PROCESOS DE INFLAMACIN La inflamacin es un proceso tisular constituido por una serie de fenmenos moleculares,

celulares y vasculares de finalidad defensiva frente a agresiones fsicas, qumicas o biolgicas.

Los aspectos bsicos que se destacan en el proceso inflamatorio son en primer lugar, la

focalizacin de la respuesta, que tiende a circunscribir la zona de lucha contra el agente

agresor. En segundo lugar, la respuesta inflamatoria es inmediata, de urgencia y por tanto,

preponderantemente inespecfica, aunque puede favorecer el desarrollo posterior de una

respuesta especfica. En tercer lugar, el foco inflamatorio atrae a las clulas inmunes de los

tejidos cercanos. Las alteraciones vasculares van a permitir, adems, la llegada desde la

sangre de molculas inmunes.

Clsicamente la inflamacin se ha considerado integrada por los cuatros signos de Celso:

Calor, Rubor, Tumor y Dolor. Como veremos posteriormente, el calor y rubor se deben a las

alteraciones vasculares que determinan una acumulacin sangunea en el foco. El tumor se

produce por el edema y acmulo de clulas inmunes, mientras que el dolor es producido por

la actuacin de determinados mediadores sobre las terminaciones nerviosas del dolor.

FASES DE LA INFLAMACIN De forma esquemtica podemos dividir la inflamacin en cinco etapas:

1) Liberacin de mediadores. Son molculas, la mayor parte de ellas, de estructura

elemental que son liberadas o sintetizadas por el mastocito bajo la actuacin de

determinados estmulos.

2) Efecto de los mediadores. Una vez liberadas, estas molculas producen alteraciones

vasculares y efectos quimiotcticos que favorecen la llegada de molculas y clulas

inmunes al foco inflamatorio.

3) Llegada de molculas y clulas inmunes al foco inflamatorio. Proceden en su mayor

parte de la sangre, pero tambin de las zonas circundantes al foco.

4) Regulacin del proceso inflamatorio. Como la mayor parte de las respuestas inmunes,

el fenmeno inflamatorio tambin integra una serie de mecanismos inhibidores

tendentes a finalizar o equilibrar el proceso.

5) Reparacin. Fase constituida por fenmenos que van a determinar la reparacin total

o parcial de los tejidos daados por el agente agresor o por la propia respuesta

inflamatoria.

LIBERACION DE LOS MEDIADORES. MASTOCITOS Aunque todos los tejidos al lesionarse van a liberar mediadores de la inflamacin, la fuente

principal de los mismos es el mastocito. Esta es una clula inmune inespecfica que tambin

procede de la mdula sea, aunque los mecanismos de su diferenciacin no son bien

conocidos. El mastocito contiene en el citoplasma grnulos con mediadores de la inflamacin

preformados. Cuando se activa, libera estos factores, junto con otros de carcter lipdico que

son sintetizados de novo. El mastocito se detecta en casi todos los tejidos, siendo localizado

principalmente alrededor de los pequeos vasos, sobre los que actuarn los mediadores una

vez liberados.

La liberacin de mediadores ocurre por distintas causas, pero quizs la ms frecuente sea la

lesin directa de la clula por le agente agresivo. Cuando la inflamacin progresa y se

acumulan en el foco suficientes factores activados del complemento, el C3a y el C5a, actuando

sobre receptores de membrana, inducen la activacin del mastocito y la consiguiente

liberacin de mediadores. Otro mecanismo de activacin se desarrolla mediante la IgE que es

captada en la membrana del mastocito, ya que ste presenta receptores para la porcin Fc de

esta inmunoglobulina (FceR). El antgeno activa al mastocito cuando conecta especficamente

con dos IgE contiguas sobre la membrana.

Los mecanismos bioqumicos que subyacen a este proceso no son an bien conocidos. Parece

que el proceso se inicia en la membrana con activacin de adenilato-ciclasa y de fosfolipasa

A2. La adenilato-ciclasa determina un incremento inicial de la concentracin

intracitoplasmtica de cAMP, mientras que la fosfolipasa ataca a los lpidos de membrana

produciendo cido araquidnico. Tambin aumenta la permeabilidad de membrana al Ca++,

con lo que se incrementa la concentracin de este in en el citoplasma. El aumento de la

concentracin de Ca++ y el del cAMP determinan la formacin de microtbulos en el

mastocito, as como el movimiento de grnulos citoplasmticos hacia la membrana celular,

producindose posteriormente la fusin de los grnulos con sta y la liberacin de

mediadores al espacio extracelular. Estos mediadores, que se encontraban preformados en los

grnulos, son principalmente histamina, enzimas proteolticas, el factor quimiotctico del

eosinfilo (ECF-A, eosinophil chemotactic factor), factor quimiotctico del neutrfilo (NCF,

neutrophil chemotactic factor) y heparina.

El cido araquidnico formado puede seguir dos vas metablicas, la de la enzima ciclo-

oxigenasa que determina la produccin de prostaglandinas (PG) y tromboxanos y la de la

lipooxigenasa que conduce a la formacin de leucotrienos (LT) . Todas estas sustancias de

carcter lipdico, sintetizadas de novo por el mastocito, son un segundo grupo importante de

mediadores de la inflamacin.

El basfilo es una clula preponderantemente sangunea, acude a los tejidos durante el

proceso inflamatorio y supone un refuerzo en la liberacin de mediadores ya que se activa por

los mismos mecanismos que el mastocito y libera mediadores equivalentes a los de esta clula

(9).

EFECTO DE LOS MEDIADORES

MEDIADORES PREFORMADOS 1) Histamina. Es un mediador ampliamente distribuido por el organismo aunque se

detecta principalmente en el mastocito y basfilo. Deriva, por descarboxilacin, del

aminocido histidina. Actuando sobre los receptores H1 (histamina 1) de los vasos

produce vasodilatacin e incremento de la permeabilidad. Como veremos

posteriormente, cuando la histamina acta sobre receptores H2 (histamina 2) produce

efectos inhibidores o reguladores de la inflamacin

2) Enzimas proteolticas. De las distintas enzimas proteolticas liberadas por el

mastocito, quizs la ms interesante sea la kininogenasa que acta sobre las protenas

procedentes de la sangre y denominadas kiningenos, produciendo su ruptura en

pptidos ms pequeos denominados kininas. Las kininas inducen vasodilatacin,

aumento de la permeabilidad vascular y estimulan las terminaciones nerviosas del

dolor

3) Factores quimiotcticos. El ECF-A incluye dos tetrapptidos de alrededor 500 d. de

peso molecular que atraen eosinfilos al foco inflamatorio, induciendo

simultneamente la activacin de estas clulas. El NCF es una protena de un peso

molecular superior a 750.000 d. con capacidad de atraer y activar al neutrfilo

4) Heparina. Al inhibir la coagulacin, favorece la llegada al foco inflamatorio desde la

sangre de molculas y clulas. Es, adems, un factor regulador, por lo que ser

estudiado en el apartado correspondiente.

MEDIADORES SINTETIZADOS DE NOVO 1) PGE2. Es la prostaglandina ms importante en el proceso inflamatorio. Produce

vasodilatacin y dolor. En coordinacin con el factor C5a y LTB4 aumenta la

permeabilidad vascular. El efecto antiinflamatorio de la aspirina se debe a que al

bloquear la va de la ciclo-oxigenasa impide la formacin de esta prostaglandina

2) LTB4. Es un factor quimiotctico para eosinfilos, neutrfilos, mastocitos y

macrfagos.

3) Factor activador de plaquetas (PAF: Platelets Activating Factor). Este factor tiene

varias propiedades. Activa las plaquetas determinando su agregacin, con la liberacin

de mediadores por parte de estos cuerpos e inicio de los procesos de coagulacin.

Produce adems, vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular. Es, por otra

parte, un potente factor quimiotctico y activador de neutrfilos

LLEGADA DE MOLCULAS Y CLULAS INMUNES AL FOCO

INFLAMATORIO Desde el punto de vista cronolgico, los mediadores de la inflamacin van a producir

bsicamente dos efectos. En una primera fase inicial, alteraciones vasculares que facilitan el

trasvase de molculas desde la sangre al foco inflamatorio, as como la produccin de edema.

En una segunda fase, ms tarda, las propias alteraciones vasculares, as como la liberacin en

el foco de factores quimiotcticos, determinan la llegada de clulas inmunes procedentes de la

sangre y de los tejidos circundantes

FASE INICIAL. LLEGADA DE MOLCULAS

1) Inmunoglobulinas. Los anticuerpos se unen y bloquean el germen y sus toxinas. La IgM

e IgG activan el complemento por la va clsica. La IgG, a su vez, se une a los receptores

por la porcin Fc (FcR) que presentan los fagocitos en su membrana, potenciando la

fagocitosis.

2) Factores del complemento. Adems de la activacin de la va clsica indicada

anteriormente, el complemento se puede activar por la va alternativa, por productos

liberados directamente por el germen. Cuando el complemento, siguiendo una u otra

va, alcanza la va comn produce la lisis del germen o la clula extraa inductora de la

inflamacin. Los factores C3a y C5a, actuando sobre receptores de membrana, activan

al mastocito y basfilo induciendo la liberacin de mediadores y amplificando, de esta

forma, el fenmeno inflamatorio. El C5a es un potente factor quimiotctico, mientras

que el C3b, unindose a receptores de membrana de los fagocitos, potencia la

fagocitosis.

3) Kiningenos. Sobre estas molculas actan las kininogenasas liberadas por el

mastocito y basfilo dando lugar a las kininas.

4) Protenas de la fase aguda. Destacaremos entre ellas a la protena C Reactiva (PCR)

que tiene la capacidad de fijar determinados grmenes como el neumococo y de

activar el complemento por la va clsica.

5) Factores de la coagulacin.

FASE TARDA. LLEGADA DE CLULAS 1) Basfilo. Contribuye, junto con el mastocito, a la liberacin de mediadores.

2) Neutrfilo. Es de las primeras clulas en llegar al foco inflamatorio. Elimina al germen

mediante fagocitosis o liberando factores txicos que contiene en sus grnulos

citoplasmticos y producindole, as, una muerte extracelular

3) Monocito/Macrfago. Procedente de la sangre el monocito, y de los tejidos cercanos el

macrfago, llegan al foco ms tardamente. El monocito, en los tejidos, se diferencia en

macrfago. Esta clula presenta idnticas funciones a las sealadas para el neutrfilo.

Acta adems, como clula presentadora del antgeno a las clulas especficas T y B,

iniciando, de esta forma, la respuesta especfica

El macrfago sintetiza un pptido inespecfico, la interleucina 1 (IL-1), que es una autntica

hormona del Sistema Inmune, ya que pasando a la sangre produce efectos sobre distintas

partes del organismo. Determina la aparicin de fiebre, probablemente induciendo la sntesis

de PGE en las clulas endoteliales que revisten los vasos sanguneos del hipotlamo; a su vez

la PGE acta sobre el centro termorregulador. Sobre la mdula sea favorece la produccin y

liberacin de neutrfilos, con la consiguiente neutrofilia. En el hgado incrementa la sntesis

de protenas de la fase aguda

A nivel local, la IL-1 activa la proliferacin y diferenciacin de las clulas T y B contribuyendo,

as a la respuesta especfica. Tambin activa la proliferacin de fibroblastos y produccin de

colgeno, fenmenos incluidos en la fase de reparacin de la inflamacin

4) Linfocitos T y B. Potenciados por el macrfago inician la respuesta especfica. Las

clulas B procedentes de los tejidos linfoides asociados a tejidos o mucosas sintetizan

IgE, que unidas al mastocito o basfilo pueden potenciar la inflamacin. Por otra parte,

las clulas T comienzan a producir linfoquinas que prolongan la inflamacin en una

respuesta inmune ms elaborada

5) Eosinfilo. Aunque es una clula citotxica en las infecciones parasitarias, parece

adems tener en la inflamacin una funcin reguladora, por lo que ser estudiada en el

siguiente apartado.

REGULACIN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA Como la mayor parte de las respuestas inmunes, el fenmeno inflamatorio se encuentra

estrechamente regulado, evitando, as una respuesta exagerada o perjudicial. Algunos de los

mediadores que producen activacin, al variar su concentracin o actuar sobre distintos

receptores, van a producir inhibicin, consiguiendo, de esta forma, un equilibrio o modulacin

de la respuesta inflamatoria. Los siguientes factores intervienen en esta regulacin:

1) Histamina. Actuando sobre receptores H2, induce en el mastocito y basfilo una

inhibicin de la liberacin de mediadores, inhibe la actividad del neutrfilo, inhibe la

quimiotaxis y activa las clulas T supresoras.

2) PGE. Produce en el mastocito y basfilo una inhibicin de la liberacin de mediadores

y sobre los linfocitos una inhibicin de la proliferacin y diferenciacin.

3) Agonistas autonmicos. El mastocito y basfilo parecen presentar receptores y -

adrenrgicos y -colinrgicos que sugieren que la liberacin de mediadores podra

estar sometida a una regulacin autonmica. La activacin del receptor -adrenrgico

produce una inhibicin, mientras que la activacin del -adrenrgico y -colinrgico

inducen la estimulacin

4) Heparina. Inhibe la coagulacin y la activacin de los factores del complemento.

5) Eosinfilo. Esta clula, atrada por el ECF-A, acude al foco inflamatorio donde libera

una serie de enzimas que degradan determinados mediadores potenciadores de la

inflamacin. La histaminasa acta sobre la histamina, la arilsulfatasa sobre los

leucotrienos y la fosfolipasa sobre el PAF