Prof. Dr. Abelardo García de Lorenzo y Mateos Cátedra de Medicina Crítica y Metabolismo

EMULSIONES LIPÍDICAS

LÍPIDOS PARENTERALESLÍPIDOS PARENTERALEScaracterísticas generalescaracterísticas generales

o 1679 ¿1712?. William Courten of Montpellier.

iv. Perro

o 1869. Wentzel & Perco. sc. Humanos

o 1873. Edward M. Hodder. iv. Humanos

o 1926. Saxl & Donath. iv. Animales y Humanos

o 1920s Nomura & Yamakawa. iv. Humanos

o 1920-50: algodón, soja, cártamo ....

1974 (935 pp)

1950s. Wretlind. iv. HumanosHumanos

Intralipid

Fuente (o fuentes) de grasaFuente (o fuentes) de grasa

SolventeSolvente

EmulsionanteEmulsionante

Aceite de: soja (LCT poliinsat), coco (MCT), girasol (LCT poliinsat), cártamo (LCT poliinsat), oliva (LCT monoinsat), w-3 (LCT poliinsat)

Fosfolípidos de la yema de huevo: agente emulsificante

Glicerol: isotonizar (= plasma)

Similares a los QM endógenos en tamaño pero no en composición

Relación fosfolípido / TG Razón w6:w3

¿ que hemos ¿ que hemos aprendido ?aprendido ?

NUTRICIONALNUTRICIONAL

Fuente calórica, Alta energética

AGEs Vitaminas liposolubles

Aporte diario

Infusión en 24 horas

Mezclas tres-en-uno

Razón HC:Lípidos = 60:40 a 75:25

CríticoCrítico

1,5 1,5

g/kg/dg/kg/d

Adulto Adulto

2 2

g/kg/dg/kg/d

PediátricPediátrico o

2,5 2,5

g/kg/dg/kg/d

Prematuro Prematuro

33

g/kg/dg/kg/d

SituacióSituaciónn

Dosis Dosis máximamáxima

30 % de las calorías totales

¿ que mas hemos ¿ que mas hemos aprendido ?aprendido ?

FUNCIONALFUNCIONAL

Membranas celulares (composición y estructura)

Actividad enzimática Función de transporte Actividad y especificidad

en los receptores

Cambian la composición de los fosfolípidos de membranafosfolípidos de membrana, y por ende, su fluidezfluidez (unión citocina-receptor + activación de proteinas G)

La alteración de la razón razón Fosfolípidos/Ácidos GrasosFosfolípidos/Ácidos Grasos cambia la naturaleza del substrato para las acciones de la fosfolipasa A2 y C

REGULACIÓNREGULACIÓN

Eicosanoides (inflamación, caquexia)

Expresión génica:• Lipogénesis • Glucolisis• Genes de respuesta precoz• Genes para medidores

inflamatorios(NF-kB)

Las grasas ejercen su efecto Las grasas ejercen su efecto inmunomodulador inmunomodulador influyendo:influyendo:

la capacidad celular de producir la capacidad celular de producir citocinas y citocinas y

la capacidad de los tejidos diana la capacidad de los tejidos diana de responder a ellasde responder a ellas

LIPIDOS iv. LIPIDOS iv. Resumen prácticoResumen práctico

Función:Función:• Fuente de energía concentrada, sin aumento de Fuente de energía concentrada, sin aumento de

osmolalidadosmolalidad• Componentes estructurales de las membranasComponentes estructurales de las membranas• Previenen el déficit de AGEPrevienen el déficit de AGE• Aporte de vitaminas liposolublesAporte de vitaminas liposolubles

Dosis :Dosis : • 20-50 % Kcal/día (1,0 – 2 g/Kg /día, máx 2.5)20-50 % Kcal/día (1,0 – 2 g/Kg /día, máx 2.5)• 3 - 4 % del VCT como AGE3 - 4 % del VCT como AGE

Exceso:Exceso:• Alteraciones de la Inmunidad y bloqueo SERAlteraciones de la Inmunidad y bloqueo SER• Función Pulmonar: Función Pulmonar: poliinsaturados ( poliinsaturados (6/ 6/ 3)3)

Pero ….. no son Pero ….. no son perfectas perfectas

Exceso de Ácido Linoléico (AA)Exceso de Ácido Linoléico (AA)

Alto Contenido en FosfolípidosAlto Contenido en Fosfolípidos No Col Esterificado, poco Col No Col Esterificado, poco Col

LibreLibre

Bajo aporte de vit EBajo aporte de vit E

No No ApoproteinasApoproteinas

Exceso de Ácido Linoléico (AA)

Alto Contenido en Fosfolípidos No Col. Esterificado, Poco Col.

Libre

Bajo aporte de vit E

No Apoproteinas

1ª Generación1ª Generación

LCT Soja o Cártamo-SojaLCT Soja o Cártamo-Soja

Intralipid y similares (Soyacal …., Intralipid y similares (Soyacal …., Isolipid …)Isolipid …)

García de Lorenzo A, Culebras JM.

Ácido linoléico y sistema inmune. Controversias sobre las emulsiones lipídicas

Nutr Hosp 1992; 7:377-87

Membrane Pool (PL)

F2-isoprostanes

Metabolic Pool (TG, FFA)

18:2 n-6 18:3 n-6 20:3 n-6 20:4 n-6

Cyclo-oxygenase

PGI2 PGE2TXA2

PGE1

Lipoxygenase

LT4 HETES

-6-6-6-6

Sobrecarga de ac. araquidónico

• Excesiva producción de PGE2:– Menor proliferación y migración de

linfocitos-T – Inhibe las células NK naturales– Activa el entramado de células supresoras– Reduce la función de macrófagos

peritoneales

• Excesiva producción de LKT4:– Incrementa adhesión y quimiotaxis de

neutrófilos

• Aumento de hidroxi-eicosatetraenoico:– Inhibe la proliferación linfocitos T

1ª Generación1ª Generación 2ª Generación2ª Generación

LCT Soja o LCT Soja o Cártamo-Cártamo-SojaSoja

Objetivo: w-6 Objetivo: w-6

AGCL AGCL

MCT/LCT-vit EMCT/LCT-vit E

MCT/LCT STMCT/LCT ST

LÍPIDOS INTRAVENOSOS¿ SOLO MCT ?

• No suministra AGE

• Oxidación excesivamente rápida

• Saturación de la Albúmina

• Acidosis y Cetosis

• Elevados niveles en plasma de

MCFA

• Toxicidad neurológica

(octanoato)

LÍPIDOS INTRAVENOSOSmezcla física LCT-MCT: desventajas

• Hidrólisis preferente de MCT

• Rápida liberación de MCFA en plasma

• En cirrosis, elevación de MCT en plasma

• Efecto inhibitorio sobre oxidación de

LCT

• Depleción de vit K (HPN)

OXIDACIÓNOXIDACIÓN MCT y LCTMCT y LCT

Siempre más rápida la de los MCTs x

-oxidación mitocondrial (carnitina)( tóxico de AGCM + acidosis)

Siempre más lenta la de los LCTs(acumulación relativa de w6,

mayor índice de reesterificación hepático y almacenamiento tisular de lípidos no

oxidados)

VENTAJAS EN LA OXIDACIÓN ENDÓGENAVENTAJAS EN LA OXIDACIÓN ENDÓGENA

[ igual familia y/o estructuración[ igual familia y/o estructuración ] ]

Una velocidad vs

Dos velocidades

Una velocidad vs

Dos velocidades

Miles JM et al. Metabolic and neurologic effects of an intravenous. MCT emulsion JPEN 1991; 15:37-42Hallberg D. Elimination of exogenous lipids from the bloodstream. Acta Physiol Scand 1965; 65(S):1-23

Similitud al quilomicrón Similitud al quilomicrón (concentradas)(concentradas)

Safety and metabolic tolerance of a concentrated long-chain triglyceride lipid emulsion in critically ill septic and trauma patients

García de Lorenzo A, López J, Planas M, Chacón P, Montejo JC, Bonet A, Ortiz C, Sánchez JM, Ordóñez J, Acosta J, Grau T, Jiménez FJ

JPEN 2003; 27:208-15

2ª Generación2ª Generación 3ª Generación3ª Generación

Objetivo: w-6 Objetivo: w-6

AGCL AGCL

MCT/LCT-vit EMCT/LCT-vit E

MCT/LCT STMCT/LCT ST

Objetivo: w-6Objetivo: w-6

peroxidaciónperoxidación

LCT/n-9LCT/n-9

Similitud al quilomicrón Similitud al quilomicrón (concentradas)(concentradas)

ClinOleic: ClinOleic:

•PeroxidaciónPeroxidación•Acidos grasosAcidos grasos• InflamaciónInflamación

SFA < MUFA < PUFA

SFA: no doble enlace

MUFA: ácido oléico (un doble enlace solamente)

PUFA: linoléico, a-linolénico, MCT (muchos dobles enlaces)

Vitamina E Vitamina E (tocoferoles y tocotrienoles)(tocoferoles y tocotrienoles)

CH3

HO

H3C

CH3

OCH3

CH3

HO

CH3

OCH3

HO

H3C

CH3

O CH3

HO

CH3

OCH3

CH3

HO

H3C

CH3

OCH3

CH3

HO

CH3

O CH3

HO

H3C

CH3

O CH3

HO

CH3

O CH3

-tocotrienol

-tocotrienol

-tocotrienol

-tocotrienol

-tocopherol

-tocopherol

-tocopherol

-tocopherol

CH3

HO

H3C

CH3

OCH3

CH3

HO

CH3

OCH3

HO

H3C

CH3

O CH3

HO

CH3

OCH3

CH3

HO

H3C

CH3

OCH3

CH3

HO

CH3

O CH3

HO

H3C

CH3

O CH3

HO

CH3

O CH3

-tocotrienol

-tocotrienol

-tocotrienol

-tocotrienol

-tocopherol

-tocopherol

-tocopherol

-tocopherol

IsomerosIsomeros potencia biológicapotencia biológica

-tocopherol-tocopherol 1.001.00

-tocopherol-tocopherol 0.490.49

-tocopherol-tocopherol 0.100.10

-tocopherol-tocopherol 0.030.03

-tocotrienol-tocotrienol 0.290.29

-tocotrienol-tocotrienol 0.050.05

-tocotrienol-tocotrienol --

-tocotrienol-tocotrienol --

soja

oleico

EMULSIÓN SOJA MCT/LCT CLINOLEIC ESTRUCTURADOS

PUFA 120 60 40 80

Tocoferol (mg/l) 11 4 30 7(Rico en Vit E) 200

Tocoferol/PUFA 0,09 0,06/3,3 0,75 0,0875

Recomendations 0,5 mg alfa-tocopherol/g PUFA

(The British Nutrition Foundation)

Tocopherol isoforms in parenteral lipid emulsions. Clin Nutr 2002; 21:417-22

Peroxides formation in TPN bottles

There is a strong evidence that alfa-There is a strong evidence that alfa-tocopherol supplementation above tocopherol supplementation above natural concentrations may have a natural concentrations may have a pro-oxidant effect upon lipid pro-oxidant effect upon lipid emulsions, demonstrated by an emulsions, demonstrated by an increase of peroxides increase of peroxides in vitroin vitro

Limit: 160 mg/lLimit: 160 mg/l

Mühlebach et al. Nutrition 1988; 14:179-85 Mühlebach et al. Nutrition 1988; 14:179-85

COMPARACIÓN DE EMULSIONES LIPÍDICAS CON LECHE MATERNA: Relación proporcional de ácidos grasos mono y poliinsaturados

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Ac oleicoAc linoleicoAc linolénico

INTRALIPID

CLINOLEIC

LECHE MATERNA

Porcentaje

Susan E. Carlson et al. Am. J. Clin. Nutr.1986;44;798-804

PATRÓN DE ACIDOS GRASOS (%)PATRÓN DE ACIDOS GRASOS (%)

DietaDieta

habitualhabitualClinOleicClinOleic IntralipidIntralipid Lipofundina/Lipofundina/

StructolipidStructolipid

AGPAGPII

2525 2020 6060 30/30/4040

AGMAGMII

5050 6565 2020 10/10/1414

AGSAGS 2525 1515 2020 60/60/4646

n-9n-9 18: 1 n-918: 1 n-9 (oleico)(oleico)

18: 2 n-9

20: 2 n-9 20: 3 n-9

(eicosatrienoico)

22: 3 n-9

22: 4 n-9No:No: PG, LT, TXPG, LT, TX

ELONGACIELONGACIÓÓN/DESATURACIN/DESATURACIÓÓN DE AC GRASOSN DE AC GRASOS

Elongasa

DocosapentaenóicoC22:5 -6

DocosatetraenóicoC22:4 -6

AraquidónicoC20:4 -6

Dihomo--linolénicoC20:3 -6

-LinolénicoC18:3 -6

LinoleicoC18:2 -6

DocosahexapentanóicoC22:6 -3

DocosapentaenóicoC22:5 -3

EicosapentanóicoC20:5 -3

C20:4 -3

C18:4 -3

-linolénicoC18:3 -3

Serie -3Serie -6

5-desaturasa

Elongasa

4-desaturasa

6-desaturasa

EicosatrienóicoC20:3 -9

C20:2 -3

C18:2 -9

OleicoC18:1 -9

Serie -9

ELONGATION AND DESATURATION OF FATTY ACIDS

Position paper of the ESICM Position paper of the ESICM Working Group on Nutrition Working Group on Nutrition and Metabolism. Metabolic and Metabolism. Metabolic basis of nutrition in intensive basis of nutrition in intensive care unit patients: ten critical care unit patients: ten critical questionsquestions

Biolo G, Grimble G, Preiser JC, Leverve X, Jolliet P, Planas M, Roth E, Wenerman J, Pichard C. ESICM Working Group on Nutrition & Metabolism

Intensive Care Med 2002; 28:1512-20

4ª Generación4ª Generación

Objetivo: Objetivo:

Balance w6:w3Balance w6:w3

MCT/LCT/w3MCT/LCT/w3

MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓNMEDIADORES DE LA INFLAMACIÓNÁcido LinoléicoÁcido Linoléico yy Ácido linolénicoÁcido linolénico

n-6n-6linoléicolinoléico

araquidónicoaraquidónico

TxATxA22

LTBLTB44-LTC-LTC44-LTD-LTD44

PGPG22-PGI-PGI22

n-3n-3linolénicolinolénico

eicosapentanoicoeicosapentanoico

TxATxA33

LTBLTB55-LTC-LTC55-LTD-LTD55

PGPG33

Influencia de un cociente 3 : 6 adecuado sobre SIRS y CARS

Mayer K, Akt. Ernähr-Med 30 (2005) 298-303

3 : 6 bajo(exceso de 6)

3 : 6 alto(balance de 3 : 6)

… mientras los ácidos grasos omega-3 se ha asociado con el concepto de "inmunonutrición", su efecto directo sobre la proliferación de las células inmunes es de inhibición mas que de estimulación

Y Carpentier. Y Carpentier. 20012001

-6-6 -3-3

… mientras los ácidos grasos omega-3 se ha asociado con el concepto de "inmunonutrición", su efecto directo sobre la proliferación de las células inmunes es de inhibición mas que de estimulación

Sin embargo, cuando una excesiva producción de prostaglandinas derivadas del AA causa una deficiente respuesta inmune, se puede conseguir -por vía indirecta - una mejoría con ácidos grasos omega-3, a través de la modificación del balance de eicosanoides

Y Carpentier. Y Carpentier. 20012001

4ª Generación4ª Generación 5ª Generación5ª Generación

Objetivo:Objetivo:

Balance w6:w3Balance w6:w3

MCT/LCT/w3MCT/LCT/w3

Objetivo: Objetivo:

peroxidaciónperoxidación

Balance w-6:w-3Balance w-6:w-3

MCT/LCT/w3/w9MCT/LCT/w3/w9

Soja: Soja: ácidos grasos esenciales, energíaácidos grasos esenciales, energía

MCT:MCT: energía, hidrolización, oxidación, radicales energía, hidrolización, oxidación, radicales libres de Olibres de O22

Oliva: Oliva: peroxidación, efecto neutro inmunitario-peroxidación, efecto neutro inmunitario-inflamatorioinflamatorio

Pescado: Pescado: ácidos grasos esenciales, inflamación, ácidos grasos esenciales, inflamación, vasodilatación, agregación, cardiovascular vasodilatación, agregación, cardiovascular

¿ que estamos buscando ?

EPA-DHA EPA-DHA membranas celularesmembranas celulares

w6:w-3w6:w-3

dobles enlacesdobles enlaces

energía rápidaenergía rápida

AGEs + vit EAGEs + vit E

AclaramientoAclaramiento Función hepática Función hepática (PL/ApoA(PL/ApoA11))

Inmunidad-InflamaciónInmunidad-Inflamación (EPA/AA –> LTB(EPA/AA –> LTB55/LTB/LTB44))

EVOLUCIÓN EVOLUCIÓN (García de Lorenzo A)

Convencional

Aporte reducido de PUFAS Patrón específico de AGs

Mayor aporte de tocoferol

Mayor similitud con el quilomicrón

Futuro

RESIDUOTG

AGLAGL