Proses menua : Suatu proses normal Tidak selalu menyebabkan gangguan fungsi organ atau penyakit. Faktor genetik, gaya hidup, dan lingkungan, mungkin lebih besar mengakibatkan gangguan fungsi daripada penambahan usia itu sendiri. Hubungan antara usia dan penyakit sangat erat. Laju kematian karena suatu penyakit meningkat seiring dengan menuannya seseorang akibat menurunnya kemampuan orang usia lanjut berespon terhadap stres, baik stres fisik maupun stres psikologik.

Proses menua, terjadi penurunan kapasitas fungsional tingkat selular maupun tingkat organik sejalan dengan proses menua tersebut. Akibatnya, orang berusia lanjut umumnya tidak berespon terhadap berbagai rangsangan, internal atau eksternal,seefektif yang dapat dilakukan oleh orang yang lebih muda. Menurunnya kapasitas untuk berespons terhadap lingkungan internal yang berubah cenderung membuat orang usia lanjut sulit untuk memelihara kestabilan status fisik dan kimiawi dalam tubuh, atau memelihara homeostasis tubuh.Gangguan terhadap homeostasis tersebut memudahkan terjadinya disfungsi berbagai sistem organ dan turunnya toleransi terhadap obat-obatan.

Sulit untuk membedakan apakah proses menua yang terjadi pada seseorang murni semata-mata karena proses menua itu sendiri atau akibat penyakit yang menyertai usia tua tersebut. Penelitian yang dapat membedakan penurunan fungsi akibat penyakit atau proses menua normal dibutuhkan, karena proses menua normal belum dapat sepenuhnya dijelaskan dan kebanyakan orang berusia lanjut juga sudah mengalami beragam penyakit ketika mereka bertambah tua.

Penelitian-penelitian mengenai perubahan akibat proses menua menjadi semakin populer dan dirasakan penting pada tahun-tahun belakangan ini seiring dengan semakin bertambahnya populasi usia lanjut di berbagai belahan dunia. Berbagai artikel ilmiah dan populer semakin banyak membincangkan masalah proses menua tersebut dari berbagai aspek sosial, psikologi, ekonomi, atau fisik.

Menua adalah proses yang mengubah seorang dewasa sehat menjadi seorang yang 'frail' dengan berkurangnya sebagian besar cadangan sistem fisiologis dan meningkatnya kerentanan terhadap berbagai penyakit dan kematian Seiring dengan bertambahnya usia, terjadi berbagai perubahan fisiologis yang tidak hanya berpengaruh terhadap penampilan fisik, namun juga terhadap fungsi dan tanggapannya pada kehidupan sehari-hari. Setiap individu mengalami perubahan-perubahan tersebut secara berbeda. Pada beberapa individu, laju penurunannya mungkin cepat dan dramatis; sementara pada individu lainnya, perubahannya lebih tidak bermakna.

Aging: menunjukkan efek waktu; suatu proses perubahan, biasanya bertahap dan spontan Senescence: hilangnya kemampuan sel untuk membelah dan berkembang (dan seiring waktu akan menyebabkan kematian)Homeostenosis: penyempitan/ berkurangnya cadangan homeostatis yang terjadi selama penuaan pada setiap sistem organ.

Membedakan antara aging dan senescence dianggap perlu, karena banyak perubahan selama aging mungkin tidak merusak dan mungkin suatu perubahan yang diharapkan. Sebagai contoh, kebijakan (wisdom) yang meningkat seiring usia tidak dianggap sebagai senescence melainkan suatu aging, walaupun hal itu merupakan bagian dari proses menua. Sebaliknya, gangguan memori yang terjadi selama aging merupakan manifestasi senescence . Sementara konsep homeostenosis menunjukkan bahwa seiring dengan bertambahnya usia maka makin kecil kapasitas seorang tua untuk membawa dirinya ke keadaan homeostasis setelah terjadinya suatu challenge

Gerontologi adalah ilmu yang mempelajari proses menua dan semua aspek biologi, sosiologi, dan sejarah, yang terkait dengan penuaan . Geriatri merujuk pada pemberian pelayanan kesehatan untuk usia lanjut. Geriatri merupakan cabang ilmu kedokteran yang mengobati kondisi dan penyakit yang dikaitkan dengan proses menua dan usia lanjut. Pasien geriatri adalah pasien usia lanjut dengan multipatologi (penyakit ganda).

Longevity merujuk pada lama hidup seorang individu. Dua aspek longevity adalah :Mean longevity merupakan longevity rata-rata suatu populasi, disebut pula usia harapan hidup (life expectancy). Mean longevity dihitung berdasarkan penjumlahan umur semua anggota populasi saat meninggal dibagi jumlah anggota populasi tersebut. Maximum longevity merupakan usia saat meninggal dari anggota populasi yang hidup paling lama. Pada manusia, maximum longevity diyakini sekitar 110-120 tahun.

Beberapa teori tentang menua yang dapat diterima saat ini, antara lain :

TEORI "RADIKAL BEBAS

TEORI "GLIKOSILASI

TEORI DNA REPAIR123

Teori "radikal bebas" yang menyebutkan bahwa produk hasil metabolisme oksidatif yang sangat reaktif (radikal bebas) dapat bereaksi dengan berbagai komponen penting selular, termasuk protein, DNA, dan lipid, dan menjadi molekul-molekul yang tidak berfungsi namun bertahan lama dan mengganggu fungsi sel lainnya.Teori radikal bebas diperkenalkan pertama kali oleh Denham Harman pada tahun 1956, yang menyatakan bahwa proses menua normal merupakan akibat kerusakan jaringan oleh radikal bebas. Harman menyatakan bahwa mitokondria sebagai generator radikal bebas, juga merupakan target kerusakan dari radikal bebas tersebut.

Radikal bebas adalah senyawa kimia yang berisi elektron tidak berpasangan. Radikal bebas tersebut terbentuk sebagai hasil sampingan berbagai proses selular atau metabolisme normal yang melibatkan oksigen. Sebagai cotoh adalah Reactive oxygen species (ROS) dan reactive nitrogen species (RNS) yang dihasilkan selama metabolisme normal. Karena elektronnya tidak berpasangan, secara kimiawi radikal bebas akan mencari pasangan elektron lain dengan bereaksi dengan substansi lain terutama dengan protein dan lemak tidak jenuh

Melalui proses oksidasi, radikal bebas yang dihasilkan selama fosforilasi oksidatif dapat menghasilkan berbagai modifikasi makromolekul. Sebagai contoh, karena membran sel mengandung sejumlah lemak, ia dapat bereaksi dengan radikal bebas sehingga membran sel mengalami perubahan. Akibat perubahan pada struktur membran tersebut membran sel menjadi lebih permeabel terhadap beberapa substansi dan memungkinkan substansi tersebut melewati membran secara bebas Struktur di dalam sel seperti mitokondria dan lisosom juga diselimuti oleh membran yang mengandung lemak sehingga mudah diganggu oleh radikal bebas.

Radikal bebas juga dapat bereaksi dengan DNA menyebabkan mutasi kromosom dan karenanya merusak mesin genetik normal dari sel. Radikal bebas dapat merusak fungsi sel dengan merusak membran sel atau kromosom sel. Lebih jauh, teori radikal bebas menyatakan bahwa terdapat akumulasi radikal bebas secara bertahap di dalam sel sejalan dengan waktu. dan bila kadarnya melebihi konsentrasi ambang maka mereka mungkin berkontribusi pada perubahan-perubahan yang seringkali dikaitkan dengan penuaan.Sebenarnya tubuh diberi kekuatan untuk melawan radikal bebas berupa antioksidan yang diproduksi oleh tubuh sendiri, namun antioksidan tersebut tidak cukup melidungi tubuh dari kerusakan akibat radikal bebas tersebut.

Teori "glikosilasi" yang menyatakan bahwa proses glikosilasi nonenzimatik yang menghasilkan pertautan glukosa-protein yang disebut sebagai advanced glycation end products (AGEs) dapat menyebabkan penumpukan protein dan makromolekul lain yang termodifikasi sehingga menyebabkan disfungsi pada hewan atau manusia yang menua. Protein glikasi menunjukkan perubahan fungsional, meliputi menurunnya akitivitas enzim dan menurunnya degradasi protein abnormal. Manakala manusia menua, AGEs berakumulasi di berbagai jaringan, termasuk kolagen, hemoglobin, lensa mata, Karena muatan kolagennya tinggi, jaringan ikat menjadi kurang elastis dan mengkaku. Kondisi tersebut dapat mempengaruhi elastisitas dinding pembuluh darah.

AGEs diduga juga berinteraksi dengan DNA dan karenanya mungkin mengganggu kemampuan sel untuk memperbaiki perubahan pada DNA.Bukti-bukti terbaru yang menunjukkan tikus-tikus yang dibatasi kalorinya mempunyai gula darah yang rendah dan menyebabkan perlambatan penumpukan produk glikosilasi, merupakan hal yang mendukung hipotesis glikosilasi ini.

Teori DNA repair yang dikemukakan oleh Hart dan Setlow. Mereka menunjukkan bahwa adanya perbedaan pola laju repair kerusakkan DNA yang diinduksi sinar ultraviolet (tIV) pada berbagai fibroblas yang dikultur. Fibroblas pada spesies yang mempunyai umur maksimum terpanjang menunjukkan laju DNA repair terbesar, dan korelasi ini dapat dirunjukkan pada berbagai mamalia dan primata.

Membicarakan fisiologi proses penuaan tidak dapat dilepaskan dengan pengenalan konsep homeostenosis. Konsep ini diperkenalkan oleh Walter Cannon pada tahun 1940 yang telah disinggung di atas, terjadi pada seluruh sistem organ pada individu yang menua. Pengenalan terhadap konsep ini penting untuk memahami berbagai perubahan yang terjadi pada proses penuaan. Homeostenosis yang merupakan karakteristik fisiologi penuaan adalah keadaan penyempitan (berkurangnya) cadangan homeostasis yang terjadi seiring meningkatnya usia pada setiap sistem organ. Konsep homeostenosis dapat lebih mudah dipahami dengan memperhatikan Gambar 1

PRECIPICECADANGANFISIOLOGISPERKEMBANGAN USIAHOMEOSTASISGAMBAR 1 : Skema standar Homeostenosis

Pada gambar tersebut dapat dilihat bahwa seiring bertambahnya usia jumlah cadangan fisiologis untuk menghadapi berbagai perubahan ( challenge ) berkurang. Setiap challenge terhadap homeostasis merupakan pergerakan menjauhi keadaan dasar (baseline), dan semakin besar challenge yang terjadi maka semakin besar cadangan fisiologis yang diperlukan untuk kembali ke homeostasis. Di sisi lain dengan makin berkurangnya cadangan fisiologis, maka seorang usia lanjut lebih mudah untuk mencapai suatu ambang (yang disebut sebagai precipice), yang dapat berupa keadaan sakit atau kematian akibat challenge tersebut.

Mengingat bahwa mempertahankan keadaan homeostasis merupakan proses yang aktif dan dinamis, konsep homeostenosis yang digambarkan pada Gambar I dapat direinterpretasi seperti apa yang terlihat pada Gambar 2. Seorang usia lanjut tidak hanya memiliki cadangan fisiologis yang makin berkurang, namun mereka juga memakai atau menggunakan cadangan fisiologis itu hanya untuk mempertahankan homeostasis. Akibatnya akan semakin sedikit cadangan yang tersedia untuk menghadapi "challenge"

Gambar 2 : Skema revisi konsep homeostenosis

Konsep homeostenosis ini dapat menjelaskan berbagai perubahan fisiologis yang terjadi selama proses menua dan efek yang ditimbulkannya. Walaupun merupakan suatu proses fisiologis, perubahan dan efek penuaan terjadi sangat bervariasi dan variabilitas ini makin meningkat seiring peningkatan usia. Variasi terjadi antara satu individu dengan individu lain pada umur yang sama, antara satu sistem organ dengan organ lain, bahkan dari satu sel terhadap sel lain pada individu yang sama.

Berikut ini beberapa konsep dan penelitian yang telah dilakukan untuk mencoba menjawab pertanyaan di atas.

Restriksi Kalori

Pemanjangan Telomer

Pengaruh Aksis GH/lGF-1123

Sudah sekitar 70 tahun yang lalu, McKay menunjukkan bahwa restriksi kalori yang dilakukan seumur hidup pada hewan tikus (roden) dapat secara bermakna memperpanjang usia sampai dengan 4O % dibandingkan pada hewan tikus yang diberi akses bebas terhadap makanan dan minuman. Efek restriksi kalori ini menyebabkan kadar glukosa dan insulin menurun, sedikit peningkatan pada kadar serum glukokortikoid bebas, menurunnya suhu tubuh basal sebesar 0,5-1"C, dan meningkatnya proteksi sel terhadap kerusakan yang disebabkan radikal bebas. Efek-efek inilah yang dipercaya dapat memperlambat proses penuaan, dan nampaknya sesuai bila dihubungkan dengan teori mengenai proses menua.

Setiap sel mempunyai kemampuan untuk membelah diri agar dapat mempertahankan fungsinya dan memperlambat kematian. Kemampuan untuk membelah diri ini terjadi sampai sel-sel tersebut cukup padat untuk saling bertemu satu sama lain, untuk kemudian berhenti untuk membelah diri, suatu fenomena yang disebut contact inhibitionBila sel-sel yang sudah berhenti membelah diri ini kemudian 'diencerkan' (diluted),maka sel akan kembali membelah diri. Hal ini dapat diulang sampai kira-kira 50 kali, saat sel-sel sudah kehilangan kemampuan untuk membelah diri kembali.

Sel-sel yang sudah tidak membelah ini kemudian akan membesar, bertahan beberapa lama, untuk kemudian perlahan-lahan akan mati.Terbatasnya sel-sel untuk membelah diri setelah 50 kali dikenal dengan fenomena Hayflick atau Hayflick limit.Fenomena Hayflick ini ternyata berhubungan dengan panjang telomer suatu sekuensi DNA pada ujung setiap kromosom manusia.

Setiap kali sel membelah, maka telomer ini akan semakin pendek, sampai suatu saat telomer tidak dapat memendek lagi (yaitu setelah sel membelah 50 kali).Walaupun belum dapat dibuktikan, nampaknya dengan memodifikasi panjang telomer melalui enzim telomerase, maka proses penuaan khususnya kematian sel dapat diperlambat. Dengan membuat telomer menjadi lebih panjang, kemampuan sel untuk membelah diri tidak lagi dibatasi oleh fenomena Hayflick.

Berbagai penelitian pada tikus dan cacing (Caenorhabditis elegans) menunjukkan bahwa keadaan panhipopituarisme dengan defisiensi jelas pada hormon tirotropin, prolaktin, dan growth hormone (GH) akan memperpanjang usia pada hewan-hewan tersebut dibandingkan kontrol. Dibuktikan juga bahwa insulin-Iike growth factor-1 (IGF -1) yang rendah dalam sirkulasi juga mempengaruhi usia pada cacing. Satu penelitian kohort pada tikus yang telah dilakukan mutasi sehingga terjadi pengurangan jumlah reseptor IGF-1 sebanyak 5O%, menunjukkan usia yang lebih panjang 33% pada tikus betina (bermakna secara statistik) dan 16% pada tikus jantan (tidak bermakna) dibandingkan dengan tikus kontrol.

Tikus mutan yang rendah jumlah reseptor IGF-1-nya menunjukkan konsumsi makanan dan energy expenditure yang lebih rendah dibandingkan tikus kontol. Tikus mutan juga lebih tahan terhadap stres oksidatif akibat pemberian bahan oksidan (radikal bebas), sehingga kerusakan pada DNA, protein, dan lipid lebih rendah dibandingkan tikus kontrol.

Sistem endokrinToleransi glukosa terganggu (gula darah puasa meningkat I mg/dl/dekade; gula darah postprandial meningkat l0 mg/dl/dekade , HbA1C meningkat, IGF-1 berkurang Penurunan yang bermakna pada dehidroepiandrosteron (DHEA) Penurunan testosteron bebas maupun yang bioavailable Penurunan horman T3 Peningkatan hormon paratiroid (PTH) Penurunan produlsi vitanin D oleh kulit 'Ovarian failure' disertai menurunnya hormon ovarium Peningkatan kadar homosistein serum

KardiovaskularTidak ada perubahan frekuensi jantung saat istirahat, penurunan frekuensi jantung maksimum Berkurangnya pengisian ventikel kiri Berkurangnya sel pacu jantung (pacemaker) di nodus SA Hipertofi atrium kiri Kontraksi dan relaksasi ventrikel kiri bertambah lama Menurunnya respons inotrpik,.kronoropik, lusitropik terhadap stimulasi beta adrenergik Menurunnya curah jantung maksimal Menurunnya hipertrofi sebagai respons terhadap peningkatan volume dan Tekanan Peningkatan Atrial Natriurctic Peptide (ANP) serum Lapisan subendotel menebal dengan jaringan ikat Ukuran dan bentuk yang ireguler pada sel-sel endotel Fragmentasi elastin pada lapisan msdia dinding arteriPeningkatan resistensi vaskular perifer

Tekanan darahPeningkatan tekanan darah sistolik, tekanan darah diastolik tidak berubahBerkurangnya vasodilatasi yang dimediasi beta-adrenergikVasokoostriksi yang dimediasi alfa -adrenergik tidak berubahTerganggunya perfusi autoregulasi otakHematologikBerkurangnya cadangan sumsum tulang akibat kebutuhan yang meningkat 'Attenuated' retikulosis terhadap pemberian eritropoietin

Paru-paruPenurunan FEV1 dan FVC' Meningkatnya volume residualBerkurangnya efektivitas batukBerkurangnya efektivitas fungsi silia'Ventilation -perfrsion mismatching ' yang menyebabkan PaO2: menurun seiring bertambabnya usia: 100 - (0,32 x umur)Peningkatan diameter trakea dan saluran napas utamaMembesamya duktus alveolaris akibat berkuranpya elastisitas struktur penyangga parenkim paru, menyebabkan berkurangnya area permukaan Penurunan massa jaringan paruEkspansi toraksPenuruan tekanan maksimum insprasi dan ekspirasiBerkuranpya kekuatan otot-otot pemapasanKekakuan dinding dadaBerkurangnya difusi COBerkurangnya respons ventilasi akibat hiperkapnia

GinjalMenurunnya bersihan kreatinin (creatinin clearance) dan laju filtasiglomenrlus (GFR) 10 ml/dekadePenurunan massa ginjal sebanyak 25 %, terutama dari korteks dengan peningkaan relatif perfusi nefron yukstamedularMenurunnya ekskesi dan konservasi natriumMenurunnya ekskresi dan konservasi kaliumMenurunnya kapasitas konsentrasi dan dilusiBerkurangnya sekesi akibal pembebanan asamAksentuasi pelepasan ADH sebagai respons terhadap dehidrasiBerkurangpya produksi nitrit oksidaMeningkatnya ketergantungan prostaglandin ginj al untuk mempertahankanperfusiMenurunnya akivasi vitamin D

Saluran kemih dan kelaminPerpanjangan waktu refrakter untuk ereksi pada priaBerkurangnya intensitas orgasme pada pria maupun wanitaPengosongan kandung kemih yang tidak sempurna dan peningkatan volume residual urinBerkurangnya sekresi prostat di urinBerkurangnya konsentrasi faktor antiadheren protein Tamn-HorsfallRegulasi suhu tubuhBerkuranpya vasokonsfiksi dan vasodiltasi pembuluh darah kutaneusBerkurangnya produksi keringatMeningkatnya temperatur inti untuk mulai berkeringat

OtotMassa otot berkurang secara bermakna (sarkopenia) karena berkurangnya seral ototEfek penuaan paling kecil pada otot diafragma, lebih pada otot tungkai dibandingkan lenganBerkurangnya sintesis rantai berat miosinBerkurangnya inervasi, meningkatnya jumlah miofibril per unit ototInfiltrasi lemak ke berkas ototPeningkatan fatigabilitasBerkurangnya laju met. basal (berkurang 4%/dekade setelah usia 50)

TulangMelambatnya penyembuhan frakturBerkurangnya massa tulang pada pria dan wanita, baik pada tulang trabekular maupun kortikalBerkurangnya formasi osteoblas tulangSendiTerganggmya matriks kartilagoModifikasi proteoglikan dan glikosaminoglikanSistem saraf periferHilangnya neuron motor spinalBerkurangnya sensasi getar, terutama di kakiBerkurangnya sensitivitas termal (hangat-dingin)Berkurangnya amplitudo aksi potensial saraf sensorikBerkurangrya ukuran serat yang termielinasiMeningkatnya heterogenitas selaput akson mielin

Sistem saraf pusatBerkurangnya sedikit massa otakBerkurangnya aliran darah otak dan terganggunya autoregulasi perfirsiProliferasi astrosilBerkurangnya densitas koneksi dedritikBerkuraognya mielin dan total lipid otakBerubahnya neurotansmiter, temasuk dopamin dan serotoninMeningkatnya aktivitas monoamin oksidaseBerkurangnya reseptor glukokortikoid hipokampalMelambakrya proses sentral dan waktu reaksi

GastrointestinalBerkurangnya ukuran dan aliran darah hatiTerganggunya clearance obat oleh hati sehingga membutuhkan metabolismefase I yang lebih ekstensifTerganggunya respons terhadap cedera pada mukosa lambungBerkurangnya massa pankreas dan cadangan enzimatikBerkurangnya kontraksi kolon yang efektifBerkurangnya absorpsi kalsiumKeseimbanganMeningkatnya respons ambang vestibulerBerkurangnya jumlah sel rambut pada organ Corti

PenglihatanTerganggunya adaptasi gelapPengeruhan pada lensaKetidakmampuan untuk fokus pada benda-benda jarak dekat (presbiopia)Berkurangnya sensitivitas terhadap kontrasBerkurangnya lakrimasiPenghiduDeteksi penghidu berkurang 50%HausBerkurangnya rasa hausTerganggunya kontol haus oleh endorfin

PendengaranHilangnya nada berfrekuensi tinggi secara bilateralDefisit pada proses sentralKesulitan untuk membedakan sumber bunyiTerganggunya kemampuan membedakan target dari noiseJaringan adiposaMeningkatnya aktivitas aromatasePeningkatan kemungkinan lipolisis

Sistem imunBerkurangnya imunitas yang dimediasi selRendahnya afinitas produksi antibodiMeningkatnya autoantibodiBanyaknya nonresponder terhadap vaksinasiBerkurangnya hipersensitivitas tipe lambatTerganggunya fungsi makrofagAtrofi timus dan hilangnya hormon timusMeningkatnya IL-6 dalam sirkulasiBerkurangnya produksi sel B oleh sumsum tulang

Fungsi kognitifKemampuan meningkatkan fungsi intelektual berkurangBerkurangnya efisiensi transmisi saraf di otak, menyebabkan proses informasi melambat dan banyak informasi hilang selama transmisiBerkurangnya kemampuan mengakumulasi informasi baru dan mengambil informasi dari memoriKemampuan mengingat kejadian masa lalu lebih baik dibandingkan kemampuan mengingat kejadian yang baru saja terjadi

*********************************************