombre de ménages et/ou d’individus abordés et le nombre inclus dans l'enquête ; (3) l'âge et le sexe de tous les sujets inclus ; (4) le moment choisi, pendant la flambée épidémique, pour procéder au prélèvement des

échantillons, et les titres d'anticorps mesurés dans chaque échantillon prélevé ; (5) le nombre de sujets pour lesquels il existe des preuves sérologiques d'infection par le

virus de la COVID-19. Si la taille d'échantillon le permet, ces nombres doivent être stratifiés par âge ; et

(6) le nombre de sujets pour lesquels il existe des preuves sérologiques d'infection par le virus de la COVID-19 et qui ont présenté des symptômes.

Il est également important de décrire en détail la structure de l'étude, les modalités de recrutement, et les tests et les méthodes sérologiques utilisés, afin de s'assurer que les données peuvent être regroupées et ainsi augmenter la puissance des estimations des différents paramètres épidémiologiques. Afin de faciliter l’harmonisation des données et la comparaison des résultats, les informations doivent si possible être collectées dans un format standardisé en utilisant les questionnaires et les outils proposés dans ce protocole générique (voir les formulaires déclaratifs à l’appendice). Pour permettre l'agrégation des résultats pour l'ensemble des sites d'étude et l'ensemble des sites des pays et par extension, renforcer la puissance statistique des résultats, il sera utile que les données individuelles dépersonnalisées puissent être partagées avec l'OMS.

5 Références Rapports de situation de l'OMS (en anglais) https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports/ Les Unity Studies : des protocoles d'enquête précoce https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/early-investigations Surveillance, équipes de riposte rapide et définitions de cas https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/surveillance-and-case-definitions Laboratoires https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/laboratory-guidance Prise en charge clinique https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/patient-management

18

Lutte anti-infectieuse / WASH https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/infection-prevention-and-control Communication sur les risques et engagement communautaire https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/risk-communication-and-community-engagement Exemples d'études séroépidémiologiques (en anglais) https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.19.20071563v1 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.13.20060467v1 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.14.20062463v1 Document d'information scientifique de l'OMS : les « passeports d'immunité » dans le cadre de la COVID-19 https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/331904/WHO-2019-nCoV-Sci_Brief-Immunity_passport-2020.1-fre.pdf? Cours en ligne Des documents de formation en rapport avec la COVID-19 sont disponibles sur la plateforme d’apprentissage en ligne de l’OMS (https://openwho.org/, consulté le 12 février 2020).

6 Remerciements Ce protocole générique a été adapté du protocole intitulé « Prospective longitudinal cohort study of influenza infection during epidemic periods » publié par le consortium CONSISE (Consortium for the Standardisation for Influenza Seroepidemiology). CONSISE est un partenariat mondial qui travaille à harmoniser les méthodes de séroépidémiologie et à élaborer des protocoles d'enquêtes sur la grippe afin d’orienter les politiques de santé publique en matière de grippe pandémique, zoonotique et saisonnière. Ce partenariat international a été créé pour répondre à un besoin, identifié pendant la pandémie de grippe H1N1 de 2009 : celui de disposer de données séroépidémiologiques plus fiables (standardisées, validées) pour mieux estimer les taux d'atteinte par l'infection et la gravité du virus pandémique, et pour guider les décisions politiques. Ce protocole générique s’appuie également sur l’expérience acquise et les protocoles élaborés dans le cadre des travaux du Expert Working Group on Pandemic Influenza Special Investigations and Studies (Groupe de travail d’experts sur les enquêtes et études spéciales sur la grippe pandémique) de l’OMS. Le présent document a été élaboré par Maria Van Kerkhove, Isabel Bergeri, Rebecca Grant, Lorenzo Subissi (du Programme de gestion des situations d’urgence sanitaire (WHE), Organisation mondiale de la Santé), Joseph Wu et Malik Pereis (Hong Kong University), John Watson (CDC des États-Unis d'Amérique), Marta Valenciano, Anthony Nardone (d'Epiconcept).

19

Appendice : Questionnaires

Protocole d'enquête séroépidémiologique stratifiée par tranche d'âge sur la COVID-19 Formulaire 1 : Formulaire de déclaration pour chaque participant

ID unique

Statut actuel □ Vivant □ Décédé □ Inconnu/Perdu de vue

1. Informations concernant la personne qui collecte les données Nom de la personne qui collecte les données Institution de la personne qui collecte les données Numéro de téléphone de la personne qui collecte les données

Téléphone mobile Courriel Date de remplissage du formulaire (jj/mm/aaaa) ___/___/___

Date de l'entretien avec le répondant (jj/mm/aaaa) ___/___/___ 2. Informations permettant d'identifier le participant Prénom Nom de famille Sexe □ Masculin □ Féminin □ Ne sait pas Date de naissance (jj/mm/aaaa) ___/___/___

□ Ne sait pas Âge (année, mois) Numéro de téléphone (portable) Courriel

Pays de résidence Nationalité Ethnie (facultatif) Profession Avez-vous été en contact avec une personne présumée ou confirmée atteinte d'une infection par le virus de la COVID-19 ?

□ Oui □ Non □ Ne sait pas Si oui, date du dernier contact (JJ/MM/AAAA) : ___/___/___

3. Historique des symptômes Au cours des (X) derniers mois, avez-vous ressenti l'un des symptômes suivants : COMMENTAIRE : (X) période à couvrir depuis l'émergence du virus de la COVID-19 jusqu'à la date de la collecte des données. Si possible, la date d'apparition des symptômes devrait être consignée ainsi que pour certains symptômes, une indication de leur sévérité. La liste des symptômes d'intérêt possibles devra être revue et étendue à mesure que l'on en saura davantage sur les infections causées par le virus de la COVID-19. Fièvre (≥38 °C) ou antécédents de fièvre □ Oui □ Non □ Ne sait pas

20

Mal de gorge □ Oui □ Non □ Ne sait pas Écoulement nasal (rhinorrhée) □ Oui □ Non □ Ne sait pas Toux □ Oui □ Non □ Ne sait pas Essoufflement (dyspnée) □ Oui □ Non □ Ne sait pas Autres symptômes respiratoires □ Oui □ Non □ Ne sait pas

Si oui, préciser : Frissons □ Oui □ Non □ Ne sait pas Vomissements □ Oui □ Non □ Ne sait pas Nausées □ Oui □ Non □ Ne sait pas Diarrhée □ Oui □ Non □ Ne sait pas Maux de tête □ Oui □ Non □ Ne sait pas Éruption cutanée □ Oui □ Non □ Ne sait pas Conjonctivite □ Oui □ Non □ Ne sait pas Douleurs musculaires / courbatures □ Oui □ Non □ Ne sait pas Douleurs articulaires (myalgie) □ Oui □ Non □ Ne sait pas Perte d'appétit □ Oui □ Non □ Ne sait pas Perte de l'odorat (anosmie) □ Oui □ Non □ Ne sait pas Perte du goût (agueusie) □ Oui □ Non □ Ne sait pas Saignements de nez □ Oui □ Non □ Ne sait pas Fatigue □ Oui □ Non □ Ne sait pas Convulsions □ Oui □ Non □ Ne sait pas Altération de la conscience □ Oui □ Non □ Ne sait pas Autres signes neurologiques

□ Oui □ Non □ Ne sait pas Si oui, préciser :

Autres symptômes

□ Oui □ Non □ Ne sait pas Si oui, préciser :

4. Symptômes du patient : complications L'un de ces symptômes vous a-t-il obligé à consulter un médecin ?

□ Oui □ Non □ Ne sait pas

L'un de ces symptômes vous a-t-il obligé à vous absenter du travail ou de l'école ?

□ Oui □ Non □ Ne sait pas

Hospitalisation : L'un de ces symptômes a-t-il nécessité votre hospitalisation ?

□ Oui □ Non □ Ne sait pas

21

Protocole d'enquête séroépidémiologique stratifiée par tranche d'âge sur la COVID-19 Formulaire 2 : Formulaire de compte rendu des résultats de laboratoire Ce tableau devra être rempli pour chaque échantillon sérique prélevé, conformément au calendrier choisi pour le prélèvement des échantillons et à la structure de l'étude.

Méthodes utilisées pour les tests sérologiques et résultats : Remplir une nouvelle ligne pour chaque échantillon prélevé et chaque type de test effectué :

Numéro d'identification du laboratoire

Date de prélèvement

de l'échantillon

(jj/mm/aaaa)

Date de réception de l'échantillon (jj/mm/aaaa)

Type d'échantillon

Type de test Résultat (titre des anticorps anti-

coronavirus 2019)

Date du résultat

(jj/mm/aaaa)

Échantillons envoyés à un autre

laboratoire pour confirmation

___/___/___ ___/___/___ □ Sérum □ Autre, préciser :

Préciser le type (ELISA/IFI/TDR, IgM/IgG/IgA/Ac totaux, microneutralisation, PRNT, etc.)

□ POSITIF Si positif, titre : □ NÉGATIF □ NON CONCLUANT

___/___/___ □ Oui Si oui, préciser la date

___/___/___ Si oui, nom du laboratoire : _____ □ Non

© Organisation mondiale de la Santé 2020. Certains droits réservés. La présente publication est disponible sous la licence CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

WHO reference number: WHO/2019-nCoV/Seroepidemiology/2020.2