PROBLEMAS Y CONTROVERSIAS EN TORNO AL ENSAYO CLÍNICO · en los ensayos clínicos: supervisión ......

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MONOGRAFÍAS DR. ANTONIO ESTEVE

PROBLEMAS YCONTROVERSIASEN TORNO AL

ENSAYO CLÍNICOX. Carné • J. Costa

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© 1998, Fundación Dr. Antonio EsteveLlobet i Vall-Llosera, 2. E-08032 Barcelona.Teléfono: 934 368 405

Depósito legal: B.- 41.988-96Coordinación y producción:Ediciones Doyma, S.A.Travesera de Gracia, 17-21. E-08021 BarcelonaImpreso en España por Gráficas AlmogávaresPrinted in Spain

La Fundación Dr. Antonio Estevecontempla como objetivo prioritario el estímulo del progreso de la terapéuticapor medio de la comunicación y ladiscusión científica. La Fundación quierepromover la cooperación internacional en la investigación farmacoterapéutica y, a tal fin, organiza reuniones internacionalesmultidisciplinarias donde grupos reducidosde investigadores discuten los resultadosde sus trabajos. Estas discusiones sonrecogidas en las publicaciones de los Esteve Foundation Symposia.Otras actividades de la Fundación Dr. Antonio Esteve incluyen la organizaciónde reuniones dedicadas a la discusión de problemas de alcance más local y publicadas en el formato de la presentemonografía. La Fundación participatambién en conferencias, seminarios,cursos y otras formas de apoyo a las ciencias médicas, farmacéuticas y biológicas y, con carácter bienal,concede un premio al mejor artículopublicado por un autor español dentro del área de la farmacoterapia.

Tanto la introducción como los artículos de lapresente monografía recogen la opinión de loscorrespondientes autores, por lo que laFundación Dr. Antonio Esteve no se hacenecesariamente partícipe de su contenido.

AGRADECIMIENTOS

La Fundación Dr. Antonio Esteve deseaexpresar su agradecimiento a Marcel Brosapor el diseño del programa System Chair y suadaptación técnica para la gestión informáticade la moderación de las mesas redondas quedan lugar a la edición de estas monografías,así como a Pere Gavaldà por su contribuciónen las distintas fases de dicho proceso.

X. CARNÉ Y J. COSTA

Introducción 9

M.V. CAMPS

El consentimiento informado y sus limitaciones 11

R. DAL-RÉ

La protección de los sujetos participantes en los ensayos clínicos: supervisión de la conducción del ensayo clínico por el Comité Ético de Investigación Clínica 15

C. AVENDAÑO

Ensayos clínicos y grupos de presión 25

F. GARCÍA-ALONSO, E. GUALLAR, O.M. BAKKEY X. CARNÉ

El uso y abuso del placebo en ensayos clínicos con medicamentos 31

J.A. ARNAIZ

La utilitzación de variables subrogadas en los ensayos clínicos 37

G. PERMANYER

La aplicación de los ensayos clínicos a la práctica asistencial 47

V. MORENO AGUADO

Megaensayos o metaanálisis: modas o necesidades 55

E. GUALLAR, J. DAMIÁN Y F. GARCÍA-ALONSO

¿Qué podemos aprender de los ensayosclínicos pequeños? 63

O. VILARROYA

El ensayo clínico en la democratización de la información experta 71

F. DE ANDRÉS-TRELLES

Divulgación selectiva de los ensayos clínicos. Lo que conoce la industria, lo que conoce el prescriptor 77

M.I. LUCENA

Ensayos clínicos en la asistencia primaria 83

Problemas y controversias en torno al ensayo clínico

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Relación de participantes C. AGUIRRECentro de Farmacovigilancia del País VascoHospital de GaldakaoBarrio de Labreaga s/n48960 Galdakao

J.A. ARNAIZServicio de Farmacología ClínicaInstitut Català de FarmacologiaHospital General Universitari Vall d’HebronP. Vall d’Hebron 119-12908035 Barcelona

C. AVENDAÑOServicio de Farmacología ClínicaClínica Puerta de HierroSan Martín de Porres 428035 Madrid

F. BOSCHFundación Dr. Antonio EsteveLlobet i Vall-Llosera 208032 Barcelona

C. BROTONSUnidad de Epidemiología ClínicaHospital General Universitari Vall d’HebronP. Vall d’Hebron 119-12908035 Barcelona

M.V. CAMPSDepartamento de Ética Facultad de FilosofíaUniversitat Autònoma de BarcelonaCampus de Bellaterra08193 Bellaterra

X. CARNÉServicio de Farmacología ClínicaAgencia de Ensayos ClínicosFundació Clínic per la Recerca BiomèdicaVillarroel 17008036 Barcelona

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J. COSTAServicio de Farmacología ClínicaHospital Germans Trias i PujolCtra. de Canyet s/n08915 Barcelona

R. DAL-RÉDepartamento MédicoSmithKline Beecham PharmaceuticalsValle de la Fuenfría 3, 3º D28034 Madrid

F. DE ANDRÉS-TRELLESCátedra de Farmacología. Facultad de MedicinaUniversidad Complutense de MadridCiudad Universitaria28040 Madrid

S. ERILLFundación Dr. Antonio EsteveLlobet i Vall-Llosera 208032 Barcelona

J. ESTRUCHDepartamento MédicoLaboratorios Salvat, S.A.Gall 30-3608950 Esplugues de Llobregat

I. GALENDEServicio de Ordenación FarmacéuticaConsejería de Salud. ComunidadAutónoma de MadridO’Donnell 5228009 Madrid

F. GARCÍA-ALONSOCentro Nacional de FarmacobiologíaInstituto de Salud Carlos IIICarretera de Pozuelo km. 228220 Majadahonda

E. GUALLARDepartamento de Epidemiología y BioestadísticaEscuela Nacional de Sanidad Instituto de Salud Carlos IIIMinisterio de Sanidad y ConsumoSinesio Delgado 828029 Madrid

M.I. LUCENADepartamento de FarmacologíaFacultad de MedicinaCampus Universitario de Teatinos29071 Málaga

J.M. MIRÓServicio de InfeccionesHospital Clínic i ProvincialVillarroel 17008036 Barcelona

V. MORENO AGUADOServicio de Epidemiología y Registro del CáncerInstitut Català d’Oncologia, Hospital Duran i ReynalsAvda. Gran Via s/n. km 2,708907 Hospitalet de Llobregat

G. PERMANYERServicio de Cardiología. Unidad de EpidemiologíaHospital General Universitari Vall d’HebronP. Vall d’Hebron 119-12908035 Barcelona

R. PLANASServicio de DigestivoHospital Germans Trias i PujolCtra. de Canyet s/n08916 Badalona

J. PONSAgencia de Evaluación de Tecnología MédicaServei Català de Salut, Generalitat de CatalunyaTravessera de les Corts 131-15908028 Barcelona

J. RÍOUnidad de Neuroinmunología ClínicaHospital General Universitari Vall d’HebronP. Vall d’Hebron 119-12908035 Barcelona

C. RODRÍGUEZDirección General de Atención PrimariaServicio Gallego de SaúdeEdificio Administrativo San Lázaro15711 Santiago de Compostela

P.N. ROSETDepartamento de Farmacología y ToxicologíaInstitut Municipal d’Investigació MèdicaDr. Aiguader 8008003 Barcelona

P. SALVÁServicio de Farmacología ClínicaHospital Germans Trias i PujolCtra. de Canyet s/n08916 Badalona

M. SUSTDepartamento de Investigación ClínicaLaboratorios Dr. Esteve S.A.Avda. Mare de Déu de Montserrat 22108041 Barcelona

M.T. TERÁNDepartamento de Farmacología ClínicaVita-Invest, S.A.Fontsanta 12-1408970 Sant Joan Despí

G. URRÚTIACoordinación de la ColaboraciónCochrane en EspañaCentre d’Estudis, Programes i Serveis SanitarisConsorci Hospitalari del Parc Taulí,Fundació Parc Taulí08208 Sabadell

E. VARGASAtención Especializada, Área 7Hospital Clínico de San CarlosProfesor Martín Lagos s/n28040 Madrid

O. VILARROYALa VanguardiaPelai 2808001 Barcelona

En un plazo de siete años, ésta es la terceravez que la Fundación Dr. Antonio Esteve pa-trocina una mesa redonda en la que el prota-gonista máximo es el ensayo clínico. En nues-tra opinión, este interés no es más que el refle-jo de la importancia que el estudio sistemáticode la eficacia y seguridad de los medicamen-tos y otros procedimientos terapéuticos tieneen la medicina actual.

El ensayo clínico se ha convertido, en efec-to, en el paradigma del método científico apli-cado a la clínica. Frente a los estudios epide-miológicos no experimentales, la fuerza del en-sayo clínico radica en la capacidad que elmétodo proporciona al investigador para anu-lar o “controlar” el efecto de los sesgos o erro-res sistemáticos que la simple observacióncomporta. Y en biomedicina los sesgos sonubicuos, y muchos de ellos nos son descono-cidos, tanto en la fase de diseño de un deter-minado proyecto, como cuando lo analizamos,o cuando intentamos aplicar sus conclusionesa nuestra realidad concreta.

Sus tres características fundamentales, asaber: 1) la presencia de un grupo de compa-ración concurrente junto al grupo experimen-tal, 2) la asignación aleatoria de los participan-tes a las diversas opciones en estudio y 3) elenmascaramiento de los participantes en laexperiencia hasta donde ello nos sea posible,ya fueron magistralmente definidas por los pio-neros del método, allá por los años 40 y 50, ysiguen plenamente vigentes.

Sin embargo, es evidente que el método seha sofisticado mucho en los últimos años. Elmejor ejemplo de esta sofisticación es la apli-cación de las “Normas de Buena Práctica Clí-nica” o de los “Procedimientos Normalizadosde Trabajo”. Éste es el precio inevitable que

hemos de pagar para garantizar la calidad delos datos, la veracidad de los resultados y, endefinitiva, la ética de la experiencia. Estas exi-gencias tienen su origen histórico en la necesi-dad de las diferentes agencias reguladoras dereconocerse mutuamente los ensayos realiza-dos en sus respectivos ámbitos de influencia.Sus beneficios son indudables. Pero, a su vez,comportan un peligro evidente. Estas normasno deberían aplicarse a costa de desincentivarla realización de proyectos promovidos por in-vestigadores particulares, colectivo éste queno dispone de los medios y recursos propiosde la industria farmacéutica.

La presente monografía pretende poner so-bre la mesa algunos de los aspectos más pro-blemáticos o controvertidos que en estos últi-mos años han ido apareciendo en abundanciaen el entorno del ensayo clínico, prueba evi-dente de que el método está bien vivo. Algu-nos de estos aspectos son puramente metodo-lógicos (entre ellos los estadísticos); otros po-drían etiquetarse de operativos o logísticos;otros, en fin, son de tipo ético, y puede decirseque la mayoría de ellos tienen varios de estosingredientes. En la presente monografía he-mos podido reunir a un conjunto de expertosen estos diferentes ámbitos para tratar conjun-tamente de los problemas y controversias quea finales de siglo nos plantea esta tarea cola-borativa que llamamos ensayo clínico.

X. Carné* y J. Costa**Servicios de Farmacología Clínica

*del Hospital Clínic i Provincial de Barcelona y**del Hospital Germans Trias i Pujol

de Badalona

Introducción

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Antecedentes y textos normativos

El consentimiento informado se ha converti-do en un elemento característico del actualejercicio de la medicina. No sólo en lo que serefiere a los ensayos clínicos, también otrasprácticas médicas, en especial las asociadascon las nuevas teconologías, cuentan con elcondicionante explícito del consentimiento in-formado. Es un reconocimiento del principiomoral del respeto a las personas materializadoen el derecho del paciente a determinar y de-cidir qué se hace con su cuerpo. Gracias a lasdistintas declaraciones de principios que hantenido lugar sobre todo a partir de los años 60-informe Belmont, declaración de Helsinki- y ala legislación derivada de ellas, es un supuestoindiscutible de los ensayos clínicos -en los paí-ses desarrollados, por lo menosque la utiliza-ción de seres humanos ha de contar con suconsentimiento.

Desde el imperativo categórico kantiano queordena tratar a la humanidad “siempre comoun fin y nunca solamente como un medio” a laley de ensayos clínicos existe una gradaciónde normas que han ido concretando qué signi-fica, en el caso de la experimentación con se-res humanos, el reconocimiento de la dignidadfundamental de cada persona. En primer lu-gar, uno de los principios de la bioética (Infor-me Belmont, 1978) proclama el valor funda-mental de la autonomía del paciente en las de-cisiones terapéuticas. La Declaración deHelsinki (1964) establece el requisito del con-sentimiento informado como una condición in-dispensable de la investigación biomédica enpersonas. En nuestro caso se hacen eco de di-cha declaración tanto el Real Decreto561/1993, como el recién aprobado Código deDeontología Médica del Colegio de Médicos deCatalunya el cual, en el artíclo 64, establece laobligatoriedad por parte de los médicos experi-mentadores de requerir “el conocimiento lúci-do y el consetimiento libre y explícito de la per-sona objeto de la experiencia”.

Las condiciones del consentimientoinformado

El Código de Nuremberg (1949) señalabaen su primer artículo las que han acabadosiendo las condiciones básicas del consenti-miento informado. A saber: 1) la capacidad le-gal del sujeto; 2) la voluntariedad del mismo;3) la información dada; 4) la comprensión dedicha información. Un análisis de tales condi-ciones nos permitirá valorar la validez y correc-ción del consentimiento así como las dificulta-des de su aplicación práctica.

Capacidad legal y voluntariedad –la primeracondición– son complementarias. No se pue-de exigir un acto voluntario a una persona in-capacitada para decidir y hacerse responsablede su decisión. Los menores y los mentalmen-te incapacitados no pueden efectuar ellos mis-mos el consentimiento que ejercerá, en sunombre, un representante legal debidamenteautorizado.

La voluntariedad suele entenderse como au-sencia de coerción, manipulación opersuasión1. El consentimiento debería ser elresultado de una opción libre no instrumentali-zada por intereses opacos o poco claros. Noobstante, no siempre es fácil determinar dóndeacaba la coacción y empieza la libertad delagente que debe consentir. Si el término “coer-ción” ciertamente alude a una cierta violenciareconocible, no puede decirse lo mismo de lamanipulación o la persuasión. Manipular es unconcepto más ambiguo que coartar. Bien escierto que, en el sentido peyorativo que nor-malmente tiene, la manipulación de personasse acerca mucho a la coerción y siempre esinaceptable. No me atrevería a decir lo mismode la persuasión. Habida cuenta que existeuna obvia asimetría entre el conocimiento delmédico y el del paciente, es casi imposible

El consentimiento informado y sus limitacionesVictoria Camps

Departamento de Ética. Facultad de Filosofía. Universidad Autónoma de Barcelona

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1Robert J. Levine, Ethics and Regulation of Clinical rese-arch, Urban & Schwarzenberg, Baltimore-Munich,1981.

que, al informar, el médico, que está lógica-mente interesado en el ensayo clínico y cree enla bondad del mismo, no trate de persuadir alpaciente para que acepte su inclusión en elensayo. Recordemos que la persuasión estámuy asociada al arte de la retórica practicadopor los sofistas. Y la sofística no siempre eracondenable. Como decía el sofista Gorgias, unacosa es intentar persuadir de algo justo y otrausar las artes de la elocuencia y la persuasiónpara instrumentalizar intereses espúreos.

La legislación exige que el consentimientoinformado se efectúe por escrito, previa lectu-ra de un texto informativo del ensayo, en elcual figura siempre una cláusula que adviertede la libertad del paciente de abandonar el en-sayo si así le parece oportuno. Me atrevería adecir que el cumplimiento de tales requisitos,por formales que sean, garantiza casi plena-mente la ausencia de coacción y, por tanto, lavoluntariedad.

Sin embargo, la voluntariedad no puede se-pararse de los otros dos elementos que son,en realidad, previos al acto voluntario: la infor-mación y la comprensión, o la informacióncomprensible para el paciente. La informaciónha de ser justa, lo que significa que debe decirtodo lo que el paciente necesita saber para po-der decidir libremente. Ello implica hacer unesfuerzo que, en ética, es fundamental: poner-se en el lugar del otro. Intentar pensar: “¿quéinformación querría que me dieran si fuera pa-ciente?”. Con el añadido de que esa informa-ción debe ser comprensible para él. Dada ladiferencia de conocimientos, o la asimetría deque hablaba antes, entre el médico y el pa-ciente, dada también la diferencia cultural en-tre unos pacientes y otros, conseguir un textocomprensible en general no es tarea fácil2.

Los Comités de Ética, que supervisan yaprueban los proyectos de ensayos clínicos,garantizan formalmente el cumplimiento de lascondiciones anteriores. La presencia en los co-mités de personas ajenas a la profesión sanita-ria hace las funciones de ese “otro” al que elmédico debe informar y pedir su consenti-miento. Los Comités han conseguido avanzaren el sentido, por ejemplo, de que se vayaneliminando los tecnicismos, que se diga y seoculte lo justo, que se prescinda de lo trivial,que se den todas las condiciones para que ladecisión sea voluntaria, que se adapte una in-formación traducida del inglés a una realidadque no es la americana, incluso que el lengua-je utilizado se acerque más a la correccióngramatical.

Podemos decir, pues, que los requisitos éti-cos formal o teóricamente se cumplen y secumplen bastante bien. Pero la ética no es só-lo una cuestión teórica ni de acatamiento delas formas. Es una cuestión práctica. Las limi-taciones del consentimiento informado, a mijuicio, no están tanto en el procedimiento for-mal, como en la ejecución práctica.

La práctica del consentimiento informado

El texto de información al paciente siemprees insuficiente. Más aún si se cuenta con queel paciente carece de un conocimiento mínimopara entender adecuadamente el ensayo. Portal razón, en la misma hoja informativa, el pa-ciente es requerido a preguntar todo aquelloque le resulte impreciso o de difícil compren-sión. Quiere decir esto que el procedimientodel consentimiento informado, o el reconoci-miento explícito de la autonomía del paciente,es una forma de favorecer y mejorar el diálogoentre el médico y el enfermo. No tiene sentidoalgo que seguramente ocurre, aunque es difí-cilmente comprobable: que el consentimientoinformado se convierta en un trámite impres-cindible pero simplemente burocrático, un trá-mite que ejecuta una enfermera y sin que elresponsable de la investigación intervenga pa-ra nada. Informar bien para que el informadopueda tomar una decisión libre implica siem-pre “perder tiempo”: hay que dar explicacio-nes que al médico le parecerán demasiadoobvias, contestar preguntas elementales, des-pejar dudas. Todo lo cual, si se hace, sin dudaafianza la relación entre el médico y el pacien-te. Si se obvia, convierte el consentimiento in-formado en un simple papel o incluso en unaagresión más.

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PROBLEMAS Y CONTROVERSIAS EN TORNO AL ENSAYO CLÍNICO

2Los elementos que integran una buena información hansido establecidos por algunas de las regulaciones sobrela materia. Quizá la pionera de todas ellas es la proce-dente del Department of Health and Human ServicesRules & Regulations (DHHS) , la cual establece que lainformación debe incluir todo lo que sigue: el objeto dela investigación, las bases de la selección de voluntarioso pacientes, el procedimiento del ensayo, los riesgos einconvenientes, la descripción de beneficios, las alterna-tivas, la garantía de confidencialidad, las facilidades eco-nómicas para el paciente, la posibilidad de hacer pre-guntas, la libertad de abandonar el ensayo, la garantíadel seguro médico. No hace falta decir que una lista tandetallada no evita por sí sola que se planteen miles dedudas a la hora de decidir, por ejemplo, qué son riesgose inconvenientes o qué significa la posibilidad de hacerpreguntas. Informar de algo complejo no es un trámitecasi automático, como veremos.

Dado que el consentimiento informado es,de hecho, un contrato que hay que negociar,cabe preguntarse quién debe negociar directa-mente con el paciente. El Código de Nurem-berg establece que “es un deber y responsabi-lidad personal (del investigador) que no puedeser delegada impunemente”. No obstante, yteniendo en cuenta que el diálogo con el pa-ciente es más efectivo si lo realiza un buen co-municador, quizá no haya que tomarse literal-mente la normativa de Nuremberg. La respon-sabilidad de la información la tiene sin duda elinvestigador. Que sea él quien la dé en perso-na o alguien de su confianza, quizá sea unacuestión secundaria.

Un segundo punto a tener en cuenta en lapráctica del consentimiento es el posible con-flicto entre dos principios de la bioética: el debeneficencia y el de autonomía.

Sobre el papel y en teoría es fácil decir queal paciente se le dan los datos que necesitapara poder decidir con total libertad si quiere ono entrar en un ensayo clínico. La realidad esque la mayor parte de los pacientes confía ensu médico y accede a hacer lo que él les diga.El modo como el médico le explica al pacientelas condiciones del ensayo es casi definitivopara recabar su decisión de participar en él.Por eso me refería antes a las “bondades” dela persuasión. Si el investigador cree en el pro-yecto, hará lo posible para conseguir pacientesque participen en él. ¿Podemos hablar, en talcaso, de coacción sobre la autonomía? A mijuicio, no. El médico ha de ser consciente desu superioridad profesional y científica, que leobliga, de algún modo, a aconsejar a un pa-ciente que, ante una instancia como la delconsentimiento informado, es posible que sólosepa responder con una pregunta: “usted, enmi lugar, ¿qué haría?”.

El principio de autonomía es, de los cuatroprincipios de la bioética, el que más desarro-llo ha tenido en los últimos años. Lo cual estábien, siempre y cuando la autonomía del pa-ciente no sea la coartada que libera al médicodel engorro de tomar decisiones. No creo quesuela ser lo más frecuente en el caso de losensayos clínicos, pero sí en otros casos dondeuna medicina “defensiva” cede al pacientedecisiones que quizá no le corresponden deltodo.

Hay que tener en cuenta que el principio deautonomía no se puede invocar por sí mismogeneralizándolo, sin tener en cuenta las dife-rencias entre los pacientes. El mismo respetoa las personas requiere el reconocimiento de

que algunos individuos no son autónomos, yno precisamente porque estén mentalmenteincapacitados o sean menores. En un tiempoen que abundan y aumentan los llamados“analfabetos funcionales”, hay que decir quesaber leer no es condición suficiente para de-cidir autónomamente sobre la base de una in-formación más o menos técnica y siemprebastante compleja. De ahí que insistamos enque, más que preocuparnos por la incorrec-ción procedimental o formal, importa que nosconcentremos en el cómo se informa y se re-caba la comprensión en la práctica.

¿Limitaciones del consentimientoinformado?

Las dificultades prácticas que acabo demencionar sin duda son dificultades, pero per-fectamente salvables. Requieren sólo voluntadde hacerlo. Un voluntarismo que es condiciónfundamental de la ética. Cumplir un requisitolegal es el primer paso, pero un paso insufi-ciente. El problema de las leyes no es sólo te-nerlas, sino aplicarlas bien. Lo cual exige unavirtud, que Aristóteles llamaba phrónesis (pru-dencia): la disponibilidad para hacer lo justoen el momento justo, o para encontrar el tér-mino medio adecuado a cada caso. Si hay unafórmula general para redactar correctamenteel texto del consentimiento informado, no hayfórmulas que indiquen cuál es la mejor mane-ra, en cada caso, de requerir prácticamenteese consentimiento. Ahí entra la virtud del in-vestigador.

Un último punto que no habría que despre-ciar. Prácticas como la del consentimiento in-formado no sólo son el signo externo, como seha dicho al principio, del respeto a la dignidadfundamental de la persona y de su derecho ala autodeterminación; también tienen una fun-ción pedagógica tanto para el médico comopara el paciente. Al paciente le es dada a co-nocer una realidad que antes se le ocultaba.Con ello se le dan elementos para poder ejer-cer mejor su libertad y, en consecuencia, suresponsabilidad. Se le da incluso la capacidadde participar en una empresa que, finalmente,busca el beneficio de la ciencia y de los enfer-mos. En cuanto al médico, el consentimientoinformado es un ejercicio de humildad y depaciencia y, en consecuencia, de democraciasi, como hemos dicho, informar y recabar elconsentimiento supone también escuchar. Enlos Comités de Ética que, de algún modo, re-presentan a la sociedad, el análisis del con-

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EL CONSENTIMIENTO INFORMADO Y SUS LIMITACIONES

sentimiento informado significa una aperturade la profesión sanitaria hacia otros conoci-mientos y una oportunidad de valorar aspectosproblemáticos que las inercias de la profesiónimpiden ver o considerar justamente.

BIBLIOGRAFÍABakke OM, Carné X, García Alonso F. Ensayos clíni-

cos con medicamentos. Barcelona: Doyma, 1994.

Beauchamp TL, McCullough LB. Ética médica. Lasresponsabilidades morales de los médicos. Barce-lona: Labor, 1987.

Gracia D. Fundamentos de bioética. Madrid: Eude-ma, 1989.

Levine RJ. Ethics and Regulation of Clinical rese-arch. Baltimore-Munich: Urban & Schwarzen-berg, 1981.

Quintana O. Bioética y consentimiento informado.En: Casado M (ed). Materiales de Bioética y Dere-cho. Barcelona: Cedecs, 1996.

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DISCUSIÓN

F. GARCÍA ALONSO: Desde mi punto de vista, elescenario en el cual se desarrolla la solicituddel consentimiento informado por parte delinvestigador es un escenario por definiciónpatológico. Por ello, creo que es muy difícilque se cumplan unos requerimientos míni-mos en el proceso de su obtención. Quien hade pedir el consentimiento es el investigadory éste debe explicar al paciente sus posiblesalternativas tanto si participa como si no enel ensayo clínico. El conflicto es evidente siconsideramos que el investigador recibe unaremuneración económica por cada pacienteque incluye en el estudio. Es obvio que unapersona que debe explicar las alternativasdel ensayo clínico a otra, con menos infor-mación, partiendo de que a una de ellas leconviene económicamente, por muy justasque sean sus apreciaciones, incurre en unsesgo difícil de resolver.

M.V. CAMPS: No creo que exista ninguna solu-ción que elimine del todo cualquier posibili-dad de corrupción por parte del investigador,entendiendo como tal el perseguir más losintereses privados que los intereses públicos.Dado que es imposible ser totalmente impar-cial y desinteresado, todo dependerá de lacapacidad del investigador para analizar labondad del ensayo por encima de los benefi-cios materiales. Por otro lado, tampoco creoque fuese una solución eliminar dicho bene-ficio económico. Probablemente el propiopaciente sabe o sospecha que, además deque se está experimentando con él, existentambién intereses económicos por parte delmédico. Otra cuestión que no he citado yque está íntimamente relacionada con éstaes si los comités éticos deberían acceder a lainformación económica del ensayo clínico.

J.M. MIRÓ: Aunque estoy en parte de acuerdocon el escenario descrito, quería añadir queno todos los ensayos clínicos comportan unaremuneración económica. En cambio, consi-

dero que en todos los casos sí que existe unclaro interés científico en realizarlos. Tam-bién me gustaría añadir que en nuestro me-dio falta cultura en la práctica formal delconsentimiento informado, tanto por partedel investigador como por parte de los parti-cipantes en el ensayo clínico. Por un lado, enocasiones puede producirse un sesgo porabuso de confianza por parte del propio in-vestigador, mientras que, por otro, no existesuficiente cultura en recabar toda la informa-ción por parte de los sujetos participantes enel estudio. Si bien el marco legal está cadavez mejor definido, en mi opinión la solicituddel consentimiento informado en la prácticaclínica diaria debe mejorar mucho.

M.V. CAMPS: Por este motivo me he referido alaspecto pedagógico del consentimiento infor-mado, en el sentido de que introduce un ele-mento importante que es la sospecha. Esbueno que el paciente sospeche que se leestá utilizando, porque lo convierte en másexigente e incluso en más participativo. Otroaspecto que convendría señalar es que, ade-más del interés económico y del interés cien-tífico, debe considerarse el interés social.Cuando se discuten los principios de bioéti-ca, se centra preferentemente la atención enel de autonomía como principio estrella,mientras que el principio de justicia, muy re-lacionado con los aspectos económicos, que-da generalmente relegado. Cuando en loscomités éticos se comenta que un ensayoclínico tiene un interés preferentemente co-mercial, ello debería plantearnos una refle-xión desde el punto de vista ético, dado queposiblemente no sería justo realizarlo. Lacuestión de la equidad en sanidad es un te-ma muy poco analizado, sobre todo en unsistema de sanidad público en el que, se su-pone, deben priorizarse las gestiones. Porello, considero que debería darse más rele-vancia al principio de la justicia.

Introducción

La comunidad médica se planteó hace va-rias décadas que, en la investigación clínica, laprotección de los derechos, seguridad y bie-nestar de los sujetos participantes en ensayosclínicos (EC) es un principio fundamental deobligado cumplimiento. Para asegurar que estose lleva a cabo en todo EC, las normas de Bue-na Práctica Clínica (BPC), a partir de la Decla-ración de Helsinki, establecen dos niveles fun-damentales de actuación: a) el individual, y b)el colectivo, el de la propia sociedad. Paracumplir el primero, el propio paciente debeaceptar participar en el EC, después de seradecuadamente informado sobre las caracte-rísticas del mismo; para el segundo, y bajo laperspectiva de que el investigador no debe serel único en juzgar si el proyecto es éticamenteaceptable1, el protocolo debe ser aprobado porun comité independiente y multidisciplinar, co-nocidos en España como Comités Éticos de In-vestigación Clínica (CEIC)*, que confirme queel EC propuesto es ética y científicamente co-rrecto, con un balance beneficio/riesgo favora-ble. Sin embargo, la responsabilidad del CEICde asegurar la protección de los participantesen el EC, no termina una vez ha aprobado elprotocolo del mismo. Así, la legislación españo-la vigente establece que debe realizar “el se-guimiento del EC desde su inicio hasta la re-cepción del informe final”2. Del mismo modo,las BPC acordadas en la Conferencia Interna-cional de Armonización3, y que en un futuro

próximo deberán ser adoptadas por las norma-tivas de EEUU, Japón y los estados miembrosde la Unión Europea, establecen que el CEIC‘deberá realizar una revisión continua de cadaEC en marcha’. Por tanto, la protección de losparticipantes en los EC es una responsabilidadque el CEIC debe llevar a cabo desde antes deque el EC se inicie hasta que el último pacienteconcluye su participación en el mismo. De estaforma, el CEIC garantiza públicamente, ante lasociedad, la protección de los participantes enlos EC3. La publicidad que se ha dado en algu-nos países a ciertos casos de fraude y conduc-tas poco éticas en investigación clínica, puedecontribuir a minar la confianza que la sociedadtiene en ésta. Por ello, sólo si la opinión públicaobserva que la investigación se lleva a cabocon los estándares éticos más estrictos semantendrá la confianza de la sociedad en la in-vestigación médica y su deseo en cooperar enella4.

A pesar de lo anteriormente mencionado,hace tiempo que se acepta que los CEIC nopueden estar seguros de que los EC se reali-zan según los protocolos previamente aproba-dos4,5. ¿Qué actitud pueden adoptar los CEICde nuestro país ante esto? Este asunto ha sidoabordado por diversos autores e institucionesdesde hace años, pero todavía perdura una vi-va controversia. En concreto, se han planteadovarios tipos de seguimiento a realizar por losCEIC a los EC en marcha (tabla I). A continua-ción se hará referencia a los cuatro primerosseñalados en la tabla I.

Revisión continua de los EC en marchaaprobados por el CEIC

Esta actividad, considerada como propia delos CEIC1-3,6-8 suele quedar reducida a la emi-

La protección de los sujetos participantes en los ensayos clínicos: supervisión de la conducción del ensayo clínico

por el Comité Ético de Investigación ClínicaRafael Dal-Ré

Departamento Médico. SmithKline Beecham Pharmaceuticals. Madrid

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*Estos Comités reciben diversas denominaciones de-pendiendo del país de que se trate. A partir de este mo-mento se denominará CEIC a todos los Comités que re-visan los protocolos de investigación médica, se refierano no a España.

sión por parte del investigador de un informeperiódico (generalmente anual) que somete alCEIC. Esto, sin embargo, no siempre se cum-ple, y de hecho en Canadá sólo el 53% de losCEIC requiere este informe de los investigado-res9. Un estudio australiano puso de manifies-to que sólo el 60% de los investigadores reco-noce que había enviado tal informe al CEIC10.El informe anual, que en algunos centros con-siste en rellenar un cuestionario estándar emi-tido por el CEIC, debe establecer si el proyectoha concluido, si ha sido abandonado (y cuáles la razón), o si todavía está en marcha segúnel protocolo (y sus enmiendas ulteriores) apro-bado por el CEIC1.

Recientemente, se ha propuesto ademásque el CEIC debe comprobar de forma regularla publicación de los resultados de la investi-gación11. Esto debiera hacerse de forma selec-tiva, quizás mediante una selección al azar delos estudios a auditar11. Otra posibilidad esque el CEIC requiera de los investigadores quele informen sobre la publicación de los resulta-dos de sus EC. En este sentido, el CEIC deberátener en cuenta que hay EC en los que por sunaturaleza (p. ej., un EC en fase 3, comparati-vo frente a una alternativa terapéutica) la pu-blicación de los resultados tiene más trascen-dencia para la comunidad médica que otros(p. ej., un EC en fase 2, de rango de dosis).

Monitorización de la integridad de los datos

La integridad en la recogida y análisis de da-tos se ha enfatizado en multitud de ocasiones.Todas las partes involucradas en un estudio tie-nen la responsabilidad individual y colectiva deasegurar la integridad y calidad de los datos12.

Aunque el promotor es responsable de ase-gurar el control de calidad de los datos3,13, se

ha sugerido que los CEIC hagan un seguimien-to más estrecho de la conducción de los EC,más allá de la recepción de los informes porparte de los investigadores. Así, desde 1987en Canadá se requiere que el CEIC, con oca-sión de la revisión inicial del protocolo, esta-blezca, como una condición previa para apro-bar el estudio, si es necesaria la monitoriza-ción del mismo y los procedimientos paraello7. Poco después se evidenció que el reque-rimiento de monitorización no quedó claro pa-ra los investigadores y miembros de CEIC ca-nadienses, y se sugirió que los investigadoresse involucraran directamente en el diseño dela monitorización de sus propios estudios14.En el Reino Unido, se entiende que la monito-rización de todos los estudios en marcha porlos CEIC es impracticable, pero que éstos lopueden requerir para ciertos proyectos1. En elextremo opuesto, Levine5 entiende que losCEIC no deben monitorizar rutinariamente laactividad de los investigadores, entre otras co-sas, porque afectaría negativamente a la con-fianza mutua que debe existir entre CEIC e in-vestigadores.

Si se acepta que hay que asegurar que laconducción del EC se realiza según el protoco-lo aprobado por el CEIC mediante la monitori-zación y auditorías, se ha de plantear la cues-tión de quién debe hacerlo. Cuatro sujetos, enprincipio, podrían realizarlo: el promotor, lospropios investigadores, el CEIC, y las autorida-des sanitarias. Sobre éstas, al margen de laFood and Drug Administration (FDA) de losEEUU, que tiene en funcionamiento un pro-grama de inspección a investigadores clínicosdesde la década de los años 70, poco se haavanzado en el establecimiento de las inspec-ciones en otros países. Por otra parte, estasinspecciones las realiza la FDA meses, e inclu-so años, después de concluido el EC; es decir,los hallazgos no se producen durante la con-ducción del estudio.

Las BPC establecen que los promotores de-ben monitorizar la realización de EC, entreotras cosas, para verificar que se protegen losderechos y el bienestar de los sujetos, y quelos datos comunicados son exactos y comple-tos3,13. Cuando el promotor es una compañíafarmacéutica, se tiene una razonable seguri-dad de que designará un suficiente númerode monitores que permitan la correcta super-visión de todos los centros involucrados enEC; además, cuentan con sus unidades deauditoría, que auditan un determinado núme-ro de centros involucrados en EC específi-

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TABLA I.TIPOS DE SEGUIMIENTO DE ESTUDIOS

EN MARCHA POR LOS COMITÉS ÉTICOSDE INVESTIGACIÓN CLÍNICA5,9

a) Revisión continuab) Monitorización de la integridad de los

datosc) Monitorización del proceso de obtención

del consentimiento informado de los participantes

d) Supervisión del correcto cumplimiento delprotocolo aprobado por el CEIC

e) Revisión para identificar estudios noaprobados por el CEIC

cos15. ¿Qué ocurre cuando el promotor no esuna compañía farmacéutica? En los EEUU, almenos, la mayoría de los grandes EC multi-céntricos cuentan con programas de controlde calidad12. Así, por ejemplo, el NationalCancer Institute (NCI), el más importante pro-motor de EC en oncología en el mundo16, es-tableció el Clinical Trials Monitoring Serviceen 197917. Además, muchos de los distintosgrupos cooperativos del NCI, como el Cancerand Leukemia Group B (CALGB), tienen suspropios sistemas y equipos de auditoría. Co-mo ejemplo, baste mencionar que el equipode auditoría del CALGB lo forman 15 perso-nas (médicos, enfermeras y personal de con-trol de datos), y auditan cada centro, al me-nos, una vez cada tres años16. En Europa eldesarrollo de estos equipos de auditorías estámucho menos avanzado. Sin embargo, hayciertas organizaciones como la European Or-ganization for Research and Treatment ofCancer, EORTC, que tienen desde hace añosgrupos de monitorización y auditoría de los ECque promueven.

En ciertos países, los CEIC tienen una res-ponsabilidad definida en cuanto a la monitori-zación de los estudios. Así, en Canadá el CEICdeberá asegurarse que esta labor se lleva acabo, y para ello puede requerir que la reali-cen miembros de la propia institución dondese desarrolla el estudio o personas ajenas aaquélla7. La realidad, sin embargo, es que sóloel 18% de los CEIC canadienses reconocenmonitorizar los estudios en marcha9. En Aus-tralia, donde también se requiere que el CEICsupervise la conducción de la investigación clí-nica hasta su conclusión, pudiendo nombrar aun monitor independiente para ello8,18, sólo el23% de los CEIC declara que en algún mo-mento visitó a los investigadores cuando éstostenían un estudio en marcha18; un estudiomostró, sin embargo, que sólo el 5% de los in-vestigadores australianos reconoce que habíansido auditados por el CEIC10.

La posibilidad de que sean los investigado-res quienes desarrollen un procedimiento demonitorización de su propio estudio tendría unefecto positivo añadido al de asegurar la cali-dad de los datos: la educación del personal in-vestigador9.

Monitorización del proceso de obtención del consentimiento informado

En el proceso de obtención del consenti-miento informado del sujeto participante en el

EC, la información debe ser suministrada a és-te por escrito, y el investigador debe contestartodas las preguntas que el paciente le formulesobre el EC. En las regulaciones de los EEUU,y posteriormente en las BPC europeas, se hanincluido una serie de elementos de informa-ción que debe contener la hoja de informacióna entregar al sujeto. La FDA ha comunicadoque de sus inspecciones se desprende que el54% de los investigadores cometen errores enel proceso de obtención del consentimiento in-formado19. Las auditorías de la CALGB mos-traron que entre 1982 y 1984 hubo deficien-cias en este aspecto en el 19% de los enfer-mos, mientras que en el trienio 1990-92 esteporcentaje disminuyó hasta el 4%16. Un re-ciente estudio británico, en el que un CEIC re-alizó un seguimiento activo del 10% de los es-tudios que había aprobado en el año previo,mostró que de 30 estudios sólo en 14 de ellosse habían completado correctamente todos losformularios, y en 13 uno o más de los formula-rios no estaban disponibles4.

Los CEIC consumen mucho tiempo en la re-visión y modificación de los documentos de in-formación para los participantes en EC20-22.Una vez aprobado el protocolo e iniciado elEC, se ha sugerido que los CEIC, en ocasio-nes, comprueben la información que realmen-te se ofrece a los enfermos y cómo se obtieneel consentimiento informado1; de hecho, enlos EEUU los CEIC tienen la autoridad de pre-senciar, bien directamente o por terceros, elproceso de obtención del consentimiento in-formado de los sujetos6. Ésta es sin duda unatarea costosa tanto en tiempo como en recur-sos humanos. Es más, se ha mencionado quela presencia directa de miembros de CEIC enel proceso de obtención del consentimiento in-formado no debe ser puesta en práctica, pueses una intromisión directa en el proceso de lainvestigación22. Una alternativa más aceptablees la monitorización a posteriori de los formu-larios de consentimiento. Así, Faden et al22 re-visaron 216 casos incluidos en EC; en concre-to revisaron quién solicitó el consentimiento,cuándo y dónde se obtuvo, y si hubo un testi-go, quién fue éste. Este estudio supuso 160horas de trabajo. La monitorización realizadapor dos miembros -un lego y un médico- deun CEIC británico de estudios en marcha in-cluía una reunión con el equipo de investiga-dores en la que, además de discutir las res-puestas dadas por los investigadores a uncuestionario, se inspeccionaron los formulariosde consentimiento informado y los cuadernos

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LA PROTECCIÓN DE LOS SUJETOS PARTICIPANTES EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS: SUPERVISIÓN DE LA CONDUCCIÓN DEL ENSAYO CLÍNICO POR EL COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA

de recogida de datos: el coste de cada reuniónse estimó en unas 30.000 pesetas, ya que seconsumieron 6 horas/persona4.

Supervisión del correcto cumplimiento del protocolo

Hay unanimidad en aceptar que, una vezun EC se ha puesto en marcha, los investiga-dores tienen la obligación de realizar el EC se-gún el protocolo aprobado por el CEIC. Lasmodificaciones ulteriores del protocolo debenser aprobadas por el CEIC antes de su puestaen práctica1,3,6,8,13. Este principio puede te-ner pequeños matices en su forma de aplica-ción -como por ejemplo en cuanto a modifica-ciones menores-, a considerar en países con-cretos según la normativa local de cada unode ellos. Lo cierto es que es relativamente fre-cuente que los investigadores modifiquen elprotocolo aprobado y, sin aprobación previapor el CEIC e incluso sin su conocimiento,continúen la realización de su investigacióncon una o varias modificaciones importantesrespecto al protocolo inicial. Esto se evidencióen el 10% de los estudios auditados por unCEIC en el Reino Unido4. En un estudio aus-traliano, el 14% de los investigadores recono-ció este hecho mencionando, entre otras, mo-dificaciones tales como disminuir el númerode fármacos a ser comparados en un EC, mo-dificar el número de pacientes reclutados,ampliar el rango de edad de los sujetos a in-cluir en el estudio, y alterar la frecuencia deuna prueba invasiva10.

Otro aspecto que la monitorización de losEC en marcha puede poner en evidencia es laexistencia de desviaciones del protocolo. Estoes una constante que, hasta cierto punto, sepuede considerar como inevitable en los resul-tados de las auditorías realizadas por compa-ñías farmacéuticas, autoridades sanitarias opor las propias organizaciones públicas pro-motoras de EC. Así, el 27% de los 67 investi-gadores auditados en 15 países por una firmafarmacéutica a finales de los años 80, mostródeficiencias en la adhesión al protocolo delEC15. En las más de 2.300 auditorías realiza-das por la FDA entre 1977 y 1990 se demos-tró que el 26% de los investigadores clínicoshabía cometido errores en el correcto segui-miento del protocolo19. Las 691 auditorías rea-lizadas a los centros del CALGB por su equipode auditoría han puesto de manifiesto que en-tre 1982 y 1992 se había producido una inco-rrecta inclusión en EC del 5% de los pacien-

tes, y que se habían cometido errores gravesen las dosis de fármacos administrados en el11% de los enfermos; estos errores incluyeronomitir la administración de un fármaco en unrégimen terapéutico que constaba de tres acinco quimioterápicos, un cambio de la dosisadministrada superior al 15% de la correcta, oadministrar un fármaco equivocado16.

Los programas de monitorización y auditoríatienen un significativo componente de educa-ción para los equipos involucrados en la inves-tigación. Esto se hace patente en los EC pro-movidos, monitorizados y auditados por lascompañías farmacéuticas. Esto mismo se haseñalado por los equipos de auditores de gru-pos cooperativos tales como el CALGB16.

Papel de los CEIC en el seguimiento de los EC en marcha en España

En 1996, el 86% de los 454 protocolos deEC sometidos al Ministerio de Sanidad fuepromovido por compañías farmacéuticas (MªJFernandez, Mº Sanidad; comunicación perso-nal). Son éstas, por tanto, las que siguiendo lanormativa vigente2 deben monitorizar la reali-zación de los EC: los CEIC deben tener unarazonable tranquilidad en que esto se realizade forma adecuada. En todo caso, pueden re-querir del promotor las garantías de que asíse hace.

Lo que ocurre en el otro 14% de EC, en losque una Sociedad Científica o los propios in-vestigadores son los promotores, es algo que,en principio, se debe admitir que es muy dife-rente: no es habitual que estos estudios semonitoricen. Es lógico pensar que la mayorpreocupación de los CEIC radicará en los ECque no van a ser monitorizados o auditados9.Ante esta situación, los CEIC pueden optar porvarias posturas, entre las que se incluyen lasrecogidas en la tabla II.

Así, pueden tomar una actitud pasiva, lamás común entre los CEIC de España y delresto de los países occidentales, y entenderque los investigadores cumplirán con todos losrequisitos incluidos en el protocolo aprobado,esperando que cualquier modificación al mis-mo les sea notificada, sea o no necesaria suaprobación según lo especificado en la norma-tiva vigente2: por lo que se ha mencionado an-tes, es de esperar que esto no siempre ocurra.En ocasiones, ante ciertos protocolos de espe-cial riesgo, o por cualquier otra circunstancia,el CEIC puede requerir al investigador infor-mes del estado del ensayo con una periodici-

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dad inferior a la habitual de 12 meses. En to-dos estos casos, la postura del CEIC es la deser mero receptor de información que, even-tualmente, puede dar lugar a acciones especí-ficas por parte del mismo.

Sin embargo, la única forma en que se ase-gurará un avance decidido y constante en lainvestigación clínica que se realiza en Españaes mediante el entrenamiento y educación enlas prácticas éticas de investigación de aque-llos miembros de las profesiones sanitariascon interés en esta faceta profesional. LosCEIC de nuestro país pueden desempeñar unpapel crítico a este respecto23. Hay que tenerpresente que, por ejemplo, en Australia el15% de los CEIC ha recibido informes deprácticas de investigación no éticas18. En estesentido, los CEIC de nuestro país debieran em-pezar a considerar el tomar una actitud másactiva. Ésta podría plasmarse de dos formas:a) requerir de los investigadores un detalladoprocedimiento de monitorización del EC, y b)establecer un sistema por el que alguno de es-tos EC sea monitorizado o auditado por perso-nal de la institución en donde se realiza el EC.En el primer caso, si el promotor es una Socie-dad Científica o un grupo colaborativo, dentrodel presupuesto del EC se debería incluir lapartida necesaria para que, como un mecanis-mo de control de calidad24, cada centro fuesemonitorizado de forma periódica, y así debierarecogerse en la documentación presentada alorganismo que eventualmente financiara el ECcomo, por ejemplo, el Fondo de Investigacio-nes Sanitarias. Por otra parte, y teniendo encuenta que muchas Sociedades Científicas tie-nen acuerdos institucionales con diversascompañías farmacéuticas para el desarrollo dediversas actividades científicas, es labor deaquéllas destinar una partida presupuestariapara abordar los gastos de la monitorizaciónde los EC que promueven. En todo caso, elpromotor debe asegurarse que los monitoressean personas entrenadas en esta actividad.

Con respecto a que la propia institucióndisponga de personal que monitorice o auditeciertos EC, esta labor se puede empezar a po-ner en práctica en centros en los que existenunidades específicas que tienen como laborla de agilizar el proceso ético, administrativo yfinanciero de los EC y otros proyectos de in-vestigación. Estas unidades, que reciben dis-tintos nombres según el hospital del que setrate, son, en esencia, el punto de encuentroentre el CEIC, los investigadores, los promoto-res y la gerencia del centro. Este tipo de uni-

dades está ya en funcionamiento en algunoshospitales de varias Comunidades Autóno-mas. Como ejemplo, se puede mencionar la‘Agencia de EC’ del Hospital Clínic de Barce-lona, que bien podría auditar los EC que le in-dique el CEIC. La intensidad de esta función,desde la mera revisión de los formularios deconsentimiento hasta una detallada revisióndel cumplimiento del protocolo, es algo quedeben decidir el CEIC y la institución, tenien-do siempre en cuenta los recursos disponi-bles. Por otra parte, esta función también po-dría encauzarse a través de los Servicios deFarmacología Clínica, en general, muy activosen todo lo referente a la realización de EC. Enúltima instancia, será la calidad de la investi-gación realizada en el centro la que se benefi-ciará de todo esto. Hay que resaltar que mu-chos investigadores4,9,10,17,18 coinciden enseñalar que la monitorización activa de los ECen marcha por parte del CEIC es algo positivocomo herramienta educativa para los investi-gadores y para prevenir que la investigaciónse realice de forma incorrecta. Esta actividadse ha de entender como una afirmación antela opinión pública de que la investigación clí-nica se realiza de forma ética9.

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TABLA II.MONITORIZACIÓN DE LOS ENSAYOS

CLÍNICOS EN MARCHA POR PARTE DELOS COMITÉS ÉTICOS DE INVESTIGACIÓN

CLÍNICA EN ESPAÑA1.- Monitorización pasiva:

1.1.- Esperar que los investigadoresenvíen un informe periódico segúnregulación vigente

1.2.- En ciertos ensayos, requerir alinvestigador el envío de informescon una perioricidad predeterminada

2.- Monitorización activa como condiciónpara la aprobación del protocolo*:2.1.- Requerir del promotor el

compromiso fomal de estableceruna monitorización periódica

2.2.- Requerir de la institución donde serealizará el ensayo la monitorizacióndel mismo, en extensión eintensidad variables según recursosdisponibles

*Especialmente relevante en estudiospromovidos por Sociedades Científicas oinvestigadores independientes, que no planteanmonitorización/auditorías del ensayo.

Conclusión

La labor de los CEIC ha transformado laconducción de la investigación clínica en losúltimos años, no sólo en España sino tambiénen países como los EEUU25. Al margen de quelos CEIC deban facilitar la realización de la in-vestigación ética e impedir la que no lo es26-28, deben empezar a plantearse, aunque no lorequiera la normativa vigente2 ni la futura quese derive de las nuevas BPC recientementeacordadas3, un papel más activo del que aho-ra realizan: asegurar una monitorización activade todos los EC que se llevan a cabo, seaquien sea el promotor de la misma, no es sóloun método para asegurar la calidad de los EC,sino que es una herramienta educativa quedeben considerar con seriedad. Debido a quehasta la fecha son minoría los EC que los CEICespañoles evalúan cuyo promotor no es la in-dustria farmacéutica, parece razonable espe-rar que aquellos centros que más EC realizansean los primeros en poner en práctica estaactividad. En todo caso, si esta propuesta nose materializa en los próximos años en centroalguno de nuestro país, al menos puede servirpara generar una discusión abierta sobre esteasunto, que va más allá de la labor que en laactualidad realizan los CEIC.

BIBLIOGRAFÍA1. Royal College of Physicians. Guidelines on the

practice of ethics committees in medical rese-arch involving human subjects. 3ª ed. Londres:The Royal College of Physicians of London,1996.

2. Real Decreto 561/1993, de 16 de abril. BOE, 13de mayo de 1993.

3. International Conference on Harmonisation oftechnical requirements for registration of phar-maceuticals for human use. ICH Tripartite Gui-deline for Good Clinical Practice. Ginebra: ICHSecretariat, 1996.

4. Smith T, Moore EJH, Tunstall-Pedoe H. Reviewby a local medical research ethics committee ofthe conduct of approved research projects, byexamination of patients’ case notes, consentforms, and research records by interview. BrMed J 1997; 314: 1588-1590.

5. Levine RJ. Ethics and regulation of clinical rese-arch. (2ª ed). Baltimore: Urban & Schwarzen-berg, 1986.

6. Department of Health and Human Services.Codeof Federal Regulations. 45 CFR Part 46. Protec-tion of Human Subjects. Washington: U.S Go-vernment Printing Office, 1995.

7. Medical Research Council of Canada. Guidelineson research involving human subjects.Ottawa:Ministry of Supply and Services, 1987.

8. Commonwealth Department of Health and Com-munity Services. Guidelines for Good Clinical Re-search Practice in Australia. Woden, 1991.

9. Weijer C, Shapiro S, Fuks A, Glass KC, Skrut-kowska M. Monitoring clinical research: an obli-gation unfulfilled. Can Med Assoc J 1995; 152:1973-1980.

10. McNeill PM, Berglund CA, Webster IW. Do Aus-tralian researchers accept committee review andconduct ethical research? Soc Sci Med 1992;35: 317-322.

11. Savulescu J, Chalmers Y, Blunt J. Are researchethics committees behaving unethically? Somesuggestions for improving performance andaccountability. Br Med J 1996; 313: 1390-1393.

12. DeMets DL, Meinert CL. Data integrity. Contro-lled Clin Trials 1991; 12: 727-730.

13. CPMP working party on efficacy of drugs. GoodClinical Practice for trials on medicinal productsin the European Community. III/3976/88-EN. Fi-nal. Bruselas, julio de 1990.

14. Miller JN. Ethics review in Canada: highlightsfrom a national workshop. Part 1. Ann Roy CollPhys Surg Can 1989; 22: 515-523.

15. Poy E. Auditing of international trials. En: Ruiz J,Lahuerta J, Lardinois R (ed). Communication inPharmaceutical Medicine, Madrid, Septiembre1990. Barcelona: Prous Science Publishers,1991; 239-246.

16. Weiss RB, Vogelzang NJ, Peterson BA, PanasciLC, Carpenter JT, Gavigan M, et al. A successfulsystem of scientific data audits for clinical trials.A report from the Cancer and Leukemia GroupB. J Am Med Assoc 1993; 270: 459-464.

17. Mauer JK, Hoth DF, Macfarlane DK, Hammers-haimb LD, Wittes RE. Site visit monitoring pro-gram of the Clinical Cooperative Groups: resultsof the first 3 years. Cancer Treat Rep 1985; 69:1177-1187.

18. McNeill PM, Berglund CA, Webster IW. Revie-wing the reviewers: a survey of institutional et-hics committees in Australia. Med J Aust 1990;152: 289-296.

19. Lisook AB. FDA audits of clinical studies: policyand procedure. J Clin Pharmacol 1990; 30:296-302.

20. Robertson JA. Taking consent seriously: IRB in-tervention in the consent process. IRB Rev HumSubj Res 1982; 4: 1-5.

21. Grodin MA. A 12-year audit of IRB decisions.QRB 1986; 12: 82-86.

22. Faden RR, Lewis C, Rimer B. Monitoring infor-med consent procedures: an exploratory re-cord review. IRB Rev Hum Subj Res 1980; 2:9-10.

23. Dal-Ré R. Comités éticos de investigación clíni-ca: algo más que el cambio de nombre (edito-rial). Med Clín (Barc) 1995; 105: 580-582.

24. Guallar E, Conde J, de la Cal MA, Martín-Moreno

20


21


JM, en nombre del Grupo de Evaluación de laActividad del Fondo de Investigaciones Sanita-rias entre 1988 y 1995. Guía para la evaluaciónde proyectos de investigación en ciencias de lasalud. Med Clín (Barc) 1997; 108: 460-471.

25. Edgar H, Rothman DJ. The institutional reviewboard and beyond: future challenges to the et-hics of human experimentation. Milkbank Q1995; 73: 489-507.

26. Redshaw ME, Harris A, Baum JD. Research et-hics committee audit: differences between com-mittees. J Med Ethics 1996; 22: 78-82.

27. Moodie PCE, Marshall T. Guidelines for local re-search ethics committees. Br Med J 1992; 304:1293-1295.

28. Penn ZJ, Steer PJ. Local research ethics com-mittees: hindrance or help? Br J Obstet Gynaecol1995; 102: 1-2.

DISCUSIÓN

E. GUALLAR: Creo que tanto el Fondo de Inves-tigación Sanitaria (FIS) como el Instituto deSalud Carlos III y sus colaboradores sonconscientes de que es necesario financiar deuna manera global todos los gastos que con-llevan los trabajos de investigación. Por ello,no estaría de más que el FIS se planteara lafinanciación tanto del personal investigadorcomo de los aspectos relacionados con lamonitorización de los proyectos que genera.Si bien se está intentando subsanar todos es-tos aspectos, creo que todavía queda muchocamino por recorrer, y más partiendo de losescasos fondos que se dedican a investiga-ción. Por tanto, estoy totalmente de acuerdoen que en las partidas de los presupuestosde todos los estudios del FIS, no sólo de losensayos clínicos, se debería reflejar realmen-te lo que cuesta la investigación. Sólo de estaforma se podrán realizar estudios, podrá ha-ber investigadores profesionales y podrá so-brevivir la investigación, sobre todo en el am-biente de competitividad y de liberalismo enque van a entrar las instituciones sanitarias.

M.I. LUCENA: Una de las cuestiones que con-vendría plantearse es ¿por qué los ComitésÉticos de Investigación Clínica (CEIC) no exi-gen que se publiquen los ensayos clínicosque han aprobado? Si su aprobación inicialpresupone que el estudio es científicamenteválido, éticamente correcto y clínicamenterelevante, la posterior publicación constituiríauna prueba más de su calidad. Según mi ex-periencia, los comités no se preocupan exce-sivamente de los resultados de los ensayosclínicos, ni de su posterior publicación.

R. DAL-RÉ: En el trabajo de Savulescu y cols.(1996)a se plantean reflexiones muy intere-santes sobre este tema. Sin embargo, no sé sien España los CEIC deberían exigir o no lapublicación de los ensayos clínicos. Es preci-

so tener en cuenta que, en el caso de estu-dios promovidos por la industria farmacéuti-ca, en general la comunidad médica prefiereque se publiquen los estudios de Fase III quelos de rango de dosis. Según mi experiencia,este tipo de ensayos clínicos se publican muyrara vez. Otro factor a considerar es que, amenudo, el investigador espera que sea elpromotor quien escriba el trabajo, para poste-riormente encargarse de revisar la versión de-finitiva. Escribir no es fácil y requiere dedica-ción, por lo que no siempre disponemos deltiempo necesario para hacerlo. Tal vez porello, debemos asumir nuestra parte de culpaen esta falta de publicación de resultados delos ensayos clínicos. Por último y como temade gran actualidad, cabe añadir que tambiéninfluye la tendencia a publicar preferente-mente los estudios positivos. Por tanto, sonmuchos los factores que intervienen en esteproblema. Si bien creo que los comités debe-rían pedir información sobre la evolución y losresultados de los estudios a los investigado-res, incluso las publicaciones si las hubiere,no parece que sea muy factible exigir de an-temano la publicación.

F. BOSCH: Me gustaría añadir un comentariocon relación a la protección de los sujetosparticipantes en los ensayos clínicos y losCEIC, en concreto, respecto al tema de laconfidencialidad. Se ha dado el caso ennuestro país de que algún CEIC ha exigido elestricto mantenimiento de la confidenciali-dad de los datos de los pacientes inclusofrente al promotor. Teniendo en cuenta queantes de su inclusión en el ensayo clínico elparticipante es informado de la necesidad deacceder a sus datos durante la monitoriza-ción y las auditorías y que, posteriormente,ello queda avalado con la concesión de suconsentimiento, ¿cuál es tu opinión al res-pecto?

R. DAL-RÉ: En todas las hojas de informaciónal paciente se especifica que un monitor, y

aCorrespondiente a la referencia nº 11 del capítulo deR. Dal-Ré.

eventualmente un representante de las Auto-ridades Sanitarias, pueden comprobar losdatos del participante en el ensayo clínico,siempre manteniendo la confidencialidad dedicha información. Nunca nos han planteadoeste tipo de comentarios, y deduzco que pro-bablemente se trate de un problema de in-terpretación. Habría que discutirlo con el co-mité, con especial énfasis en las exigenciasde las normas de Buena Práctica Clínica. Esdifícilmente justificable que un monitor de unensayo clínico no pueda cotejar los datos dela historia con los del cuaderno de recogidade datos, por lo que en caso de mantenerseeste tipo de posturas, es preferible no llevar acabo el estudio en este centro.

X. CARNÉ: Como moderador voy a permitirmela licencia de introducir una pregunta a raízde un comentario que has hecho y que creoque es importante. Estoy de acuerdo en quela monitorización por parte de los comités esmás justificable en los ensayos no promovi-dos por la industria farmacéutica, que supo-nen un 14% del total. Según datos propor-cionados por Esmeralda Cuaresma, en estetipo de ensayos es donde aparecen más dis-crepancias entre la opinión del CEIC y la Di-rección General de Farmacia y Productos Sa-nitarios. Ello podría interpretarse en que, dealguna manera, los comités estarían favora-blemente sesgados a aprobar los protocolospromovidos por sus compañeros de trabajo.Por tanto, donde teóricamente es más nece-sario el seguimiento y “control” de los estu-dios, precisamente resulta más complicadollevarlos a cabo. ¿Qué opinas sobre esta apa-rente contradicción o discrepancia?

R. DAL-RÉ: Comentando este tema con diver-sos miembros de CEIC se confirma lo queaparece en la literatura y sucede en otros pa-íses. A pesar de que los miembros del comi-té que presentan proyectos de investigaciónno están presentes cuando se discute laeventual aprobación de su estudio, existeuna especie de compromiso por parte delpropio CEIC hacia él. Ello conlleva que seanalice de modo diferente el proyecto de unservicio propio que otro externo al centro. Sinembargo y desde mi perspectiva, creo queun trato favorable hacia un investigador no lesupone ningún tipo de favor, dado que al fi-nal un estudio de menor calidad repercutenegativamente sobre el propio servicio. A pe-sar de todo y partiendo de que este tipo dedecisiones participan personas con interesesmuy diversos, considero que es inevitable la

aparición de conflictos como el comentado.Difícilmente existirá una solución sencilla pa-ra este tipo de contradicciones, pero consi-dero que es muy positivo conocerlas y discu-tirlas con tranquilidad. En mi opinión, la me-jor manera de fomentar la investigaciónclínica en España es mejorando la educaciónen investigación. Para realizar ensayos clíni-cos de calidad se requieren médicos, farma-céuticos, diplomados en enfermería y otrosprofesionales convenientemente formados ya los que realmente les guste la investiga-ción, independientemente de quién sea elpromotor que diseñe los estudios.

C. BROTONS: Se ha comentado que el 86% delos ensayos clínicos que se realizan en Espa-ña están financiados por la industria farma-céutica. Según ello, el porcentaje de ensayosclínicos no patrocinados por la industria ennuestro país es inferior al de otros lugarescomo Inglaterra, donde se calcula que es del50%. Si además añadimos que organismoscomo el Fondo de Investigaciones Sanitarias(FIS) de forma tácita no financian los ensa-yos clínicos puesto que suponen que es laindustria farmacéutica la que lo hace, todoesto limita el que se incentive la realizaciónde ensayos clínicos independientes en Espa-ña. Me pregunto si se dispone de datos so-bre cuál es el impacto de estos ensayos clíni-cos nacionales en el total de las contribucio-nes científ icas y si no sería necesarioreclamar más investigación patrocinada porinstituciones públicas para la realización deensayos clínicos.

R. DAL-RÉ: Ignoro el impacto en publicacionesde los ensayos clínicos en el ámbito nacio-nal, aunque recuerdo la existencia de untrabajo aparecido hace unos años en Medi-cina Clínicab que analizaba la calidad de losestudios en función de si eran o no aproba-dos por las Autoridades Sanitarias. Segúnlos datos que aparecían en sus correspon-dientes publicaciones, los ensayos clínicosaprobados presentaron indicadores de cali-dad superiores a los no registrados en laSubdirección General de Evaluación de Me-dicamentos. Sin embargo, no puedo decirtesi este trabajo recoge información sobre lacalidad de los ensayos clínicos según fuerano no patrocinados por la industria farmacéu-tica.

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bGarcía López, FJ. Impacto de la normativa legal en lacalidad de los ensayos clínicos realizados en España.Med Clín (Barc) 1993; 100:770-777.

E. GUALLAR: Lo que es evidente en nuestro países la falta general de recursos para la realiza-ción de investigación pública. Sin embargo,la situación actual ha cambiado en el sentidode que se está intentando integrar y canali-zar recursos privados a través del FIS. Prue-ba de ello es la existencia de solicitudes deproyectos cofinanciados. A pesar de todo, espreciso debatir sobre lo que debe financiarsecon fondos públicos y lo que debe financiar-se con fondos privados.

R. PLANAS: En relación a los estudios financia-dos por el FIS, creo recordar que el porcen-taje de publicaciones generado era muy ba-jo, inferior al 25%. Ello nos lleva a la discu-sión de si es mejor seguir con la política del“café para todos” o sería conveniente pre-miar sólo aquellos grupos que han demostra-do, en convocatorias de años previos, ser ca-paces de revertir las ayudas en publicacio-nes científicas.

E. GUALLAR: Me gustaría corroborar y matizaralgunos de los comentarios de Ramón Pla-nas en base a un estudio bibliográfico dirigi-do por Jordi Camí en colaboración con elInstituto de Estudios Sociales Avanzados so-

bre la producción científica española. De élse deduce que la producción bibliográfica apartir de proyectos del FIS es realmente baja,aunque creo que no se dispone de datos ex-clusivos de los ensayos clínicos. Además, espreciso definir lo que se entiende por pro-ducción científica, ya que varía muchísimosegún se incluyan todas las publicaciones osólo las que aparecen en el Science CitationIndex, lo que podría explicar el bajo porcen-taje mencionado por Ramón Planas. Aunqueel sistema de captación de información des-de el FIS no es el ideal, se sabe que alrede-dor del 30% de los proyectos no genera nin-gún tipo de publicación. La longitud del pro-yecto, el coste, la asignación o no debecarios y la disciplina de los investigadores,son algunos de los factores que influyen di-rectamente en la publicación o no de los tra-bajos. No me atrevería a criticar decisionespolíticas seguidas por la dirección del FIS enaños anteriores, pero creo que en la actuali-dad deben justificarse los fondos de investi-gación mediante la posterior publicación delos trabajos en revistas de reconocido presti-gio científico.

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Introducción

Clásicamente se ha considerado que losprotagonistas principales del diseño de los en-sayos clínicos con nuevos medicamentos sonlas autoridades sanitarias y las compañías far-macéuticas. Las primeras establecen los re-quisitos para que los fármacos demuestren,mediante ensayos clínicos, la eficacia y seguri-dad de los nuevos medicamentos y evalúanlos resultados de tales ensayos. Las segundasson las responsables de prácticamente la tota-lidad de la investigación y desarrollo de nuevosproductos y, por tanto, las responsables de di-señar y realizar los ensayos clínicos así comode analizar y presentar los resultados. Un ter-cer protagonista fundamental es el médico in-vestigador que va a llevar a cabo el ensayo clí-nico con sus pacientes, enmarcado en supráctica asistencial habitual y según el estadoactual del conocimiento sobre la enfermedad ysu tratamiento. Finalmente, intervienen tam-bién los Comités Éticos de Investigación Clíni-ca. Tanto los investigadores como los comitésdiscrepan a veces de planteamientos previa-mente consensuados entre la industria farma-céutica y las autoridades reguladoras (algunosejemplos actuales de conflicto son el uso deplacebo en depresión y esquizofrenia o el casode la necesidad de biopsias óseas en los ensa-yos con medicamentos para el tratamiento dela osteoporosis).

En los últimos tiempos están apareciendootros agentes en este escenario. Existe unacreciente demanda de realizar ensayos clíni-cos independientes para resolver dudas sobreel mejor abordaje terapéutico en determinadassituaciones, no necesariamente enfocados aun fármaco concreto y no necesariamente delinterés de las compañías farmacéuticas. Así,diversas organizaciones y sociedades científi-cas aparecen como responsables del diseño yrealización de ensayos clínicos relevantes encáncer (EORTC) o en enfermedades cardio-vasculares.

Y, finalmente, han surgido con fuerza las or-ganizaciones de consumidores y los grupos depacientes.

Las organizaciones de consumidores y losgrupos de pacientes representan interesesbastante distintos. Podríamos decir que lasprimeras ven el medicamento como un riesgo,y su preocupación es que los medicamentosque se autoricen se utilicen correctamente yque se proporcione a los usuarios la suficienteinformación al respecto. Por el contrario, losgrupos de pacientes ven el medicamento co-mo una posible solución y su preocupación esel acceso pronto y amplio a la medicación, es-tando dispuestos a correr el riesgo con un fár-maco ineficaz y tóxico ante la mínima posibili-dad de que mejore su pronóstico.

En nuestra memoria reciente están los ca-sos de varios fármacos para enfermedadesgraves, en cuyo registro ha influido sin duda lapresión de las asociaciones de pacientes. A ra-íz de estos casos (beta interferón para esclero-sis múltiple, riluzol para esclerosis amiotrófica,tacrina y donepezilo para la enfermedad deAlzheimer y algunos otros) se ha planteado lasiguiente situación “perversa”: enfermedadgrave incapacitante o mortal para la que seempieza a investigar un nuevo fármaco. Sedispone de los resultados preliminares de unensayo clínico en fase II, a corto plazo, utili-zando únicamente variables subrogadas, peroque aporta promesas de eficacia. En ese mo-mento, los resultados se presentan en un con-greso internacional, los medios de comunica-ción se hacen eco del descubrimiento y, actoseguido, empieza una demanda creciente porparte de los pacientes. Los enfermos y sus fa-miliares, organizados en asociaciones, puedenpresionar de forma eficaz en el ámbito político.En esta presión interviene también la compa-ñía farmacéutica y la opinión pública general,informada a través de los medios, y de ordina-rio dispuesta a que los pacientes graves pue-dan disponer de una medicación que se pre-sume eficaz, sin trabas burocráticas y a poder

Ensayos clínicos y grupos de presiónCristina Avendaño Solà

Servicio de Farmacología Clínica. Hospital “Clínica Puerta de Hierro”. Madrid

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ser de forma gratuita. Finalmente, el fármacose aprueba, con unos datos poco robustos so-bre su eficacia y seguridad, y ya no es posibleprivar a los pacientes de tal fármaco, a vecesincluso a grupos de pacientes menos seleccio-nados que los incluidos en los ensayos clíni-cos, y, por tanto, con aún menos garantías deeficacia. Llegados a este punto, la realizaciónde posteriores ensayos clínicos confirmatoriosde eficacia se convierte en bastante complica-da. Ahí radica la perversidad de la situación,que nos instala en unos gastos económicosimportantes debidos a un producto que aportabeneficios marginales y de relevancia dudosao desconocida y que además condiciona deforma importante toda la investigación subsi-guiente.

En cualquier caso, los pacientes están inter-viniendo últimamente en muchos aspectos dela investigación clínica y del registro de medi-camentos, más allá de este ejemplo citado. Acontinuación vamos a comentar algunas cir-cunstancias concretas.

Influencia sobre la determinación de líneas de investigación: el caso de las enfermedades poco frecuentes

La industria farmacéutica es la responsabledel desarrollo de prácticamente todos los nue-vos fármacos que alcanzan el mercado1. Porello, no es de extrañar que los esfuerzos de in-vestigación y desarrollo farmacéuticos se cen-tren en patologías comunes y/o crónicas, quepodríamos llamar “rentables”: aquellas conmercado suficiente para permitir que la com-pañía farmacéutica recupere la inversión reali-zada y obtenga además beneficios. La otra ca-ra de la moneda son las enfermedades que seha dado en llamar “huérfanas”, precisamentepor la falta de interés que pueden tener enellas las compañías farmacéuticas. Se estimaque el 10% de la patología humana la causanestas enfermedades poco frecuentes, de lasque existen alrededor de 5.000 distintas2.Además de las enfermedades poco frecuen-tes, en este cajón de las enfermedades “huér-fanas” se incluyen también muchas enferme-dades tropicales que, a pesar de su frecuen-cia, son propias de países pobres, por lo quede nuevo nos encontramos ante la previsiónde que no se vayan a obtener suficientes be-neficios tras la eventual comercialización delnuevo medicamento. Igualmente, las agenciaspúblicas de financiación y los propios investi-gadores tienen tendencia a abandonar estas

enfermedades por el menor impacto que su-pone un incremento en su conocimiento si secompara con la relevancia de los avances enotras áreas (enfermedades cardiovasculares,cáncer,...). En EE.UU. existe desde hace añosuna asociación para el apoyo de pacientes yfamiliares de pacientes con enfermedades ra-ras –la National Organisation for Rare Diseases(NORD)–, que ha logrado algunos avancesconsiderables en el conocimiento y difusión dela información disponible acerca de estas en-fermedades, primer paso importante para laatención de los pacientes. Pero, además, hatenido su papel en la sensibilización de la opi-nión pública y de la Administración, la cual,entendiendo que estos pacientes tienen elmismo derecho que otros a que se investiguesobre sus posibilidades terapéuticas, asume laresponsabilidad de incentivar a las compañíasfarmacéuticas para que inviertan en tales in-vestigaciones. En Europa, tanto este movi-miento como las acciones reguladoras apro-piadas están despegando actualmente. Así,existen fondos asignados para la investigaciónen enfermedades huérfanas en Europa en el5º programa marco de I+D y existe una pro-puesta de legislación para dotar de ventajas alas compañías farmacéuticas que investiguenen medicamentos huérfanos: exclusividad delmercado, exención de tasas, apoyo técnico dela Agencia Europea de Evaluación de Medica-mentos (EMEA) y otros3. En cuanto a los pa-cientes, existía la European Alliance of GeneticSupport Groups y ha nacido recientemente lamás global EURORDIS, cuyas actividades enpro de la investigación en enfermedades rarasson cruciales.

Aceleración de los trámites de registro de los medicamentos

El caso paradigmático fue el registro de lazidovudina (AZT) por la FDA en 1987. Entrejunio y diciembre de 1985 se realizó la fase I,que incluyó a 33 pacientes. En febrero de1986 se inició el primer estudio fase II que se-leccionó de forma aleatoria a 300 pacientes yque se interrumpió en septiembre de ese mis-mo año al llegar a la diferencia de 19 muertesen el brazo placebo frente a una sola muerteen el brazo AZT. Una semana después, se au-torizó el inicio de un protocolo de tratamientoque incluyó a 4.000 pacientes. Finalmente, enmarzo de 1987, la FDA autorizó el AZT, en untiempo récord de 107 días, en el que la propiaFDA ha estimado que consumió el equivalente

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a 8 años de trabajo de plantilla con un costeaproximado de 600.000 dólares. En esta ace-leración del proceso, los grupos de pacientescon SIDA tuvieron sin ninguna duda, y comoes por todos conocido, un papel decisivo.

Todas las administraciones que autorizannuevos medicamentos tienen previsto un trá-mite acelerado para estos casos de enferme-dades graves en las que el nuevo medicamen-to puede aportar un beneficio relevante. Esevidente que los sistemas políticos de nuestromundo son tremendamente sensibles a estasdemandas de la sociedad, que no aceptaríaque ocurrieran muertes que pudieran habersido evitadas. Así, la FDA reglamentó en 1991su “fast track” o la EMEA desarrolló en 1996su “accelerated approval”4.

En cualquier caso, estamos asistiendo a uncambio mucho más profundo y relevante quela mera reducción del tiempo que se invierteen el proceso de autorización de un medica-mento por parte de las autoridades sanitarias.Me refiero a la minoración de los datos nece-sarios para alcanzar dicha autorización, comoveremos a continuación.

Aprobación de nuevos medicamentos con datos incompletos sobre su eficacia y seguridad

Desde hace ya algunos años, los medica-mentos dirigidos a enfermedades graves en lasque se necesitan nuevas y mejores armas te-rapéuticas (cáncer, SIDA,..) se registran condatos preliminares de eficacia y seguridad,tras lo que clásicamente se ha considerado lafase II. Esto implica que los ensayos fase III oconfirmatorios se realizan con el producto yacomercializado, lo que tiene implicaciones, en-tre otras cosas, en el diseño posible de los en-sayos, que a menudo ya no puede ser el quesería más eficiente para la demostración de laeficacia del producto5.

Esta comercialización precoz de los medica-mentos es un hecho en el que sin ninguna du-da han intervenido e intervienen las asociacio-nes de pacientes, y se trata de un arma de do-ble f i lo, puesto que frente al beneficioinmediato para algunos pacientes al obteneruna medicación que no sería posible de otromodo, nos encontramos con varias desventa-jas. Entre ellas, el desconocimiento de la rele-vancia real de esa terapéutica, que se hubieraconocido midiendo variables clínicamente re-levantes y a más largo plazo. Seguramente es-te desconocimiento se irá arrastrando, puesto

que ya no será posible realizar ensayos contro-lados.

Uno de los casos paradigmáticos puede serel registro del interferón beta-1b para la escle-rosis múltiple. Este producto vio aprobada sucomercialización basándose en datos de efica-cia provenientes de 124 pacientes en los quese demostraba una disminución de la frecuen-cia y severidad de los ataques sin alterar laprogresión de la incapacidad. Adicionalmentese había objetivado una disminución de las le-siones según resonancia nuclear magnética,variable subrogada no validada. Se han vividosituaciones muy similares con varios antineo-plásicos del grupo de los taxoides y otros.

La figura administrativa en el registro euro-peo que permite esta situación es la de la au-torización en circunstancias excepcionales, se-gún el art. 13.2 del reglamento 2309/93 y 4Gdel anexo a la Directiva 75/318. Se trata deuna autorización basada en un expediente queno dispone de los datos completos sobre cali-dad, eficacia y seguridad. Esta modalidad deautorización contempla que se reevaluará larelación beneficio-riesgo al cabo de un plazo,generalmente al año, tras presentar los resul-tados de los estudios acordados en la mismaautorización.

En el caso del interferon beta-1b, la canti-dad y naturaleza de los datos que se conside-raron pendientes en la autorización inicial6dan idea de lo poco robusto de la misma.

En nuestro país, la aprobación de este com-puesto fue también un ejemplo de la capaci-dad de presión de los pacientes y de la sensi-bilidad política a tales presiones. En diciembrede 1994, tras una reunión de la Asociación Es-pañola de Esclerosis Múltiple y la DGFPS, seaprobó un protocolo de uso del producto quecontemplaba su suministro a cargo del Siste-ma Nacional de Salud, como medicación ex-tranjera, a todos aquellos pacientes que un co-mité de expertos creado a tal efecto considera-ra apropiado. Y esto sucedió recién recibido elexpediente en la Unión Europea para su eva-luación y registro centralizado y, por tanto, sinque todavía hubiera ninguna opinión técnica alrespecto ni española ni europea.

Intervención de los pacientes en el diseñode ensayos clínicos

Quizá en ninguna enfermedad tanto comoen el SIDA se pueda hablar de la participaciónde los pacientes en el diseño de los ensayosclínicos. Y no sólo hablamos del diseño de en-

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ENSAYOS CLÍNICOS Y GRUPOS DE PRESIÓN

sayos clínicos concretos, sino que hay que te-ner presente que los grupos de pacientes for-man parte de los paneles de asesores de lascompañías farmacéuticas y que participan,por tanto, de la estrategia global de desarrolloclínico de los fármacos antirretrovíricos.

Recientemente se ha llegado a un nuevoconsenso en Europa sobre los requisitos ac-tualmente exigibles para registrar un nuevofármaco para el SIDA, y en dicho consensohan intervenido con voz propia las asociacio-nes de pacientes. El documento que está apunto de aprobar el Comité de EspecialidadesFarmacéuticas7 reconoce como méritos sufi-cientes para justificar el registro de un fármacola eficacia demostrada en base a variables su-brogadas (CD4+ y disminución de la carga vi-ral en ensayos de 24 semanas) y hace hinca-pié en que es inaceptable el uso de terapiassubóptimas como control y en que debe facili-tarse el pronto cambio a nuevas combinacio-nes de tratamientos en aquellos pacientes enlos que no haya respuesta.

Acceso a la información sobre ensayosclínicos

De forma global, estamos asistiendo a unaimportante facilitación del acceso a un grancaudal de información y el área de los ensayosclínicos no es ajena a esto. Simplemente quieromencionar dos hechos que a mi juicio tienenmucha relación con el tema que nos ocupa.

• Posibilidad de que los pacientes esténperfectamente informados de los medica-mentos en investigación y de dónde se es-tán reclutando participantes para determi-nados ensayos clínicos. Este hecho es co-mún, aunque no exclusivo, de losenfermos de SIDA, que disponen de revis-tas propias de difusión de la información yde múltiples posibilidades de búsquedadirigida a través de Internet. No hay dudade que esta disponibilidad de informaciónda una impronta distinta a la relación mé-dico-investigador/paciente.

• Por primera vez, las autoridades sanitariashacen difusión de su informe de evalua-ción de los nuevos fármacos que accedenal mercado. Esta novedad ha sido introdu-cida por la EMEA, que con sus EuropeanPublic Assessment Reports (EPAR) sobrecada uno de los fármacos que autoriza,publica los datos que avalan cada una desus decisiones científicas y los somete di-rectamente al escrutinio público.

Después de todas estas consideraciones,creo que debemos aceptar que los grupos deconsumidores y pacientes han entrado a for-mar parte, como un agente más, de los deter-minantes en el proceso de investigación y au-torización de nuevos medicamentos y que, porello, el diálogo y la colaboración con tales gru-pos, tanto por parte de las compañías farma-céuticas como por parte de las autoridades sa-nitarias, se está convirtiendo cada vez más enuna actividad imprescindible.

BIBLIOGRAFÍA1. Dal-Ré R. Coste, eficiencia y próximo futuro del

desarrollo de nuevos fármacos. Med Clín (Barc)1997; 108: 621-628.

2. Dal-Ré R, Avendaño C.La Unión Europea inicia sucamino hacia los medicamentos huérfanos. MedClín (Barc) en prensa.

3. European Commission. Proposal for a EuropeanParliament and Council regulation on orphan me-dical products. 3º borrador,1997 (Orphan/EN-03).

4. European Medicines Evaluation Agency (EMEA).Accelerated evaluation of products indicated forserious diseases (life threatening or heavy disa-bling diseases). CPMP/495/96

5. Koopmans PP.Registration of drugs for treatingcancer and HIV infection: a plea to carry out pha-se III trials before admission to the market. BrMed J 1995; 310: 1305-1306.

6. European Medicines Evaluation Agency (EMEA).European Public Assessment report (EPAR) onBetaferon (Interferon beta-1b).CPMP/590/95.

7. European Medicines Evaluation Agency (EMEA).Points to consider in the assessment of anti-HIVmedicinal products. CPMP/407/97.

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DISCUSIÓN

J.M. MIRÓ: Desde la óptica de la práctica asis-tencial y como médico dedicado fundamen-talmente al tratamiento de pacientes con si-da, creo que el campo de los antirretroviralesconstituye una situación especial, muy difícilde abordar y en ocasiones resbaladiza. La

gran presión que generalmente ejercen lospacientes y sus familiares conlleva, desde mipunto de vista, la necesidad de que las auto-ridades sanitarias aseguren el cumplimientode los estudios requeridos antes de la autori-zación de dichas substancias. Más todavía si

se tiene en cuenta que muchas de las varia-bles subrogadas que se utilizan para la valo-ración de su eficacia, como la carga viral,aportan información sobre la actividad delfármaco a muy corto plazo, mientras se des-conoce qué puede pasar con su empleo con-tinuado. Adicionalmente cabe destacar lo di-fícil que es controlar el cumplimiento de tra-tamientos múltiples, como sucede con elsida, lo que supone la ingesta de entre 10 y20 cápsulas o comprimidos al día. No se dis-pone de estudios sobre dicho cumplimientoa medio y largo plazo, lo que puede repercu-tir tanto directamente en la eficacia del fár-maco como en la aparición de resistencias y,al no existir tratamiento de rescate, facilitar lapropagación de la infección con cepas resis-tentes. Desde la óptica de la toxicidad de losnuevos antirretrovirales, sólo se dispone deinformación sobre su empleo agudo, por loque con el tiempo se están observando nue-vos efectos indeseables e interacciones me-dicamentosas. Por ejemplo, se ha descritorecientemente la aparición de diabetes enpacientes que toman inhibidores de la prote-asa. El tema de las interacciones adquiereespecial interés en este grupo de pacientesque recibe gran número de substancias y so-bre su salud pueden incidir gravemente inte-racciones farmacológicas desconocidas. Portodas estas circunstancias, creo que se debeser muy cauteloso a la hora de aprobar losfármacos antirretrovirales.

C. AVENDAÑO: Esa cautela en lo único que sepuede convertir es en tutela de los ensayosclínicos, la mayoría de ellos con el fármacocomercializado, que habrá que realizar pararesponder a los interrogantes planteados. To-dos estamos de acuerdo en que los datoscon los que los antirretrovirales alcanzan elmercado son preliminares y que, por tanto,generan multitud de dudas. Evidentemente,muchas de estas dudas serán más difícilesde resolver cuando el fármaco está ya co-mercializado y más aún al tratarse de com-puestos que se emplean en asociacionesmúltiples. Ello implica la necesidad de desa-rrollar y agudizar el ingenio antes de la co-mercialización, puesto que será práctica-mente imposible, para este tipo de enferme-dades, esperar a disponer de todos los datosde eficacia y seguridad antes de que el fár-maco alcance el mercado.

J.A. ARNAIZ: Querría abundar en el tema queha comentado anteriormente Josep Mª Miróy, concretamente, respecto a las dudas que

los propios médicos tenemos sobre la efica-cia de estos fármacos antirretrovirales. Par-tiendo de ello, creo que el ejercicio del prin-cipio de autonomía del paciente, que intentaconseguir el fármaco lo antes posible, se fun-damentaría en una autonomía mal entendi-da. ¿Hasta qué punto esta autonomía del pa-ciente es real, cuando incluso los investiga-dores dudan de la eficacia de dichosfármacos?

C. AVENDAÑO: La respuesta se basa en el temade la percepción del riesgo. El riesgo que es-tá dispuesto a asumir el que autoriza el fár-maco, el que acepta un protocolo de ensayoclínico o el que participa como investigadorson muy diferentes al riesgo que acepta unenfermo con este tipo de enfermedades.

M.V. CAMPS: Me gustaría saber su opinión so-bre la información que reciben estos gruposde presión, cómo la consiguen y si es fiable.Al abordar el tema de la autonomía se ha co-mentado como algo que probablemente seatribuye excesivamente a las personas y queahora, cuando hablamos de grupos de pre-sión, parece que se les quiera adjudicar unatodavía mayor autonomía de lo que es posi-ble. Creo que ello está relacionado con eseflujo de información que parece conferir ungrado de seguridad que tal vez no esté deltodo fundamentada. En consecuencia, ¿quépapel cree que pueden jugar los medios decomunicación generales en la opinión de losgrupos de presión?

C. AVENDAÑO: Desconozco cuál es en la actuali-dad la relación entre estos grupos y los me-dios de difusión generales, pero en cuanto ala obtención de la información creo que me-rece la pena comentar que se trata de comu-nidades intelectualmente preparadas y quesus redes de información parten de fuentescompetentes. Es ilustrativo el hecho de querepresentantes de tales grupos formen partede los paneles de asesores de compañíasfarmacéuticas.

F. DE ANDRÉS: Contrariamente a lo comentadopor Josep Mª Miró, creo que en algunas oca-siones los grupos de presión pueden tenermás razón que la que se les otorga. Siemprees más fácil exigir que se cumplan ciega-mente todos los requisitos para la comercia-lización de los medicamentos. Sin embargo,ante situaciones de duda sobre la eficacia oalgunos aspectos de la toxicidad de un fár-maco urgentemente necesario, podría sermás apropiado reconocer las dudas y, deforma excepcional, autorizar su salida al

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ENSAYOS CLÍNICOS Y GRUPOS DE PRESIÓN

mercado. Seguramente el requisito clave seala transparencia, siempre manteniendo lacautela necesaria. Podrían ponerse ejemplosde medicamentos que han sido aprobadosbajo circunstancias excepcionales de cuyaeficacia seguimos dudando. Tal vez el ha-berlos aprobado (con duda transparente)acabe considerándose un error. Pero, posi-blemente, en otros casos acabemos felici-tándonos aunque de entrada parezca quenos hemos precipitado. Sirvan de ejemplolos inhibidores de la proteasa (aprobadosmás “precipitadamente” en EE.UU. que enEuropa), gracias a los cuales, y según la opi-nión de muchos especialistas en sida, se hareducido tanto la mortalidad como la morbi-lidad en los pacientes de la citada enferme-dad. Aplazar su aprobación hasta cumpli-mentar el último requisito habría sido, pro-bablemente, irresponsable e injusto para lospacientes.

J.M. MIRÓ: Sólo quisiera comentar lo importan-te que en estos casos es transmitir una ade-cuada información. A ello puede contribuirtanto la existencia de representantes de losgrupos de presión en los distintos comités,como la concienciación del propio colectivode médicos que tratamos a estos pacientes.A este respecto, y después de recientes con-gresos en Hamburgo y en EE.UU., se perci-be una actitud mucho más conservadora porparte de los profesionales ante la rápidaaprobación de nuevos tratamientos antirre-trovirales. Existen muchos interrogantes so-bre la eficacia y la toxicidad de los fármacosy, en base a ello y en función de las posibili-dades de cumplimiento por parte del pacien-te, en ocasiones el tratamiento puede supo-

ner una opción que podríamos calificar desubóptima. El paciente no siempre entiendeesta situación y, a menudo, exige lo que estáindicado y aprobado. La dificultad en la rela-ción médico-paciente que ello genera creoque podría obviarse, como ha mencionadoMª Victoria Camps, asegurando la máximainformación a todos los niveles. Si el pacientesupiera que la rápida aprobación de un fár-maco nos conduce a un mundo desconocidoa largo plazo, ello podría contrarrestar ciertasactitudes agresivas contra la sociedad, lasautoridades sanitarias o el médico en parti-cular que le atiende.

C. AVENDAÑO: Las propias autoridades sanitariasson muy explícitas en cuanto al diseño de losensayos clínicos que se deben realizar duran-te la que se podría denominar fase III depostcomercialización. Es decir, no sólo se ani-ma a los promotores para que informen, si noque se establecen unas recomendacionesmuy estrictas sobre los estudios de interac-ciones, de cinética, etc. que deben llevarse acabo y dentro de unos plazos determinados.

O. VILARROYA: Por alusión explícita a los mediosde comunicación y su papel en la divulga-ción de la información y también implícitapor la posterior presentación donde comen-taré el tema de la democratización de la in-formación experta, me gustaría añadir que,en realidad, más que consumidores de dichainformación, los grupos de pacientes se hanconvertido últimamente en una fuente de in-formación para los medios de comunicación.La democratización de la información cientí-fica, a la cual pueden acceder por múltiplesmedios, ha producido este cambio tan es-pectacular.

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Introducción

El uso del placebo en investigación clínica ylas críticas que este uso ha motivado1-4 debenencuadrarse en el ámbito de la metodologíadel ensayo clínico, entendido como el paradig-ma del método científico aplicado a la terapéu-tica. El uso de placebos permite discernir quéparte del efecto observado de la intervenciónse debe a su actividad farmacodinámica y quéparte se debe al efecto placebo. De hecho,uno de los primeros elementos de autocríticade los pioneros de la evaluación científica dela terapéutica (durante los años 50 y 60) fue,precisamente, el reconocimiento de la existen-cia del efecto placebo y la administración deplacebos al grupo control de los ensayos clíni-cos como metodología estándar para evaluarel efecto farmacodinámico5. A su vez, la utili-zación de un grupo control que recibe única-mente la sustancia inactiva puede utilizarse enmuy diferentes contextos, desde el de una en-fermedad crónica y grave en el que se evalúaun presunto tratamiento curativo, hasta el deuna breve experiencia destinada a estudiar elefecto sobre un síntoma leve o una variable deefecto intermedia (por ejemplo, un parámetrobioquímico o fisiológico), o el de una interven-ción preventiva cuya supuesta eficacia es ne-cesario evaluar a largo plazo.

Sin embargo, la utilización de sustanciasplacebo en la investigación médica se realizatambién en otros contextos. Así, puede utilizar-se un placebo al inicio del estudio para permi-tir al investigador observar la estabilización dela enfermedad o para acostumbrar al pacientea la rutina de la investigación. También se em-plea el placebo en la fase de “lavado” entre

dos períodos de tratamiento activo en los dise-ños cruzados y en los estudios de búsquedade la dosis óptima de un medicamento. Por úl-timo, el uso de placebos facilita el enmascara-miento del ensayo clínico, evitando la intro-ducción de sesgos en el seguimiento y evalua-ción de los grupos de comparación.

De la infrautilización al abuso del placebo

La infrautilización del placebo en el desarro-llo de medicamentos ha contribuido al actualdesconocimiento del verdadero valor de unaparte de nuestro arsenal terapéutico. Esta in-frautilización se ha ido corrigiendo progresiva-mente, gracias, sobre todo, al impulso de laFood and Drug Administration y otras agenciasde evaluación de medicamentos. En el fondode la discusión subyace un problema de filo-sofía a la hora de autorizar nuevos medica-mentos. Las reglas del libre mercado estable-cen que, para que un medicamento sea apro-bado, ha de demostrar ser eficaz y seguro entérminos absolutos, no necesitando por tantodemostrar que es más eficaz y seguro que losya existentes en aquel momento en el merca-do. La eficacia comparativa en relación con sucoste se deja para un segundo nivel de discu-sión, cuando se decida si ese nuevo medica-mento será financiado o no por una determi-nada aseguradora sanitaria. Por tanto, lascompañías farmacéuticas están interesadas enrealizar primero estudios frente a placebo, pa-ra asegurar así su autorización y, después,frente a otros fármacos de referencia, a fin deconseguir su selección frente a la competenciao, simplemente, su financiación.

Como el desarrollo de nuevos medicamentosse basa fundamentalmente en el hallazgo de pe-queñas mejorías sobre lo ya establecido, la com-paración frente a placebo permite hallar diferen-cias estadísticamente significativas con mues-

El uso y abuso del placebo en ensayos clínicos con medicamentos

Fernando García Alonso1, Eliseo Guallar2, Olav M Bakke3, Xavier Carné4

1Centro Nacional de Farmacobiología, Instituto de Salud Carlos III. Madrid2Departamento de Epidemiología y Estadística. Escuela Nacional de Sanidad, Instituto de Salud Carlos III. Madrid

3OBAK Pharma Consulting. Barcelona4Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Clínico y Provincial. Barcelona

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*Una versión más larga de este trabajo ha sido recien-temente publicada en Medicina Clínica (1997; 109:797-801).

tras de tamaño razonable, ya que amplifica ladistancia entre un efecto y otro. Podría argu-mentarse que, idealmente, la comparación de-bería hacerse con un medicamento de referen-cia y una muestra suficientemente elevada, paraasí poder demostrar pequeñas diferencias1. Sinembargo, esta alternativa es tan costosa quemuchas compañías farmacéuticas no podríanabordarla. Se daría el caso, además, de que mi-les de pacientes podrían ser sometidos a una te-rapia que, finalmente, no fuera mejor que el pla-cebo. Precisamente este punto constituye la pie-dra angular de la discusión sobre el problemaético de la utilización de placebos.

Por otro lado, la utilización de un grupo pla-cebo además de un grupo control activo, esuna excelente herramienta para la validacióninterna de un ensayo clínico, especialmentecuando no se encuentran diferencias entre eltratamiento experimental y el control activo, yqueremos discernir si nos encontramos anteun resultado realmente negativo o ante un pro-blema de diseño inadecuado.

Siendo indudable, desde el punto de vistahistórico, la aportación del placebo para de-mostrar la eficacia de un gran número de in-tervenciones terapéuticas, una inadecuada uti-lización del mismo en algunos casos recientesha desatado, como antes se ha citado, todauna serie de críticas1-4. Los argumentos encontra del abuso del placebo se centran en elsometimiento de pacientes a una terapia conplacebo cuando existen alternativas terapéuti-cas validadas. No estamos hablando de situa-ciones extremas, como los casos, ya históri-cos, de la penicilina frente a placebo en las in-fecciones respiratorias causadas porestreptococos (1966)1, los anticonceptivosorales frente a placebo en la prevención delembarazo (1971)1, o la ivermectina frente aplacebo en la oncocercosis (1985)1, sino desituaciones hoy muy frecuentes en las que seplantea el desarrollo de un nuevo medicamen-to, como son los casos de los nuevos antiemé-ticos, antiulcerosos, antimigrañosos, antide-presivos, antihipertensivos o de los fármacospara tratar la insuficiencia cardíaca congestiva.

Es evidente que para todas estas patologíasexisten diversas terapéuticas suficientementevalidadas y que, por tanto, el uso de placebosen el grupo de comparación en diseños para-lelos debería quedar proscrito. Sin embargo,las cosas no son tan simples y cada caso me-rece un estudio detallado y una decisión espe-cífica. Algunos ejemplos pueden contribuir aaclarar la discusión.

Antieméticos

Los ensayos clínicos de ondansetrón han si-do el principal desencadenante de la recienteoleada de críticas contra el uso del placebo1-4.En un estudio realizado en pacientes con vó-mitos inducidos por cisplatino6 se fue dema-siado lejos utilizando placebo como compara-ción, ya que el ondansetrón había demostradopreviamente su eficacia frente a metroclopra-mida en ensayos clínicos randomizados7.

Sin embargo, esta situación no puede compa-rarse, a nuestro juicio, con la utilización de pla-cebo en un ensayo de búsqueda de dosis conondansetrón oral en monodosis para la profilaxisde los vómitos posquirúrgicos8, ya que en estecaso no existía un acuerdo sobre la pauta de do-sificación e incluso muchos cirujanos y aneste-siólogos eran partidarios de no hacerla. Han sidocientos de miles los pacientes que han sufridopor esta incertidumbre terapéutica, lo que haceque, en este caso, la utilización del placebo seamás un requisito ético que lo contrario. No de-bemos olvidar que la historia de la farmacologíaclínica está repleta de pautas posológicas equi-vocadas por no haber utilizado en su momentolos diseños adecuados para dilucidarlas.

Medicamentos para la insuficiencia cardíacacongestiva

Actualmente, los inhibidores de la enzimade conversión de la angiotensina (ICEA) sonparte del tratamiento estándar de la insuficien-cia cardíaca congestiva (ICC)9, lo que no im-plica necesariamente que ya no puedan ha-cerse ensayos clínicos frente a placebo en estapatología. Precisamente ha sido en este áreade la terapéutica donde el ensayo frente a pla-cebo ha hecho una de sus mayores contribu-ciones: el uso indiscriminado de los digitálicosdurante 200 años sólo pudo ser acotado me-diante un estudio en el que no pudo diferen-ciarse el efecto de digitoxina y el de placeboen pacientes con insuficiencia cardíaca y ritmosinusal10. Posteriormente otros investigadorespudieron confirmar estos resultados en estu-dios aleatorizados, con lo que, a partir de losaños 70, sólo se considera aceptable tratarcon digital a los pacientes con ICC que cum-plan determinados criterios. Estos estudiosfrente a placebo pudieron realizarse pese aque, hasta entonces, ¡la digital era el trata-miento estándar de la insuficiencia cardíaca!

Pero, aún hay más; varios fármacos que ini-cialmente prometían eficacia en la ICC han sido

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descartados por su toxicidad gracias a los estu-dios frente a placebo. Es posible criticar1 un es-tudio de flosequinan frente a placebo en laICC11 que comenzó cuando ya existían indiciosde que los IECA eran el tratamiento de referen-cia, pero precisamente gracias a un estudio enel que se utilizó placebo pudo dilucidarse elefecto tóxico del flosequinan, un medicamentoque aumenta la mortalidad de los pacientes conICC. De hecho, un estudio previo del flosequi-nan frente al captropilo en pacientes con ICCgrave había llegado a la conclusión de que am-bos fármacos tenían una eficacia similar12.

Aunque hoy ya no es aceptable privar a unpaciente con ICC en grado III-IV de la clasifica-ción de la New York Heart Association del trata-miento con IECA, existen otras circunstanciasen las que hacerlo puede estar plenamente jus-tificado. Por ejemplo, cuando se evalúa un nue-vo fármaco cuya eficacia se pretende probar enlos casos en que falla la terapéutica estándar.

Antiarrítmicos

En el estudio “Survival with oral d-sotalol”(SWORD)13 se comparó la eficacia del d-sota-lol, un antiarrítmico que actúa bloqueando loscanales de potasio, frente a placebo en pacien-tes con disfunción ventricular asociada a infar-to de miocardio. Este estudio fue interrumpidoprematuramente debido a un aumento de lamortalidad del 65% en el grupo tratado con d-sotalol. Incrementos similares de la mortalidadse han observado en ensayos clínicos con en-cainida14,15, flecainida14,15 y moricizina16, reali-zados cuando alguno de estos fármacos ya es-taba aprobado como antiarrítmico y su uso erahabitual en clínica. Según una visión restrictivadel uso del placebo, no era ético comparar fár-macos de eficacia antiarrítmica demostradafrente a placebo. Sin embargo, tan sólo el usode un grupo control tratado con placebo hapermitido demostrar de forma inequívoca queestos fármacos aumentan la mortalidad, con-venciendo a la comunidad científica de la ne-cesidad de restringir el uso de antiarrítmicos.En este caso, el uso de placebo ha sido benefi-cioso tanto para los pacientes que participaronen los ensayos y fueron asignados al grupocontrol como para futuros pacientes suscepti-bles de recibir terapia antiarrítmica.

El placebo en sus justos términos

A pesar de que existen una serie de reco-mendaciones destinadas a evaluar si la utiliza-

ción del placebo como medicación única esaceptable en investigación terapéutica, estasrecomendaciones suelen ser excesivamente

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EL USO Y EL ABUSO DEL PLACEBO EN ENSAYOS CLÍNICOS CON MEDICAMENTOS

TABLA 1DECÁLOGO DE CRITERIOS PARA EL USO

DEL PLACEBO EN INVESTIGACIÓNCLÍNICA

1. El uso de placebo en investigación clínica deberealizarse en el contexto de ensayos clínicos for-males, cumpliendo los requisitos legales que ri-gen el desarrollo de nuevas entidades químicaso biológicas en seres humanos.

2. El uso de placebo debe estar justificado explíci-tamente en el protocolo del estudio, que ademásdebe incluir una descripción detallada de los po-sibles riesgos y beneficios asociados a su uso.

3. La hoja de información al paciente del consenti-miento informado del estudio debe describir ex-plícitamente al placebo como una sustanciainactiva empleada como comparación.

4. Los ensayos clínicos frente a placebo de tamañomuestral moderado o grande, o de duración pro-longada, deben incluir en el protocolo un plande análisis intermedios, que deben ser revisadosperiódicamente por un comité de monitorizaciónexterno.

5. La administración de fármaco activo es obligato-ria siempre que se haya demostrado de formaconcluyente la eficacia del fármaco o que la noadministración del mismo pueda resultar en da-ño o lesión permanente. Sin embargo, puedejustificarse el uso de placebo cuando el trata-miento estándar se asocie a una frecuencia ele-vada de efectos adversos graves.

6. La utilización de placebo en sustitución de fár-macos eficaces durante períodos limitados detiempo puede justificarse en estudios de bús-queda de dosis, durante los períodos de pre-in-clusión, en las fases de lavado de los ensayoscruzados o en la evaluación a corto plazo de laeficacia de un fármaco sobre variables interme-dias, siempre y cuando la no administración delfármaco activo no resulte previsiblemente en da-ño o lesión permanente.

7. La demostración de eficacia de un determinadofármaco sobre variables intermedias no impidenecesariamente la utilización del placebo en laevaluación de variables de supervivencia.

8. En intervenciones preventivas, el uso de placeboserá aceptable siempre que los fármacos activosno hayan demostrado su eficacia sobre variablesde supervivencia u otras de gran relevancia clíni-ca.

9. Es justificable, desde el punto de vista ético, laadición de un placebo al tratamiento estándarpara la evaluación de nuevos tratamientos.

10. La utilización de placebo en ensayos clínicoscon voluntarios sanos y en estudios farmacoci-néticos es perfectamente aceptable.

genéricas. En la tabla I se propone un decálo-go de criterios para el uso del placebo en in-vestigación clínica que intenta compaginar elrespeto a los principios éticos individuales conlas ventajas prácticas que, en el desarrollo denuevos fármacos, supone la comparaciónfrente a placebo, y por ende el beneficio queobtiene de ello la sociedad.

Con los argumentos presentados a lo largode este trabajo, se ha pretendido demostrarque, incluso con el actual desarrollo de nues-tro arsenal terapéutico, la utilización de place-bos en numerosas circunstancias no vulneralos principios éticos de la investigación clínica,y además es un requisito indispensable paradeterminar la eficacia de las intervencionesfarmacológicas. Finalmente, la utilización pru-dente e informada del decálogo de criteriospresentado puede facilitar el uso del placeboen sus justos términos, huyendo tanto de la in-frautilización como del abuso.

BIBLIOGRAFÍA1. Rothman KJ, Michels KB. The continuing unet-

hical use of placebo controls. N Engl J Med1994; 331: 394-398.

2. Aspinall RL, Goodman NVV. Denial of effectivetratment and poor quality of clinical informationin placebo controlled, trials of ondansetron forpostoperative nausea and vomiting: a review ofpublished trials. Br Med J 1995; 311: 844-846.

3. Soriguer Escofet FJ. Uso y abuso del placebo.Med Clín (Barc) 1995; 104: 576-577.

4. Rothman KJ. Placebo mania. Br Med J 1996;313: 3-4.

5. Jones B, Jarvis P, Lewis JA, Ebbutt AF. Trials toassess equivalence: the importance of rigorousmethod. Br Med J 1996; 313: 36-39.

6. Beck TM, Ciociola AA, Jones SE, Harvey WH,Tchekmedyian NS, Chang A. Efficacy of oral on-

dansetron in the prevention of emesis in outpa-tients receiving cyclophosphamide based chemot-herapy. Ann Intern Med 1993; 118: 407-413.

7. Citron ML. Placebos and principles: a trial of on-dansetron. Ann Intern Med 1993; 118: 470-471.

8. Rust M, Cohen LA. Single oral dose ondansetronin the prevention of postoperative nausea andemesis. Anaesthesia 1994; 49 (Supl): 16-23.

9. Braunwald E. ACE inhibitors-a cornerstone of thetreatment of heart failure. N Engl J Med 1991;325: 351-353.

10. Starr Y, Luchi RJ. Blind study on the action ofdigitoxin on elderly woman. Am Heart J 1969;78: 740-751.

11. Packer M, Narahara KA, Elkayam U, SullivanJM, Pearle DL, Massie BM, et al. Double-blind,placebo-controlled study of the efficacy of flose-quinan in patients with chronic heart faiture. JAm Coll Cardiol 1993; 22: 65-72.

12. Cowley AJ, Wynne RD, Swami A, Birkhead J,Skene A, Hampton JR. A comparison of the ef-fects of captopril and flosequinan in patientswith severe heart failure. Cardiovasc Drug Ther1992; 6: 465-470.

13. Waldo AL, Camm AJ, deRuyter H, Friedman PL,MacNeil DJ, Pauls JF et al. Effect of d-sotalol onmortality in patients with left ventricular dysfunc-tion after recent and remote myocardial infarc-tion. Lancet 1996; 348: 7-12.

14. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial(CAST) Investigators. Preliminary report: effect ofencainide and flecainide on mortality in a rando-mized trial of arrhythmia suppression after myo-cardial infarction. N Engl J Med 1989; 321: 406-412.

15. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, Peters RW,Obias-Manno D, Barker AH. Mortality and mor-bidity in patients receiving encainide, flecainide,or placebo. N Engl J Med 1991; 324: 781-788.

16. The Cardiac Arhythmia Suppression Trial II In-vestigators. Effect of antiarrhythmic agent morici-zine on survival after myocardial infarction. NEngl J Med 1992; 327: 227-233.

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DISCUSIÓN

X. CARNÉ: Antes de conceder la palabra a laspersonas que la han solicitado y a fin de en-riquecer el debate, me gustaría comentar unmetaanálisis sobre ensayos clínicos con pro-ductos homeopáticos que ha sido reciente-mente publicado en The Lanceta. Con la hi-pótesis de trabajo de que a dichas substan-

cias se les atribuye meramente un efectoplacebo, los autores pretenden diferenciaréste del efecto homeopático. La conclusióndel estudio es que existe algo más en la ho-meopatía que el efecto placebo. Recomien-do también los comentarios de Vander-broucke y Langman que aparecen en el mis-mo número por las reflexiones que planteanal respecto.

I. GALENDE: En primer lugar, quisiera felicitartepor tu presentación, a pesar de que discrepodel comentario de que no se haya hecho an-

aLinde K, Clausius N, Ramirez G, Melchart D, Eitel N,Hedges LV, et al. Are the clinical effects of homoeo-pathy placebo effects? A meta-analysis of placebo-con-trolled trials. Lancet 1997; 350:834-43.

teriormente ningún esfuerzo para tratar laproblemática de la utilización del placebo enlos ensayos clínicos. Un grupo de trabajo,constituido por miembros de la Asociaciónde Bioética Fundamental y Clínica (ABFyC),elaboramos unas directrices que fueron pre-sentadas el año pasado en el congreso de laasociación, publicadas primero en el libro deponenciasb y posteriormente recogidas tam-bién en un artículo de las Monografías de Ze-neca Farmac. Aunque a grandes rasgos coin-ciden con el decálogo que proponéis, nues-tras directrices se fundamentan en unalgoritmo de decisión a tenor del riesgo queentraña la participación en el ensayo clínico.En segundo lugar, me gustaría aportar algu-nos datos respecto al uso del placebo ennuestro país. Durante los dos primeros añosde funcionamiento del Comité Regional de laComunidad de Madrid (1995-96) se hanevaluado un total de 102 ensayos que, comosabéis, para ser revisados por nosotros debetratarse de ensayos clínicos multicéntricosque se prevé realizar en 4 o más centros dela Comunidad de Madrid. Veintidós de ellos,el 21,6%, fueron estudios comparativos conplacebo. Llama la atención que casi la mitadcorrespondan a estudios en fase IIIB (10 en-sayos clínicos), sólo tres en fase II y el restose trata de estudios de post-comercializa-ción, generalmente en fase IV.3. Consideran-do los grupos terapéuticos, los principios ac-tivos más frecuentemente estudiados frentea placebo fueron los fármacos cardiovascula-res, para la insuficiencia cardíaca congestivay la hipertensión, los analgésicos, para losque en una fase III podría ser cuestionable elempleo de placebo, y los antiinfecciosos,empleando el placebo junto al tratamiento debase. Estos datos, aunque parciales, no difie-ren mucho de los obtenidos, según notifica-ron los promotores, a partir de una circularque se envió a todos ellos. De los 423 estu-dios registrados, lo que supone aproximada-mente un 70% de los ensayos clínicos querealmente se están realizando, el placebo se

utilizó como elemento de comparación en el16% de ellos (no disponemos de los datossegún las diferentes fases). Por grupos tera-péuticos, los más frecuentes fueron los estu-dios con analgésicos, con fármacos cardio-vasculares y, en menor frecuencia, consubstancias para el aparato respiratorio, ge-nitourinario y digestivo. A partir de estos da-tos creo que se puede discutir si se trata ono de infrautilización del placebo.

F. GARCÍA-ALONSO: A mí personalmente me pa-rece muy poco que un 20%, y menos toda-vía un 16%, de los estudios se realicen fren-te a placebo. Probablemente esta infrautiliza-ción del placebo podría explicarse por elmiedo de los promotores a que los CEIC re-chacen su ensayo clínico.

X. CARNÉ: Yo coincido también en que se tratade un porcentaje bajo.

R. PLANAS: Estoy de acuerdo con el decálogopresentado y aprovecho la oportunidad paraañadir un comentario que tal vez se aparteun poco del tema en cuestión. En el caso deun ensayo clínico comparado con placebo,considero que en el consentimiento informa-do debería reflejarse la posibilidad de recibirel fármaco al finalizar el estudio si se demos-trarse su superioridad. En estudios en losque se valora eficacia con variables comopor ejemplo la supervivencia, no con varia-bles intermedias, creo que debería garantiza-se que el paciente que ha recibido el place-bo tuviera disponibilidad de la substancia ac-tiva al final del estudio sin necesidad detener que esperar su comercialización.

F. GARCÍA-ALONSO: Efectivamente, yo tambiénlo considero muy razonable y este hecho yaha sido propuesto en diversas ocasiones. Sinembargo, lo que no se comenta es justamen-te lo contrario. Cuando un estudio clínico de-muestra que el placebo es mejor que el fár-maco experimental, cosa que ocurre concierta frecuencia, ¿quién se encarga de reti-rar el fármaco a todos los pacientes que loestán tomando? Éste sería el caso del empleode determinados antiarrítmicos en la preven-ción de la mortalidad tras el infarto de mio-cardio, situación que ha requerido el paso deaños hasta la corrección de indicacioneserróneas. A diferencia de tu propuesta, setrata de reflexiones poco populares, puestoque se trata de reconocer errores y, por tan-to, son hábitos muy difíciles de corregir.

J.M. MIRÓ: También estoy de acuerdo con loque ha comentado Ramón Planas, aunqueen el campo de los antirretrovirales, en mu-

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EL USO Y EL ABUSO DEL PLACEBO EN ENSAYOS CLÍNICOS CON MEDICAMENTOS

bDe Abajo F, Galende I, Hellín T, Alonso JL, De los Re-yes M. Evaluación ética del uso de placebo en investiga-ción clínica. Una propuesta de directrices. En: La Bioé-tica en la encrucijada. I Congreso Nacional. Madrid:Asociación de Bioética Fundamental y Clínica, 1997;123-125.

cGalende I. Valoración ética de los ensayos clínicos. En:El ensayo clínico en urología. Madrid: Ediciones ER-GON, S.A.; 123-129.

chas ocasiones, esta posibilidad de accederal fármaco si éste demuestra eficacia duran-te el estudio queda recogida en el consenti-miento informado y en el protocolo. Sobre eldecálogo que habéis presentado, tambiénopino que las opciones 6, 7, 8 y 9 son atre-vidas, pero me gustaría que definieras quése entiende por “riesgo razonable” en elpunto 6.

F. GARCÍA-ALONSO: Ya he comentado que el de-cálogo debe ser utilizado de una forma jui-ciosa. La verdad es que es difícil definir elriesgo razonable en términos muy exactos,igual como sucede con la terminología queutiliza el documento de la ABFyC que ha ci-tado anteriormente Inés Galende. En este ca-so, también creo que es complicado inter-pretar lo que se entiende por riego máximo,riesgo mínimo o riesgo menor que el mínimo.Por tanto, y desde mi punto de vista, entien-do que es el CEIC quien, como parte de sulabor, debe interpretar el riesgo razonable aasumir específicamente en cada caso. A ellopuede contribuir disponer de una guía conunos puntos de interpretación como los querecoge el decálogo. Por ejemplo, en los ensa-yos clínicos sobre la depresión, el riesgo ra-zonable dependerá de las condiciones enque se lleve a cabo cada estudio y de que elpaciente esté o no ingresado. Para este tipode ensayos clínicos es muy difícil llegar auna conclusión única a través de un decálo-go, por lo que deberá ser el CEIC el que de-ba tomar una decisión.

R. DAL-RÉ: Admitiendo y aceptando los puntosdel decálogo que proponen, me gustaría quecomentase una variable adicional que no es-tá contemplada y que fue planteada duranteuna conversación con un miembro de unCEIC. Se trataba de que un mismo ensayoclínico en el que se estudiaba un fármacoexperimental frente a placebo, el estudio eraaprobado por el CEIC si se realizaba en unhospital pero no si se llevaba a cabo en aten-ción primaria. En este caso, pues, la aproba-ción dependía del tipo de facultativo respon-sable de controlar al paciente.

F. GARCÍA-ALONSO: Este argumento podría fun-damentarse en que una de las razones que

valida la investigación desde el punto de vis-ta ético es que el paciente está mucho máscontrolado en el contexto del ensayo clínicoque fuera de él. Aunque no todo el mundo loentiende, no cabe duda de que el pacienteque recibe placebo siguiendo el protocolo deun ensayo clínico y está perfectamente con-trolado por el equipo asistencial correspon-diente, corre un riesgo mucho menor que re-cibiendo cualquier fármaco sin ningún tipode control médico. En esta línea de razona-miento, podría interpretarse que en atenciónprimaria el control del paciente es menorque en un centro hospitalario. Admito, comoun argumento para permitir el uso del place-bo, la necesidad de que el paciente estéadecuadamente controlado. En general, po-nemos demasiado acento en el medicamen-to, y creo que no es más importante el fár-maco que se está empleando que todo loque rodea la atención del paciente.

R. DAL-RÉ: Aunque considero adecuada turespuesta, creo que del ejemplo que heplanteado transluce una especie de inseguri-dad y actitud defensiva por parte de los CEIChacia la atención primaria. Tal vez ello se de-ba a que los CEIC confían más en los médi-cos que conocen y con los que han realizadootros estudios, que en profesionales de otroscentros asistenciales. Ello puede conducir ala paradoja, hasta cierto punto lógica, de quedeterminados estudios que se realizan enatención primaria en países con más tradi-ción de investigación en este ámbito, comoel Reino Unido, en España deban realizarseen centros hospitalarios. Por un lado, estopuede repercutir en la misma asistencia hos-pitalaria que se ve obligada a desarrollar es-tudios pertenecientes a ámbitos extrahospita-larios y, por otro, se imposibilita que los mé-dicos de atención primaria participen eninvestigación.

F. GARCÍA-ALONSO: Todos coincidimos en la ne-cesidad de realizar estudios en atención pri-maria, aunque en España, en la actualidad,no se dan las circunstancias objetivas paraque se lleven a cabo. Probablemente poda-mos discutir estos y otros aspectos despuésde la presentación de Maribel Lucena.

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Introducción

Cuando el médico prescribe o administra unmedicamento, el objetivo final puede ser curaro prevenir una enfermedad o alguna de suscomplicaciones o secuelas, mejorar los sínto-mas de la enfermedad a corto o largo plazo oincrementar la supervivencia del enfermo1.

Para demostrar la eficacia del medicamentorespecto a dichos objetivos se requiere la ex-perimentación humana mediante ensayos clí-nicos que permitan asegurar, con una bajaprobabilidad de error, la existencia de un efec-to sobre una serie de variables de interés ycuantificar, lo más aproximadamente posible,la magnitud y duración de ese efecto.

La importancia relativa de cada medida dela respuesta debe establecerse previamenteen el protocolo del estudio, definiéndose cuáles la variable principal y cuáles las secunda-rias. Así, la variable principal de medida difieresegún la etapa del desarrollo del producto,centrándose en la fase I en la tolerabilidad o lafarmacocinética de la molécula, pasando porla fase II, en la que se persigue la obtenciónde un efecto farmacológico de la sustancia o elconocimiento de su mecanismo de acción,hasta llegar a los ensayos en fase III, en losque se evalúa la relación beneficio/riesgo delnuevo fármaco, en comparación con las alter-nativas disponibles, sobre una variable de rele-vancia clínica para el paciente y en condicio-nes lo más semejantes posible a las de lapráctica clínica habitual.

En los abultados cuadernos de recogida dedatos de muchos ensayos clínicos se registraninnumerables datos procedentes de observa-ciones clínicas (exploración física, aparición odesaparición de las lesiones, síntomas referi-dos, acontecimientos relevantes como el nú-mero de episodios, brotes o ataques en un de-terminado tiempo), de variables fisiológicasobtenidas mediante pruebas de laboratorio

(determinaciones bioquímicas, recuentos he-matológicos, pruebas histológicas o citológi-cas) y de otras muchas exploraciones comple-mentarias. También se recogen las opiniones,el estado funcional y la calidad de vida del pa-ciente (mediante cuestionarios y diferentes es-calas) y del médico, el tratamiento preferido(en los ensayos cruzados), el uso de medica-ción de rescate y la aparición de efectos inde-seados2. A menudo se utilizan variables demedida por el mero hecho de que están ahí, oporque otros las han usado anteriormente, oporque son de fácil medición, y no porque re-flejen adecuadamente lo que se desea medir.

Las mediciones de las variables relevantesdeben ser precisas, objetivas y reproducibles.Por ello se clasifican a menudo en variablesduras, es decir, sensibles, reproducibles y po-co sujetas a la subjetividad, y blandas. No obs-tante, en ocasiones proporciona más informa-ción sobre la enfermedad una variable blandao subjetiva, como es cuantificar un síntoma enuna escala, que una variable dura y objetiva,como es un parámetro de laboratorio, mal co-rrelacionada con la respuesta clínica del pa-ciente3.

La mortalidad (supervivencia global) es unavariable simple, poco sujeta a subjetividad, endefinitiva, dura. En algunas enfermedades, sinembargo, como en ciertos tipos de cáncer, hayvariables como la supervivencia libre de enfer-medad que traducen mejor la respuesta clíni-ca a un tratamiento determinado, al no estarinfluidas por el posible efecto beneficioso deposteriores tratamientos de segunda o terceralínea4.

Nadie duda de la legitimidad de esa exhaus-tiva colección de información, cuyo análisispermitirá generar nuevas hipótesis. Pero en losestudios en fases avanzadas del desarrollo delfármaco, y en los ensayos con una orientaciónhacia el paciente, el objetivo es confirmar losefectos detectados en estudios previos, y la va-

La utilización de variables subrogadas en los ensayos clínicos

Joan Albert Arnaiz GargalloServicio de Farmacología Clínica. Hospital General Vall d’Hebron, Barcelona

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riable principal debe ser una variable de medi-da clínica, fácil de determinar y de interpretar,sensible a las diferencias entre los tratamien-tos5, y que refleje, de manera inequívoca, elbeneficio relevante para el paciente6.

La elección de una u otra variable principalcondiciona el número de sujetos a incluir en elestudio y, consecuentemente, el coste y la du-ración del mismo. Como en el contexto de mu-chas enfermedades crónicas la eficacia y laeficiencia de las intervenciones terapéuticassólo pueden evaluarse mediante proyectosmuy prolongados y de elevado coste, el interésen hallar variables que permitan acortar y aba-ratar la investigación clínica ha ido en aumen-to. En este sentido, el uso de estrategias quepermiten un tratamiento estadístico más efi-ciente de los datos, como son la transforma-ción de variables, la utilización de variablescontinuas, la introducción del factor tiempo(área bajo la curva del efecto), las medicionesrepetidas, las variables combinadas7,8 (quepermiten sumar o agregar la aparición de dife-rentes acontecimientos pero no diferencian larelevancia o gravedad de los mismos, e igno-ran los que ocurren tras el primero, lo que im-pide analizar la incidencia de cada aconteci-miento por separado), los índices combinadosde respuesta que ponderan los valores por laimportancia relativa de cada variable, o las va-riables subrogadas.

Características de las variables subrogadas

Las variables subrogadas, también denomi-nadas sustitutas, indirectas o intermedias, seeligen en lugar de otra (generalmente la varia-ble clínica y denominada variable primaria deinterés) porque están correlacionadas con ella,reflejan el efecto terapéutico, son más fácilesde medir y pueden obtenerse en circunstan-cias en las que aquélla no podría estudiarse ocon un coste inferior (pues requieren menortiempo de seguimiento y menor número depacientes). La variable de interés principal enun estudio (por ejemplo, la mortalidad a lostreinta días) puede ser, en el contexto de otroestudio, una variable intermedia, subrogada,representativa de otra de mayor interés, comoes la mortalidad acumulada en un período decinco años, sustituta así mismo de la supervi-vencia global9.

Basar la evidencia del beneficio terapéuticoúnicamente en las modificaciones de varia-bles subrogadas comporta la dificultad deevaluar la relación beneficio/riesgo. La varia-

ble subrogada, en muchos casos, no tiene va-lor por sí sola, pero se le atribuye un beneficioque deberá compararse con el riesgo (desco-nocido a largo plazo) del tratamiento. La rela-ción beneficio/riesgo puede estar sobreesti-mada porque el efecto clínico real derivadodel efecto sobre la variable subrogada seamenor de lo esperable y no compense el ries-go de su administración. Además, la utiliza-ción de variables de medida inadecuadaspuede dar al traste con los esfuerzos de la in-vestigación e impedir el acceso de los pacien-tes a tratamientos verdaderamente eficaces, ala vez que se incorporan a la terapéutica me-dicamentos inútiles 10.

Por ello, una variable subrogada deberíacumplir los siguientes requisitos: ser fácilmen-te medible en todos los pacientes, ser biológi-camente plausible, ser predictiva de la evolu-ción de la enfermedad, y su modificación enrespuesta a un tratamiento debería traducirseen un efecto sobre la variable clínica de inte-rés11,12.

– La facilidad de medición, y la convenien-cia de su utilización (por ser más frecuenteque la variable clínica de interés o evaluable amás corto plazo) es el objeto básico de su utili-zación.

– La plausibilidad biológica o fisiopatológicarequiere conocer bien los mecanismos de laenfermedad, pero debemos distinguir las va-riables que explican los mecanismos de pro-ducción de la enfermedad de las que mediránlos beneficios clínicos de un tratamiento9. Lautilidad de muchos marcadores y medidas delaboratorio estriba sobre todo en su uso comoherramientas de evaluación de los pacientesindividuales6, y no todos los parámetros útilespara la toma de decisiones clínicas son sufi-cientemente fiables para ser utilizados comovariables de medida en los ensayos clínicos.Los ejemplos de muchos marcadores tumora-les (el antígeno carcinoembrionario4 o el antí-geno prostático específico, por ejemplo) evi-dencian una mala correlación con el tamañodel tumor o la supervivencia del paciente. Amenudo, el fracaso al utilizar algunas variablessubrogadas está provocado por nuestros in-completos conocimientos sobre los mecanis-mos fisiopatológicos.

– Aunque la existencia de estudios quemuestren una correlación estadística cualita-tiva y cuantitativa entre la variable clínica y lasubrogada es fundamental, no debe confun-dirse correlación estadística con prueba decausalidad13. Una relación determinista de

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causalidad clásica entre la variable subroga-da y la variable clínica es impensable en lamayoría de las situaciones biológicas. Lascausas de muchas enfermedades no son niúnicas ni tienen una proximidad temporalcon la aparición de la clínica, y en muchoscasos son desconocidas. La evidencia másdirecta de correlación se obtiene a partir delos estudios prospectivos que evalúan loscambios en ambas variables (la clínica y susubrogada)14, en los que la asunción de cau-salidad dependerá del grado de sensibilidady especificidad con que una variable subro-gada pueda predecir el cambio en la variableclínica15. Los conocimientos fisiopatológicos,epidemiológicos y clínicos sobre la enferme-dad en estudio tienden a aumentar con el pa-so del tiempo, y pueden obligar a reconside-rar relaciones causa-efecto que parecían ina-movibles (como la relación secreciónácida-úlcera péptica al describirse la infec-ción por Helicobacter pylori).

– Pero, para que una variable se pueda con-siderar subrogada, su variación debe permitirexplicar no sólo la patogenia sino también larespuesta terapéutica. Por ello, además de sucorrelación con la variable de interés (comoocurre con los factores de riesgo), es necesa-rio que la modificación de estos factores enrespuesta a un tratamiento se acompañe deun cambio en la variable clínica de interés, ypueda predecirse o estimarse el beneficio so-bre ésta en función del beneficio obtenido enla subrogada13. La definición más restrictivaconsidera variable subrogada únicamenteaquella que pueda captar todo el efecto deuna intervención terapéutica, es decir, quepueda sustituir a la verdadera11, exigiendo quela prueba de la hipótesis nula al comparar elefecto de los tratamientos sobre la variable su-brogada se corresponda con la prueba de hi-pótesis usando la variable clínica de interés.Hallar una sustituta perfecta es poco menosque imposible, por lo cual, la mejor soluciónes desarrollar un modelo estadístico que seajuste parcialmente a los datos obtenidos13.Se desprende de este requisito que la utilidady validez de una variable depende de la capa-cidad de detectar diferencias entre tratamien-tos y está en función de qué intervenciones te-rapéuticas comparemos. Una variable subro-gada válida para un fármaco con unmecanismo de acción puede no serlo paraotro que actúa mediante un mecanismo dife-rente. En ocasiones, estos mecanismos sondesconocidos.

Limitaciones en la utilización de variablessubrogradas

La historia de la terapéutica está repleta deerrores en la elección de variables subrogadas.Éstos se producen por diferentes motivos15,16:

– Cuando la relación entre la variable subro-gada y el acontecimiento clínico no es de cau-salidad (no se relaciona con el proceso fisiopa-tológico de la enfermedad), sino que es sólocoincidente o se correlaciona con un tercerfactor y se asume una relación causa-efectosin haberse demostrado.

– Cuando el tratamiento afecta únicamentea uno de los diferentes mecanismos causantesde la enfermedad, aquél con el que se relacio-na la variable subrogada, sin modificar otrasvías fisiopatológicas.

– Cuando el efecto sobre la variable subro-gada es de intensidad o duración insuficientepara afectar a la variable clínica verdadera.

La reducción del tamaño del tumor (deno-minada respuesta completa o parcial), variableque se utiliza en los estudios no comparativosen fase II para evaluar quimioterápicos antine-oplásicos, muestra, en la mayoría de casos,escasa correlación con la supervivencia delpaciente, debido probablemente a la pocatrascendencia de una reducción parcial del tu-mor y a la toxicidad del tratamiento que afectade manera negativa a la supervivencia. Es,pues, una mala variable subrogada, a pesar desu indudable utilidad en la selección de pro-ductos con buena actividad antitumoral.

– Cuando la variable subrogada mide única-mente uno de los efectos del tratamiento, so-bre todo cuando éste actúa mediante un me-canismo desconocido y produce otros efectosque no afectan a la evolución de la enferme-dad o bien resultan indeseados. Así, junto alos beneficios clínicos resultantes de la inter-vención, existe el riesgo de sus efectos adver-sos que pueden contrarrestar el efecto deaquéllos, produciendo un resultado neto globalneutro o, incluso, negativo.

Las evidencias epidemiológicas que asocianla hipertensión con un aumento del riesgo demortalidad cardiovascular e ictus son incues-tionables. Sin embargo, el beneficio terapéuti-co de los antihipertensivos sobre la morbimor-talidad cardiovascular no puede extrapolarsedirectamente de su eficacia sobre una variablesubrogada como es la determinación de lapresión arterial. Algunos grupos de fármacos(diuréticos o bloqueadores beta-adrenérgicos)han demostrado mejoras en la supervivencia

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LA UTILIZACIÓN DE VARIABLES SUBROGADAS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS

de los pacientes tratados, mientras que otros ono lo han demostrado o hay datos que sugie-ren un efecto negativo mediante mecanismosde acción mal conocidos que contrarrestaríanel beneficio obtenido por la reducción de lapresión17.

En ocasiones, los conocimientos sobre laenfermedad o el fármaco son insuficientes pa-ra conocer el porqué de estos errores.

Determinar la validez y fiabilidad de una va-riable subrogada es una tarea difícil6 y presen-ta muchas limitaciones. El criterio de valida-ción más importante sería demostrar estricta-mente que el efecto del tratamiento sobre lavariable clínica, ajustado por la variable subro-gada es igual a cero18. Si el efecto del trata-miento es significativo, podemos rechazar lahipótesis nula y descartar la variable. Sin em-bargo, la ausencia de significación estadísticano constituye una prueba de aceptación de lahipótesis nula y de validación de la variablesubrogada. En la práctica, no es probable queuna condición tan restrictiva se cumpla. Es im-probable que una sola variable subrogada re-coja todos los efectos de un tratamiento sobrela evolución del paciente, e incluso aceptandola existencia de esa variable perfecta, el errorde la medida de la misma haría que aparecie-se como incompleta10. Aunque hay autoresque entienden que es más fácil aplicar el crite-rio de relación cualitativa entre la subrogada yla verdadera que exigir información cuantitati-va11, otros creen más realista esperar que lavariable subrogada explique sólo una partesustancial del efecto terapéutico sobre la varia-ble clínica19, y proponen como alternativa esti-mar esta proporción del efecto. La selecciónarbitraria de un modelo estadístico adecuado acada variable y con poder estadístico suficien-te será la que determinará el grado de valida-ción. Pero los estimadores de la proporción delefecto terapéutico que puede explicarse me-diante la subrogada adolecen de insuficientepoder estadístico (intervalos de confianza muyamplios)18,19 cuando el efecto del tratamientosobre la variable subrogada es pequeño y suvariabilidad es grande, siendo necesarios en-sayos con muchos pacientes, o de larga dura-ción o técnicas de metaanálisis para observarefectos terapéuticos de suficiente magnitud yescasa variabilidad que permitan una estima-ción precisa.

Otras limitaciones se deben a que los estu-dios que permiten validar las variables subro-gadas a menudo utilizan esa misma variablecomo criterio de inclusión, por lo que los resul-

tados proceden de una distribución truncadade los valores e impiden la extrapolación a va-lores por fuera de los márgenes estudiados9. Yno debe olvidarse que la validación de una va-riable subrogada sólo lo será en referencia aun determinado mecanismo de acción, y la ex-trapolación podrá considerarse válida sólo pa-ra otros tratamientos que produzcan su efectoa través de los mismos mecanismos terapéuti-cos18.

Boissel y cols.13, en sus recomendacionespara validar variables subrogadas, admiten laimposibilidad de validar una variable si noexisten suficientes datos epidemiológicos, co-nocimiento de la fisiopatología del proceso ydel mecanismo de acción del fármaco y resul-tados de ensayos comparativos con variablesclínicas. La complejidad de los procesos fisio-patológicos y la pluralidad de los mecanismosde acción de los medicamentos hace que lavalidación de una variable subrogada no pue-da basarse únicamente en la estimación esta-dística de la proporción del efecto terapéuticoexplicable, ya que, en último término, será laexperiencia acumulada en la utilización deuna determinada variable la que acabará vali-dando o no a dicha variable.

Ejemplos de variables subrogadas

La utilización de variables subrogadas no esnada nuevo. Las agencias reguladoras hanaprobado fármacos que reducen el colesterol ylos triglicéridos sin alterar la supervivencia,que disminuyen la presión arterial sin que re-duzcan la incidencia de ictus, que aumentanla densidad ósea sin evidencia de reducciónen el número de fracturas, que disminuyen elnúmero de latidos ventriculares prematurossin mejorar la mortalidad y que reducen el ta-maño del tumor pero no alargan la superviven-cia del paciente16. En ocasiones, una supues-ta variable subrogada utilizada de forma reite-rada a lo largo del desarrol lo de unmedicamento en una determinada enferme-dad, se ha revelado con el paso del tiempo co-mo una variable no válida. La ansiedad por co-nocer en poco tiempo si un tratamiento es be-neficioso o no, ha llevado a la aceptación dealgunas variables de laboratorio, fuertementecorrelacionadas con el pronóstico clínico, co-mo verdaderas variables subrogadas y a suamplia utilización en la investigación clínica.No obstante, la relajación/falta de cumplimien-to de los criterios que definen una buena va-riable subrogada lleva a que difícilmente se

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pueda inferir de los resultados obtenidos el be-neficio clínico real20.

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida

En los últimos años, la epidemia del SIDA yla urgencia que se percibe en las sociedadesoccidentales en hallar tratamientos eficaces enesta enfermedad, ha impulsado la utilizaciónsistemática de variables subrogadas en el de-sarrollo de medicamentos eficaces frente al vi-rus de la inmunodeficiencia humana (VIH).Durante muchos años el recuento de los linfo-citos CD4 se consideró como la mejor variablesubrogada en el estudio de la terapéutica con-tra el SIDA. Con la publicación de posterioresestudios se empezó a cuestionar la bondad deesa elección21,22. Estudios realizados para eva-luar la validez del recuento de linfocitos CD4como variable subrogada mostraron una grancorrelación entre este marcador y el riesgo deprogresión a SIDA en el ensayo ACTG 019, loque corroboraba la validez del marcador comofactor pronóstico23; sin embargo, para cumplirlos requisitos de variable subrogada para eva-luar el tratamiento antirretrovírico, el recuentode CD4 debería poder explicar el efecto del fár-maco sobre la progresión clínica, lo cual noocurría más que parcialmente. Tras publicarselos resultados del estudio Concorde, que mos-traban, a largo plazo, una relación inversa entrelos recuentos de linfocitos CD4 y la superviven-cia, el uso de los CD4 como variable subrogadaha pasado a un segundo plano. Hoy se sabeque los cambios en dicha cifra sólo explican unpequeño porcentaje del beneficio que propor-ciona el tratamiento antirretroviral, y que el re-cuento de viriones circulantes en sangre me-diante pruebas de amplificación genética es,por ahora, el mejor método para valorar el gra-do de respuesta al tratamiento24.

Actualmente, con la mejora de las técnicasdiagnósticas y la aparición de fármacos másactivos, se acepta la carga viral del VIH comovariable subrogada de la evolución de la infec-ción por el VIH. La controversia ha aparecidode nuevo por lo que supone la no existenciade estudios con variables clínicas a largo pla-zo, y la posible limitación como marcador de laeficacia de combinaciones de fármacos queincluyan al menos un inhibidor de la protea-sa12,25,26. Los estudios de larga duración re-solverán si las recomendaciones actuales so-bre la utilización de la carga viral como marca-dor de respuesta terapéutica se puedenmantener a más largo plazo. Mientras tanto, la

progresión clínica y la mortalidad deberán se-guir siendo los parámetros de medida delefecto de los tratamientos.

Enfermedades cardiovasculares

Vale la pena aprender de la experiencia enotros campos de la terapéutica. La eficacia clí-nica de algunos medicamentos en otras enfer-medades que conllevan un riesgo alto demuerte –infarto de miocardio o insuficienciacardiaca– se ha beneficiado de la realizaciónde grandes estudios que han evaluado el efec-to de diferentes fármacos, cuyos efectos sobrevariables angiográficas o hemodinámicas ya seconocían, sobre la mortalidad, proporcionandoevidencia suficiente para su utilización gene-ral. En otros casos ha sido posible detener eldesarrollo clínico de algunas de estas molécu-las al observarse que no sólo no reducían lamortalidad en los pacientes tratados, sino queincluso podían aumentarla.

La utilización de la extrasistolia ventricularcomo una variable subrogada de la mortalidadatribuible a causas cardiovasculares es unejemplo. Las arritmias ventriculares se asociana un incremento de la mortalidad en pacientesque han sufrido un infarto agudo de miocardio.La hipótesis de que el tratamiento farmacológi-co de las mismas se relacionaría con una dis-minución de la tasa de mortalidad se vino aba-jo con los resultados del ensayo CAST, que pu-sieron de manifiesto un incremento de lamortalidad en los pacientes que habían sobre-vivido a un infarto y que tenían extrasístolesventriculares y que fueron tratados con los an-tiarrítmicos encainida, flecainida y moricizinaen comparación con los que recibieron place-bo27-29. Algo parecido se constató con el d-so-talol en el ensayo SWORD30. Las actuales reco-mendaciones sobre antiarrítmicos del Comitéde Especialidades de la Agencia Europea deEvaluación de Medicamentos recogen la impo-sibilidad de extrapolar el efecto terapéutico deuna a otra variable de medida y hacen énfasisen supeditar los resultados de eficacia a los da-tos de seguridad.

Flosequinan, milrinona e ibopamina, fárma-cos que habían mostrado una mejora de la tole-rabilidad al ejercicio en pruebas de esfuerzo, enpacientes con insuficiencia cardíaca, han vistocómo los resultados de estudios a largo plazoque evaluaban la mortalidad31,32 demostrabanefectos negativos sobre la supervivencia de lospacientes y han obligado a su retirada del mer-cado o a una restricción en las indicaciones.

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Repercusión en el registro de medicamentos

Las agencias reguladoras, en su doble em-peño de promover la salud pública y la librecirculación de medicamentos, facilitando elacceso de los ciudadanos a las novedades te-rapéuticas, y utilizando metodología correctaque permita obtener suficiente evidencia deeficacia de los mismos, han unificado criteriospara permitir, en algunos casos, el registro denuevas moléculas basado en resultados de va-riables no clínicas. Esta actitud pragmática nodebería interpretarse como una relajación odevaluación de las exigencias metodológicas,sino como un estímulo que permita financiarla investigación posterior. Hay situaciones, co-mo en enfermedades graves que carecen detratamiento, en las que puede ser correcto omenos arriesgado basarse en las variables su-brogadas para el registro de medicamentos,sobre todo si existe el compromiso de la poste-rior realización de estudios con variables clíni-cas16. Esta es la base de los llamados procedi-mientos acelerados o la aprobación condicio-nal. Pero, en las enfermedades contratamiento subóptimo, el acceso al mercadode nuevos fármacos únicamente con datospreliminares de eficacia puede producir unefecto negativo sobre la investigación clínica,por lo que supone de inmediata aceptación deéstos por la comunidad como tratamiento dereferencia y la dificultad que entraña el diseñode futuros ensayos que sean a la vez metodo-lógicamente correctos y éticamente aceptablespor la comunidad científica y los pacientes, yrespondan a las preguntas de verdadera im-portancia. La responsabilidad de las agenciasreguladoras exige independencia, rigor y unaactitud prudente.

Incluso los ensayos clínicos mejor realiza-dos, con variables clínicas, están sujetos acontroversias relativas a la interpretación delos resultados y a su aplicabilidad a la pobla-ción general10. ¿Cómo basar entonces las de-cisiones terapéuticas en modificaciones a cor-to plazo de variables supuestamente correla-cionadas con la eficacia cl ínica, en unpequeño número de pacientes? ¿Cómo com-parar, a largo plazo, un beneficio virtual conunos riesgos desconocidos?

La urgencia de las empresas farmacéuticasen registrar los nuevos fármacos no debe usarcomo excusa la demanda, confundida en oca-siones con necesidad, de los nuevos produc-tos, producida por una creciente –y falsa– au-tonomía de los pacientes, cuyos derechos co-

mo ciudadanos parecen haber sido sustituidosen nuestro medio por los derechos del consu-midor.

Es responsabilidad también de los investiga-dores clínicos y de las autoridades sanitariasconseguir un equilibrio de intereses y una ma-yor complementariedad de los ensayos orien-tados al fármaco y los orientados a la enferme-dad. Se necesitan más estudios cuyo objetivosea conocer y tratar de manera global las en-fermedades y menos ensayos encaminados alanzar moléculas con la intención de arañaruna fracción del mercado.

Conclusiones

El loable objetivo de responder con un me-nor tiempo y un menor coste a las cuestionesde relevancia clínica requeriría la cuidadosaelección de una buena variable subrogada. Pe-ro en la práctica es muy difícil validar las varia-bles, y los modelos estadísticos son sólo eso,modelos13, que requieren conocer sus limita-ciones metodológicas y precaución en el análi-sis del grado de validez de una variable subro-gada6. Por ello es imprescindible profundizarpreviamente en el desarrollo de estudios epide-miológicos y fisiopatológicos bien realizados,destinados a seleccionar las variables de medi-da que reflejen mejor el efecto terapéutico. Elconocimiento insuficiente de los mecanismosfisiopatológicos de las enfermedades conlleva amenudo la utilización de variables subrogadasinadecuadas para medir el efecto de un trata-miento, lo cual puede conducir a la aproba-ción, comercialización y utilización de trata-mientos para los que no se ha establecido aúnla relación entre su eficacia y su seguridad4,33.

Los cambios en muchas variables subroga-das no representan por sí mismos un beneficioclínico para el paciente, pero se cree que secorrelacionan con y conducen a un beneficioclínico16. Hasta que ello no se haya demostra-do en estudios a largo plazo, la prudencia, im-posible de exigir a la prensa, a las manipula-bles organizaciones de consumidores o a quie-nes especulan con los valores bursátiles de lascompañías farmacéuticas, debería guiar lasactitudes de investigadores, clínicos, agenciasreguladoras y autoridades sanitarias. La inge-nuidad en la aceptación prematura de una va-riable subrogada inadecuada puede malograrlos enormes esfuerzos invertidos en la investi-gación6.

Aunque en las fases tempranas de la inves-tigación clínica las variables subrogadas son

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fundamentales para tomar decisiones sobre eldesarrollo posterior, debe exigirse que los en-sayos clínicos en fase III, denominados “fun-damentales” y que justificarán su autorizaciónsanitaria, se sustenten, siempre que sea posi-ble, y excepto en las circunstancias –excepcio-nales– en que la variable subrogada haya sidoestablecida rigurosamente13,15, en la demos-tración de cambios en variables “duras”, comopueden ser la mortalidad o la incidencia acu-mulada de acontecimientos de relevancia clí-nica que reflejen de manera tangible e inequí-voca el beneficio para el paciente.

De todos modos, se deben incluir tambiénmediciones de variables subrogadas en estosensayos clínicos que permitan, secundaria-mente, realizar pruebas de validación18. Apesar de las limitaciones prácticas y de la di-ficultad de hallar sustitutas adecuadas, labúsqueda de estas variables ayuda a estudiary comprender mejor los procesos biológicossubyacentes y los mecanismos terapéuti-cos6,9.

BIBLIOGRAFÍA1. Bakke OM, Carné X, García-Alonso F. Ensayos

clínicos con medicamentos. Barcelona:Mosby/Doyma Libros, 1994.

2. Pocock SJ. Clinical trials: a practical approach.Chichester: John Wiley & Sons Ltd., 1983.

3. Spilker B. Guide to clinical trials. New York: Ra-ven Press, 1991.

4. Ellenberg SS, Hamilton JM. Surrogate endpointsin clinical trials: Cancer. Stat Med 1989; 8: 405-13.

5. Neaton JD, Wentworth DN, Rhame F, Hogan C,Abrams DI, Deyton L, for the Terry Beirn Com-munity Programs for Clinical Research on AIDS(CPCRA). Considerations in choice of a clinicalendpoint for AIDS clinical trials. Stat Med 1994;13: 2107-25.

6. DeGruttola V, Fleming T, Lin DY, Coombs R. Va-lidating surrogate markers-Are we being naive? JInfect Dis 1997; 175: 237-46.

7. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborativeoverview of randomised trials of antiplatelet the-rapy. I. Prevention of death, myocardial infarc-tion, and stroke by prolonged antiplatelet therapyin various categories of patients. Br Med J 1994;308: 81-106.

8. Braunwald E, Cannon CP, McCabe CH. An ap-proach to evaluating thrombolytic therapy inacute myocardial infarction. The “unsatisfactoryoutcome” end point. Circulation 1992; 86: 683-686.

9. Wittes J, Lakatos E, Probstfield J. Surrogate end-points in clinical trials: Cardiovascular diseases.Stat Med 1989; 8: 415-425.

10. Lagakos SW. Surrogate markers in AIDS clinicaltrials: conceptual basis, validation and uncer-tainties. Clin Infect Dis 1993; 16 (Suppl 1): S22-S25.

11. Prentice RL. Surrogate endpoints in clinicaltrials: Definition and operational criteria. StatMed 1989; 8: 431-440.

12. Deyton L. Importance of surrogate markers inevaluation of antiviral therapy for HIV infection.JAMA 1996; 276: 159-160.

13. Boissel JP, Collet JP, Moleur P, Haugh M. Surro-gate endpoints: a basis for a rational approach.Eur J Clin Pharmacol 1992; 43: 235-244.

14. Fleming TR. Surrogate markers in AIDS andcancer trials. Stat Med 1994; 13: 1423-1435.

15. Fleming TR, DeMets DL. Surrogate end points inclinical trials: are we being misled? Ann InternMed 1996; 125: 605-613.

16. Temple R. Trends in pharmaceutical develop-ment. Drug Inf J 1993; 27: 355-366.

17. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, Koepsell TD,Weiss NS, Heckbert SR, et al. Health outcomesassociated with antihypertensive therapies usedas first-line agents. A systematic review and me-ta-analysis. JAMA 1997; 277: 739-745.

18. Freedman LS, Graubard BI, Schatzkin A. Statis-tical validation of intermediate endpoints for ch-ronic diseases. Stat Med 1992; 11: 167-178.

19. Lin DY, Fleming TR, DeGruttola V. Estimatingthe proportion of treatment effect explained by asurrogate marker. Stat Med 1997; 16: 1515-1527.

20. Prentice RL Opportunities for enhancing effi-ciency and reducing cost in large scale diseaseprevention trials: a statistical perspective. StatMed 1990; 9: 161-172.

21. Ellenberg SS. Surrogate end points in clinicaltrials -getting closer to identifying markers forsurvival in AIDS. Br Med J 1991; 302: 63-64.

22. Jacobson MA, Bacchetti P, Kolokathis A, Chais-son RE, Szabo S, Polsky B, et al. Surrogate mar-kers for patients with AIDS and AIDS relatedcomplex treated with zidovudine. Br Med J1991; 302: 73-78.

23. Choi S, Lagakos SW, Schooley RT, VolberdingPA. CD4+ lymphocytes are an incomplete surro-gate marker for clinical progression in personswith asymptomatic HIV infection taking zidovudi-ne. Ann Intern Med 1993; 118: 674-680.

24. Soriano V, Leal M. Tratamiento frente al virus dela inmunodeficiencia humana en función de lacarga viral: ¿sí o no?. Med Clín (Barc) 1996;107: 498-499.

25. Levy JA. Surrogate markers in AIDS research. Isthere truth in numbers? JAMA 1996; 276: 161-162.

26. Cohen J. AIDS trials ethics questioned. Science1997; 276: 520-523.

27. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST)Investigators. Preliminary report: effect of encaini-de and flecainide on mortality in a randomizedtrial of arrhythmia suppression after myocardial in-farction. N Engl J Med 1989; 321: 406-412.

43


28. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, Peters RW,Obias-Manno D, barker AH et al. Mortality andmorbidity in patients receiving encainide, flecaini-de, or placebo. N Engl J Med 1991; 324: 781-788.

29. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II In-vestigators. Effect of antiarrhythmic agent morici-zine on survival after myocardial infarction. NEngl J Med 1992; 327: 227-233.

30. Waldo AL, Camm AJ, deRuyter H, Friedman PL,MacNeil DJ, Pauls JF et al. Effect of d-sotalol onmortality in patients with left ventricular dysfunc-tion after recent and remote myocardial infarc-tion. Lancet 1996; 348: 7-12.

31. Hampton JR, van Vedhuisen DJ, Kleber FX,Cowley AJ, Ardia A, Block P, et al. Randomisedstudy of effect of ibopamine on survival in pa-tients with advanced severe heart failure. Lancet1997; 349: 971-977.

32. Packer M, Carver JR, Rodehoffer RJ, IvanhoeRJ, Dibianco R, Zeldis SM, et al. Effect of oralmilrinone on mortality in severe chronic heartfailure. The PROMISE Study Research Group. NEngl J Med 1991; 325: 1468-1475.

33. Ray WA, Griffin MR, Avorn J. Evaluating drugsafter their approval for clinical use. N Engl J Med1993; 329: 2029-2032.

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DISCUSIÓN

V. MORENO: Estoy de acuerdo con la mayoríade comentarios que has hecho, pero creoque habría que resaltar la necesidad de pro-mover estudios orientados a la búsqueda debuenas variables subrogadas. En quimio-pre-vención del cáncer, por ejemplo, si se usancomo objetivo variables duras como la apari-ción de neoplasia, la necesidad de un segui-miento de los pacientes durante quince omás años prácticamente imposibilita la reali-zación de este tipo de estudios. Por ello, tan-to en cáncer como en otras enfermedades,considero que debe hacerse un esfuerzomuy importante para la obtención de buenasvariables subrogadas.

J.M. MIRÓ: Creo que los que diseñan ensayosclínicos en los que se utilizan variables su-brogadas deberían especificar en el protoco-lo tanto las ventajas, como pueden ser elahorro de tiempo y el menor coste económi-co, como las limitaciones específicas de di-chas variables subrogadas, de manera quelos resultados se interpretasen con la pru-dencia correspondiente.

J.A. ARNAIZ: Existen ejemplos como los ensa-yos clínicos para el tratamiento del sida, enlos que una variable subrogada inicialmenteempleada, la determinación de linfocitosCD4, a partir de 1993 ha sido relegada pordemostrarse su mala o incluso inversa corre-lación con las variables clínicas de la enfer-medad (por ejemplo, el estudio Concorde).Aunque los trabajos actuales demuestranque a corto plazo la carga viral es una varia-ble mucho más fiable para evaluar la eficaciade los nuevos fármacos antirretrovirales, nosabemos si de aquí a unos años, tras el trata-miento a largo plazo, un nuevo estudio pue-da demostrar que esta variable subrogada nose correlaciona con la evolución de la enfer-medad.

E. GUALLAR: A pesar de estar de acuerdo congran parte de los aspectos presentados sobrelas variables subrogadas, desde mi experien-cia, principalmente en estudios cardiovascu-lares, aprecio cierta contradicción interna enla propia definición. A mi modo de ver, si seha realizado un ensayo clínico en un grupodeterminado de pacientes y se ha comproba-do que el fármaco es eficaz sobre la variablefinal que nos interesa, empieza a dejar de te-ner sentido la variable subrogada, a no serque sea con otro fármaco o en un grupo muyespecial de pacientes. Por tanto, mi preguntasería ¿en qué situaciones realmente se pue-den utilizar variables subrogadas, excluyendolos estudios en los que es consecuencia dela presión ejercida por los propios pacientes?

J.A. ARNAIZ: Siguiendo con el ejemplo de lasenfermedades cardiovasculares, una vez seha demostrado la eficacia del primer IECA enla insuficiencia cardíaca con una reducciónsignificativa de la mortalidad de los pacien-tes, se podría asumir -todo ello discutible enmayor o menor grado- que el resto de IECAtambién son eficaces, por lo que podríanaceptarse estudios que analizaran única-mente su efecto sobre variables hemodiná-micas. A pesar de ello, esto no está tan claro,a partir del momento en que se siguen reali-zando grandes estudios a largo plazo con losnuevos IECA y con los nuevos antagonistasdel receptor de la angiotensina.

F. GARCÍA-ALONSO: En relación con el tema queacabas de introducir sobre el efecto de clasede los medicamentos, me gustaría plantearel ejemplo siguiente: por un lado disponemosde información sobre una “estatina” queademás de presentar eficacia clínica a travésde variables subrogadas, como colesterol y li-poproteínas, ha evidenciado disminuir lamortalidad cardiovascular y la mortalidad

global en pacientes con colesterol elevado;por otro lado, una segunda “estatina”, con laque no se ha realizado ningún estudio demortalidad, sabemos que es mucho más efi-caz que la primera al analizar las mismas va-riables subrogadas. ¿Qué fármaco prescribirí-as a tus pacientes?

J.A. ARNAIZ: Ante este supuesto preferiría rece-tar la estatina que ha mostrado eficacia tera-péutica, aunque fuese en pacientes escoce-ses de alto riesgo, en lugar de otra estatina

muy potente y con una magnífica relacióndosis-efecto pero que pudiera provocar he-patotoxicidad, por ejemplo, con una frecuen-cia superior. En la circunstancia de disponerúnicamente de datos sobre variables subro-gadas y de estudios con una muestra insufi-ciente para conocer los efectos indeseados,la valoración de la relación beneficio-riesgodel fármaco llevaría a decidirme por el com-puesto con resultados obtenidos sobre varia-bles duras.

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Introducción

Existe acuerdo en que el ensayo clínico con-trolado y con asignación aleatoria es la fuentemás sólida de evidencia de que disponemospara determinar la eficacia de una interven-ción médica. Es sabido que el término eficaciaalude a las consecuencias beneficiosas deltratamiento en condiciones ideales. La aplica-ción de esta noción de eficacia a cada enfer-mo en la práctica clínica (o, por lo mismo, alas decisiones de política hospitalaria o sanita-ria en general) es una cuestión compleja, ba-sada en normas metodológicas que, por lo ge-neral, son estrictas, pero más laxas en algunosaspectos cruciales. Puede, en parte, represen-tar uno de los reductos que todavía le restan aldenominado “arte” médico, si se entiende portal la capacidad de sintetizar el conocimientoteórico para una decisión real, práctica y amenudo rápida, fundamentada, entre otras co-sas, en una observación precisa de la realidado de muchas realidades. Hasta qué punto este“arte” es susceptible de ser reducido a teoría1

y, por tanto, tributario de ser enseñado y per-feccionado por una educación adecuada estema apasionante que no nos atañe aquí. Bas-te decir que para la aplicación de los ensayosclínicos aún le queda un buen espacio al juicioindividualizado, incluso después de razonarsegún la metodología más rigurosa.

El conocimiento crítico de la evidencia

Sin duda, la primera condición para aplicarla evidencia derivada de los ensayos clínicoses conocerla bien. No es éste el lugar paradescribir cómo obtener un mejor y más siste-mático conocimiento de la misma, necesidadbien abordada en abundante literatura recien-te2-4. Mencionemos tan sólo que la revisiónsistemática de la literatura debe acompañarsede la capacidad de analizarla críticamente, ca-pacidad ciertamente no intuitiva, sino que de-be adquirirse mediante el estudio apropiado

de la metodología de la investigación clínica.Por tanto, para tomar una decisión clínicacualquiera, el conocimiento de la evidenciaexistente y una valoración apropiada de la mis-ma en lo que respecta a dicha decisión sonuna premisa fundamental. La primera pregun-ta del clínico sería: “¿Es sólida la evidenciaaportada por este o estos ensayos sobre elefecto terapéutico propuesto?”. Ello equivale apreguntarse sobre la validez interna, es decir,la medida en la que el resultado del ensayo esverdadero para la población representada enel mismo. Para la evaluación de la validez in-terna existe una amplia metodología y un siste-ma estructurado para su análisis crítico5,6, quese describen en los textos de epidemiología yfarmacología clínica, y que el médico debe co-nocer y aplicar bien.

La validez externa

Una vez establecida la validez interna, lacuestión que se plantea para valorar la aplica-bilidad de un ensayo clínico a la práctica es ladenominada validez externa (la validez internano se refiere a la aplicabilidad sino a la efica-cia). La validez externa hace referencia a lamedida en que el resultado de un ensayo clíni-co es aplicable a otra población distinta a lautilizada para el ensayo. Responde, por tanto,a la pregunta del clínico: “¿Son aplicables losresultados de este ensayo a un paciente de lascaracterísticas del que es ahora objeto de midecisión?”. Ello equivale a preguntar: “¿Es mienfermo comparable a los estudiados en el en-sayo clínico?”. Las normas para determinar lavalidez externa, fundamental para la aplica-ción práctica de los ensayos clínicos, son me-nos precisas que las existentes para juzgar lavalidez interna7. Se basan en buena medidaen el juicio individual y bien fundamentado delmédico tras el conocimiento crítico de la litera-tura científica. Existen una serie de caracterís-ticas del paciente (edad, sexo, raza, población,enfermedades concomitantes, diagnóstico, ti-

La aplicación de los ensayos clínicos a la práctica asistencial

G. Permanyer MiraldaServicio de Cardiología. Unidad de Epidemiología. Hospital General Vall d’Hebron, Barcelona

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po fisiopatológico y fase de la enfermedad, tra-tamientos concomitantes, etc.) que debenconsiderarse siempre a la hora de juzgar siaquél es similar a los incluidos en la poblacióndel ensayo; pero cómo decidir si las caracterís-ticas distintas observadas invalidan o modifi-can la posible eficacia del tratamiento se basamás en el juicio individual. La recomendaciónde un texto reciente2, en el sentido de quemás que preguntarse sobre posibles similitu-des la pregunta apropiada es si nuestro pa-ciente es tan diferente de los descritos comopara que el efecto observado sea distinto, esútil pero no exime de una valoración individualdifícil de sistematizar.

Un ejemplo de un problema relativo a la vali-dez externa podría ser el siguiente: el primerensayo amplio aleatorizado sobre la administra-ción de corticosteroides asociados a tubercu-lostáticos en la pericarditis tuberculosa indicóun claro efecto del tratamiento para la preven-ción de acontecimientos desfavorables en laevolución8. El trabajo era metodológicamentecorrecto (buena validez interna), pero se habíallevado a cabo en el Transkei. En esta regiónsudafricana, la población negra vive en condi-ciones de subdesarrollo y desnutrición muy im-portantes; la prevalencia de pericarditis tuber-culosa es muy alta, constituyendo una de lascardiopatías frecuentes en dicha población. Esmuy cuestionable que las conclusiones de estetrabajo sean aplicables a buena parte de la so-ciedad occidental, con estado nutricional e in-munitario distinto, y con prevalencia y posible-mente perfil clínico y evolutivo de la pericarditistuberculosa también muy diferentes.

Por el contrario, es muy plausible, por ejem-plo, suponer que un ensayo clínico realizadoen Estados Unidos sobre angioplastia corona-ria primaria en el infarto agudo de miocardio9

sea aplicable a los enfermos de nuestro paíscon similares criterios de inclusión, y en cen-tros con cualificación para realizar angioplastiacoronaria similar a la de los participantes en elensayo, a pesar de las diferencias entre la po-blación estadounidense y la nuestra y la posi-ble multiplicidad racial de los sujetos del estu-dio. Aun con reservas (debidas, por ejemplo,al distinto perfil de factores de riesgo), es razo-nable suponer que las características clínicasy evolutivas de la enfermedad coronaria noson tan distintas en los pacientes americanosy españoles como para pensar que el efectode la angioplastia será muy distinto. Va en fa-vor de esta suposición la existencia de otrosestudios realizados en poblaciones más próxi-

mas a la nuestra en los que este efecto tam-bién se confirma.

Más problemático es estimar, por ejemplo,cuál va a ser el beneficio de un tratamientodeterminado si el ensayo clínico se realizó enmenores de 65 años y nuestro enfermo tiene80, o si cumple alguno de los criterios de ex-clusión del ensayo que no conlleve un signifi-cado muy claro (como sería, por ejemplo, es-tar también afecto de una enfermedad de pro-nóstico mortal a corto plazo).

Para responder a estas preguntas puede serútil considerar otras características como lamagnitud y plausibilidad del efecto. Es másprobable que un efecto de pequeña magnitudno sea válido para poblaciones distintas a lasdel ensayo, que cuando un efecto es muy ma-nifiesto. Un ejemplo extremo sería el que po-cos pondrían a priori en duda la eficacia de lapenicilina en pacientes con neumonía por mi-croorganismo sensible de raza distinta a la delos primeros enfermos en los que se describió(por cierto, sin ensayo clínico), aunque lamagnitud del efecto observado en subgruposespecíficos (por ejemplo, ancianos) sí puedaser distinta. Igualmente, no parecería existirninguna razón biológica sólida para suponerque un fármaco trombolítico en el infarto demiocardio carece de efecto en la mujer, aun-que la población de un hipotético estudio estu-viera formada sólo por varones.

Puede también resultar complejo analizar lavalidez externa de trabajos realizados en unaépoca anterior para aplicarlos al momento pre-sente. Por ejemplo, la mayoría de nuestrasopiniones sobre el efecto de la cirugía corona-ria sobre la supervivencia se basan en trabajosde la década de los 80. ¿Son aplicables todossus resultados al momento actual, en el que ladifusión del tratamiento hipolipemiante puedehaber modificado sustancialmente el pronósti-co de la enfermedad?10.

Los resultados contradictorios

Un factor que en ocasiones puede confun-dir al clínico es que no todos los ensayos, nimucho menos, tienen resultados semejantes yni tan sólo en el mismo sentido. Muchas veceslas diferencias se deben a distinta potencia es-tadística (especialmente en el caso de estu-dios con resultado negativo) y a diferencias enla población estudiada, la metodología o la do-sificación del fármaco ensayado. Detectar lasrazones de estas diferencias representa a me-nudo un tipo de razonamiento similar al reque-

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rido para valorar la validez externa. Una técni-ca estadística que se ha propuesto para redu-cir las diferencias entre los diferentes ensayosexistentes de un mismo fármaco y alcanzaruna estimación conjunta válida es el metaaná-lisis4, que no comentamos con mayor detalleal ser objeto de otro capítulo. Baste decir, sinembargo, que el metaanálisis no está en abso-luto exento de problemas de interpreta-ción11,12 y que también existen metaanálisisde resultados contradictorios. También en estepunto, para tomar decisiones clínicas, entranconjuntamente en juego el conocimiento me-todológico, el juicio crítico y el sentido clínico.

La aplicación al paciente individual. Losmegaensayos

Incluso si las características de su pacientecoinciden con las de la población del ensayo,el clínico puede preguntarse si ese paciente in-dividual va a beneficiarse del tratamiento. Ensentido estricto, esta pregunta no tiene res-puesta. Sigue vigente la antigua afirmación deBradford Hill: “El ensayo clínico puede demos-trar sin lugar a dudas que el tratamiento A es,como promedio, superior al tratamiento B. Nocontesta a la pregunta del clínico: ¿Cuál será elresultado más probable si este fármaco se ad-ministra a este paciente en particular?”. Y, sinembargo, se ha intentado diseñar ensayos clí-nicos que aporten información que sea másútil al clínico en su toma cotidiana de decisio-nes13. Frente a los denominados ensayos expli-cativos, que pretenden aportar evidencia delefecto terapéutico con la máxima pureza expe-rimental (es decir, con el mínimo número posi-ble de modificadores de efecto en la población:grupos de edad o sexo determinados, ausenciade comorbilidad, de hábitos tóxicos, de trata-mientos concomitantes, etc.) y, por tanto, concriterios de inclusión muy rígidos, los denomi-nados ensayos pragmáticos pretenden ilustrarel efecto terapéutico en las condiciones máspróximas posibles a la práctica clínica. Por tan-to, sus criterios de inclusión son más laxos.

Pero los ensayos pragmáticos tampoco aca-llan por completo las dudas del médico clíni-co. Los ensayos con criterios de inclusión máslaxos son probablemente los megaensayos(ensayos con muestra muy grande con la fina-lidad de demostrar efectos de magnitud pe-queña14 y a menudo limitados a la mortalidadcomo variable de resultado), que son objeto deotro capítulo. Este tipo de ensayo es, en ciertosentido, el más pragmático que existe, puesto

que una elevada proporción de la poblaciónteóricamente tributaria de recibir el tratamien-to ensayado queda incluida. Y sin embargo, elclínico continúa sabiendo poco cuál va a ser elresultado en un paciente dado; es decir, elprincipio citado por Bradford Hill sigue vigen-te, aunque la muestra sea grande y variada.Hay algo de paradoja en el hecho de que la in-clusión de pacientes con muchas diferenciasentre sí y un tamaño muy grande de la mues-tra rara vez permita por sí sola estimar cuál vaa ser el efecto del fármaco en cada uno de lossubgrupos definidos por dichas diferencias, yaproximarse así al juicio sobre el paciente indi-vidual. Lo que permite la inclusión de un grannúmero de pacientes es precisamente alcan-zar potencia estadística para demostrar efec-tos pequeños referidos a una población en ge-neral, no necesariamente a los integrantes dela misma con determinadas características(salvo cuando se cumplan requisitos que men-cionaremos luego). De hecho, este carácter encierta manera abstracto de la población de es-tudio en los megaensayos ha permitido afirmara algunos de sus críticos que, por lo que res-pecta al paciente individual, “la estimaciónprocedente de un estudio que incluya indivi-duos heterogéneos (p. ej., un megaensayo) nonos dice nada sobre la experiencia de cadauno de dichos individuos, ya sea los partici-pantes en este estudio (validez interna), sealos observados en otras circunstancias (validezexterna). En los megaensayos, el aumento deprecisión se ha alcanzado sólo al precio deuna reducción de la validez: intervalos de con-fianza estrechos en torno a estimaciones invá-lidas”15. Sin llegar necesariamente a esta con-tundencia, sí puede afirmarse que el efectodemostrado en el ensayo se aplica a una po-blación global, poco delimitada por caracterís-ticas precisas. En principio, pues, podremossuponer que el efecto observado para la po-blación como un todo es más o menos válidopara los individuos con esta o aquella caracte-rística pero, sin más, no podremos afirmarlocon certeza. Así, como la aplicación de un en-sayo explicativo a la práctica clínica es un ejer-cicio de valoración de la validez externa, en elcaso de la aplicación de un megaensayo seplantea más bien una pregunta similar a laque motiva el análisis de subgrupos.

El análisis de subgrupos

Podría parecer que, con un efecto demos-trado para la población en su conjunto y un ta-

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LA APLICACIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS A LA PRÁCTICA ASISTENCIAL

maño de muestra suficiente, podremos fácil-mente analizar en qué medida este efecto seobserva en los distintos subgrupos (segúnedad, sexo, antecedentes, enfermedades con-comitantes, etc.) y aproximarnos así al pacien-te individual. Esta observación aparentementeobvia es falaz, y el análisis de subgrupos essiempre problemático. Las divisiones y subdi-visiones de una población en grupos y subgru-pos a partir de los resultados finales del ensa-yo no equivalen a lo que hubiera sido la asig-nación aleatoria, con potencia estadísticasuficiente, de los pacientes de estos subgru-pos a recibir placebo o tratamiento activo. Lasdiferencias de efecto que se observen en estossubgrupos creados a posteriori pueden deber-se al azar, por lo que quizás no tenga sentidoaplicarles las pruebas estadísticas convencio-nales. Un ejemplo bien conocido de la falaciadel análisis de subgrupos realizado a posteriories el que se lleva a cabo (precisamente parailustrar dicha falacia) en el megaensayo ISIS-2,en el que se compararon la estreptocinasa, laaspirina o ambas frente a placebo en el infartoagudo de miocardio16. Tras completar el ensa-yo, un análisis retrospectivo de subgrupos de-mostró una ausencia de efecto de la aspirinafrente al placebo en los pacientes que perte-necían a los signos del Zodíaco Libra o Gémi-nis, y una diferencia muy significativa en losque pertenecían a cualquiera de los signosrestantes. A pesar de que la muestra del ensa-yo era muy grande (más de 17.000 pacien-tes), la división posterior de la población ensubgrupos originó un resultado sólo creíble pa-ra los adeptos de la astrología.

Para que un análisis de subgrupos resulteválido se requiere una serie de condiciones17-19, entre las que destaca la necesidad de reali-zar una hipótesis previa con respecto a lossubgrupos que después se va a analizar. Estopermitirá calcular el tamaño de muestra nece-sario en cada subgrupo. Con efectos de mag-nitud pequeña o moderada, y para asegurarresultados de suficiente potencia en cada sub-grupo, el tamaño de muestra resultante paratodo el estudio podrá ser enorme. Se ha dichoincluso que sólo un metaanálisis de megaen-sayos podría permitir una potencia suficientepara analizar un número apreciable de sub-grupos. Este hecho ilustra por sí solo la dificul-tad de alcanzar conclusiones válidas en sub-grupos de la población de estudio, pero no in-dica que un estudio de subgrupos definidosretrospectivamente carezca necesariamentede validez. Lo que sí implica es, en primer lu-

gar, que un análisis de subgrupos de carácterretrospectivo plantea serias exigencias encuanto a tamaño de muestra y realización deanálisis estadísticos específicos y, en segundolugar, que, incluso estando bien realizado,más que demostrar un hecho sugiere una hi-pótesis a verificar en estudios ulteriores espe-cíficamente dirigidos a valorar el efecto obser-vado. A pesar de ello, es frecuente encontraren la literatura opiniones taxativas sólo basa-das en un análisis de subgrupos definidos aposteriori y en comparaciones estadísticasconvencionales. Se ha afirmado que un juiciocrítico apropiado sobre el resultado global delestudio, que incluya una valoración de su me-todología y una consideración del mecanismobiológico del fármaco, puede ser más orientati-vo para estimar el efecto a esperar en subgru-pos concretos que el análisis específico de losmismos17. Esta pragmática declaración ilustra,una vez más, que la aplicación de los resulta-dos de los ensayos clínicos a la práctica coti-diana exige, además de una adecuada culturametodológica, una buena capacidad individualde juicio crítico y sentido común.

La magnitud del efecto

Nos hemos referido anteriormente a la im-portancia que tiene la magnitud del efecto pa-ra la validez externa. Igualmente, esta magni-tud es importante para la estimación en sub-grupos. Si bien es perfectamente plausible elque un efecto grande sólo tenga lugar en unostipos de pacientes y no en otros, lo cierto esque este fenómeno se sospecha más fácil-mente que cuando el efecto es pequeño. Así,cuando el efecto observado en la totalidad dela población no es pequeño, si no se observauna apreciable ausencia de efecto en subgru-pos específicos de volumen suficiente y es bio-lógicamente plausible que el efecto se dé endichos subgrupos, se asume habitualmenteque la intervención ensayada es eficaz tam-bién en ellos (aunque pueda aceptarse que losea en distinta medida que en la población ge-neral). Por ejemplo, el beneficio de la trombóli-sis, calculado a partir de los ensayos clínicos,representa un efecto terapéutico de magnitudy mecanismo tales como para suponer quepuede ser aplicable al conjunto de la pobla-ción con infarto agudo y sus subgrupos, a pe-sar de lo poco predecible del resultado indivi-dual14,20. Se excluyen de esta consideraciónlos infartos de más de 12 horas de evolución ylos infartos con depresión del segmento ST,

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que no parecen beneficiarse (a pesar de que,precisamente por la incertidumbre del análisisde subgrupos, no sea totalmente concluyentela evidencia al respecto).

A la inversa, si el efecto observado es pe-queño, pueden surgir más dudas sobre la apli-cabilidad de los resultados a pacientes indivi-duales. Un ejemplo de esta situación es elefecto observado del lisinopril y el captopril,que, administrados desde las primeras 24 ho-ras del infarto de miocardio (en los megaensa-yos GISSI-321 e ISIS-422, respectivamente), seasociaban a una muy pequeña pero significati-va reducción de la mortalidad, correspondien-te a una reducción del riesgo absoluto de 0,5 y0,8%. Un efecto de tan pequeña magnitudsuscita polémicas a la hora de tomar decisio-nes prácticas: puede ser razonable dudar de sital efecto tiene lugar sólo en una proporciónde pacientes identificable por otros criterios,por ejemplo, aquéllos en los que se documen-te disfunción ventricular izquierda23; cabetambién preguntarse si en la práctica diaria,fuera del marco más controlado de un ensayoclínico, el beneficio neto del tratamiento no es-tará sobrepasado por sus efectos indeseables.Por el contrario, hay también razones para de-fender que el número de muertes evitadas conesta terapéutica, aun siendo escaso (de 5 a 8por mil pacientes tratados), es motivo suficien-te para tratar a toda la población con infartoagudo, máxime si se recuerda que los efectosindeseables son, en principio, muy rara vez fa-tales y que el tratamiento es de corta duraciónen ausencia de disfunción ventricular izquier-da24. Otra vez podemos observar que el juicioindividual debe complementar, a la hora deaplicar la evidencia, el rigor del análisis meto-dológico.

No será ocioso recordar aquí que la medidadel efecto de mayor interés práctico para el clí-nico no es la que habitualmente se reseña enlos trabajos, la reducción relativa del riesgo, si-no la reducción absoluta, e incluso más su va-lor inverso, que nos indica el número de enfer-mos que deben tratarse para prevenir unacontecimiento desfavorable2,7. Por ejemplo,en el Physicians’ Health Study (estudio de pre-vención primaria del infarto de miocardio)25, lareducción relativa del riesgo en los individuosque tomaron aspirina fue del 44%, lo que re-presenta un valor a primera vista llamativo, ymás aún cuando el valor de p calculado fuemenor de 0,000001; sin embargo, la reduc-ción absoluta del riesgo fue de 0,9%, lo queexpresado como el número necasario de invi-

diduos a tratar durante 5 años para prevenirun solo caso de infarto (la medida más elo-cuente de la eficacia clínica) corresponde a111, cifra mucho menos espectacular. Cierta-mente resulta más ilustrativa para la toma dedecisiones la expresión en términos absolutos,que permite caracterizar mejor el significadoclínico del efecto.

La ética y el resultado de los ensayosclínicos. Usos y abusos

Es este un punto importante, poco plantea-do en los textos más asequibles al clínicopráctico. ¿Cuándo puede considerarse que laevidencia obtenida en ensayos clínicos es tansólida como para que la prescripción debaconsiderarse un imperativo ético? No es fácilproponer una respuesta, que involucra disci-plinas que desbordan los límites del presentecomentario. En primer lugar, habría que deci-dir cuándo puede considerarse establecidauna relación de causalidad, y éste es un asun-to arduo. Para mencionar sólo aspectos prag-máticos del problema: ¿qué número de ensa-yos clínicos se requiere para aceptar dicha re-lación como establecida?; ¿de qué manerainfluye el tamaño de la muestra en esta exi-gencia?; ¿se requieren características especia-les de los ensayos, por ejemplo en cuanto amagnitud del efecto o potencia estadística?Posiblemente, para definir cuándo se estable-ce una relación de causalidad en la práctica,hay que apelar de nuevo a nociones no aleja-das de la decisión individual, tales como con-senso o convencimiento, aunque éstas debanfundamentarse en un razonamiento metodoló-gico riguroso.

A efectos de la toma de decisiones, una po-sible proposición sería que se consideren cum-plidas las condiciones de exigencia ética cuan-do exista un consenso generalizado en la inter-pretación de los resultados de los ensayosclínicos como demostrativos de un efecto posi-tivo real y de apreciable magnitud, en ausenciade una tasa inaceptable de efectos adversos.La aplicación de esta interpretación a cada ca-so puede lícitamente estar sometida a reservasindividuales cuando éstas sean el resultado deuna consideración razonada. Sin embargo, seañaden muchas preguntas sin resolver a las yaformuladas: ¿Qué significado exacto, en nues-tra proposición, hay que atribuir a los términosgeneralizado, demostrativo, apreciable, inacep-table y razonada? ¿En qué medida influyen enla decisión el tipo y la magnitud del beneficio

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clínico? ¿Qué diferencias establecer, a efectosde la ética, entre las intervenciones con finali-dad profiláctica a largo plazo y las dirigidas atratar un problema agudo? En el caso de riesgode accidentes indeseables graves en interven-ciones que no conlleven una alta probabilidadde beneficio individual inmediato tangible (porejemplo la hemorragia cerebral en el tratamien-to trombolítico del infarto de miocardio), ¿sonposibles distintas posturas personales ética-mente válidas?

Sin duda no podemos dar aquí respuesta aestas preguntas. Sirvan de base para hacer dosconsideraciones. En primer lugar, la aplicaciónde la evidencia a la práctica clínica desbordaen este aspecto el marco estricto de la metodo-logía científica. En segundo lugar, es posibleque tan graves cuestiones se traten algo a la li-gera, incluso por parte de autores acreditadosen la literatura científica. En algunos trabajosse supone que se establece una obligación éti-ca sólo en el caso de demostrarse un aumentode supervivencia en el grupo sometido a trata-miento activo de un ensayo clínico, sin teneren cuenta otras consideraciones como la posi-ble duración de esta mayor supervivencia o lacalidad de vida correspondiente. El tratamientode la insuficiencia cardíaca crónica es unejemplo de esta situación. En otras ocasionesse hace un abuso evidente del concepto deobligación ética con fines de promoción comer-cial de una terapéutica. Ciertamente, resultaríade mucha ayuda la realización y difusión de unanálisis pluridisciplinar de estos problemas.

La acumulación de fármacos eficaces en eltratamiento o en la profilaxis

Un último aspecto de los problemas queplantea la aplicación de los ensayos clínicos ala práctica se refiere a un fenómeno caracte-rístico del momento presente: es tan intensa lapromoción de la actividad investigadora sobreciertos tipos de enfermedades, que en los últi-mos años se ha acumulado una abundanteevidencia del efecto beneficioso sobre las mis-mas de diversos fármacos no relacionados en-tre sí. Los problemas surgen a la hora de deci-dir cuáles de estos fármacos se indican en unpaciente individual, ya que como norma gene-ral hay escasa información sólida sobre lasventajas e inconvenientes de su asociación,especialmente a largo plazo. Es más, si algoqueda implícito en la literatura es que, a faltade otra evidencia, idealmente deberían aso-ciarse todas aquellas intervenciones no redun-

dantes y con efecto beneficioso. Esta actitudpuede deparar situaciones incómodas, de difí-cil solución y quizá con posibles conscuenciasindeseables. Tomando el ejemplo de un pa-ciente que sobrevive tras un infarto agudo demiocardio sin complicaciones clínicas, sin is-quemia al esfuerzo y asintomático, pero conmoderada dilatación del ventrículo izquierdo ycolesterol sérico de 250 mg/dl tras dieta, en laactualidad hay evidencia de que su supervi-vencia se prolonga con cada uno de los si-guientes fármacos: aspirina, bloqueadores be-ta, inhibidores de la enzima conversora e hipo-lipemiantes, sin mencionar los posiblesplanteamientos de revascularización miocárdi-ca. ¿Cuántos de esos fármacos deben admi-nistrarse a cada paciente? El clínico no puedepor menos de preguntarse hasta qué punto laadministración de este bloque de fármacos alargo plazo, cada uno de ellos de probada efi-cacia para prolongar la supervivencia y preve-nir acontecimientos cardiovasculares mayores,va a conllevar un grado de incomodidad, an-siedad, efectos secundarios, medicalización eincumplimiento justificados por un beneficioindividual que en último término es poco pre-decible. Como es lógico, los ensayos clínicos,cada uno de los cuales se refiere sólo a unasola estrategia, no dan respuesta a esta pre-gunta. Ciertamente, alguno de ellos indica queel tratamiento objeto de estudio es eficaz tam-bién en pacientes que toman algún otro de losfármacos expuestos, por ejemplo, hipolipe-miantes y bloqueadores beta. Ello, sin duda,va en favor de la terapéutica combinada. Peroeste problema parece reclamar una sistemati-zación futura, particularmente si la prolifera-ción de ensayos clínicos va introduciendo nue-vas medidas que induzcan pequeñas reduc-ciones de los riesgos absolutos. El sentidocomún del clínico frente a cada paciente indi-vidual tendrá de nuevo ocasión de intervenir,aunque deba apoyarse en un conocimiento ri-guroso de la evidencia científica existente.

Conclusión

La aplicación del resultado de los ensayosclínicos a la práctica asistencial se basa funda-mentalmente en un sólido conocimiento de laevidencia científica existente y en su análisis.No obstante, en cada uno de los elementos dedicha aplicación práctica existen aspectos quepueden estar sometidos al juicio y decisión in-dividuales de cada médico frente a cada pa-ciente. En este sentido, puede interpretarse

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como uno de los campos en los que el denoni-nado “arte” médico subsiste en mayor o me-nor medida, en una época de creciente prota-gonismo de la metodología científica. A la vistade este fenómeno, podría afirmarse que la me-ta deseable es alcanzar el arte de realizar unamedicina científica.

En este sentido, y aun aceptando aquelloque de individual y poco sometido a reglaspueda persistir en una actividad clínica correc-ta, parece lícito estimular todas aquellas activi-dades que conduzcan a la reducción del mar-gen de incertidumbre que aún subsiste des-pués de los ensayos clínicos y, al propiotiempo, fomentar el conocimiento de los mis-mos. En particular, la denominada investiga-ción en servicios sanitarios puede contribuir aconocer y cuantificar mejor qué factores (efec-tos secundarios, cumplimiento, calidad de vi-da de los pacientes, nivel de conocimientos delos clínicos, discrepancias entre recomenda-ciones, incoordinación entre niveles de aten-ción sanitaria, etc.) determinan que se apliqueo no el resultado de los ensayos clínicos en si-tuaciones determinadas, y ayudar así a unamejor práctica asistencial a partir de la eviden-cia científica.

BIBLIOGRAFÍA1. Feinstein AR. Clinical judgement revisited: the

distraction of quantitative models. Ann InternMed 1994; 120: 799-805.

2. Sackett DL, Richardson WS, Rosenberg W, Hay-nes RB. Evidence-based medicine. New York:Churchill Livingstone, 1997.

3. Gray JAM. Evidence-based healthcare. NewYork: Churchill Livingstone, 1997.

4. Chalmers I, Altman DG. Systematic reviews. Lon-don: BMJ Publishing Group, 1995.

5. Sackett DL, Haynes RB, Guyatt GH, Tugwell P.Clinical Epidemiology: A Basic Science for Clini-cal Medicine, 2nd ed. Boston: Little, Brown andCompany, 1991.

6. Chalmers TC, Smith Jr H, Blackburn B, Siver-man B, Schroeder B, Reitman D, et al. A met-hod for assessing the quality of a randomizedcontrol trial. Contr Clin Trials 1980; 2: 31-49.

7. Guyatt GH, Cook DJ, Jaeschke R. How shouldclinicians use the results of randomized trials?[editorial]. ACP J Club 1995; Enero/FebreroA12-13.

8. Strang JIG, Gibson DG, Nunn AJ, Kakaza HHS,Girling DJ, Fox W. Controlled trial of prednisolo-ne as adjuvant in treatment of tuberculous cons-trictive pericarditis in Transkei. Lancet 1987; 2:1418-1422.

9. Gibbons RJ, Holmes DR, Reeder GS, Bailey KR,Hopfenspringer MR, Gersh B. Immediate angio-

plasty compared with the administration of a th-rombolytic agent followed by conservative treat-ment for myocardial infarction. N Engl J Med1993; 328: 685-691.

10. Havranek EP. Is cholesterol lowering an alterna-tive to revascularization in some patients with co-ronary artery disease? Arch Intern Med 1995;155: 670-675.

11. Bailar III, JC. The promise and problems of me-ta-analysis. N Engl J Med 1997; 337: 559-560.

12. Editorial: Meta-analysis under scrutiny. Lancet1997; 350: 675.

13. Feinstein AR. An additional basic science for cli-nical medicine: II. The limitations of randomizedtrials. Ann Intern Med 1983; 99: 544-550.

14. Peto R, Collins R, Gray R. Large-scale randomi-zed evidence: large, simple trials and overviewsof trials. J Clin Epidemiol 1995; 48: 23-40.

15. Charlton BG. The scope and nature of epidemio-logy. J Clin Epidemiol 1996; 49: 623-626.

16. ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial ofintravenous streptokinase, oral aspirin, both orneither among 17187 cases of suspected acutemyocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988; 2:349-360.

17. Yusuf S, Wittes J, Probstfield J, Tyroler HA.Analysis and interpretation of treatment effectsin subgroups of patients in randomized clinicaltrials. JAMA 1991; 266: 93-98.

18. Oxman AD, Guyatt GH. A consumer’s guide tosubgroup analysis. Ann Intern Med 1992; 116:78-84.

19. Detsky AS, Naglie IG. Subgroup analysis: pri-mary and secondary [editorial]. ACP J Club1995; Mayo/Junio A12-14.

20. Collins R, Peto R, Baigent C, Sleight P. Aspirin,heparin and fibrinolytic therapy in suspectedacute myocardial infarction. N Engl J Med 1997;336: 847-860.

21. Gruppo Italiano per lo Studio della Soppraviven-za nell’Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisi-nopril and transdermal glyceryl trinitrate singlyand together on 6-week mortality and ventricularfunction after acute myocardial infarction. Lan-cet 1994; 343: 1115-1122.

22. ISIS-4 Collaborative Group. A randomised facto-rial trial assessing early oral captopril, oral mono-nitrate, and intravenous magnesium sulphate in58050 patients with suspected acute myocardialinfarction. Lancet 1995; 345: 669-685.

23. Julian DG. Should ACE inhibitors be administe-red to all patients after acute myocardial infarc-tion? A (cautious) negative response. Eur Heart J1995; 16(suppl E): 44-45.

24. Walsh JT, Gray D, Keating NA, Cowley AJ,Hampton JR. ACE for whom? Implications for cli-nical practice of post-infarct trials. Br Heart J1995; 73: 470-474.

25. The Steering Committee of the Physicians’ He-alth Study Research Group. Final report on theaspirin component of the ongoing Physicians’Health Study. N Engl J Med 1989; 321: 129-135.

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J. PONS: Referido al caso de la pericarditis tu-berculosa y el peso del factor nutritivo a lahora de considerar la validez externa de losestudios, creo que también habría que teneren cuenta un conjunto de factores culturales,socioeconómicos, disponibilidad, acceso,etc., que podrían influir en los resultados.Convendría, así mismo, considerar en otro delos casos presentados, el riesgo de mortali-dad por cirugía coronaria, puesto que si noscomparamos con centros de excelenciaamericanos, las diferencias existentes pue-den llegar a cuestionar la misma indicacióndel procedimiento.

G. PERMANYER: Sobre el ejemplo de la pericar-ditis tuberculosa, lógicamente la nutriciónno es el único factor que hace que una po-blación sea distinta de otras. Quiero destacarque, poco después de la aparición del artícu-lo original, se emitió la opinión de que ya eraéticamente obligatorio administrar corticoidesen las pericarditis tuberculosas que se diag-nosticaban en nuestro medio, opinión a mijuicio poco fundada. Por ello, más que anali-zar el ensayo clínico en sí, sería útil referirlocomo ejemplo de una forma de alcanzar unaconclusión inadecuada por no saber valorarla aplicabilidad del estudio a determinadaspoblaciones. Con respecto al tema de la ciru-gía coronaria, estoy completamente de

acuerdo y es con esa intención que lo heempleado como ejemplo. Sin embargo, pro-bablemente habría que diferenciar los resul-tados de la cirugía que se traducen en unamejoría sintomática de los que se traducenen un beneficio de mortalidad. Lo que es ab-surdo, y esto se hace a menudo, es indicar lacirugía coronaria para prolongar la supervi-vencia cuando se desconoce la mortalidadajustada a los grupos en que concretamentese está practicando. Es decir, plantearía si eslegítimo suponer que los resultados obteni-dos en otros países pueden aplicarse ennuestra población, a no ser que se tratase depacientes muy sintomáticos y que no respon-dieran a otras medicaciones, donde la vali-dez de los estudios podría no ser tan distintade la de aquéllos con los que se compara.

X. CARNÉ: En el caso de los corticoides y lapericarditis tuberculosa, el posterior comen-tario que has citado que aceptaba plena-mente la utilización de los corticoides, almismo tiempo consideraba que este estudioera absolutamente infactible en un país oc-cidental como los EE.UU., por la baja preva-lencia de la enfermedad. La única opciónen este caso era estudiar a los ciudadanosde Transkei y hacer una extrapolación devalidez externa de los resultados obtenidosen el ensayo clínico.

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DISCUSIÓN

Ensayo clínico y evidencia científica

La práctica médica cambia orientada poruna serie de estímulos entre los que destacanlos resultados obtenidos en ensayos clínicoscontrolados. Desgraciadamente, un gran nú-mero de ensayos clínicos, aun bien realizadosdesde el punto de vista metodológico, no per-miten obtener conclusiones válidas debido alescaso número de pacientes incluidos. El ta-maño de la muestra es uno de los aspectosimportantes en el diseño de un ensayo. Estetamaño depende fundamentalmente, cuandola variable de interés es dicotómica, de la tasade eventos en el grupo de referencia y de lamagnitud del efecto a detectar. En muchasafecciones frecuentes estos parámetros sonpequeños, por lo que el número necesario esenorme. Por ejemplo, la mortalidad aguda porinfarto de miocardio, que está alrededor de un10%, precisa un ensayo con más de 4.000pacientes para demostrar una reducción relati-va de un 25%. La decisión de realizar un en-sayo de esta envergadura es difícil, por lo quemuchas veces se recurre a estudios de menortamaño, que emplean variables subrogadas yson más asequibles.

En otras patologías el tamaño de muestranecesario puede ser menor, del orden de va-rios centenares de pacientes. El problema esque, aunque un nuevo tratamiento demuestreeficacia en un ensayo de tamaño medio(300<n<1.000), la aceptación por la comuni-dad científica de que el tratamiento debe serimplantado en la práctica habitual exige la re-plicación de los resultados en diferentes gru-pos de enfermos y que un número importantede pacientes haya sido incluido en ensayoscontrolados. Esta acumulación de evidenciapuede obtenerse por dos procedimientos com-plementarios: los megaensayos y los metaaná-lisis.

Megaensayos

Un megaensayo es un ensayo clínico contro-lado, que incluye varios miles de pacientes (engeneral más de 10.000) y está diseñado con elobjetivo de medir el efecto de un tratamientosobre un resultado clínico relevante, como lamortalidad asociada a una enfermedad1. En laactualidad, el beneficio añadido que general-mente puede aportar un nuevo tratamiento esde pequeña magnitud, pero si se trata de unaenfermedad de elevada incidencia, el númerode personas susceptibles de beneficiarse pue-de ser muy grande. Este aspecto hace necesa-rio el diseño de ensayos clínicos capaces demedir efectos pequeños sin problemas de ses-gos ni errores aleatorios. Los sesgos sólo pue-den evitarse mediante una adecuada aleatori-zación y un adecuado análisis estadístico. Paraevitar los errores aleatorios es necesario un ta-maño de muestra suficiente2.

Estos grandes ensayos, para facilitar la in-clusión del mayor número posible de pacien-tes, suelen emplear protocolos muy sencillos,que apenas se apartan de la práctica generalempleada en el tratamiento de la patología deinterés. Su análisis estadístico también sueleser muy sencillo, pues las hipótesis a contras-tar son pocas y bien definidas. El análisis desubgrupos o variables secundarias muchas ve-ces se realiza sólo de forma descriptiva, sinpruebas de significación estadística, para re-saltar la importancia de que la evidencia sobreel papel beneficioso de un tratamiento sólopuede establecerse mediante ensayos diseña-dos específicamente para cada objetivo.

Los megaensayos, sin embargo, no puedenrealizarse para probar la eficacia de cada tra-tamiento candidato. Son muy costosos en re-cursos humanos y económicos, y necesaria-mente son lentos por la necesidad de incluir,de manera coordinada, a varios miles de pa-

Megaensayos o metaanálisis: modas o necesidades

Víctor Moreno AguadoServei d’Epidemiologia i Registre del Càncer. Institut Català d’Oncologia

Laboratori de Bioestadística i Epidemiologia. Facultat de Medicina Universitat Autònoma de Barcelona.

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cientes. Por otra parte, una vez un fármacodemuestra eficacia en una indicación, subsi-guientes ensayos clínicos en la misma indica-ción no pueden realizarse en comparación conplacebo, sino con el tratamiento que demostróeficacia. En este caso, las diferencias de efec-to que cabe esperar son mucho menores y ellosupone la necesidad de emplear muchísimosmás pacientes. Por ejemplo, es difícil que sepueda repetir megaensayos con análogos defármacos que hayan demostrado eficacia a noser que se anticipe claramente la posibilidadde que el análogo pueda superar las ventajasdel primero3. Para resolver este aspecto a me-nudo se emplean objetivos subrogados o dise-ños para demostrar la equivalencia terapéuticaentre fármacos de la misma clase.

Con frecuencia, por falta de recursos en ge-neral, los ensayos clínicos realizados se basanen un tamaño de muestra relativamente pe-queño. Si bien este aspecto no impide que losresultados obtenidos sean significativos, en ca-so de que el efecto del tratamiento de interéssea claramente superior al de referencia, laposibilidad de generalizar los resultados es li-mitada, pues la población incluida en el estu-dio probablemente no sea representativa delconjunto de la población susceptible de sertratada. Con mayor frecuencia, un ensayo clí-nico de tamaño pequeño resulta en un estima-dor del efecto de una magnitud no desprecia-ble, pero carente de significación estadística.Esta situación, que en términos estadísticos sedenomina falta de poder estadístico, deriva deun diseño incorrecto, bien por ignorar la nece-sidad de calcular un tamaño de muestra ade-cuado, o por sobrestimar a priori la diferenciade interés entre tratamientos.

Metaanálisis

Un metaanálisis es una revisión sistemáticade un conjunto de ensayos* que emplea técni-cas estadísticas cuantitativas para combinar yresumir los resultados. Su objetivo principal esaportar evidencia sobre la eficacia del trata-miento ensayado en la patología de interés.Otros objetivos adicionales son: aumentar elpoder estadístico y la precisión de los estima-dores del efecto, resolver posibles resultados

aparentemente contradictorios entre los ensa-yos, explicar la variación en los tamaños de losefectos, explorar el efecto en diferentes gru-pos, orientar sobre nuevas preguntas que nose habían planteado en los estudios originalespor falta de poder estadístico y generar hipóte-sis4.

Los metaanálisis son la mejor herramientapara resumir los resultados de un conjunto deensayos ya realizados, pues intenta sistemati-zar el proceso y evitar la subjetividad. Son ba-ratos, pues se basan en estudios ya finalizadosy no precisan grandes recursos a excepciónde unas buenas fuentes de documentaciónpara localizar los estudios y el esfuerzo de losinvestigadores para seguir una metodología ri-gurosa5.

En ausencia de megaensayos, los resultadosde un metaanálisis constituyen la mejor fuentede información para tomar decisiones clínicasy para el diseño de futuros estudios en aspec-tos como qué nuevas hipótesis deben evaluar-se y qué tamaño de muestra es necesario. Seha propuesto que antes de la realización de unnuevo ensayo clínico debería realizarse un me-taanálisis a partir de la revisión bibliográfica delos estudios similares ya realizados. Si la evi-dencia acumulada es suficiente, la realizaciónde otro ensayo más puede no estar justificadaa no ser que se pretenda confirmar el resulta-do. Si existen dudas o hay controversia, el me-taanálisis puede ayudar a identificar los aspec-tos problemáticos y proporcionar ideas paramejorar el diseño del nuevo ensayo.

Con la intención de acelerar el desarrollo deterapias eficaces, recientemente se ha pro-puesto la realización sistemática de metaanáli-sis que actualicen sus resultados cada vez queun ensayo finaliza y aporta datos nuevos. A es-te método se le llama metaanálisis acumulati-vo6,7. Se ha reconocido que en algunas situa-ciones los metaanálisis habían concluido elefecto beneficioso de una terapia mucho antesde que un megaensayo lo demostrara clara-mente. En estas situaciones se plantea el dile-ma ético de si es necesario exponer a un nú-mero importante de pacientes a un placebo oa un tratamiento inferior. Se ha discutido mu-cho de cómo los metaanálisis acumulativospueden modificar el desarrollo de los megaen-sayos. Chalmers sugiere que los resultados deun metaanálisis previo al diseño de un nuevoensayo deben afectar al cálculo del tamaño demuestra necesario, subrayando la idea de queel nuevo ensayo será uno más en aportar in-formación al metaanálisis acumulativo. Así es

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*La técnica del metaánalisis también puede aplicarsepara combinar estudios observacionales (casos y con-troles o cohortes). Los aspectos metodológicos en estetipo de estudios son más complicados y no se comen-tan en esta revisión.

posible que el número de pacientes necesariosea relativamente reducido si se tiene encuenta la información previa acumulada.

Si se aceptan los resultados de un metaaná-lisis acumulativo como concluyentes, es posi-ble que grandes ensayos en marcha deban serdetenidos prematuramente, con los problemaslogísticos y estadísticos que ello comporta. Seha solicitado que el diseño de los megaensa-yos tenga en cuenta la posibilidad de que lamonitorización interina de los resultados pue-da verse modificada por estudios externos, enconcreto por metaanálisis8,9. Otros investiga-dores, ante los problemas de validez que sepresentan en la interpretación de los metaaná-lisis, prefieren basar la evidencia en los resul-tados de los megaensayos e impedir que se in-troduzcan modificaciones en los protocolospor este concepto10.

El mensaje de que el metaanálisis es la pa-nacea para generar evidencia científica es pe-ligroso. Puede hacer pensar que no es impor-tante ni el tamaño ni la calidad de un ensayoclínico, pues una vez finalizado siempre puedeincorporarse a un metaanálisis. Claramente,un metaanálisis no debe consistir en un inten-to de conseguir un resultado significativo apartir de sumar muchos estudios no significati-vos con efectos irrelevantes. Por otra parte, in-cluso cuando los estudios a combinar son en-sayos clínicos controlados, las característicasde los metaanálisis son más cercanas a los es-tudios observacionales que a los experimenta-les11 y la interpretación de los resultados debetener en cuenta una serie de aspectos meto-dológicos que se revisarán a continuación.

Selección de estudios a incluir

Este aspecto está relacionado con el objetivodel metaanálisis. En función de la pregunta es-pecífica que se quiera contestar, se deberánseleccionar unos ensayos u otros. Un buenmetaanálisis debe basarse en un protocoloque defina claramente los objetivos y la meto-dología a seguir12. Se deben especificar lasfuentes de información para localizar metaa-nálisis y los criterios de inclusión y exclusión.Un aspecto muy controvertido es qué hacercon los ensayos de dudosa calidad. Hay quienprefiere incluir todos los estudios, indepen-dientemente de su calidad, y quien exige unosmínimos requerimientos para su inclusión. Engeneral, la calidad de un estudio sólo puedejuzgarse parcialmente a partir de los aspectosmencionados en la publicación, aunque se

han diseñado criterios estandarizados14,15.Más adelante, en el apartado de heterogenei-dad se comentarán otros aspectos relaciona-dos con la calidad de los ensayos.

Sesgo de publicación

Idealmente un metaanálisis debería incluirtodos los ensayos que cumplan los criterios,tanto los publicados como los no publicados.Es bien conocido el fenómeno por el cual losestudios que obtienen un resultado negativo,es decir, no alcanzan el nivel de significaciónestadística necesario, tienen una menor pro-babilidad de ser publicados16. En este fenó-meno intervienen tanto los investigadores, quepierden el interés por publicar el estudio, co-mo los promotores, que pueden no estar inte-resados en la publicación de un resultado queles es desfavorable, y los editores de las revis-tas científicas, que amparados en la “falta deinterés” de un resultado negativo, o en aspec-tos metodológicos, pues un resultado negativocon frecuencia se debe a una falta de poderestadístico, rechazan la publicación. La conse-cuencia del sesgo de publicación es que losmetaanálisis tienden a sobrestimar el efectoreal del tratamiento. La identificación de esteproblema no es sencilla. Los estudios de grantamaño suelen publicarse todos, sean positi-vos o negativos. Son los estudios de pequeñotamaño los que tienden a caer en el olvido. Unanálisis gráfico de tipo “funnel-plot” que repre-senta el efecto observado en los estudios fren-te a la precisión del estimador permite sospe-char la existencia de sesgo de publicación17.También se han derivado fórmulas para esti-mar el número de ensayos de pequeño tama-ño con resultado negativo que deberían existirpara revertir el efecto observado18. Si este nú-mero no es muy grande, la validez del metaa-nálisis queda en entredicho. Para evitar el ses-go de publicación se ha propuesto la creaciónde registros internacionales de ensayos19.

Sesgo de idioma o “Torre de Babel”

Recientemente se ha resaltado la importan-cia que tiene el resultado de un ensayo paraelegir el idioma de su publicación en países delengua no inglesa20. Tras estudiar las publica-ciones de una serie de investigadores alema-nes, se pudo comprobar cómo los estudioscon resultados positivos con mayor frecuenciase publicaban en revistas de lengua inglesa,mientras que los estudios negativos aparecían

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MEGAENSAYOS O METAANÁLISIS: MODAS O NECESIDADES

más a menudo en revistas alemanas. Es fre-cuente que metaanálisis realizados en paísesde lengua inglesa excluyan las publicacionesen otras lenguas. Este fenómeno genera unefecto similar al sesgo de publicación21,22.

Independencia de los ensayos

Los métodos estadísticos empleados paracombinar ensayos suponen independencia en-tre los mismos. A menudo los datos de unmismo ensayo se publican varias veces, en ge-neral aspectos parciales de los mismos, otrasveces hay claras duplicaciones. Como los artí-culos suelen aparecer en revistas diferentes ya veces incluso con autores diferentes, no esdifícil incluir el mismo ensayo más de una vezen un metaanálisis23.

Heterogeneidad entre estudios

Los efectos observados en los diferentes en-sayos a combinar pueden resultar heterogéne-os. Es decir, es posible que el efecto sea clara-mente a favor del nuevo tratamiento en unsubconjunto de los ensayos, pero que otrosensayos muestren un efecto nulo o incluso afavor del tratamiento estándar. En estas situa-ciones, más frecuentes de lo que sería desea-ble, se cuestiona la legitimidad de combinarefectos que apoyan hipótesis contrapuestas.Para detectar la existencia de heterogeneidadpueden realizarse tests estadísticos y es muyútil la gráfica de Galbraith24, que dibuja cadaensayo con un punto con coordenadas basa-das en el inverso de la precisión y el efecto es-tandarizado. En esta gráfica se pueden dibujarunas bandas de confianza, de manera que losensayos que quedan por fuera de ellas sonresponsables de la heterogeneidad. En casode detectar heterogeneidad, debe investigarsela causa de la misma25, que suele estar rela-cionada con diferencias de diseño y calidad delos ensayos (tabla I). De hecho, los resultadosde un metaanálisis sólo pueden ser interpreta-dos si la heterogeneidad se debe a diferenciasen la metodología de los ensayos26.

Algunos autores han intentado cuantificarde qué factores depende la magnitud del efec-to estimado27. Sus conclusiones son que losdefectos metodológicos, especialmente los re-lacionados con la asignación aleatoria de lospacientes, son la causa principal de sesgo enla estimación del efecto.

Para resolver el problema de la heterogenei-dad se han propuesto varias aproximaciones.

Pueden excluirse los ensayos de dudosa cali-dad que contribuyan de manera importante ala heterogeneidad del efecto. También se hasugerido emplear un factor de ponderaciónque disminuya el peso de los ensayos de peorcalidad en su contribución al resumen final delefecto15. Sin embargo, estas ponderacionesson subjetivas, por lo que no suelen ser bienaceptadas28. Si la causa de la heterogeneidadno puede ser explicada, o se debe a aspectosdel diseño que no se basan en la calidad y elinvestigador desea emplear todos los estudios,se ha propuesto el uso de modelos estadísti-cos con efectos aleatorios para generar un es-timador de efecto combinado que contemplela heterogeneidad29,30. Estos modelos supo-nen que la magnitud del efecto no es constan-te en todas las situaciones, sino que factoresno medidos modifican el efecto y hacen quelos investigadores observen una importante va-riabilidad. Algunos investigadores piensan queel uso de modelos con efectos aleatorios difí-cilmente está justificado. Peto y cols. opinanque estos modelos suponen que la muestra deensayos incluida en el metaanálisis es “repre-sentativa” del conjunto de posibles estudiosexistentes2. Ya que en general los estudios in-cluidos son todos los existentes, esta asunciónno está justificada y es preferible su métodode análisis que él llama “libre de asunciones”más que de efectos fijos. Greenland, a su vez,considera que estos modelos sólo pueden serel último recurso tras investigar la causa deheterogeneidad y no poder ser explicada28.

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TABLA IASPECTOS DEL DISEÑO DEL ENSAYO

QUE PUEDEN CONDUCIR AHETEROGENEIDAD

Definición de la enfermedad. Criteriosdiagnósticos

Características del tratamiento nuevo y deltratamiento control (placebo o activo)

Definición del resultado o de la medida de efecto

Población tratada: edad, sexo, razaDuración del estudioNivel de enmascaramiento: abierto, ciego

simple, doble ciegoTasa de abandonos y exclusiones no

justificadasTipo de randomización y efectividad de la

mismaTipo de análisis: explicativo o por intención

de tratar

Análisis de subgrupos

Un metaanálisis puede enfocarse para ana-lizar resultados que no fueron el objetivo prin-cipal de los ensayos incluidos. También puedeser que el interés se centre en el estudio delefecto en subgrupos de población con carac-terísticas especiales como ancianos, fumado-res, etc. La validez de las conclusiones delmetaanálisis en estas situaciones es dudosa.La aleatorización aplicada en cada estudio nopuede garantizar la homogeneidad de los pa-cientes comparados respecto a otros posiblesfactores confusores, y el gran tamaño demuestra global del metaanálisis no resuelveeste problema. Un análisis combinado de losestudios empleando datos individualizadoscon información sobre otras variables pronósti-cas puede permitir un ajuste de estos posiblesconfusores, pero el interés de la aleatorizaciónse pierde en muchos de estos casos y el estu-dio adquiere características observacionalesmás que experimentales, con las complejida-des añadidas que ello supone.

Obviamente, el tamaño de un metaanálisisen cuanto al número de ensayos y pacientesque incorpora es un factor importante de caraa valorar la validez del mismo. No es lo mismoun metaanálisis que combina cuatro ensayospequeños con varios cientos de pacientes queun metaanálisis que combina más de cien en-sayos con varias decenas de miles de pacien-tes. Un tamaño grande orienta a que se ha re-alizado un gran esfuerzo para evitar el sesgode publicación. En el mejor de los casos sepuede solicitar a los investigadores de los en-sayos los datos originales y crear un grupo dereanálisis combinado. Los ejemplos que exis-ten de estas iniciativas han proporcionado re-sultados de validez similar a la de los megaen-sayos2,31.

Discordancias entre los resultados demetaanálisis y megaensayos

El metaanálisis, a pesar de los problemasmencionados, ha alcanzado gran prestigio enlos últimos tiempos gracias al esfuerzo de al-gunos grupos por normalizar su metodología ygenerar informes periódicos con la evidenciacientífica acumulada en diversos campos de laterapéutica32. Recientemente, sin embargo,existen ejemplos de conclusiones discordantesentre los resultados de metaanálisis y megaen-sayos. Tal vez el más notorio ha sido el resulta-do del ensayo ISIS-4 respecto al papel del

magnesio en el tratamiento agudo del infartode miocardio. Este megaensayo, con 58.050pacientes, proporcionó un resultado negativocuando un metaanálisis previo había estimadoun gran efecto, que había sido confirmado porotro ensayo relativamente grande, el LIMIT-2con 2.316 pacientes. Ha habido gran discu-sión en la literatura para intentar explicar lasdiscordancias entre estos resultados. Los cre-yentes en el efecto beneficioso del magnesioatribuyen la falta de eficacia en el ISIS-4 a unproblema con el tiempo de administración, pe-ro es difícil pensar que si realmente existe esteefecto no haya sido apreciado por un ensayode tal magnitud. Existen otros ejemplos simila-res en la literatura33, lo que ha generado inte-rés en explorar de qué factores dependen lasdiscordancias y evaluar la capacidad predicti-va de los metaanálisis respecto al efecto de-mostrado por los megaensayos. En general, seconsideran los resultados de los megaensayoscomo el patrón de referencia con validez abso-luta, y cualquier discrepancia entre éstos y losmetaanálisis se achaca a deficiencias metodo-lógicas de éstos últimos, en especial al sesgode publicación17.

Villar y cols. han comparado el resultado de30 metaanálisis realizados en diversas áreasterapéuticas en medicina perinatal, tras excluirel ensayo de mayor tamaño (n>1.000) con elresultado de éste último34. Los resultadosmostraron un buen acuerdo general en cuantoa la dirección del efecto (80%), pero sólo un60% coincidieron en dirección y significaciónestadística. El valor predictivo positivo, es de-cir, la probabilidad de que un metaanálisis po-sitivo sea confirmado por un megaensayo fuedel 50 al 67% según la magnitud del efectoobservado. Los autores notaron que la mayoríade los metaanálisis proporcionaron un estima-dor del efecto mayor que los megaensayos dereferencia. Este fenómeno puede explicarsepor una mayor probabilidad de un error de ti-po I en los ensayos pequeños incluidos, porsesgos de publicación y por diferencias en elenfoque de los ensayos, que en general esmás pragmático en los grandes y más explica-tivo en los pequeños35.

Cappelleri y cols. reexaminaron de manerasimilar los resultados de 79 metaanálisis ycompararon el resultado de la combinación delos estudios pequeños con la combinación delos grandes (n>1.000)36. En su análisis, en un90% de las ocasiones no había diferencias es-tadísticamente significativas entre los estima-dores del efecto del metaanálisis y de los en-

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sayos grandes. Sin embargo, las discrepanciasse duplicaban si se empleaba un modelo deefectos fijos para realizar la combinación delos estudios. Los autores encontraron explica-ciones a 10 de los 15 ensayos con resultadosdiscordantes. Los motivos más frecuentes fue-ron diferencias en la tasa de eventos en el gru-po control entre los ensayos pequeños y losgrandes y ligeras diferencias en el protocolo.En un metaanálisis se sospechó la existenciade sesgo de publicación.

Recientemente, LeLorier y cols. han compa-rado los resultados de megaensayos (n >1.000) publicados en 4 revistas prestigiosasde medicina (NEJM, Lancet, Ann Int Med yJAMA), con metaanálisis sobre los mismos te-mas publicados previamente37. Estos autoresno han reanalizado los metaanálisis como ha-cían los anteriores, sino que compararon losresultados de diferentes publicaciones (metaa-nálisis y megaensayos) desde el punto de vistade significación estadística. Tras identificar 12megaensayos y 19 metaanálisis con 40 resul-tados de interés, el acuerdo global fue mode-rado, con un valor predictivo positivo del 68%y un valor predictivo negativo del 67%. Los au-tores señalan que el dicotomizar el resultadoen positivo-negativo según un criterio estadísti-co resalta las discordancias, pero es el criterioque suele emplearse para decidir si una nuevaterapia debe incorporarse a la práctica rutina-ria. Según sus resultados, si no se hubieranrealizado megaensayos, en un 32% de lasocasiones se habría adoptado el uso de pautasterapéuticas ineficaces y se habrían desecha-do tratamientos eficaces en un 33% de lasocasiones. La revisión de motivos de discre-pancia es similar a la de los autores anteriores.

En conclusión, metaanálisis y megaensayosson estudios complementarios. Los metaanáli-sis son herramientas muy útiles para sintetizarla información y permiten generar hipótesis,pero no son adecuados para contrastarlas conseguridad absoluta. Por sus características ob-servacionales están expuestos a sesgos, en es-pecial los de publicación, y los estudios deconcordancia de sus resultados con los de losmegaensayos no son todo lo tranquilizadoresque sería deseable. En general, no deberíanusarse para recomendar pautas de tratamientoen ausencia de ensayos de suficiente tamaño.Los megaensayos continúan siendo necesariospara establecer la evidencia de la superioridadde un tratamiento cuando el efecto es de pe-queña magnitud. Sin embargo, los megaensa-yos no pueden resolver todas las preguntas,

como qué efecto tiene una dosis diferente dela ensayada, o un régimen diferente, o en pa-cientes que no cumplían los criterios de inclu-sión. En estas situaciones, la informaciónaportada por los metaanálisis bien realizadosserá la de mejor calidad disponible.

BIBLIOGRAFÍA1. Yusuf S, Collins R, Peto R. Why do we need lar-

ge, simple randomized trials? Stat Med 1984; 3:409-420.

2. Peto R, Collins R, Gray R. Large-scale randomi-zed evidence: large, simple trials and overviewsof trials. J Clin Epidemiol 1995; 48: 23-40.

3. Lubsen J. Mega-trials: is meta-analysis an alter-native?. Eur J Clin Pharmacol 1996; 49 (Suppl1): S29-S33.

4. Victor N. “The challenge of meta-analysis”: dis-cussion. Indications and contra-indications formeta-analysis. J Clin Epidemiol 1995; 48: 5-8.

5. Guallar E, Damián J, Martín-Moreno JM. Metaa-nálisis y revisiones sistemáticas en cardiología.Rev Esp Cardiol 1997; 50: 345-354.

6. Lau J, Antman EM, Jimenez-Silva J, KupelnickB, Mosteller F, Chalmers TC. Cumulative meta-analysis of therapeutic trials for myocardial in-farction. N Engl J Med 1992; 327: 248-254.

7. Lau J, Schmid CH, Chalmers TC. Cumulativemeta-analysis of clinical trials builds evidence forexemplary medical care. J Clin Epidemiol 1995;48: 45-57.

8. Chalmers TC, Lau J. Changes in clinical trialsmandated by the advent of meta-analysis. StatMed 1996; 15: 1263-1268.

9. Chalmers TC, Lau J. Meta-analytic stimulus forchanges in clinical trials. Stat Methods Med Res1993; 2: 161-172.

10. Pocock SJ. The role of external evidence in datamonitoring of a clinical trial. Stat Med 1996; 15:1285-1293.

11. Anello C, Fleiss JL. Exploratory or analytic meta-analysis: should we distinguish between them? JClin Epidemiol 1995; 48: 109-116.

12. D’Agostino RB, Weintraub M. Meta-analysis: amethod for synthesizing research. Clin Pharma-col Ther 1995; 58: 605-616.

13. Light RJ. Accumulating evidence from indepen-dent studies: what we can win and what we canlose. Stat Med 1987; 6: 221-231.

14. Chalmers TC, Smith HJr, Blackburn B, et al. Amethod for assessing the quality of a randomi-zed control trial. Controlled Clin Trials 1981; 2:31-49.

15. Detsky AS, Naylor CD, O’Rourke K, McGeer AJ,Abbe KA. Incorporating variations in the qualityof individual randomized trials into meta-analy-sis. J Clin Epidemiol 1992; 45: 255-265.

16. Felson DT. Bias in meta-analytic research. J ClinEpidemiol 1992; 45: 885-892.

60


17. Egger M, Smith GD, Schneider M, Minder C.Bias in meta-analysis detected by a simple,graphical test. Br Med J 1997; 315: 629-634.

18. Gleser LJ, Olkin I. Models for estimating thenumber of unpublished studies. Stat Med 1996;15: 2493-2507.

19. Meinert CL. Toward prospective registration ofclinical trials. Controlled Clin Trials 1988; 9: 1-5.

20. Egger M, Zellweger-Zähner T, Schneider M, Jun-ker C, Lengeler C, Antes G. Language bias inrandomised controlled trials published in Englishand German. Lancet 1997; 350: 326-329.

21. Gregoire G, Derderian F, Le LJ. Selecting thelanguage of the publications included in a meta-analysis: is there a Tower of Babel bias? J ClinEpidemiol 1995; 48: 159-163.

22. Moher D, Fortin P, Jadad AR, Juni P, Klassen T,LeLorier J, et al. Completeness of reporting oftrials published in languages other than English:implications for conduct and reporting of syste-matic reviews. Lancet 1996; 347: 363-366.

23. Tramèr MR, Reynolds DJM, Moore RA, McQuayHJ. Impact of covert duplicate publication onmeta-analysis: a case study. Br Med J 1997;315: 635-640.

24. Galbraith RF. A note on graphical presentationof estimated odds ratios from several clinicaltrials. Stat Med 1988; 7: 889-894.

25. Thompson SG. Why sources of heterogeneity inmeta-analysis should be investigated. BMJ1994; 309: 1351-1355.

26. Thompson SG, Pocock SJ. Can meta-analysesbe trusted? Lancet 1991; 338: 1127-1130.

27. Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG.Empirical evidence of bias. JAMA 1995; 273:408-412.

28. Greenland S. Invited commentary: a critical lookat some popular meta-analytic methods. Am JEpidemiol 1994; 140: 290-296.

29. DerSimonian R, Laird NM. Meta-analysis in clini-cal trials. Controlled Clin Trials 1986; 7: 177-188.

30. Stram DO. Meta-analysis of published data usinga linear mixed-effects model. Biometrics 1996;52: 536-544.

31. Sandercock P. Collaborative worldwide overviewsof randomized trials. Ann NY Acad Sci 1993;703: 149-154.

32. Chalmers I. The Cochrane collaboration: prepa-ring, maintaining, and disseminating systematicreviews of the effects of health care. Ann NYAcad Sci 1993; 703: 156-163.

33. Borzak S, Ridker PM. Discordance between me-ta-analyses and large-scale randomized, contro-lled trials. Examples from the management ofacute myocardial infarction. Ann Int Med 1995;123: 873-877.

34. Villar J, Carroli G, Belizan JM. Predictive abilityof meta-analyses of randomised controlled trials.Lancet 1995; 345: 772-776.

35. Villar J, Piaggio G, Carroli G, Donner A. Factorsaffecting the comparability of meta-analyses andlargest trials results in perinatology. J Clin Epide-miol 1997; 50: 997-1002.

36. Cappelleri JC, Ioannidis JP, Schmid CH, de Fe-rranti SD, Aubert M, Chalmers TC, et al. Largetrials vs meta-analysis of smaller trials: how dotheir results compare? JAMA 1996; 276: 1332-1338.

37. LeLorier J, Gregoire G, Benhaddad A, Lapierre J,Derderian F. Discrepancies between meta-anali-ses and subsequent large randomized, contro-lled trials. N Engl J Med 1997; 337: 536-542.

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DISCUSIÓN

E. GUALLAR: En primer lugar convendría mati-zar que las limitaciones mencionadas de losmetaanálisis, como el sesgo de publicación,los problemas en la calidad, la heterogenei-dad, etc., constituyen también limitacionesen general para toda la literatura científica yno son exclusivas del metaanálisis. Cualquierensayo clínico muy bien diseñado y perfecta-mente analizado que aparece publicado enuna revista está afectado por el sesgo de pu-blicación, porque cuando lo leemos no esta-mos viendo los otros artículos sobre este te-ma con resultados nulos y que no se publi-can. Tal vez una de las grandes ventajas delmetaanálisis es que ha puesto de manifiestola existencia de unas limitaciones que debentenerse siempre en cuenta. En referenciacon algunos comentarios sobre la aproxima-ción bayesiana a algunos de estos proble-

mas, no puedo resistir la tentación de pre-guntarme sobre el hecho de que cuando no-sotros disponemos de un metaanálisis no po-demos ignorar que no tenemos nada de in-formación Por tanto, desde el punto de vistaético y desde el punto de vista terapéutico,¿cómo debemos tratar esta información pre-via de que disponemos, y hasta qué puntopodemos ignorar la evidencia que hay acu-mulada hasta el momento a la hora de dise-ñar o plantear un nuevo ensayo?

V. MORENO: Creo que, claramente, no se pue-de ignorar la información previa disponible.Cuando sobre el tema de las interaccionesentre metaanálisis y megaensayos he dichoque no estaba de acuerdo en tres puntos yuno de ellos era precisamente éste, estabapensando en la manera como se planteabanen la publicación de Chalmers en el Statistics

in Medicinea. En concreto, no estoy deacuerdo en la conclusión de los autores deque no hace falta realizar más ensayos cuan-do el resultado de un metaanálisis es conclu-yente sobre la existencia o no de efecto. Losresultados contrapuestos entre metaanálisisy megaensayos avalan este punto. Por otrolado, en mi opinión, es lícito diseñar un nue-vo ensayo clínico apurando el tamaño demuestra por falta de recursos, en base aaprovechar toda la información previa, perosiempre debe reconocerse que únicamentese aportará una información más y que nun-ca llevará a una conclusión definitiva sobre eltema.

G. URRÚTIA: En esta y otras presentaciones dehoy se ha comentado el tema del sesgo depublicación, es decir, la dificultad de publi-car los estudios con resultados negativos, he-cho atribuible tanto a los intereses obvios dela industria, como a la censura que ejercenlos editores de las revistas y/o a la inflavalora-ción de la relevancia científica de dichos re-sultados negativos por parte de los propiosinvestigadores. Como representante aquí dela Colaboración Cochrane me gustaría dar aconocer la existencia de un proyecto finan-ciado por el Fondo de Investigación Clínicacuyo objetivo es la identificación y la descrip-ción de la totalidad de ensayos clínicos reali-zados en España desde el año 1971, tanto sihan sido publicados como si no. De formaretrospectiva, y prospectivamente a partir deahora (como parte de la estrategia de la Co-laboración Cochrane), dicha identificación yel posterior seguimiento de los estudios po-drá aportar información valiosa que puedaser incorporada a revisiones sistemáticas dela eficacia de las distintas intervenciones sa-nitarias.

R. PLANAS: Sobre el tema de los resultados ne-gativos de los estudios y el sesgo que se ge-nera por su falta de publicación me gustaríaañadir algunos comentarios. En una reuniónde consenso sobre hipertensión portal, se lle-gó al acuerdo de que para el caso de los en-sayos clínicos sería recomendable exigir enel contrato la obligación de publicación de

los resultados generados por el estudio inclu-so cuando éstos fueran negativos. Ello evita-ría problemas muy habituales que sufrimoslos investigadores a la hora de difundir nues-tros resultados y contribuiría de forma impor-tante a la divulgación de datos que difícil-mente pueden ser incluidos en estudios derevisión.

J.M. MIRÓ: Quisiera únicamente incluir muybrevemente algunos comentarios generales.En primer lugar, es cierto que los contratoscon la industria farmacéutica limitan de ma-nera muy importante la divulgación de los re-sultados de los ensayos clínicos que se reali-zan. Por otro lado, considero muy interesantela iniciativa de crear una base de datos contodos los ensayos clínicos que se realizan ennuestro país. Esta lista, que debería estar alalcance de los grupos de investigadores, po-dría ser una fuente de información muy inte-resante que, entre otras ventajas, evitaría lainnecesaria repetición de algunos estudios.Por último, creo que no existe la infraestruc-tura necesaria en nuestro país para poder re-alizar una monitorización activa de aquellosensayos clínicos en los que el promotor esun individuo o una institución y no es la in-dustria farmacéutica. En mi opinión y comouna posibilidad más para mejorar la calidadde la investigación clínica en los centros hos-pitalarios, los Comités Éticos de InvestigaciónClínica deberían disponer de medios paradesarrollar el correcto seguimiento de los en-sayos clínicos.

X. CARNÉ: Recientemente y por parte de loseditores de diversas publicaciones científi-cas, como Richard Horton de The Lancetb,se ha anunciado lo que se denomina una“amnistía editorial” que promueve la divulga-ción de todos los ensayos clínicos que se co-nozcan, con resultados positivos o no, hayano no sido publicados, ya sea en forma de re-sumen o de artículo original completo. Ellopuede contribuir a la creación de bases dedatos mucho más completas sobre los ensa-yos clínicos, lo que puede resultar de graninterés científico por los motivos que se hancomentado anteriormente.

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aCorresponde a la referencia bibliográfica número 8 deeste capítulo de la monografía.

bHorton, R. Medical editors trial amnesty. Lancet 1997;350:756 [Commentary]

Introducción

En 1993, Sackett y Cook se preguntaban siera posible aprender algo de los ensayos clíni-cos de tamaño pequeño1. Su respuesta fueafirmativa: los ensayos clínicos pequeños pue-den servir para desafiar los conocimientos clí-nicos existentes y, en último término, sus re-sultados siempre se pueden incorporar a unmetaanálisis posterior para así contribuir alcuerpo de conocimientos clínicos. En el pre-sente artículo se revisa la importancia del ta-maño muestral en los ensayos clínicos, y seargumenta que incluso los posibles beneficiosde los ensayos clínicos pequeños descritos porSackett y Cook pueden ser excesivamente op-timistas. Las reflexiones de este artículo secentran en los ensayos clínicos comparativosde grupos paralelos. Los estudios de seguridady eficacia, de evaluación del mecanismo deacción y de búsqueda de dosis (fases I y II)tienen unas características propias que se es-capan a los objetivos de este trabajo2,3. Porotro lado, los diseños cruzados pueden au-mentar la precisión de las estimaciones y la in-formación obtenida de una muestra reducidade pacientes4. Su utilidad para aumentar laprecisión de los estudios y las limitaciones queconllevan se discuten en la última sección deltrabajo.

¿Qué es un ensayo clínico pequeño?

Desde el punto de vista puramente estadísti-co, un estudio es pequeño si no tiene una po-tencia razonable para detectar un efecto clíni-camente relevante5. En este sentido, un ensa-yo puede estudiar miles de pacientes, pero serpequeño por evaluar una intervención de efi-cacia pequeña o una enfermedad rara. En es-te trabajo, sin embargo, se propone una defini-ción de ensayo clínico pequeño en función deltamaño muestral absoluto (tabla I), en parte

porque esta tendencia se está consolidandopara los ensayos clínicos de mayor tamaño (ladefinición habitual de ensayos grandes es apartir de 1.000 pacientes y la de megaensayosa partir de 10.000 pacientes)6-8, y en parteporque algunas limitaciones de los ensayos clí-nicos pequeños no dependen de su precisiónestadística. Los ensayos clínicos pequeños sonaquellos con 100 pacientes en total o menos,aunque en este grupo cabe distinguir los mi-niensayos (10 pacientes o menos), en los quelos problemas de los ensayos clínicos peque-ños se acentúan todavía más, y los ensayosclínicos en un sólo paciente (n-of-1 clinicaltrials)9-12, que tienen más relevancia en lapráctica clínica individual que en la evaluaciónde la eficacia de los medicamentos.

La importancia del tamaño muestral

El principal motivo por el que es necesarioun tamaño muestral suficiente es garantizaruna precisión mínima en las estimaciones3,13.Cuanto mayor sea el tamaño muestral, mayorserá la precisión de las variables de valoracióndel estudio, aunque el número de pacientes aincluir dependerá del tipo de variable de valo-ración, de la eficacia de la intervención, de lavariabilidad de las medidas y de las probabili-dades de error de tipo I (α) y de tipo II (β). Co-mo ejemplo, en la figura 1 se presenta el re-

¿Qué podemos aprender de los ensayos clínicos pequeños?

Eliseo Guallar1, Javier Damián1, Fernando García-Alonso2

1 Departamento de Epidemiología y Bioestadística, Escuela Nacional de Sanidad, Instituto de Salud Carlos III, Madrid.2 Centro Nacional de Farmacobiología, Instituto de Salud Carlos III, Madrid.

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TABLA ICLASIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

SEGÚN SU TAMAÑO MUESTRAL TOTALTamaño muestral Tipo de estudio

1 N = 12-10 Miniensayo

11-100 Pequeño101-1.000 Moderado

1.001-10.000 Grande> 10.000 Megaensayo

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Fig. 1. Distribución de las diferencias de las medias de 200 estudios simulados de tamaños 10 (dos grupos de 5pacientes), 30 (dos grupos de 15) y 100 (dos grupos de 50) obtenidos a partir de los valores de colesterol totalde los participantes en grupo control del estudio EURAMIC. Las diferencias se expresan en mmol/l.

40

30

20

10

0

Frec

uenc

ia

–1,5 –1 –0,5 0 0,5 1 1,5

Diferencia de medidas muestrales de tamaño 5

40

30

20

10

0

Frec

uenc

ia

–1,5 –1 –0,5 0 0,5 1 1,5


40

30

20

10

0

Frec

uenc

ia

–1,5 –1 –0,5 0 0,5 1 1,5


sultado de simular, por muestreo aleatoriosimple, 200 “estudios” de tamaños 10 (dosgrupos de 5 pacientes), 30 (dos grupos de 15)y 100 (dos grupos de 50) a partir de las deter-minaciones de colesterol total del grupo con-trol del estudio EURAMIC14, constituido por561 sujetos con concentraciones de colesteroltotal de 5,6 ± 1,1 mmol/l (media ± desviacióntípica). En cada uno de estos estudios, se hacalculado la diferencia entre los dos gruposaleatorios. Como todos los pacientes procedende una muestra sobre la que no se realizó nin-guna intervención, las diferencias entre losgrupos se distribuyeron alrededor del 0, perola amplitud de la distribución de las diferen-cias de las medias permite evaluar visualmen-te la precisión de cada tamaño muestral. En lafigura 1, el 95% de las diferencias de las me-dias de dos muestras de tamaño 5 (n total =10) están comprendidas entre –1,5 y 1,3mmol/l, las de dos muestras de tamaño 15 (ntotal = 30) entre –0,8 y 0,8 mmol/l, y las dedos muestras de tamaño 50 (n total = 100)entre –0,4 y 0,4 mmol/l. Para los estudios de

tamaño 30, por ejemplo, el rango de variacióndel 95% de las diferencias de las medias fuede 1,5 desviaciones típicas, lo que proporcio-na una idea aproximada de la precisión de lasmuestras de este tamaño.

Para concretar más la precisión que puedenaportar estudios con tamaños muestrales infe-riores a 100, se pueden construir curvas deltamaño muestral necesario para detectar dife-rentes efectos, asumiendo unas probabilida-des de error de tipo I y de tipo II predetermina-das3. En la figura 2 se presenta una de estascurvas para evaluar el efecto previsto de la in-tervención como el número de desviaciones tí-picas de reducción o aumento en la variablede valoración que interese detectar, con α =0,05 bilateral y una potencia del 90%. Comose puede apreciar, con un estudio de 100 pa-cientes (50 en cada uno de los dos grupos detratamiento) se pueden detectar efectos supe-riores a 0,65 desviaciones típicas, pero la po-tencia para detectar efectos menores estaráprogresivamente más comprometida, por loque los tamaños muestrales inferiores a 100

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¿QUÉ PODEMOS APRENDER DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS PEQUEÑOS?

500

450

400

350

300

250

200

150

100

50

0

Tam

año

mue

stra

l

0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3 1,5 1,7

Efecto (n.º de desviaciones típicas)

Fig. 2. Tamaño muestral total necesario para detectar un efecto (expresado como número de desviaciones típi-cas de diferencia) al comparar una medida continua en dos grupos iguales con una probabilidad de error de tipoI de 0,05 (bilateral) y una potencia del 90%.

tan sólo tienen potencia adecuada para detec-tar efectos relativamente grandes.

En el caso de variables cualitativas, la capa-cidad de los ensayos pequeños para detectarefectos clínicos relevantes es todavía menorque para variables cuantitativas. En la figura 3se presenta el efecto protector más cercano alvalor nulo que podría detectar un ensayo clíni-co de tamaño n = 100 (50 pacientes por gru-po) con α = 0,05 bilateral y una potencia del90%, para un rango de probabilidades de de-sarrollar la enfermedad en el grupo control. Sila probabilidad de enfermedad en el grupocontrol es del 50%, por ejemplo, la interven-ción deberá tener una eficacia del 61% (riesgorelativo de 0,39) para poderla detectar conuna potencia del 90%, mientras que si la pro-babilidad de enfermedad en el grupo controles del 25%, la eficacia de la intervención ten-drá que ser del 88%. Como se puede apreciar,con variables de valoración dicotómicas, los

ensayos clínicos de tamaño pequeño tan sóloson útiles cuando la probabilidad de desarro-llar la enfermedad en el grupo control es ele-vada y la eficacia de la intervención grande,una combinación poco habitual. Para otros ti-pos de variables de valoración, como tiemposde supervivencia, la utilidad de los ensayos clí-nicos pequeños es todavía más limitada3. Ade-más, en esta evaluación de la precisión de unestudio aún no se ha hecho referencia a facto-res adicionales que suelen comprometer la po-tencia de los ensayos clínicos, como son lapérdida de sujetos de estudio que no comple-tan el protocolo y el no cumplimiento con lasintervenciones en estudio3,15-17.

La evaluación realizada de la precisión de losensayos pequeños no permite todavía concretarsu utilidad, pero sí permite descartar algunosusos de estos estudios. Como se ha visto, es di-fícil justificar estudios pequeños con variablesde valoración cualitativas o de supervivencia.

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1

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Rie

sgo

rela

tivo

(1-e

ficac

ia)

0,25 0,35

Probabilidad de respuesta en grupo control

0,45 0,55 0,65 0,75

Fig. 3. Mínimo riesgo relativo (1 - eficacia) detectable con una probabilidad de error de tipo I de 0,05 (bilateral) yuna potencia del 90% en un estudio de 100 pacientes (50 por grupo) para una variable de valoración dicotómi-ca, según diferentes probabilidades de desarrollar la enfermedad en el grupo control.

Incluso con variables de valoración continuas,tan sólo tiene sentido realizar ensayos peque-ños si existen razones para sospechar que elefecto va a ser importante. En cualquier caso,los ensayos pequeños con grupos paralelos raravez permitirán estudiar más de dos fármacos si-multáneamente, ni realizar análisis de subgru-pos con una potencia razonable (la precisión deestos análisis es menor ya que comparan las di-ferencias tratamiento-control del efecto del fár-maco en estudio entre los subgrupos)18.

Otros problemas de los ensayos clínicospequeños

Las limitaciones de los ensayos clínicos pe-queños discutidas hasta ahora se han basadoen criterios estadísticos, fundamentalmente enlos conceptos relacionados de precisión y po-tencia. Sin embargo, los ensayos clínicos pe-queños cuentan con limitaciones más allá delas que se pueden derivar de estos criterios, yque tan sólo se están poniendo de manifiestoen fechas recientes.

En primer lugar, los ensayos clínicos peque-ños difieren de los de mayor tamaño no sóloen cuanto a su precisión, sino en cuanto a sucalidad. Aunque una muestra pequeña permi-te un mayor control en el proceso de recogidade datos, en la práctica muchos ensayos pe-queños se realizan de forma menos rigurosa.El esfuerzo que conlleva la realización de unestudio grande es tan importante que los pro-motores y los investigadores se aseguran quetienen un sistema de control de calidad ade-cuado, a menudo con comités de monitoriza-ción externos. Sin embargo, los ensayos clíni-cos pequeños están más limitados en el tiem-po y requieren un esfuerzo inferior, por lo quees frecuente que se realicen con menor rigor.El impacto que la menor calidad tiene en unensayo concreto es difícil de predecir, peroexiste un consenso relativamente amplio queindica que los estudios de menor calidad de-ben tener menos relevancia en la evaluaciónde las intervenciones.

En segundo lugar, aunque los ensayos pe-queños se realicen de forma adecuada, susresultados serán más susceptibles a otras limi-taciones metodológicas, como pueden ser lainfluencia desmesurada de observaciones ex-tremas, la dificultad en la evaluación de lasasunciones estadísticas, o las limitaciones enla utilización de modelos multivariantes3.

Sackett y Cook argumentan que, suponiendoque los ensayos clínicos estén correctamente

realizados, sus resultados se podrán utilizar enun metaanálisis posterior, por lo que la falta deprecisión de los estudios pequeños no impideque puedan contribuir con una cierta informa-ción a la evaluación global de la eficacia deuna intervención1. El problema de este argu-mento es la existencia del sesgo de publica-ción, que se produce debido a que la probabili-dad de publicar un estudio depende en partede sus resultados (se publican preferentemen-te aquellos estudios con resultados estadística-mente significativos)19-21. De hecho, se estimaque la probabilidad de publicar un estudio es-tadísticamente significativo, a igualdad de otrosfactores, es entre 2 y 4 veces superior a la depublicar un estudio nulo, y que además eltiempo de publicación para los estudios signifi-cativos se reduce aproximadamente, a la mi-tad. El sesgo de publicación limita la validez delos metaanálisis debido a que los ensayos ac-cesibles para las revisiones sistemáticas sonuna muestra sesgada de todos los ensayos. Seha comprobado que los estudios pequeños tie-nen un mayor riesgo de no publicación, enparte porque son con mucha frecuencia noconcluyentes (debido a una limitada potencia),y en parte porque muchos de ellos ni siquierase finalizan. Así, por ejemplo, en el seguimientode los protocolos presentados al comité éticodel hospital Royal Prince Alfred de Sydney, sevio que al cabo de 5 años se habían concluidotodos los estudios con más de 100 pacientes(un total de 141 estudios), mientras que no seconcluyeron 40 (17%) de los 231 estudios demenos de 100 pacientes21. El riesgo de noconclusión y de no publicación de los ensayospequeños ha llevado a proponer que los meta-análisis excluyan de forma sistemática todoslos estudios de menos de 100 pacientes, paraasí reducir el sesgo de publicación22. Si estamedida se adoptara de forma general, la con-tribución de los ensayos de tamaño pequeñose vería muy comprometida.

Finalmente, un problema añadido de los en-sayos pequeños procede del alto grado de se-lección de pacientes que suelen participar eneste tipo de estudio. La selección de pacientespoco representativos para ensayos clínicos seha justificado argumentando que la aleatoriza-ción garantiza la validez interna de los resulta-dos. Recientemente, sin embargo, se estácomprobando que muchas intervenciones noson igual de eficaces en pacientes muy selec-cionados (probablemente casos más graves,con peor respuesta a otras intervenciones) quelos pacientes que van a recibir la intervención

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en la práctica habitual, generalmente menosseleccionados. En este último caso, los ensa-yos pequeños con pacientes muy selecciona-dos serán válidos desde el punto de vista me-todológico, pero la utilidad clínica de sus resul-tados será limitada.

Ensayos clínicos en un único paciente (n=1)

Si el criterio para definir el tamaño de los es-tudios es el número de pacientes, el caso másextremo de estudio pequeño es el ensayo clíni-co en un sólo paciente (n-of-1 clinical trial)9-12.En estos ensayos el paciente recibe el trata-miento y el placebo (u otro tratamiento) entiempos diferentes, con asignación aleatoria delos períodos en los que se administra cada in-tervención. Los ensayos clínicos en un sólo pa-ciente son, por tanto, la mínima expresión deun ensayo clínico cruzado.

Una de las principales justificaciones paraeste tipo de estudios parece ser la dificultadpara aplicar los resultados de los ensayos tra-dicionales a casos clínicos concretos. Los en-sayos clínicos en un solo paciente pueden serútiles para determinar la terapia más adecua-da en un paciente concreto11,23 y pueden es-tar justificados en el tratamiento de procesoscrónicos que alteren la calidad de vida del pa-ciente y para los que existan varias alternativasde eficacia similar11. En este sentido, estos es-tudios pueden considerarse como la aplica-ción de una conducta sistemática en la elec-ción de un tratamiento.

La utilidad de los ensayos clínicos en un so-lo paciente para evaluar la eficacia de una in-tervención, sin embargo, parece limitada a lafase descriptiva, y estos ensayos no suelen irmás allá de la generación de hipótesis, aun-que pueden aportar información valiosa en al-gunas situaciones especiales, como síndromespoco frecuentes o enfermedades raras. Comoestudios analíticos, los ensayos clínicos en unsolo paciente pueden acreditar una alta vali-dez interna, pero su generalizabilidad es muylimitada, por lo que su utilidad en la evalua-ción de la eficacia de las intervenciones tera-péuticas es escasa.

Usos y alternativas a los ensayos clínicos de tamaño pequeño

A lo largo de este trabajo se han revisado laslimitaciones de los ensayos clínicos pequeños,poniéndose de manifiesto que su utilidad serálimitada en numerosas situaciones clínicas.

¿Cuándo estará justificado realizar un ensayoclínico pequeño? Una situación en la que pa-recen justificados es cuando los estudios demayor tamaño son inviables. Así, por ejemplo,en estudios de intervención nutricional o meta-bólica, es necesario mantener a un grupo depacientes durante un período prolongado detiempo con una dieta experimental definida yen condiciones de observación continuada24.Por motivos logísticos, estos estudios tienenque ser de pequeño tamaño, y probablementees mejor realizar estudios pequeños controla-dos rigurosamente que estudios más grandessin estos controles.

Desde el punto de vista metodológico, haydos alternativas que pueden mejorar la eficien-cia cuando el número de pacientes es limitado.La primera opción consiste en utilizar diseñoscruzados4, que basan sus estimaciones en loscomponentes intraindividuales de la variabili-dad de las medidas y, por tanto, aumentan laprecisión y la potencia. Aunque los ensayoscruzados pueden ayudar a solucionar los pro-blemas de potencia insuficiente, es necesariorecalcar que no solucionan los otros problemasmencionados de los ensayos pequeños (entreotros, la mayor tendencia al sesgo de publica-ción, los controles de calidad menos rigurosos,la influencia excesiva de observaciones extre-mas, y la dificultad para evaluar las asuncionesde los análisis). Además, los ensayos cruzadospresentan problemas propios ampliamente dis-cutidos en la literatura4.

La otra alternativa en el diseño de los estu-dios que puede resultar en un menor tamañomuestral es la realización de estudios en dosetapas3,25. Básicamente se trata de diseñar en-sayos clínicos de tamaño adecuado, pero conun análisis intermedio planificado. Si en esteanálisis la respuesta al tratamiento está por en-cima o por debajo de unos valores predetermi-nados, el estudio se interrumpe por considerarque la intervención no es eficaz o que ya ha de-mostrado su eficacia. Por el contrario, si los re-sultados se encuentran entre los límites prefija-dos, el ensayo se concluye hasta el final paraobtener una estimación más precisa de la efica-cia. Aunque en muchas ocasiones habrá quecontinuar el estudio hasta alcanzar el tamañomuestral total, este tipo de diseños permitirá in-terrumpir los ensayos con intervenciones muyeficaces o nulas, aumentando la eficiencia delos recursos empleados en investigación.

Como se ha discutido, las contribucionesque pueden realizar los ensayos clínicos pe-queños son limitadas, y esto no se debe sólo a

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problemas de precisión. En la práctica, parecerazonable suponer que este tipo de estudiosva a continuar realizándose, por lo que la me-jor actitud ante este tipo de trabajos es la deescepticismo constructivo, recordando que losestudios pequeños nulos pueden tener pocapotencia para detectar efectos relevantes,mientras que los estudios pequeños significati-vos pueden corresponder a errores de tipo Ique han visto la luz más fácilmente que estu-dios similares con resultados nulos.

BIBLIOGRAFÍA1. Sackett DL, Cook DJ. Can we learn anything

from small trials? Ann N Y Acad Sci 1993; 703:25-31.

2. Bakke OM, Carné X, García-Alonso F. Ensayosclínicos con medicamentos. Barcelona:Mosby/Doyma Libros, 1994.

3. Piantadosi S. Clinical trials. A methodologic pers-pective. Nueva York: Wiley and Sons, 1997.

4. Jones B, Kenward MG. Design and analysis ofcross-over trials. Londres: Chapman and Hall,1989.

5. Freiman JA, Chalmers TC, Smith HJ, KueblerRR. The importance of beta, the type II error,and sample size in the design and interpretationof the randomized controlled trial: survey of twosets of ‘negative’ trials. En: Bailar JCI, MostellerF (ed). Medical uses of statistics, 2ª ed. Boston:NEJM Books, 1992;357-373.

6. Villar J, Carroli G, Belizán JM. Predictive abilityof meta-analysis of randomized controlled trials.Lancet 1995; 345: 772-776.

7. Cappelleri JC, Ioannidis JPA, Schmid CH, de Fe-rranti SD, Aubert M, Chalmers TC, et al. Largetrials vs meta-analysis of smaller trials. How dotheir results compare? JAMA 1996; 276: 1332-1338.

8. LeLorier J, Grégoire G, Benhaddad A, Lapierre J,Derderian F. Discrepancies between meta-analy-ses and subsequent large randomized, contro-lled trials. N Engl J Med 1997; 337: 536-542.

9. McLeod RS, Taylor DW, Cohen Z, Cullen JB.Single-patient randomised clinical trial. Use indetermining optimum treatment for patient withinflammation of Kock continent ileostomy reser-voir. Lancet 1986; 1: 726-728.

10. Guyatt GH, Keller JL, Jaeschke R, RosenbloomD, Adachi JD, Newhouse MT. The n-of-1 rando-mized controlled trial: clinical usefulness. Our th-ree-year experience. Ann Intern Med 1990; 112:293-299.

11. Johannessen T. Controlled trials in single sub-jects. 1. Value in clinical medicine. Br Med J1991; 303: 173-174.

12. Mahon J, Laupacis A, Donner A, Wood T. Ran-domised study of n of 1 trial versus standardpractice. Br Med J 1996; 312: 1069-1074.

13. Lachin JM. Introduction to sample size determi-nation and power analysis for clinical trials. Con-trol Clin Trials 1981; 2: 93-113.

14. Kardinaal AFM, Kok FJ, Ringstad J, Gómez-Ara-cena J, Mazaev VP, Kohlmeier L, et al. Antioxi-dants in adipose tissue and risk of myocardial in-farction: the EURAMIC study. Lancet 1993; 342:1379-1384.

15. Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL. Funda-mentals of clinical trials, 3ª ed. San Luis: Mosby-Year Book, 1996.

16. Rubinstein LV, Gail MH, Santner TJ. Planningthe duration of a comparative clinical trial withloss to follow-up and a period of continued ob-servation. J Chron Dis 1981; 34: 469-479.

17. Schechtman KB, Gordon MO. The effect of poorcompliance and treatment side effects on sam-ple size requirements in randomized clinicaltrials. J Biopharm Stat 1994; 44: 223-232.

18. Greenland S. Tests for interaction in epidemiolo-gic studies: a review and a study of power. StatMed 1983; 2: 243-251.

19. Easterbrook PJ, Berlin JA, Gopalan R, MatthewsDR. Publication bias in clinical research. Lancet1991; 337: 867-872.

20. Dickersin K, Min Y, Meinert CL. Factors influen-cing publication of research results. JAMA 1992;267: 374-378.

21. Stern JM, Simes RJ. Publication bias: evidenceof delayed publication in a cohort study of clini-cal research projects. Br Med J 1997; 315: 640-645.

22. Berlin JA, Begg CB, Louis TA. An assessment ofpublication bias using a sample of published cli-nical trials. J Am Stat Assoc 1989; 84: 381-392.

23. Balestra DJ. Randomized clinical trials in singlepatients [carta]. JAMA 1994; 271: 1159.

24. Law MR. Small trials rather than large observa-tional studies in nutritional epidemiology. Eur JClin Nutr 1993; 47: 229-231.

25. Simon R. Optimal two-stage designs for phase IIclinical trials. Control Clin Trials 1989; 10: 1-10.

69


DISCUSIÓN

X. CARNÉ: Retomando la presentación deGaietà Permanyer y relacionado con la últimaponencia, me gustaría plantear una cuestiónpráctica. Suponiendo el caso de un cardiólo-go que atiende enfermos con pericarditis,

entre los cuales y con muy baja frecuenciadiagnostica algún caso de pericarditis tuber-culosa, ¿cuál de las siguientes decisiones po-dría ser la menos equivocada en el momentode optar por un tratamiento? La primera, se-

ría preguntar a su superior sobre el empleo ono de corticoides en esta enfermedad, almismo tiempo que se le recuerda el uso exi-toso de este fármaco hace 20 años en unode sus pacientes: probablemente decidiríaadministrar corticoides. La segunda opciónsería revisar la literatura científica, lo que lellevaría al estudio de Transkeia con unamuestra de tamaño considerable y donde sesugiere el empleo de corticoides, pero conevidentes problemas de validez por la limita-da posibilidad de extrapolación a nuestromedio por tratarse de otra raza, otros hábitosnutritivos, etc. La última opción sería intentarrealizar un ensayo clínico multicéntrico en sumedio para resolver la incógnita, lo que po-dría retrasar la decisión terapéutica dos otres años, para tal vez conseguir una mues-tra de 25 pacientes en 20 hospitales.

G. PERMANYER: No sabría darte una respuestacontundente a esta pregunta, puesto queprobablemente he pasado sucesivamentepor etapas muy similares a las que has men-cionado. Hace algunos años le hubiera pre-guntado a alguien, posteriormente pude leerel trabajo de Stranga que en su momento meimpresionó mucho y del que ahora ya he ex-presado mi opinión y, en tercer lugar, inten-tamos, por el momento sin éxito, realizar unestudio multicéntrico en esta enfermedad. Apesar de ello, creo que esta última opción esla mejor. Si bien a menudo surgen los pro-blemas que ha citado Xavier Carné, perso-nalmente confiaría mucho más en el resulta-do de un estudio correctamente diseñado,analizado y realizado en nuestro medio.

I. GALENDE: Querría preguntarle a Eliseo Guallarsi los estudios de búsqueda de dosis, dosisescalonadas o dosis-respuesta también losincluye dentro de este grupo de ensayos de

muestra pequeña o, si por algún motivo, de-ben ser considerados como un grupo aparte.

E. GUALLAR: Aunque este tipo de estudios seescapan un poco de mi experiencia, obvia-mente se realizan con tamaños de muestrapequeños y que, por tanto, pueden ser inefi-cientes y difíciles de analizar. Formarían par-te del grupo de estudios en los que no existeuna alternativa viable para solventar el pro-blema del tamaño de la muestra, puesto queno sería razonable incluir gran número depacientes en ellos. Sin embargo, cuando sellevan a cabo este tipo de estudios hay queser muy consciente, al menos desde la ópti-ca estadística, de que la probabilidad deerror es muy alta.

S. ERILL: A la discusión anteriormente plantea-da por Gaietà Permanyer, podría añadirse laalternativa de, invocando el espíritu de Zelen,ponerse de acuerdo varios cardiólogos conposibilidad de atender pacientes con pericar-ditis tuberculosa e iniciar un estudio muchomás sencillo. Acordar al azar el empleo o node corticoides en el primer paciente y, enfunción de la respuesta, decidir el tratamien-to de los pacientes diagnosticados posterior-mente: continuar con este tratamiento en ca-so de buen resultado o bien pasar a la otraopción de tratamiento en caso de resultadonegativo, y así sucesivamente. Al cabo de untiempo no sé si se conseguiría significaciónestadística o no, ni si la significación estadís-tica sería creíble para los “no zelenianos”,pero en cualquier caso se dispondría de unainformación sobre la cual los clínicos podríandiscutir.

E. GUALLAR: De ahí a los ensayos clínicos conun solo paciente hay un paso y yo no quieroincidir sobre las limitaciones de este tipo deestudios. Probablemente sea útil distinguirentre lo que es la asistencia clínica y lo quees intentar inferir sobre la eficacia de los fár-macos en grupos de pacientes.

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aCorresponde a la referencia bibliográfica número 8 delcapítulo de G. Permanyer.

Introducción

De la totalidad de noticias de ámbito médi-co-científico español publicadas en 1996 enlos 6 periódicos de mayor venta en España,poco más del 1% (15 sobre 1.273) correspon-dieron a temas relacionados con ensayos clíni-cos, y no siempre como aspecto principal, se-gún un estudio recientemente publicado1. Ca-si la mitad (6 noticias) se referían a ensayosclínicos de vacunas contra la malaria llevadosa cabo por el investigador colombiano ManuelPatarroyo, mientras que otro tanto (5 noticias)concernía a ensayos clínicos enmarcados enla investigación sobre el sida. Ninguna de lasnoticias se refería a los resultados finales deun ensayo clínico. En consecuencia, si consi-deramos el número de ensayos clínicos enmarcha o que finalizan en un año, parece queel ensayo clínico tiene muy poco eco en laprensa.

Acaso lo peor sea que lo poco que se publi-ca no satisface a las partes implicadas. Hayquien considera2,3,4 que la información divul-gada por los medios de comunicación generalse simplifica demasiado -en el mejor de los ca-sos- o incluso se malinterpreta o tergiversa.Para estos críticos los intereses de los pacien-tes pueden verse vulnerados por una informa-ción demasiado optimista o pesimista, por unatransmisión sin filtrar por los expertos, o sim-plemente por una información mal comprendi-da y por tanto mal comunicada, todo ello sincontar con los problemas del uso de informa-ción privilegiada en transacciones de bolsa ocon fraudes. Por ello insisten en que la infor-mación sobre resultados debe evitar mediosdirectos, como los comunicados de prensa,porque implica la divulgación en congresos alcarecer de los controles necesarios5,6. En estelado de las críticas se cuentan los científicosen general y los detentores del peer-review (re-visión especializada), esto es, las revistas mé-

dicas de prestigio con credibilidad internacio-nal5,6, como en el New England Journal of Me-dicine, The Lancet, JAMA o el British MedicalJournal. Sin embargo, existen detractores deestas precauciones, para los cuales el peer-re-view supone una convención de que no ha de-mostrado de manera robusta lo que tácita-mente pretende, y, sin embargo, representaun poder comercial y académico que perpetúauna hegemonía, cuanto menos discutible2,7,8.

Argumentan que el miedo a un cambio radi-cal en, por ejemplo, la política de prescripciónpor un ensayo clínico favorable a un fármacoes infundado. La introducción del tratamientotrombolítico en Estados Unidos6, tras la divul-gación de los ensayos clínicos multicéntricosde 1986-88, aumentó en los hospitales sólo deun 18% a un 23% en seis años.

La relación ciencia-medios de comunicación

Para entender el porqué de esta tensiónacaso debamos situar la difusión de la infor-mación en los periódicos de información gene-ral sobre ensayos clínicos en el marco más ge-neral de la relación entre ciencia y medios decomunicación. La relación tiene un gran cala-do y muchos ángulos, como queda reflejadoen una reciente monografía dedicada a unaserie aparecida en The Lancet9. En esta rela-ción existe -aparentemente- una contradicciónentre lo que un periodista y un científico consi-deran noticiable. Para un periodista pareceque lo noticiable es todo aquello que puedeproducir un impacto en el lector (que, en algu-nos casos, no va más allá del superior jerár-quico del periodista10) por tener alguna de lastres “ces”:

• cambiante (representar una novedad)• chocante (tener carácter sensacionalista)• cercano (por ofrecer un perfil humano, lo-

cal o personal).

El ensayo clínico en la democratización de la información experta

Óscar VilarroyaLa Vanguardia, Barcelona

71

Para un científico aquello que es noticiablees lo que produce impacto en el cuerpo delconocimiento científico, y para ello debencumplirse todas las “erres” siguientes:

• realizar un hallazgo• reproducirlo• razonarlo

Es probable que tal contradicción expliquepor qué la relación entre el científico y el perio-dista no es todo lo fluída que la sociedad pre-cisaría. En efecto, la relación entre los investi-gadores y la prensa es a menudo difícil. Comoya hemos apuntado, el mundo científico sequeja de ser malinterpretado, mal citado e in-cluso tergiversado, y se alude con frecuen-cia4,6 al carácter sensacionalista de las noti-cias que aparecen en los medios de comuni-cación.

Sin embargo, en cuanto a las fuentes de in-formación poco se le puede reprochar al perio-dista. En efecto, el periodista científico, el en-cargado en un periódico de redactar noticiasde ámbito científico-médico, tiene como fuen-te de información -casi de manera exclusiva- ala revista de prestigio, a la que detenta la auto-ridad del peer-review2,3. Y eso porque el perio-dista científico no tiene ni el tiempo ni la capa-cidad para buscar, o incluso comprobar, lacredibilidad de las noticias. En consecuencia,como sea que debe escribir sobre un temaque no domina de un día para otro, resuelvedepositar su confianza en la autoridad de losmedios de peer-review. Por tanto, la tergiver-sación o simplificación de la noticia deberíaser atribuído a la incompetencia, o mala fe, enla interpretación de la información original.Pues bien, en la mayoría de las ocasiones nieso procede. El hecho es que las revistas mé-dicas de prestigio, sabedoras de su ascenden-cia sobre el periodista científico, utilizan el mé-todo del press release (comunicado de pren-sa), especialmente diseñado para elperiodista, y en el que resumen las noticias demayor interés. A menudo la simplificación dela que se queja la comunidad científica ya estáen el mismo press release. Por ejemplo11, enun artículo publicado en Lancet en 1995 el tí-tulo original era “ISIS-4: un ensayo factorialaleatorio para evaluar la eficacia del tratamien-to precoz con captopril oral, mononitrato oral osulfato de magnesio intravenoso en 58.050pacientes con sospecha de infarto agudo demiocardio”. En cambio el press release rezabaasí: Dar a los pacientes la mejor opción tras el

ataque cardíaco: ISIS-4, CCS-1”. No debe sor-prender que el periodista acabe simplificandoel artículo original. Quizás el press release esun método legítimo en un mundo cada vezmás competitivo, pero sorprende que las revis-tas que lo utilizan se complazcan en la críticasobre la manera en que los medios de comu-nicación general divulgan la noticia original4,5.

En cuanto a la actitud del investigador enrelación con los medios, la misma comunidadcientífica reconoce a menudo una actitud nocolaborativa, oscura, obstruccionista y sin ca-pacidad de situarse en el lugar del público12.Algunos recuerdan incluso que los casos defraudes o manipulaciones13,14 deben ponerseen el debe de la ciencia o de las partes intere-sadas. Otros3, por ejemplo, atribuyen a los in-vestigadores el interés primordial de influir entodo lo que les proporcione una actitud positi-va con respecto a ellos.

A pesar de lo pertinente de esta tensión pa-ra analizar la situación actual, se están produ-ciendo desde hace algún tiempo dos fenóme-nos que cambiarán la dinámica de la relaciónentre la ciencia, los medios y el público.

La democratización de la informaciónexperta

En la actualidad se está iniciando una nuevadinámica en la difusión de la información ex-perta, cuyo pleno desarrollo está todavía porllegar, y cuyas consecuencias comprenderánun cambio en el ejercicio profesional de los ex-pertos, en la actualidad del ciudadano, y en elpapel de los periodistas. El científico y el profa-no están en proceso de llegar a la igualdad deoportunidades en el acceso a cualquier infor-mación experta en el mismo momento de suproducción y en toda su magnitud.

La contribución fundamental para que se déesta situación es la combinación de dos facto-res: el cambio en los modelos de financiaciónde la investigación, y la aparición de las redes-Internet si se quiere. En efecto, por un lado,el cambio en las fuentes de financiación de lainvestigación, de pública a privada, ha provo-cado la aparición de la competitividad entrelos equipos de investigación y, por tanto, el au-mento de la presión “productiva”. El científiconecesita hacer valer su trabajo lo antes posibley con la mayor repercusión. Por otro lado, lasinstituciones que fundan las investigacionesprecisan capitalizar cuanto antes la inversiónrealizada. En el caso de los ensayos clínicos,los intereses se reparten en4:

72


• los investigadores, para reconocimientopropio

• los pacientes, o las organizaciones de apo-yo, porque son la parte más interesada

• las compañías, cuando los resultados sonfavorables

• las revistas que los publican, para aumen-tar su poder de impacto.

Y a este fenómeno de competitividad se leha añadido, como si a la pólvora se le hubieralanzado una chispa, la aparición de nuevosmedios de difusión, entre los que Internet es elmás claro. En este sentido, se empiezan a ob-servar estrategias de los grupos de investiga-ción y de los comerciales de prensa con primi-cias, cuya profusión es ya pan nuestro de ca-da día, o las bases de datos online de accesolibre. Incluso las revistas de prestigio se venimpulsadas hacia este fenómeno y empiezan aofrecer sus artículos en Internet. Las redeshan transformado o extendido este proceso enun auténtico fenómeno mediático al ofrecersecomo medio abierto, universal, equitativo ycon una versatilidad técnica que permite cual-quier proyecto informativo. Un ejemplo recien-te y pertinente es el que se ha dado en llamar“amnistía de los ensayos clínicos”15, en el quelos editores y otros responsables académicoshan convenido en facilitar la publicación yconsulta de todos aquellos ensayos clínicos -lagran mayoría- que por irrelevancia, conflictode intereses u otro tipo de impedimentos téc-nicos no han visto la luz en forma de publica-ción. Una iniciativa como ésta era impensableantes de la era Internet.

¿Qué consecuencias debemos considerar?Nos hallamos ante una nueva dinámica de re-lación entre la sociedad y sus expertos. La in-formación científica deja de ser un privilegio.Hasta el momento la información experta cir-culaba en círculos restringidos. Su difusión es-taba sometida a evaluaciones jerárquicas y aprocesos de selección que permitían un con-trol estricto de su producción. Lo publicado seajustaba a los criterios de buena ciencia aca-démica. A partir del proceso de democratiza-ción se inicia una dinámica de tensión. De unlado, los expertos intentan utilizar la informa-ción como un arma de poder, mientras que elpúblico tira de ella en su totalidad.

¿Ante qué riesgos y beneficios nos sitúa estadinámica? La información experta deja de estarcontrolada. Un beneficio claro es que estar enigualdad de condiciones ante la informaciónobliga a una mayor eficacia en el cumplimiento

de las obligaciones del experto. Un pacientepuede reclamar ya un mejor tratamiento a sumédico y éste tiene que estar preparado pararazonar cualquier decisión. Sin embargo, loscontroles de, por ejemplo, peer-review ofre-cían, aunque fuera por disuasión, una funciónde validación técnica que en una publicaciónabierta puede ser fácilmente cortocircuitada.En consecuencia, las garantías de que un estu-dio no es un fraude son infinitamente menores.

El riesgo, de todos modos, más significativo,y la observación a la que desearía dar mayorénfasis, es el que se deriva de una confusióngeneral sobre las propiedades de la informa-ción. En concreto, la información no es por símisma ni autosuficiente ni interpretable; re-quiere de hecho un marco conceptual deter-minado que comunique su sentido. En pala-bras de Einstein, el conocimiento es experien-cia; lo demás es simple información. En estesentido, la divulgación se enfrenta a16:

• Un público con un alto grado de analfabe-tismo científico

• Estudios científicos inciertos, complejos yrepletos de argot

• Información difundida por partes interesa-das

Por ello, para hablar apropiadamente de de-mocratización deberíamos apelar a la nociónde conocimiento. Y la nueva dinámica no ga-rantiza que la información se convierta en co-nocimiento. Saber, por ejemplo, que hay ya laposibilidad de detectar la predisposición gené-tica a padecer un cáncer concreto no tiene va-lor en sí mismo. El peligro de conceder a estedato rango interpretativo puede llevar a no sóloa modificar conductas irreversibles sin funda-mento, sino también a una utilización fraudu-lenta de la interpretación. Y esta posibilidadempieza ya a ser un hecho. En el caso delcáncer de mama, por ejemplo, se ha detecta-do que un gen está asociado a un gran riesgode padecer este tipo de cáncer, y ya se ha fa-bricado una primera prueba que lo detecta.Sin embargo, este dato sería mejor olvidarlo, ajuicio de los genetistas. ¿Por qué? En primerlugar, este gen aparece sólo en el 10% de lasmujeres que padecen la enfermedad. Su ne-gatividad en un test no protege a la mayoría delas mujeres que lo sufrirán. En segundo lugar,un gran riesgo no significa certidumbre. Y sino hay seguridad, al menos debería haber me-didas de prevención. Y ahí está el punto másgrave. Incluso en el caso de detectar, median-

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EL ENSAYO CLÍNICO EN LA DEMOCRATIZACIÓN DE LA INFORMACIÓN EXPERTA

te el correspondiente test, a las mujeres que lopresentarán, no hay ninguna medida preventi-va que les asegure la detección precoz y la cu-ración del cáncer. En pocas palabras, el testno sirve par salvar la vida o mejorar la salud,sino todo lo contrario. A pesar de ello, ya hanaparecido las primeras empresas que comer-cializan el test al público en general.

Retos para los diversos agentes

¿Ante qué retos se encuentran los agentesque intervienen en esta dinámica? En el casodel investigador, lo que parece claro es queuna parte de su descripción laboral (job des-cription) incluirá tácitamente la tarea de la co-municación. El investigador del futuro deberáser un profesional capaz de convertir su traba-jo en comunicación, implicarse en la divulga-ción como educación y, finalmente, y no me-nos importante, deberá aprender a manteneruna relación fluida con los medios.

El papel del periodista dejará de ser la ob-tención de información, que ya no precisa deningún esfuerzo, para centrarse en su análisis.Pasará de desarrollar su actividad “en horizon-tal”, tocando superficialmente un gran númerode temas, para trabajar “en vertical”, especiali-zándose en un área temática determinada deinterés para un grupo determinado de público.Y su éxito va a depender en gran medida de siel periodista científico consigue profesionalizarsu actividad. En efecto, parte de las funcionesque cumplían las jerarquías e institucionesacadémicas deberán ser asumidas por el pe-riodista. Este nuevo papel se desdobla en dosfacetas. Por un lado, el periodista deberá iden-tificar lo relevante en la información disponible,expurgando las noticias fútiles o engañosas in-ducidas por intereses comerciales o académi-cos. Por otro, deberá ser capaz de analizar ca-balmente esta relevancia en un análisis lo másindependiente y motivado posible.

Lo que no va a cambiar es la función del pe-riodismo científico. Dorothy Nelkin12 la ha des-crito con brillantez: el buen periodismo científi-co debe aumentar la habilidad del público pa-ra evaluar los temas científicos, y la delindividuo para realizar elecciones personales,mientras que el mal periodismo desorienta ydeja sin poder (disempower) a un público cu-yas vidas están cada vez más implicadas en laciencia. Para Vladimir de Semir10, el periodistaespecializado debe llenar el vacío que hay en-tre la producción de conocimiento y la opinióndel público. Estas dos caras de la misma mo-

neda subsistirán en la nueva dinámica. Tam-poco cambiarán las estrategias del buen perio-dismo, y para ello recurro en usufructo a unaapelación14 a Aristóteles que describe los as-pectos que cualquier buena comunicación de-be tener en cuenta:

• El pathos de la audiencia, que concierne asus emociones, creencias y escala de va-lores

• El ethos del comunicador, que refiere a sureputación

• El logos, o el mensaje que transmite

Sólo teniendo en cuenta estas tres condicio-nes de manera honesta, rigurosa y atractiva seconseguirá comunicar eficazmente con el lector.

BIBLIOGRAFÍA1. Cáceres J, Roure M, de Semir V. Informe Quiral

1996. Barcelona: Fundació Privada Vila-Casas,Observatori de Comunicació Científica, 1997.

2. Foster RS. Threats to the scientific integrity ofclinical trials. Arch Surg 1994; 129: 571-573.

3. Early announcements (editorial). Lancet 1993;342: 1001-1002.

4. Reporting clinical trials: message and medium(editorial). Lancet 1994; 344: 347-348.

5. Entwistle V.Reporting research in medical jour-nals and newspapers. Br Med J 1995; 310:920-923.

6. Pini P. Media wars. Lancet 1995; 346: 1681-1683.

7. Altman LK. The ingelfinger rule, embargoes, andjournal peer review-part 2. Lancet 1996: 347:1459-1463.

8. Horton R. Ruling out Ingelfinger? Lancet 1996;347: 1423-1424.

9. Medicina y medios de comunicación. Monografí-as Dr. Antonio Esteve, n.21. Barcelona: Funda-ción Dr. Antonio Esteve, 1997.

10. de Semir V. Comunicación a la 8 Conferencia dela International Federation of Science Editors.Barcelona, 1995.

11. de Semir V. What is newsworthy? Lancet 1996;347: 1063-1066.

12. Nelkin D. Selling science: how the press coversscience and technology. New York: Freemanand Co, 1995.

13. Freestone DS. Mitchell H. Inappropiate publica-ción of trials results and potential for allegationsof illegal share dealing. Br Med J 1993; 306:1112-1114.

14. Hazinski TA. Which research results should the pu-blic believe? (carta) N Engl J Med 1995; 332 :963.

15. Horton R. Medical Editors Trial amnesty (com-mentary) Lancet 1997: 350.

16. Rowan R. The high stakes of risk communica-tion. Preventive Medicine 1996; 25: 26-29.

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J.M. MIRÓ: Me habría gustado que hubiesesprofundizado en las limitaciones del periodis-mo científico más que en las de los ensayosclínicos. En la actualidad se dispone de grancantidad de información sobre todos los en-sayos clínicos que se realizan en nuestro pa-ís y en el extranjero, gracias a que Internetda acceso a múltiples revistas, Nature, TheNew England Journal of Medicine o The Lan-cet, con información de los artículos días an-tes de publicarse. Por tanto, se dispone deinformación, pero el problema está en las li-mitaciones para publicar esta información:los problemas de espacio en la revista o pe-riódico, el ofrecer al redactor jefe noticias deinterés para los lectores y la problemática dela validación de la información recibida. Ladecisión de publicar o no una noticia en unmedio de comunicación dependerá de esejuego espacio, valoración de información, im-pacto social y ventas. Me gustaría conocer tuopinión al respecto.

O. VILARROYA: De una forma general, la limita-ción fundamental del periodista científico esla rapidez con la que deben redactarse losartículos. Si hoy llega el comunicado deprensa o press release, al día siguiente debe-rá aparecer el artículo comentando la noticiaen el periódico. Eso puede constituirse en unverdadero juego malabar para el que no tie-ne una formación científica o médica deter-minada, con el agravante de la dificultad encomprobar dicha información. Generalmentese recurre al autor o a personas conocidasque pueden ayudarte a adquirir una visiónmás objetiva. La segunda limitación es la ca-pacidad para entender lo que uno va a expli-car, puesto que, el escribir de una maneraque el lector lo pueda entender resulta unatarea mucho más fácil dentro de las funcio-nes de la profesión. Otra dificultad importan-te es convencer al redactor jefe de que la no-ticia es válida, es decir, hay que saber ven-der la noticia de una manera más o menosespectacular. Se persigue que la informaciónaporte algo nuevo o cambiante, que sea cho-cante y cercana (las tres “ces”). Convendríarecordar aquí que en muchos periódicosquien escribe los titulares no es el que re-dacta el artículo. Existen numerosos ejem-plos en los que un artículo bien escrito y conun contenido correcto ha generado polémicacomo consecuencia de un titular extremada-mente sensacionalista.

S. ERILL: Querría comentar que la intervenciónde Óscar Vilarroya ha traído de nuevo el te-ma de los beneficios e intereses en el entor-no de los ensayos clínicos. Si bien esta ma-ñana se ha comentado la existencia de inte-reses económicos y científicos, no se hamencionado un tercer elemento que es la va-nidad del investigador. Para un autor ver pu-blicado su trabajo puede contar mucho, conuna influencia quizá comparable a la de losbeneficios económicos y científicos. Adicio-nalmente, dentro del apartado de los benefi-cios económicos, se ha indicado también laexistencia de intereses de los editores de lasrevistas. A este respecto, tal vez no hayaquedado claro y convendría insistir en quelos comunicados de prensa los confeccionanlas propias revistas científicas, es decir algu-nos press releases de carácter tan estrafala-rio como a veces han aparecido, proveníande revistas extraordinariamente respetablesque se rebajan hasta estos extremos con elfin de conseguir una mayor difusión, mássuscriptores o mayor notoriedad. Por tanto,debemos ser conscientes de que es un he-cho que existe, que va en aumento y con elque debemos aprender a convivir.

O. VILARROYA: Y yo añadiría que además actú-an con hipocresía, porque por ejemplo TheLancet emite este tipo de comunicados deprensa mientras a las pocas semanas publi-ca una editorial criticando el extremado sen-sacionalismo de los medios de comunica-ción. Sí, realmente esto es cierto; existenunos intereses económicos muy fuertes so-bre todo en estas grandes revistas, que sevislumbran en la manera de vender la infor-mación a los medios de comunicación gene-ral.

V. MORENO: Efectivamente creo que el investi-gador tiene una vanidad, que creo es impor-tante satisfacer, aunque desconozco en quémedida las revistas de prensa general espa-ñolas están interesadas realmente en publi-car los avances científicos. Relacionado conesto y según la experiencia de nuestro servi-cio, tengo la sensación de que los periodistassólo se interesan por los temas científicosdurante los meses de agosto, cuando no dis-ponen de otro tipo de noticias.

C. AGUIRRE: Estoy de acuerdo con esta aprecia-ción, ya que estas noticias médicas aparecenpreferentemente los días de verano o Navi-dad, cuando la gente está más relajada y no

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EL ENSAYO CLÍNICO EN LA DEMOCRATIZACIÓN DE LA INFORMACIÓN EXPERTA

DISCUSIÓN

existen otras noticias que ocupan habitual-mente un lugar privilegiado en los medios decomunicación.

O. VILARROYA: Vuelvo a insistir en que las prin-cipales fuentes de información, aunque sedisponga de Internet y de diferentes basesde datos, son casi exclusivamente los comu-nicados de prensa de las revistas de presti-gio. Respecto a la más fácil publicación denoticias científicas durante los periodos devacaciones, no tiene por qué ser especial-mente así. A menos que se produzcan acon-tecimientos de gran impacto social que limi-tan la inclusión de artículos de ciencia, si sedispone de información interesante se puedevender la noticia a su redactor jefe para apa-recer, por ejemplo, en la portada de socie-dad. Sin embargo, puede suceder que encasos de falta de información el periodistavaya a buscarla.

Mª V. CAMPS: ¿Cómo cambiará el papel del pe-riodista si perdura esa nueva dinámica de in-formatización y comunicación que se está in-troduciendo últimamente? Si el punto de par-tida son las fuentes de información, en miopinión no hay que pedirle al científico que seadapte a una nueva comunicación, sino queeso lo tiene que hacer el mediador, es decir,el periodista. Y si no lo hace, posiblementeaparezcan otros grupos, que tal vez ya exis-tan, que serán los que cumplan la función demediación sin ser periodistas ni científicos.Tal vez me equivoque, pero creo que cuandola gente accede a Internet no le interesa tantoleer un periódico, sino que le interesa un te-ma específico que busca. Esto me pareceque revolucionará bastante el periodismo.

O. VILARROYA: Sí, es cierto. Ante una revolucióndigital creo que no sobreviviría ninguno delos periodistas actuales. Sirva de ejemplo loque comentó el director de un periódico ca-talán: “A mí la información no me cuesta unduro, lo que me cuesta es el papel”. O sea,aunque sorprenda, la información se relegapor detrás de aspectos como el papel, el lle-gar al público, el vender una suscripción porInternet o a todo lo que cueste dinero. El pe-riodista digital, por decirlo de alguna manera,más que un puro mediador será un expertoen aglutinar la información y proveer dichainformación a los diferentes grupos de inte-

rés en temas específicos que se están crean-do y a los que la gente accederá para infor-marse.

J. PONS: Siguiendo con el tema de las fuentesde información del periodista científico, re-cuerdo que en un mismo número del TheNew England Journal of Medicinea, se publi-caron dos artículos sobre la resistencia delPneumococcus. Uno realizado por un grupode investigadores de Atlanta y otro por ungrupo de Barcelona. La misma semana, unperiódico español de gran difusión comenta-ba la noticia en una pequeña columna, perosorprendentemente sólo citaba el grupoamericano. ¿Cómo puede explicarse estacontradicción?

O. VILARROYA: Estoy convencido de que el pe-riódico español recibió un comunicado deprensa directamente de la revista médicaamericana donde sólo se citaba el trabajo delgrupo de Atlanta.

R. DAL-RÉ: Lo que se acaba de comentar espenoso y está muy relacionado con lo quequería preguntar. Es por todos conocido quelos periodistas en general obtienen la infor-mación científica de las grandes revistas ex-tranjeras que se han mencionado. Si real-mente se pretende incluir la noticia que con-tenga alguna de las tres “ces” que hascomentado en tu presentación, ¿habrá algu-na oportunidad en el futuro próximo de quetambién se comenten en la prensa generalartículos de revistas españolas a fin de po-tenciar la tercera “c”, de cercano?

O. VILARROYA: Tienes razón en que el porcenta-je de publicación de noticias en la prensabasadas en trabajos de investigadores espa-ñoles es muy bajo. Sin embargo, tienes quereconocer que los propios científicos discri-minan las revistas científicas españolas, dan-do únicamente relevancia a lo que aparecepublicado en estas publicaciones internacio-nales de referencia.

R. DAL-RÉ: Una cosa es que los científicos opi-nen que estas revistas recogen lo más intere-sante, pero otra es considerar que lo que sepublica en ellas sea lo único de interés. Porello creo que habría que fomentar locercano.

aVolumen 333, número 8 de 1995.

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Introducción

La metodología de los ensayos clínicos se haido refinando hasta convertir los mismos enpotentes instrumentos de “investigación cientí-fica” generadores de evidencia fiable, útil co-mo soporte en la toma de decisiones. Ocasio-nalmente, el resultado de un o unos pocos en-sayos es tan concluyente que justifica elcambio rápido de determinados patrones deprescripción. En esas circunstancias los retra-sos en la difusión del ensayo pueden suponerperjuicios objetivables. Por ejemplo, se ha cal-culado1 que si el tratamiento trombolítico delinfarto de miocardio (para el que existe buensoporte de ensayos clínicos) estuviese más di-fundido en el Reino Unido, podrían salvarsehasta mil vidas al año (véase Carcas2). Pero esmás habitual que cada ensayo clínico sea sólouna respuesta parcial en el contexto de pro-blemas amplios. Por ello es importante que to-dos los ensayos clínicos relativos a un temadeterminado estén disponibles antes de extra-er conclusiones. Sin embargo, es un hechoque la mayoría de los ensayos clínicos no sepublica y que una vez finalizados éstos, y de-pendiendo de los resultados, algunos tienenmayor probabilidad de ser publicados queotros (véase más adelante el sesgo de no pu-blicación). Además, algunas de las publicacio-nes de ensayos clínicos son inadecuadas, loque limita aún más la disponibilidad en la lite-ratura de ensayos suficientemente válidos. Eneste sentido, existe una esperanzadora ten-dencia a uniformar el contenido y el formatode las publicaciones y los informes sobre en-sayos clínicos que progresivamente contribuiráa solucionar este problema (así, el “CONSORTStatement”, p. ej. Vallvé y Arnaiz3). La armoni-zación es fundamental para poder realizaranálisis globales, incluyendo metaanálisis. Co-

mo es lógico sólo los ensayos correctos (losque contestan a su “pregunta” de forma fia-ble) “merecen” ser publicados. Pero todos de-berían ser accesibles, incluso los que no lacontestan, y no sólo para evitar la repeticiónde errores, sino porque no puede excluirseque generen otro tipo de información útil o ele-mentos para suscitar nuevas hipótesis (sincontar con posibles datos sobre efectos adver-sos). En particular deberían poder ser conoci-dos los ensayos que se interrumpen antes detiempo y las razones de la interrupción. Cabesospechar que las interrupciones no planifica-das de los ensayos clínicos no se produzcande un modo aleatorio y postular que pudieraexistir un “sesgo de la no finalización”.

El sesgo de no publicación. La políticaeditorial de las revistas científicas

El sesgo de no publicación, a veces descritocomo de no publicación de resultados negati-vos (si bien los resultados negativos no son elúnico factor que disminuye la probabilidad deque un trabajo sea publicado a igualdad deotros factores), es bien conocido (véase p. ej.Dickersin4). En parte puede relacionarse conque la naturaleza atractiva de los resultadospuede primar en el interés editorial sobre la ca-lidad del método con que se han conseguido(por desafortunado que ello sea para la impar-cialidad de la ciencia es fácil ponerse en el lu-gar del editor que ha de mantener lasventas/influencia de su publicación). Aunquees difícil de cuantificar, el sesgo de no publica-ción se ha puesto de manifiesto repetidamente.

Un caso muy gráfico es el estudio de Koreny cols.5) sobre la aceptación para publicar decomunicaciones enviadas a una reunión deuna sociedad canadiense de pediatría que tra-taban sobre el riesgo del consumo de cocaína

Difusión selectiva de los ensayos clínicos. Lo que conoce la industria,

lo que conoce el prescriptorFernando de Andrés-Trelles

Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid

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para el desarrollo del embarazo y para el re-cién nacido. Comprobaron que, sólo fueronaceptados menos del 10% de los estudios conresultados negativos (a pesar de ser de mejorcalidad metodológica), mientras que se acep-taron más del 50% de los positivos (es decir,de los que evidenciaban daño por la cocaína).Es presumible que otros autores con estudiosde resultados negativos no se hubiesen plante-ado siquiera enviar sus comunicaciones paraser revisadas. Así, entre las explicaciones másfrecuentemente mencionadas del sesgo de nopublicación están el desinterés del editor y ladesidia del investigador ante resultados pocoatractivos.

Entre las fuentes más habituales de informa-ción sobre ensayos clínicos (además de las or-ganizadas por el propio laboratorio promotor, aveces en reuniones en lugares exóticos, a mu-chos kilómetros de distancia del lugar de resi-dencia del prescriptor) están las publicacionesperiódicas médicas especializadas. Algunas delas más prestigiosas son capaces de crear opi-nión y modificar conductas de prescripción me-diante los ensayos clínicos que publican y, a ve-ces, las valoraciones editoriales que los acom-pañan. Merecen, sin embargo, algúncomentario. El peso del “prestigio” condiciona aalgunas revistas a retrasar la publicación de losensayos hasta momentos en que se haya crea-do expectación o, por ejemplo, hasta que pue-dan publicarse simultáneamente varios ensayoscomplementarios o, simplemente, hasta que lestoque el turno, lo que debido a la enorme colapuede suponer una espera prolongada. Curio-samente, hasta entonces, por la exclusividadeditorial de todo el estudio, la información es re-tenida. Se han dado casos (en relación conefectos adversos de medicamentos) en los queel investigador ha debido pedir permiso al editorantes de poder explicar sus estudios ante orga-nismos reguladores con el fin de facilitar la to-ma de decisiones para proteger a la población.Por otro lado, en las citadas publicaciones eshabitual que aparezcan sólo los estudios de im-pacto previsible (en general los iniciales). Un in-conveniente de las publicaciones científicas engeneral es que sólo publican lo que les es en-viado. La aparición en ellas supone interés porparte del “propietario” del ensayo clínico.

La industria farmacéutica

Buena parte de la investigación sobre medi-camentos concretos (incluyendo la realizaciónde ensayos clínicos) es realizada por las com-

pañías farmacéuticas o encargada por éstas.Estructuras como la universidad, tradicional-mente defensora de la investigación destinadaa contribuir al conocimiento público y altruistay al desarrollo de la ciencia como fin en sí mis-mo, dependen cada vez más para su investi-gación sobre fármacos de fondos de la indus-tria (véase p.ej. Wilkie6). El protocolo de mu-chos de estos ensayos clínicos es confidencialy, aunque los resultados deben (en la mayoríade los casos por obligación legal) ser comuni-cados a las autoridades sanitarias (en Españaa la Dirección General de Farmacia y Produc-tos Sanitarios), la publicación de los mismosmuchas veces queda regulada en contratosdel promotor (en este caso de la industria far-macéutica) con los investigadores participan-tes. Incluso, cuando se establece desde elprincipio la intención de publicar los resulta-dos, la forma (y el foro) de la publicación sueleestar bajo el control del promotor.

Éste es el que elige a los investigadores (es“el que paga”). Debe hacerlo siguiendo crite-rios racionales en razón de su disponibilidad,eficiencia, fiabilidad, rentabilidad, etc. Pero esevidente que a los centros que realizan ensa-yos clínicos no les es desfavorable (para seguirconsiguiendo ensayos) que una proporciónapreciable de los mismos produzca resultadospositivos.

Buena parte de los ensayos clínicos promo-vidos por las industrias farmacéuticas estánencaminados a conseguir el registro de unnuevo medicamento. Son consecuencia tantode decisiones estratégicas (un antiepilépticopotencialmente de amplio espectro ensayadosólo en una forma muy rara de epilepsia con elfin de encontrar una indicación para entrar enel mercado) como de múltiples ensayos más omenos “piloto” en el sentido de “ir de pesca”.El lector del informe de tales ensayos, quedesconoce estos detalles, puede hacerse unaidea equivocada del medicamento (por bienpublicado que esté el ensayo) o, cuando me-nos, sorprenderse de por qué se han soslaya-do los ensayos obvios con el mismo.

Las “agencias” reguladoras de medicamentos

Dentro del proceso que produce, regula yutiliza los medicamentos, el otro único interlo-cutor que conoce (o tiene capacidad para co-nocer) la práctica totalidad de la evidencia dis-ponible sobre los medicamentos (sobre todohasta que pasan finalmente al mercado) es el

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“regulador”, es decir, la autoridad/organismoque los evalúa para el registro. La documenta-ción de alguna de las solicitudes presentadaspara registro a través de la nueva Agencia Eu-ropea de Evaluación de Medicamentos enLondres (EMEA) ha llegado a pesar (para unsólo estado evaluador, no para los quince) 683kg repartidos en 200 volúmenes, embaladosen 54 cajas con una altura total de 9 metros(¡y no es infrecuente que durante el desarrollode la evaluación sean requeridos datos adicio-nales!). Evidentemente sólo una mínima partede toda esa información (proporcionada por laindustria al regulador para que éste autorice alprescriptor para recetar el medicamento a suspacientes) llega a publicarse. Incluso buenaparte de la misma es considerada estrictamen-te confidencial.

Las distintas autoridades reguladoras varíanen la cantidad de información que proporcio-nan sobre los fármacos que autorizan. Los paí-ses de la UE proporcionan al menos una “fichatécnica” (destinada al prescriptor) y un pros-pecto para el paciente, pero el razonamientoque justifica las recomendaciones de la fichatécnica (ensayos clínicos que se han conside-rado, etc.) raras veces están descritas en deta-lle en la propia ficha, por lo que el prescriptornecesita información adicional si quiere hacersus propios juicios, a no ser que espere a quese publiquen los ensayos, lo cual, al menos deforma global, no suele darse.

Algunos países7, incluyendo los EE.UU. conla FDA, pero entre los europeos únicamenteSuecia, son más transparentes en relación conla evidencia que manejan para regular susmedicamentos. La EMEA produce el “EPAR”(informe público europeo de evaluación). Enrelación con la tradición europea supone unavance incuestionable, pero (además de porotras deficiencias que este autor* cree quevan corrigiéndose una vez superada la fase ini-cial del nuevo sistema) el EPAR ha sido criti-cado por insuficiente y “por falta general detransparencia”8. En el momento actual, laEMEA está reexaminando cómo debe regularla accesibilidad a la información de que dispo-ne (o le ha sido confiada).

Está claro que un grado importante detransparencia debe ser la norma, aunque haya

excepciones notables (por ejemplo, para pro-teger intereses industriales legítimos -procesosde fabricación, etc.- o para garantizar la confi-dencialidad de los sujetos de los ensayos clíni-cos). No sólo es un derecho del público y unanecesidad del prescriptor interesado en cono-cer la evidencia que apoya los medicamentosque emplea; también es importante para lacredibilidad de las propias agencias evaluado-ras, particularmente en un momento en el quedeterminadas agencias pierden parcialmentesu dependencia presupuestaria de los fondospúblicos y empiezan a depender de los queellas mismas contribuyen a recaudar de laspropias industrias evaluadas. No es tampocotranquilizador que la conexión burocrática dela propia EMEA con la Comisión Europea enBruselas se realice a través de la DirecciónGeneral de Industria y no de otras direccionesmás relacionadas con la sanidad. Ni lo es queuno de los procedimientos europeos de regis-tro (el llamado “mutuo reconocimiento”, en elque la EMEA no está implicada en principio)permita que la compañía cuyo medicamentoes objeto de evaluación pueda elegir (de entrelos 15 posibles) el estado miembro que hará laevaluación inicial con el consiguiente riesgo te-órico de competición entre agencias evaluado-ras para atraer productos que evaluar. El tiem-po dirá si la oportuna transparencia contribuyea minimizar las teóricas tentaciones y aumentael acceso del prescriptor a la evidencia.

Conferencias de consenso. Boletinesindependientes de medicamentos

Ocasionalmente, grupos de expertos deprestigio son reunidos en “conferencias deconsenso” para evaluar la evidencia disponibley sacar conclusiones sobre el empleo de medi-camentos. Es hasta cierto punto irónico que laevidencia deba ser avalada por el “prestigio”de determinados expertos, pero lo cierto esque la metodología de las citadas conferenciases con frecuencia irreprochable y su funciónimportante.

Existen también numerosos (algunos exce-lentes) boletines “independientes” (de la in-dustria y de las autoridades sanitarias, aunquealgunos reciben subvenciones de éstas últi-mas), a veces ligados a asociaciones de con-sumidores, cuyo fin es publicar informaciónobjetiva sobre medicamentos. En general pro-porcionan información elaborada más quedescripción detallada de ensayos individuales.También ellos tienen dificultades para hacerse

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DIFUSIÓN SELECTIVA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS. LO QUE CONOCE LA INDUSTRIA, LO QUE CONOCE EL PRESCRIPTOR

*En el momento de redactar este texto (Octubre de1997) el autor es miembro del “CPMP”, el Comité Cien-tífico de la EMEA. También forma parte de la “CONEM”,comité consultivo del actual sistema español de registrode medicamentos.

con la información primaria: parte de las que-jas de falta de acceso a la información en lasagencias reguladoras reflejadas en el apartadoanterior fue originariamente formulada por laISDB, una asociación que agrupa boletines in-dependientes de varios países7.

Tomar la iniciativa

Aunque la contribución de las conferenciasde consenso y de los boletines independientesdel apartado anterior (además, por supuesto,de la de las publicaciones médicas con comi-tés editoriales rigurosos) es incuestionable, tie-ne la limitación de que comienza demasiadotarde. Sólo examina evidencia (ensayos clíni-cos) ya disponible y, por tanto, sólo puede va-lorar si la “pregunta” inicialmente planteadapor otros ha sido adecuadamente respondidacon los resultados obtenidos. Y muchos estu-dios han sido diseñados fundamentalmentepara regular el desarrollo comercial de medi-camentos concretos.

La sociedad (pacientes, prescriptores, edito-res, expertos, grupos científicos, autoridadessanitarias) debería tomar la iniciativa y contri-buir con más frecuencia (promoviendo o ha-ciendo promover) al diseño y realización de en-sayos clínicos que respondan a las preguntasque les gustaría ver resueltas a ellos: centradasen un problema sanitario relevante más que enun medicamento. La información generada por

tales estudios, además de más fácil de difundirampliamente, que es el objeto de este artículo,sería habitualmente de mayor utilidad. La in-dustria farmacéutica, con sus condicionantes,sí es creativa. El resto de la sociedad deberíaimitarla en este sentido en lugar de limitarse aquejarse de sus limitaciones.

BIBLIOGRAFÍA1. Ketley D, Wood KL. Impact of clinical trials on cli-

nical practice: example of thrombolysis for acutemyocardial infarction. Lancet 1993; 342: 891-894.

2. Carcas Sansuán J. Impacto de los ensayos clíni-cos en la práctica clínica. Investigación Clínica yBioética 1997; 21: 1-4.

3. Vallvé C, Arnaiz JA. El cuestionario CONSORT: re-quisitos para la publicación de ensayos clíni-cos. Investigación Clínica y Bioética 1997; 22: 5-8.

4. Dickersen K. The existence of publication biasand risk factors for its occurrence. JAMA 1990;263: 1385-1389.

5. Koren G, Graham K, Shear H, Einarson T. Biasagainst the null hypothesis: The reproductive ha-zards of cocaine. Lancet 1989; 1440-1442.

6. Wilkie T. Sources in science: who can we trust?Lancet 1996; 347: 1308-1311.

7. Berdelay D. An ISDB survey to assess the degreeof transparency of drug regulatory agencies. Int.J.Risk Safety in Med 1996; 9: 151-155.

8. Editorial. Time to lift the veil of secrecy. Int. J.Risk Safety in Med 1996; 9: 131-132.

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DISCUSIÓN

P. SALVÁ: Yo también tengo las inquietudesque has manifestado con respecto a los en-sayos clínicos, tal vez mal llamados negativosy que por diferentes razones, intereses co-merciales o de desarrollo, cambios de estra-tegia de la empresa, etc., no llegan a publi-carse. ¿Crees que podría existir alguna solu-ción para acabar con estos sesgos, es decir,que de alguna manera pudieran conocerselos resultados de los ensayos clínicos negati-vos?

F. DE ANDRÉS: La sociedad en su conjunto, pa-cientes, prescriptores, editores, científicos yautoridades sanitarias, deberían tomar la ini-ciativa y contribuir con más frecuencia a lapromoción, el diseño y la realización de en-sayos clínicos que respondieran a las pre-guntas que plantean los problemas sanitariosrelevantes de la actualidad. Ello contribuiría aaliviar el continuo “farmacocentrismo” de al-

gunas de las decisiones que se toman. Pues-to que en España no disponemos de institu-ciones como los National Institutes of Healthu otras organizaciones internacionales quese formulan sus propias preguntas y tratande obtener la evidencia para resolverlas, meha gustado mucho oír esta mañana que elFondo de Investigaciones Sanitarias (FIS) sedisponía a financiar estudios de este tipo. Enlugar de criticar y quejarnos de la situaciónactual, lo que deberíamos hacer es tratar deobtener la evidencia suficiente que nos per-mitiese responder a las preguntas que nosplantea la terapéutica en nuestro país.

X. CARNÉ: En España estamos viviendo un pro-ceso de cambio en el registro de los medica-mentos desde un modelo en que, por decir-lo de una manera simplificada, son básica-mente los funcionarios los que tienen lainformación sobre los fármacos, hacia un

modelo en el cual una agencia, indepen-diente de la autoridad política, tiene la facul-tad de divulgar la información hacia expertosexternos que son contratados ad hoc para larealización de las correspondientes evalua-ciones de los medicamentos. En este con-texto me gustaría saber su opinión respectoa algunos comentarios sobre el modelo exis-tente en España al que se ha acusado de vi-vir cierto “síndrome de Estocolmo” con lascompañías farmacéuticas, puesto que elevaluador que siempre es el mismo estáevaluando a los mismos y acaba siendo ab-sorbido por el propio evaluado, por lo que ala larga prácticamente forman parte de unmismo ente. En el futuro, con el nuevo mo-delo que se está proponiendo, en el que pa-rece que la información va a circular másabiertamente, ¿es previsible evitar este pro-blema? Por otro lado, la experiencia de-muestra que los metodólogos suelen sermás rígidos a la hora de exigir evidencia quelos propios clínicos. Mi segunda pregunta serefiere a que, si la información sobre los me-dicamentos a través de la futura agencia es-pañola circulará a través de expertos, ¿estáprevisto procurar mantener un equilibrio en-tre la contribución de ambos grupos de pro-fesionales, los metodólogos y los clínicos?

F. DE ANDRÉS: No dispongo de información su-ficiente sobre la futura agencia española deevaluación de medicamentos como para po-der responder a tus preguntas.

F. GARCÍA-ALONSO: El sistema actual de evalua-ción de medicamentos en manos de los fun-cionarios es casi insostenible por su elevadocoste, limitado además por la imposibilidadde contratar más personas para la adecuadarealización de este trabajo. La solución alter-nativa, siguiendo el modelo de la mayoría depaíses, es contar con expertos externos den-tro del propio sistema sanitario, entre los quese establecería un contrato de confidenciali-dad y a los que se asignaría una contrapres-tación económica por la evaluación de la do-cumentación solicitada. Ello puede ser muypositivo, aparte de la mayor eficiencia del sis-tema, porque por un lado mejorará conside-rablemente la calidad de la evaluación y, porotro, permitirá una participación de todo elsistema sanitario en el proceso de evalua-ción. Nuestra gran apuesta es conseguir quela gente se sienta orgullosa y se interese porparticipar como experto con la agencia espa-ñola del medicamento. Al igual que sucedecon otras comisiones de evaluación como las

del FIS, a la vez que son criticadas, pareceque la gente se disputa el poder participar enellas, tal vez debido a la posibilidad de acce-der a determinada información. En losEE.UU. pertenecer a los paneles de expertosde la Food and Drug Administration es consi-derado uno hecho de máximo prestigio porcualquier médico.

S. ERILL: Creo que no se debería mitificar tantola no publicación de ensayos clínicos porparte de la industria farmacéutica. Es evi-dente que en algunos casos los estudios nose publican siguiendo determinados intere-ses comerciales, pero, en otros, la causapuede ser un problema de diseño. Imagine-mos un ensayo de fase IIB o fases III inicia-les, en el que además del fármaco experi-mental se incluye un comparador conocidoy un placebo. Si el ensayo no detecta dife-rencias entre el producto de referencia y elplacebo, ello puede ser debido a un errordel estudio, por lo que nadie tendrá ningúninterés en publicarlo. Otro aspecto a desta-car y de gran trascendencia desde un puntode vista económico es el de los datos ocultosno publicados. Se trata de datos no conoci-dos sobre productos que nunca se han co-mercializado por fracasar durante los estu-dios de toxicología en animales. Esta infor-mación se oculta para dificultar el acceso anuevos productos por parte de los competi-dores, es decir, las otras compañías tendránque invertir tiempo y dinero en la investiga-ción de determinadas líneas de una nuevaestructura química, cuando tal vez ya existíauna empresa conocedora de la toxicidad dedichas substancias. Es muy difícil exigir quese hagan públicos estos datos, aunque seande una trascendencia extraordinaria en elproceso de investigación. Por último, tam-bién quisiera comentar que la industria far-macéutica pretende buscar soluciones paraproblemas de este tipo. Por ejemplo, StuartR. Walker, profesor universitario, creó enGran Bretaña el Centre for Medicines Rese-arch, apoyado por la asociación de empre-sarios farmacéuticos británicos, con el quecolaboran una serie de empresas tanto ame-ricanas como europeas, entre las cuales haydos españolas. Una de las actividades delcentro se basa en recoger datos, de formaanónima, sobre los proyectos de investiga-ción de las distintas industrias farmacéuticasy que éstas jamás publicarían. La extraordi-naria fiabilidad del centro en cuanto a respe-tar el anonimato de la información, hace que

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DIFUSIÓN SELECTIVA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS. LO QUE CONOCE LA INDUSTRIA, LO QUE CONOCE EL PRESCRIPTOR

se generen unos resultados de gran trascen-dencia a nivel general y que, a su vez, pue-den influir en las decisiones sobre un deter-minado proyecto de investigación de las pro-pias empresas participantes.

F. DE ANDRÉS: Estoy fundamentalmente deacuerdo con lo que se ha comentado, aun-que querría insistir en que se trataría de po-der acceder a los estudios que no se publi-can, más que de forzar su publicación. Esobvio que si yo fuese editor de una revistarechazaría la publicación de resultados que,a pesar de ser metodológicamente perfec-tos, tuvieran poca relevancia para los lecto-res de la revista. Me gustaría añadir además,que se aprecia un cambio en algunas de laspautas de comportamiento, incluso refirién-

dome a los estudios preclínicos. Un ejemplose refleja en el caso de un investigador ex-perimental que mandó recientemente unacarta al New England Journal of Medicinea

en la que comentaba que, si bien nunca ha-bía tenido ningún tipo de problemas para laobtención de muestras de fármacos para larealización de estudios experimentales, ha-bía recibido la negativa por parte de Rhône-Poulenc Rorer cuando se propuso estudiarel todavía desconocido mecanismo de ac-ción de riluzol. Podría deducirse un cambionegativo en la actitud y el comportamientode las empresas.

aRogawski MA . Riluzole in amyotrophic lateral sclero-sis. N Engl J Med 1994; 331:273.

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Introducción

Pocos encontrarían injustificado afirmar quela investigación es esencial en cualquier estra-tegia para mejorar la salud, y que es ademásun elemento clave para el desarrollo de unaespecialidad médica. Una reflexión serenaacerca de las aportaciones de la investigaciónclínica en el quehacer diario del diagnóstico ytratamiento de las enfermedades concluiría,por otra parte, que una buena porción de es-tos avances encuentran su diana en el ámbitode la atención directa a los pacientes por partedel médico de cabecera o de familia. Sorpren-dentemente, sin embargo, la estructura de laatención primaria (AP) tiene una participaciónescasa o irrelevante en el proceso de diseño,materialización y evaluación de la mayoría delos estudios cuyos resultados tienen comoconsecuencia una modificación de la prácticade la medicina en este nivel asistencial.

Un repaso a las principales revistas españo-las de Medicina Familiar y Comunitaria ponede manifiesto que la AP se encuentra en unperíodo de creciente actividad1,2, con líneaspertinentes, predominando los estudios des-criptivos (93%) sobre organización y presta-ción de servicios de salud, siendo la investiga-ción metodológica proporcionalmente muy es-casa (6,5%). Este último dato es superponible(7%), no obstante, a lo que sucede en otrasrevistas internacionales del área3,4. De los pro-yectos de investigación presentados al Fondode Investigaciones Sanitarias (FIS) en 19895 y19916 tan sólo el 3,9% y 3,8%, respectiva-mente, del total de solicitudes estaban en rela-ción con la AP. En EE.UU. hace algo más deuna década la situación no era mejor, ya quese destinaban a la Medicina Familiar un0.06% del total de recursos federales para in-vestigación sanitaria7. En esta línea, de los298 protocolos de ensayo clínico presentadosen 1989 a la Dirección General de Farmacia yProductos Sanitarios sólo 4 estaban diseñadospara su realización en AP8 que es, paradójica-

mente, el ámbito donde se origina más del90% del consumo y representa el 75% delgasto farmacéutico. Para tener una idea de lamagnitud de esta variable, baste recordar queel presupuesto de un distrito para medicamen-tos es de aproximadamente 3.500 millonesptas/año. En realidad, la AP es un laboratorionatural9 en el que se generan los principalesproblemas con el uso de los medicamentos:gran volumen de prescripción, rápida acepta-ción de nuevos fármacos, falta de informaciónindependiente y objetiva y escaso nivel de in-vestigación10. Incorporar la investigación sobrela propia práctica en la cultura de los centrosde salud -hacer un diagnóstico de la situaciónclínica real- permite generar hipótesis quecientíficamente evaluadas sirvan para mejorarlas decisiones. La cultura necesaria es la del“actuar”, no sólo la del informarse o actuali-zarse.

El diagnóstico de la situación lleva inevita-blemente aparejada la formulación de una di-versidad de cuestiones en este orden: ¿es útily oportuna la realización de ensayos clínicosen atención primaria? y, si la respuesta es afir-mativa, ¿por qué no se realizan? Y, finalmente,¿que puede hacerse para mejorar o invertir es-ta situación?

¿Es útil y oportuna la realización de ensayosclínicos en atención primaria?

“La sabiduría es encontrar respuestas en lascosas sencillas”.

La AP ha sido considerada tradicionalmenteel medio ideal para llevar a cabo una investiga-ción dirigida a la “solución” de problemas quese manejan de forma cotidiana en condicionesno controladas11-13, y, no obstante, sobre laatención especializada recae todavía el peso dela investigación clínica de medicamentos. Estasituación contrasta con la que mantienen paí-ses de nuestro entorno, probablemente mássensibilizados por tener mayor experiencia ytradición en el modelo de asistencia primaria,

Ensayos clínicos en la asistencia primariaMª. Isabel Lucena

Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario. Facultad de Medicina. Málaga.

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como es el caso del Reino Unido14, en el quese incrementa anualmente el número de ensa-yos clínicos (EC) realizados en AP, que cubrenun amplio abanico de aspectos clínicos, entreellos la valoración de medidas no farmacológi-cas, la provisión de cuidados de salud y estra-tegias preventivas. Así mismo en Italia, un paíscon unas características socioeconómicas yculturales similares al nuestro, están en mar-cha experiencias de EC, por ejemplo sobre fac-tores de riesgo cardiovascular o control de lahipertensión en el anciano, que suponen unaparticipación determinante de la AP15,16.

Ya en 1990 un grupo de trabajo de la Orga-nización Mundial de la Salud (OMS) sobre Far-macología Clínica en Europa17 anticipaba lanecesidad de investigación farmacológica y,en concreto, EC en AP con el argumento deque muchos problemas de salud (hiperten-sión, arteriosclerosis, diabetes, infeccionesagudas, hipertrofia prostática benigna, osteo-porosis, osteoartrítis, problemas psiquiátricosmenores y demencia senil), valoración de lamedicación a largo plazo o de tratamientossintomáticos, encuentran su lugar idóneo deanálisis en el ámbito de la AP.

El EC es el mejor método para determinar laeficacia y la seguridad de un nuevo fármaco yel que proporciona mayor validez interna encomparación con otros métodos de investiga-ción clínica. Cuando el EC se lleva a cabo encondiciones de estricto control clínico, sobrepoblaciones muy homogéneas y bien defini-das, y está orientado a obtener conocimientocientífico sobre la eficacia (magnitud del efec-to en condiciones óptimas de utilización), sedenomina “explicativo”. La verificación de unahipótesis biológica se lleva a cabo en una po-blación arbitraria que se utiliza como un mediomás que como un fin en sí. En estas condicio-nes se plantean problemas de extrapolación,de validez externa o de capacidad de generali-zación. Las diferencias con la práctica diariase presentan fundamentalmente a tres niveles:exclusión de ciertos grupos de pacientes (an-cianos, niños, embarazadas, pacientes conpatología asociada o sometidos a otros trata-mientos o incumplidores), un número reduci-do de pacientes y una duración limitada deltratamiento, que hace difícil la extrapolaciónde los resultados de los EC a la AP donde elescenario es más variado. La diferencia serátanto mayor cuanto más se alejen las condicio-nes reales de las ideales.

A finales de los años sesenta, Schwartz yLellouch18, y posteriormente Lasagna19, apun-

taron la necesidad de realizar investigación encondiciones próximas a la práctica habitual yllamaron “pragmáticos” a este tipo de estudios-intentarían resolver empíricamente qué con-ducta es la más apropiada ante una situaciónclínica concreta- y, en cuanto que las circuns-tancias de uso son más parecidas al medionatural, “naturalísticos”. Estos EC están orien-tados a examinar no la eficacia sino la “efecti-vidad” (rendimiento en condiciones habitualesde utilización) de los fármacos.

Dotar a los EC de un armazón epidemiológicocon el objetivo de explorar no ya la eficacia delos tratamientos sino su impacto epidemiológicoen lo que podría ser el “curso natural” de la en-fermedad20, ofrece la ventaja de que escogien-do a la población como objeto directo de la in-vestigación clínica (con un carácter de muestramás amplia y heterogénea, en suma, represen-tativa de la población a la que va ir dirigido eltratamiento) se evalúa el medicamento en inte-racción con todos aquellos factores, sean pro-pios del paciente, del proceso morboso o inclusode la situación local del sistema sanitario, queen su conjunto pueden influir considerablemen-te en el rendimiento del fármaco (el grado decumplimiento terapéutico, el miedo a los efectosadversos, el escepticismo ante lo nuevo o unafracasada experiencia personal). Esta actitudpragmática debería inspirar las fases finales dedesarrollo de un medicamento para acabar dedefinir su verdadera utilidad. En esta línea, seinscribe la estrategia de desarrollo e investiga-ción de fármacos científicamente orientada(aprender mientras se confirma)21, incorporan-do nuevos diseños en los que “grupos satélites”de pacientes con mayor variación pronóstica ocon mayores variaciones en los regímenes detratamiento son añadidos al núcleo de un diseñoconfirmatorio (el enfoque poblacional).

Otra consideración adicional es que esta-mos asistiendo en los últimos años a una de-manda creciente (que por el momento es es-pecialmente significativa en países de nuestroentorno) de cambio de especialidades farma-céuticas a especialidades de mostrador o de li-bre dispensación. Dichos cambios pudieranrequerir la realización de nuevos EC22, paraevaluar entre otros elementos la eficacia dedosis bajas o la posibilidad de interacción conotros fármacos, enfermedades asociadas o es-tilo de vida (consumo de alcohol, dietas, taba-co), que en condiciones de uso de libre dis-pensación resultarían más frecuentes. El ám-bito de la AP sería, de igual modo, el escenarioideal para su realización.

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Contexto de la Atención Primaria

Como se ha venido señalando, el contextode la AP es único tanto en el patrón de enfer-medades como en la presencia de variablesdemográficas de los pacientes tipo, que rara-mente son incluidos en los EC realizados en elmarco hospitalario.

Conforme avanzaba la reforma de la AP, alos Centros de Salud se han ido incorporandomédicos con un perfil de formación, actitud ycapacidad favorable para el desarrollo de acti-vidades de investigación. Este potencial huma-no se enriquece al modificar la práctica de lamedicina desde una organización individualis-ta a la formación de equipos en los que sepuede establecer un debate y generar interro-gantes. No obstante, y como en otras áreas dela Medicina, creer que la titulación en Medici-na Familiar y Comunitaria da la patente de in-vestigador es una ingenuidad. La investigacióndebe ser sentida como el fermento necesariopara el desarrollo profesional. Se ha apuntado,acertadamente, que el desarrollo de un ECcon las exigencias metodológicas actuales re-quiere la participación de profesionales convocación investigadora23.

Los beneficios potenciales que para el médi-co de familia se derivan de involucrarse en larealización de EC son evidentes. La incorpora-ción de la metodología científica en su queha-cer diario incrementa el rigor del diagnóstico ycontrol de los pacientes y fomenta un espíritucrítico en la interpretación de los resultados deEC o de la información sobre nuevos fárma-cos. Las tareas de investigación son el comple-mento ideal para dignificar y consolidar la es-pecialidad de Medicina Familiar incrementan-do la autoestima de sus profesionales ypermitiéndoles alcanzar la relevancia profesio-nal, académica, social y científica que les co-rresponde24.

Implícitos en estos cambios conceptualesemergen los beneficios para la sociedad. Enefecto, la incorporación de la cultura investiga-dora a la AP es un componente de gran valorpara resolver el reto de sistemas sanitariosconteniendo el gasto pero al mismo tiempomejorando la calidad de la asistencia sanitaria.Simultáneamente, debe animarse la ejecuciónen AP de únicamente aquellos EC claramentenecesarios, ya que ello supone una optimiza-ción de recursos25. Un análisis previo de losproblemas de salud que requieren mayor ma-nejo terapéutico y de la eficacia de los trata-mientos disponibles facilitaría la elaboración

de una lista de EC necesarios para dar res-puesta a cuestiones clínicas relevantes (existe,por ejemplo, una carencia de datos comparan-do terapéuticas alternativas, estudios para de-terminar cuáles son los fármacos más eficacesy coste-eficientes) No puede esperarse queestos EC sean planteados por la industria far-macéutica. Obviamente, ello no significa unmenosprecio a la innovación farmacológica.

La Sociedad de Medicina Familiar y Comu-nitaria ha hecho ya algunos avances en estesentido al establecer criterios estrictos paraaceptar su participación en la realización deEC, incluyendo aspectos tanto acerca de la va-lidez científica del estudio y respeto a los pos-tulados éticos como respecto de la relevanciapara la práctica en AP, excluyendo expresa-mente los EC promocionales.

¿Por qué no se realizan ensayos clínicos enla asistencia primaria?

“La primera limitación de una idea es surealidad” (Platón).

La respuesta a esta pregunta puede venirdada desde múltiples vertientes: los profesio-nales que la integran, las áreas de gestión ogerencias, la industria farmacéutica y el mis-mo EC en su planteamiento y desarrollo.

La reforma de la AP, permanentemente ina-cabada en España, se inicia con el gobiernode la UCD después de la Conferencia de Al-ma-Ata (1978) y la creación de la especialidadde Medicina Familiar y Comunitaria y hace al-go más de una década, una vez establecido elmarco legal (RD 137/84), se inauguran los pri-meros Centros de Salud pilotos, creándose ini-cialmente una gran expectativa. En este perío-do ha primado el desarrollo e implantaciónprogresiva de la reforma para consolidar elmodelo de asistencia a la población, quedan-do en un plano muy secundario la labor inves-tigadora. Junto a este argumento se puedenesgrimir otros para explicar la escasa partici-pación de la AP en las tareas de investigación,como son: la extrema debilidad de la especiali-dad, dado que se ha homologado el título amédicos de cabecera sin formación específica,la escasez de recursos, o una ausencia de pla-nificación a largo plazo en la que las activida-des de investigación tengan cabida. Significati-vamente, el curriculum investigador de uncentro de salud tiene un peso casi irrelevanteen su acreditación docente.

Un documento recientemente aprobado porla Asamblea General de la Organización Médi-

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ENSAYOS CLÍNICOS EN LA ASISTENCIA PRIMARIA

ca Colegial sobre las “Líneas directrices de lacoordinación entre Atención Primaria y Aten-ción Especializada” enumera un catálogo deelementos insatisfactorios para el profesionalde AP como son: el exceso de trabajo, la faltade tiempo para reunirse, la presión de los pa-cientes, masificación de las consultas, excesi-va burocratización, ausencia de incentivación-remuneración económica, ausencia de motiva-ción profesional, escasa o nula participaciónen las decisiones de su centro asistencial e in-fravaloración de unos niveles asistenciales ha-cia otros.

En este orden de cosas, la escasez de recur-sos para investigar en AP es justificada por losresponsables del FIS6 en base a la carencia deformación metodológica del personal y a la,hasta cierto punto, imprecisión de sus compe-tencias, junto a la dificultad de identificar en es-te ámbito un liderazgo de opinión con la impor-tancia que ello tiene para el éxito del estudio26.

En la tabla I se enumeran algunos de losfactores que pudieran actuar como un obstá-culo para la investigación prospectiva en AP.

A las restricciones -ya mencionadas- queimpone una organización asistencial, en ciertamedida desjerarquizada, con objetivos estraté-gicos impregnados de “inmediatez” y directri-ces frecuentemente populistas (que hagan “vi-sible” la intervención de salud a la población

atendida), hay que sumar las limitaciones deri-vadas de las carencias en infraestructura enlos centros de salud: biblioteca, hemerotecas oespacios físicos para el archivo de la docu-mentación generada por el estudio o el alma-cenamiento en lugar seguro de la medicación,y la ausencia del necesario impulso de losequipos directivos, que no tienen por qué con-jugar su capacidad de gestión con una espe-cial sensibilidad para promocionar la investiga-ción de calidad 27.

La industria farmacéutica es consciente dela dificultad actual para realizar EC en AP, yaque a la problemática dibujada hay que añadirel que la negociación contractual se encuentraen fase muy rudimentaria, de manera que noexisten siquiera modelos contractuales. En unmomento de gran dinamismo y apertura defronteras a la investigación, la agilización delos trámites en la gestión de los contratos eco-nómicos es esencial si no se quiere perdercompetitividad.

Finalmente, el tipo de proceso atendido enAP tiene una enorme importancia para consi-derar en qué medida el EC puede verse afec-tado en sus conclusiones. Aunque no convie-ne olvidar que una AP de excelencia significael diagnóstico de procesos potencialmentegraves en estadio precoz e indiferenciado, eneste nivel asistencial son más frecuentes los

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TABLA IFACTORES LIMITANTES DE LA INVESTIGACIÓN PROSPECTIVA EN ATENCIÓN PRIMARIA

ORGANIZACIÓNDesjerarquizaciónFalta de tiempo disponibleMasificación de las consultasAusencia de planificación a largo plazoDirectrices economicistasAusencia de incentivo investigación

(económico y curricular)Falta de coordinación y colaboración

entre niveles asistenciales:

INFRAESTRUCTURA, carencias dePresupuestos y equiposHemeroteca, espacios físicos

TIPO DE PROCESO MORBOSOPrevalencia procesos psicosomáticos

y funcionalesDesventaja frente al especialista

en el manejo de procesos específicosFactores sociales y culturales

EQUIPOS DIRECTIVOSAusencia formación específica en estos temas

Desconfianza hacia la realización de ensayos clínicos:

enlentecer consultasgenerar demoraconsumo de recursos

Desconocimiento de los beneficios investigación sobre hábitos prescriptores y como fuente de ingresos

INDUSTRIA FARMACÉUTICADificultad para reconocer investigadoresNegociación contractual rudimentariaPrecariedad pruebas diagnósticas y herramientas metodológicas

trastornos neuróticos o depresivos enmascara-dos por síntomas orgánicos que en la atenciónespecializada, y con mayor probabilidad diver-sos factores sociales o culturales, pueden ac-tuar como variables de confusión.

En la tabla II se recogen las peculiaridadesde la investigación clínica en el ámbito de la AP.

¿Cómo se puede mejorar o invertir estasituación?

“Los ensayos clínicos de mañana comien-zan hoy”

No puede esperarse que cualquier actuaciónque se emprenda para incrementar la investi-gación prospectiva en ciencias de la salud pro-duzca resultados inmediatos. No cabe, pues,demora en acometer dichas actuaciones que,en el caso específico de la AP, podrían ser:

a) Formación, información y entrenamientoen los aspectos metodológicos de los participan-tes en la investigación: médicos, enfermeras.

b) Establecimiento de grupos estables de in-vestigación en AP: la AP y la cooperación en EC.

c) Financiación.

Formación, información

El desarrollo de las actitudes y de la capaci-tación en metodología de investigación14,28 esel objetivo final de las medidas formativas, queson de muy diferente naturaleza y se resumenen la tabla III.

Formación de grupos estables de investigación

Un precedente adecuado para el fomentode la investigación en AP puede ser la forma-ción de grupos estables de investigación15.Para ello bastaría con acomodar estructurasde organización ya asentadas, como puede serla incorporación efectiva al equipo de AP delespecialista en farmacología clínica (comoasesor del medicamento). Este grupo de inves-tigación actuaría bajo el presupuesto de que loque “se debe hacer” no se trate de imponerdesde el exterior. Resulta significativo que lasprimeras voces que han apuntado la necesi-dad de realizar investigación en AP provengande especial istas en farmacología cl íni-ca8,10,15,29, aunque la propuesta no es nueva,ya que también se ha pronunciado en estesentido la OMS en un documento para el de-sarrollo de la Farmacología Clínica en la AP enEuropa17.

La Atención Primaria: un medio único para la cooperación en EC. La AP es un medio muyatractivo para la realización de EC al ofertarmultitud de datos de una población amplia yrepresentativa de la población receptora poten-cial del medicamento.

Incluir una muestra más heterogénea perorepresentativa, con criterios de selección delos pacientes amplios30 –permitiendo inclusovariaciones de un centro a otro– (el límite a es-tos criterios es que el médico no esté segurode que el paciente se beneficiará de los trata-mientos en estudio), y poner de manifiestoefectos beneficiosos aunque “moderados” delos tratamientos sobre parámetros de gran re-

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TABLA IIPECULIARIDADES DE LA INVESTIGACIÓNCLÍNICA EN EL ÁMBITO DE LA ATENCIÓN

PRIMARIA• ACCESIBILIDAD Y CONTINUIDAD

(película del proceso)Régimen de los pacientes ambulatorioAmbigüedad y falta de certeza:Estadios precoces del procesoFormas leves (dificultad de establecer

diferencias con placebo)

• MAYOR PREVALENCIA DE PROCESOSASOCIADOS

Menor respuesta al tratamientoMayor presentación de reacciones

adversas

• DIFICULTADES NOSOLÓGICAS• PRECARIEDAD EN RECURSOS

DIAGNÓSTICOS• CONTROL MENOS ESTRICTO DE LAS

VARIABLESEstandarización de los procedimientosCalibración de los instrumentos

de medidaEvaluación de la respuesta, seguimiento

de los pacientesMayor variación entre observadoresCumplimiento, modificaciones estilo

de vida o dietéticosInterconexión permanente

• CONFLICTOS ÉTICOSRelación médico-paciente duraderaInvitación a “intervenir

terapéuticamente” cuando puede ser útil no actuar

Asignación aleatoria, elección del tratamiento control , especialmente si es placebo.

levancia clínica, requiere la inclusión de unelevado número de pacientes en un breve pe-ríodo de tiempo y, consiguientemente, la parti-cipación de muchos centros. Este enfoque exi-ge, a su vez, la sustitución del protagonismoindividual del investigador por el del grupo.

Un ejemplo de cooperación es la que se haalcanzado en los grandes ensayos clínicos delas series GISSI e ISIS. Estos estudios han per-mitido reclutar un gran tamaño muestral depacientes hospitalizados para comparar nue-vas estrategias terapéuticas sin interferir lapráctica habitual31 (se pretendía no ya compa-tibilizar la investigación con la rutina, sino im-

bricar ambas). De tal suerte que uno de losgrandes retos del GISSI fue producir resulta-dos científicos fiables en el marco de la rutinaasistencial. La aportación más significativa deesta concepción, en cierta medida revolucio-naria, es el hecho de establecer un entramadopermanente constituido por el grupo de inves-tigadores, que puede, a partir de este momen-to, “entrar en juego” cada vez que se decideresolver un problema terapéutico definido y sedispone de un protocolo. Así entendido, el ECtiende a parecerse a una “vigilancia epidemio-lógica” y puede ser considerado como un pro-grama educativo intensivo y permanente.

Un inconveniente de los EC multicéntricoses la heterogeneidad de los investigadores enlo que se refiere a la adherencia a la metodolo-gía del estudio o inclusión de pacientes. Unelemento que resulta trascendental es su “via-bilidad”, esto es, la menor interferencia posi-ble con la práctica. Una desviación constanteen los ensayos clínicos multicéntricos es la so-breestimación del número de pacientes quepodrán ser incluidos32 (existe una gran discre-pancia entre el número de médicos que acep-ta participar en un estudio y el escaso númerode ellos que realmente incluye pacientes). Unbuen ejemplo lo constituye el estudio de Tog-noni y cols.33 para el tratamiento de la hiper-tensión sistólica aislada, en el que de los 806médicos que aceptaron participar sólo 63 re-clutó e hizo el seguimiento de al menos un pa-ciente. Las causas apuntadas por los autoresserían: a) Una débil participación de los médi-cos en el diseño de la investigación. Esto pue-de corregirse ofreciéndoles la oportunidad dediscutir las versiones del estudio y adaptarlas alas exigencias de su práctica. b) El cambio delpapel del médico prescriptor (de confidente yconsejero a una posición de incertidumbre) alparticipar en un EC puede originarle una resis-tencia instintiva a incluir pacientes (p. ej., porser necesaria la retirada del tratamiento duran-te un período previo al inicio del estudio)34.

Con frecuencia existe una evidente dispari-dad entre el rigor exigible para confirmar eldiagnóstico, repercusiones sistémicas y grave-dad de un proceso antes de iniciar el trata-miento, con lo que se realiza en la práctica.Además, el proceso de reclutamiento puedecomplicarse al producirse durante el estudiocambios en la categoría diagnóstica a la queinicialmente el paciente fue adscrito.

Otros requisitos a considerar para llevar acabo con eficacia EC en la AP se recogen enla tabla IV.

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TABLA IIIPROPUESTAS DE APOYO A LA

INVESTIGACIÓN EN ATENCIÓN PRIMARIAFORMACIÓN

Pregrado:Farmacología clinica obligatoriaÁrea conocimiento Medicina Familiary Comunitaria

Postgrado:Metodologia de investigacionAspectos éticos y legislativosVocabulario común:

DefinicionesCriteriosSistemas de clasificacion

INFORMACIÓNFiable, independiente e inmediata:revista, boletínRegistro de ensayos clínicos relevantespara la atención primariaAplicar filosofía de la colaboraciónCochrane

PROMOCIÓN DE ACTIVIDADES DEINVESTIGACIÓN

Inseparable de la asistencia y docenciaMedios humanos: numerosos ycualificadosParticipación activa en el procesoterapéutico: CEIC, comisión farmaciaValor curricular (carrera profesional)Presupuestos, infraestructuras(instalaciones y equipamientos)Cooperacion con otros centros deinvestigacion (REUNI)e Instituciones públicas (universidad) oprivadas

Foro de interacción científica: seccióncientífica de la semFYC

En ocasiones, las necesarias exigencias derigor metodológico pueden llegar a ser un obs-táculo innecesario al desarrollo de la investiga-ción35. Esto es especialmente cierto en estu-dios con fármacos ya comercializados para laindicación objeto de evaluación. Sería muyconveniente introducir criterios de flexibilidadpara favorecer la viabilidad de estos estudios,fundamentalmente en aquellos en los que elpromotor sea el propio investigador36.

Financiación

Es un hecho conocido que los recursos eco-nómicos que se asignan a investigación enciencias de la salud en España están alejadosde lo que dedican otros países de nuestro en-torno37. Sin embargo, la relación entre produc-ción científica y recursos económicos es espe-cialmente favorable en nuestro país debido aque las peculiaridades de nuestra estructurasanitaria posibilitan que se extraiga un granprovecho a los medios rutinarios de diagnósticoy tratamiento. Ello no es óbice para que cual-quier estrategia de apoyo a la investigación pa-se por un aumento significativo de la financia-ción tanto pública como -mediante los cambioslegislativos pertinentes- privada. En este con-texto, “los sueños se convierten en realidad de-pendiendo de las voluntades de todos los invo-lucrados en investigación en salud”.

Agradecimientos.Gran parte de las reflexiones que se vierten en este

trabajo han sido inspiradas por entrevistas diversas conprofesionales de la medicina primaria, de la Administra-ción, de la industria farmacéutica y de la universidad. Atodos ellos mi agradecimiento por su colaboración sin-cera y desinteresada. Los errores de apreciación o deplanteamiento que hayan podido deslizarse son respon-sabilidad exclusiva del autor.

BIBLIOGRAFÍA1. Jiménez Villa J, Carré Llopis MC, Argimon Pallás

JM. Tipos de estudio publicados en la revistaAtención Primaria (1984-1990). Aten Primaria1993; 12: 9-14.

2. López-Miras A, Pastor-Sánchez R, Gérvas J. In-vestigación en atención primaria: contenido delos artículos publicados en revistas científicas.Aten Primaria 1993; 11: 340-343.

3. Jones R. International family practice research.Fam Pract 1990; 7: 75-76.

4. Geyman JP, Berg AO. The journal of family prac-tice 1974-1988. Window to an evolving acade-mic discipline. J Fam Pract 1989; 28: 301-304.

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TABLA IV.Aspectos a considerar para el éxito de los

ensayos clínicos en atención primaria

Objetivos: claros, bien definidos, relevantespara la práctica clínica

Viabilidad: conseguir la menor interferenciaposible con la práctica

Definición de la población:Heterogénea, representativaPermite variaciones de un centro a otroEstimaciones realistas de inclusión

Aleatorización:Siempre, si éticamente justificadaCentralizadaRecoger variables basales pronósticas:estratificación

Pauta del tratamiento:Sencilla (mejora cumplimiento y posterioraceptación)Carácter ciego, mantenerlo si es posible(tercer evaluador)Reforzar cumplimiento y valorarlo

Parámetros de evaluación:Objetivo, fácil de medirRefleje interés directo para el paciente

Coordinación del grupo:Establecer liderazgoReuniones de los investigadoresDiscusión de las versiones del estudioAdaptándolas a las exigencias de supráctica

Tamaño muestral: amplio cooperación deinvestigadores: red permanente

SeguimientoSimplificarReducir número de formularios, visitas ymonitorizacionesCuaderno de recogida de datos: informaciónrelevanteDisponer de personal entrenado: enfermería

Análisis estadístico: por “intención de tratar”

Aspectos éticosComités Éticos de Investigación Clínica:competitivos, eficacesHojas de información al paciente y deconsentimiento informado: redactadassegún nivel cultural y realidad asistencialExplicar al paciente las opciones detratamiento una vez finalizado el estudioIncentivos económicos al médico:compensación, ofreciéndoles la oportunidadde entrenamiento metodológico; evitarconflicto de intereses

5. Ricoy JR, García-Iñesta E, Martín E, Pozo F. In-vestigación financiada por el fondo de investiga-ción sanitaria durante 1989. Med Clín (Barc)1990; 95: 739-742.

6. Gómez de la Cámara A, Gabriel R, Pozo F, MarínE, Ricoy JR. Análisis de los proyectos de investi-gación sobre atención primaria presentados alfondo de investigación sanitaria durante 1991.Aten Primaria 1993; 11: 8-15.

7. Rakel RE. Family medicine: the need for rese-arch. JAMA 1983; 249: 75-76.

8. Serrano Castro MA. Evaluación de fármacos yensayos clínicos en atención primaria. Rev Far-macol Clin Exp 1990; 7(Suppl.2): 27.

9. Tognoni G, Bonati M. Second-generation clinicalpharmacology. Lancet 1986; 2: 1028-1029.

10. Vedia Urgell C. An experience within primary he-alth care. Meth Find Exp Clin Pharmacol 1996;18 (Suppl.C): 15-16.

11. Anónimo. Research: the role of the general prac-titioner. J R Coll Gen Pract 1983; 33: 469-471.

12. Levenstein JH. Research in general practice.South Afr Med J 1981; 59: 296-298.

13. Falk WA. Research in general practice. Can MedAssoc J 1979; 120: 1198-2000.

14. Silagy C. Developing a register of randomisedcontrolled trials in primary care. Br Med J 1993;306: 897-900.

15. Cabello Porras MR, Tognoni G, Lucena GonzálezMI, Sánchez de la Cuesta F. Farmacología clíni-ca en atención primaria: un desafío necesario.Med Clín (Barc) 1996; 107: 299-302.

16. Avanzini F, Alli C, Bettelli G, Colombo F, ConfortiL, Pirone F, et al. Feasibility of a large prospecti-ve study in general practice: an Italian experien-ce. Br Med J 1987; 294: 157-160.

17. WHO Working Group on Clinical Pharmacologyin Europe. Clinical Pharmacology and primaryhealth care in Europe: a gag to bridge. Eur J ClinPharmacol 1990; 38: 315-318.

18. Schwartz D, Lellouch J. Explanatory and prag-matic attitudes in therapeutical trials. J ChronDis 1967; 20: 637-648.

19. Lasagna L. A plea for the “Naturalistic” study ofmedicines. Eur J Clin Pharmacol 1974; 7: 153-154.

20. de Abajo FJ. Fundamentos de los ensayos clíni-cos. En: Farmacoepidemiología. Valladolid: Uni-versidad de Valladolid ed., 1993; 83-105.

21. Sheiner LB. Learning versus confirming in clini-cal drug development. Clin Pharm Therap 1997;61: 275-291.

22. Anónimo. Over-the-counter drugs. Lancet 1994;343: 1374-1375.

23. Betés de Toro M. Reflexiones sobre los ensayosclínicos en España. Med Clín (Barc) 1994; 102:456-457.

24. Jiménez Villa J. Evolución de la investigación enatención primaria. Aten Primaria 1993; 11:115-116.

25. Anónimo. Therapeutic trials and society. Makingthe best use of resources. Drug Ther Bull 1986;24:37-38.

26. de Abajo FJ, Serrano-Castro MA. Problemasprácticos en un ensayo clínico (I). En: Metodolo-gía del Ensayo Clínico. García-Alonso F, BakkeOM (ed). Monografías Dr. Antonio Esteve nº 11.Barcelona: Fundación Dr. Antonio Esteve, 1991;11-20.

27. Lucena MI, Andrade RJ, Blanco E, Sánchez dela Cuesta F. Reflexiones sobre la ley de ensayosclínicos. Med Clín (Barc) 1997; 108: 317.

28. Pozo F, Lázaro P, de la Cal MA y Centro Coordi-nador REUNI. Una estrategia de investigaciónen el sistema nacional de la salud (III): Red deUnidades de Investigación del Sistema Nacionalde la Salud (REUNI). Med Clín (Barc) 1996;107: 500-508.

29. Galende I, Vigil D, Sacristán JA, Soto J. Ensayosclínicos con medicamentos en Atención Prima-ria. Medifam 1994; 4: 295-300.

30. Tognoni G, Franzosi MG, Garattini S, MaggioniA. The case of GISSI in changing the attitudesand practice of italian cardiologists. Stat Med1990; 9: 17-27.

31. Waldron HA, Cookson RF. Avoiding pitfalls ofsponsored multicentre research in general prac-tice. Br Med J 1993; 307: 1331-1334.

32. Yusuf S, Collins R, Peto R. Why do we need so-me large, simple randomized trials? Stat Med1984; 3: 409-420.

33. Tognoni G, Alli C, Avanzini F, Bettelli G, ColomboF, Corso R, et al. Randomised clinical trials ingeneral practise: lessons from a failure. Br MedJ 1991; 303: 969-971.

34. Wise P, Drury M. Pharmaceutical trials in gene-ral practice: the first 100 protocols. An audit bythe clinical research ethics committee of the Ro-yal College of General Practitioners. Br Med J1996; 313: 1245-1248.

35. Espinosa E, Zamora P, Feliu J. Reflexiones sobrela ley de ensayos clínicos. Med Clín (Barc) 1996;106: 24-26.

36. Decoster G, Buyse M. Phase IV clinical trials:purposes, design, and a limited place for goodclinical practice. Drug Inf J 1995; 29: 79-86.

37. Taylor D. Prescribing in Europe–forces for chan-ge. Br Med J 1992; 304: 239-242.

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I. GALENDE: Con referencia a los problemas exis-tentes en atención primaria para realizar in-vestigación clínica y que tú muy bien hasapuntado, yo añadiría otros dos que son co-munes con la investigación en la atención es-pecializada: uno es el de los contratos (forma-to del contrato, las firmas, el pago, etc.) y otroel de la selección de investigadores. A esterespecto, sirva el ejemplo ocurrido en la Co-munidad de Madrid donde, con posterioridada la valoración de la idoneidad del equipo in-vestigador por parte del Comité Ético de In-vestigación Clínica (CEIC), se ha dado el casode designarse otro investigador principal porparte de un gerente de área. Por otro lado ysobre el dato que has presentado de que endicha Comunidad se realizan en atención pri-maria sólo el 4% de los ensayos clínicos, creoque deberíamos ser algo más optimistas,puesto que este porcentaje corresponde alnúmero de ensayos que notifican los promo-tores. Por ello, habría que considerar la exis-tencia de cierto decalaje de tiempo desdeque los ensayos se autorizan hasta que se no-tifican. Según los datos del CEIC de la Comu-nidad de Madrid correspondientes a 1995-96, casi un 16% de los ensayos clínicos serealizan en atención primaria, con una parti-cipación media de 7,5 centros de salud y 3áreas sanitarias en cada estudio (existen 11áreas sanitarias en esta Comunidad). Esto su-pone que del total de 377 centros sanitarios(centros de salud, ambulatorios, consultorios,centros de salud mental, etc.), un 22% estánactualmente participando en algún ensayoclínico, sin incluir lógicamente los estudiosobservacionales que se pueden estar llevandotambién a cabo. Por último, quisiera destacarque las propuestas de Maribel Lucena paramejorar la situación en la atención primariame parecen muy adecuadas, entre las quedestacaría el tema de la formación y el esta-blecimiento de redes estables de investiga-ción. Esta última propuesta constituye uno demis mayores empeños, aunque no es nadafácil. A pesar de todo, si bien la participaciónde los centros de salud en nuestra Comuni-dad es muy amplia, la inclusión de profesio-nales de atención primaria en todos los CEIC,que sin pretender ser corporativista convienecomentar que no son médicos, no puede de-cirse que hasta el momento haya servido parafacilitar la investigación clínica en el área, si-no muchas veces todo lo contrario.

C. BROTONS: Hasta la reforma de la atenciónprimaria de finales de los años setenta, sepracticaba una medicina que tanto desde elpunto de vista asistencial, como científico oacadémico podría definirse de “hospitalocen-trista”. Sirva de ejemplo el caso de determi-nadas enfermedades como la hipertensión ar-terial, la diabetes o las dislipemias; a pesar deser mayoritariamente diagnosticadas y trata-das en atención primaria, existían unidadesespecializadas para su tratamiento en loscentros hospitalarios. En la actualidad, cuan-do la reforma de la atención primaria ya estábastante desarrollada, la investigación sobreestas enfermedades debe llevarse mayorita-riamente a cabo en los centros de atenciónprimaria en lugar de en los hospitales. En se-gundo lugar, se ha comentado la necesidadde un adecuado entrenamiento metodológicopor parte de los profesionales de la atenciónprimaria. En mi opinión, y aparte de algunaotra especialidad, las promociones de medici-na familiar y comunitaria reciben una impor-tante formación metodológica (salud pública,medicina comunitaria, estadística, epidemio-logía, etc.). Si bien se trata de médicos quepotencialmente pueden realizar ensayos clíni-cos, tal vez existan otras limitaciones que in-terfieran en el correcto desarrollo de la inves-tigación clínica. Ya se ha comentado previa-mente el caso de la Comunidad de Madrid ylos problemas surgidos por el intervencionis-mo de determinados gerentes de área, porejemplo. Por último, si hasta ahora eran losCEIC hospitalarios los que tutelaban a loscentros de asistencia primaria para la realiza-ción de proyectos de investigación, en la ac-tualidad se están creando CEIC de atenciónprimaria, como el caso de la Fundación JordiGol en Catalunya. ¿Piensas que la creaciónde CEIC de hospital y de atención primaria in-dependientes es una alternativa adecuada, oestarías más de acuerdo en crear comités éti-cos mixtos en los que participaran profesiona-les de los diferentes ámbitos asistenciales?

M.I. LUCENA: Si bien la formación actual de losmédicos de atención primaria es mucho másespecializada y puede considerarse que reci-ben un elevado entrenamiento sobre diver-sos temas de investigación, la verdad es querealizar una investigación de calidad exige,por diferentes motivos, una verdadera voca-ción investigadora. Se ha demostrado que,en un centro de salud, que puede estar

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DISCUSIÓN

constituido por una media de 15 profesiona-les, como máximo tres de ellos manifiestaninterés por involucrarse en proyectos de in-vestigación. A pesar de ello, creo que el nú-mero podría considerarse suficiente a la horade generar un entramado de investigaciónpara poder desarrollar estudios de calidad.Con respecto al tema de los CEIC en aten-ción primaria, de mi conversación con el pre-sidente de la Fundación Jordi Gol dedujeque uno de sus objetivos era solucionar losproblemas económicos derivados de la parti-cipación de los centros de atención primariaen los ensayos clínicos. Quizá desde estaperspectiva podría ser interesante la existen-cia de este tipo de instituciones, más aún sisirvieran también para solventar otro tipo deproblemas que rodean el mundo de la inves-tigación y la asistencia en la atención prima-ria. Independientemente de lo que has co-mentado, creo que los médicos de atenciónprimaria deberían estar representados en to-das aquellas actividades del ámbito sanitarioy hospitalario, como comisiones de farmacia,CEIC, etc. Ello podría facilitar el intercambiode información y aproximaría las actividadesy posturas, a veces muy distantes, entre elhospital y la atención primaria.

G. URRÚTIA: Me gustaría añadir que un edito-rial publicado por el British Medical Journalase establecía que sólo un 15% de las inter-venciones sanitarias diagnóstico-terapéuticasque se emplean habitualmente han sido pre-viamente validadas de forma experimental(aunque más recientemente, unos investiga-dores de Oxford publicaron un artículo en larevista The Lancetb en el que concluían queeste porcentaje era aproximadamente del80%). Por tanto, nadie puede discutir la legi-timidad y conveniencia de realizar estudiosexperimentales para comparar no sólo pau-tas de tratamiento novedosas, sino tambiénaquellas que están siendo utilizadas ya comopráctica estándar y que no han sido conve-nientemente validadas. Al respecto y reto-mando el hilo sobre la problemática de in-vestigar desde la atención primaria, me gus-taría exponer el ejemplo de un profesionaldel Consorci Hospitalari del Parc Taulí, de

Sabadell, que frecuentemente participa dise-ñando y liderando diversos ensayos clínicosen el ámbito de la atención primaria sobre eltratamiento de erradicación de la infecciónpor Helicobacter pylori y que son presenta-dos a evaluación por el CEIC. Estos estudiosemplean principios activos en las mismas in-dicaciones y condiciones de uso que las pre-viamente autorizadas, pero comparan la efi-cacia de distintas pautas combinadas, tantoen cuanto a la duración como al número defármacos asociados. Algunos de los principa-les problemas que se plantean ante este tipode ensayos clínicos son el de la cuestionablenecesidad de disponer de una póliza de se-guros (aunque exigida por algunos CEIC) pa-ra la que no se dispone de recursos, así co-mo las dificultades para llevar a cabo ade-cuadamente el proceso de consentimientoinformado, dado que la enorme presión asis-tencial limita su correcta obtención reducién-dolo a un mero trámite.

M. I. LUCENA: Creo que además de estos pro-blemas, en atención primaria surge tambiénel de la disponibilidad de la medicación. Pa-ra ensayos clínicos con fármacos ya comer-cializados empleados en sus indicaciones yen los cuales no existe un laboratorio promo-tor, considero que debería ser el sistema sa-nitario correspondiente el que respondierade la póliza de seguros, siendo el investiga-dor quien actúa de promotor y el que se res-ponsabiliza de proveer la medicación. Megustaría matizar con respecto al elevado por-centaje de procedimientos no validados en laasistencia médica, que los veredictos cierta-mente pesimistas que dibujan un escenariode práctica clínica desolador, señalando quesólo el 10-20% de los tratamientos formula-dos están basados en una evidencia científi-ca, han sido tomados con escepticismo y cri-ticados en su metodología. Estudios recien-tes aportan unas cifras más en concordanciacon lo que la experiencia clínica sugería. Enellas, el 82% de los tratamientos se basabaen una evidencia científicamente documen-tada mediante estudios clínicos, aunque es-tos datos deberían ser refrendados en los di-ferentes niveles asistenciales.

C. AGUIRRE: A Maribel Lucena me gustaría pre-guntarle cómo se resuelve el problema de lacustodia de los medicamentos en la atenciónprimaria. Sobre el comentario de Carlos Bro-tons de que hasta la reforma de la asistenciaprimaria la medicina era “hospitalocentrista”,yo añadiría que desde mi experiencia creo

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aSmith R. Where is the wisdom ... ? The poverty of me-dical evidence. Br Med J 1991; 303: 798-799.

bEllis J, Mulligan I, Rowe J, Sackett DL. Inpatient gene-ral medicine is evidence based. Lancet 1995; 346:407-410.

que todavía lo sigue siendo, puesto que conel descenso de la ocupación hospitalaria, losmédicos de hospital intentan captar pacien-tes a través de los centros especializadoshospitalarios.

M. I. LUCENA: En mi opinión, el mismo serviciode farmacia de los centros de salud podríahacerse cargo del almacenamiento, custodiay dispensación de la medicación de los ensa-yos clínicos.

I. GALENDE: Cuando Carlos Brotons ha mencio-nado los problemas de la Comunidad de Ma-drid referidos a los gerentes de área, quisierarecordar que es común para todos los ensa-yos clínicos, porque la conformidad por partede dicho gerente de área en los estudios enatención primaria equivale a la firma del direc-tor del centro en los estudios hospitalarios. Es-te documento, junto al compromiso del inves-tigador y la aprobación del CEIC es exigido por

el Ministerio de Sanidad para todos los ensa-yos clínicos, sean hospitalarios o extrahospita-larios, por lo que no se trata exclusivamentede un problema de la Comunidad de Madrid.En cuanto a los estudios con fármacos comer-cializados y para las indicaciones aprobadasen su registro, convendría recordar que segúnla normativa vigente no se requiere póliza deseguros. El Real Decreto especifica la obligato-riedad del seguro para estudios con productosen fase de investigación clínica, para los denueva indicación terapéutica y para los reali-zados con voluntarios sanos o ensayos sin in-terés terapéutico. Y, por último, en referenciacon la medicación, en nuestra comunidad sehan acreditado servicios de farmacia para ca-da área sanitaria, los cuales a través de losfarmacéuticos responsables, se encargan dela recepción y la dispensación de las muestrasde los ensayos clínicos.

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PROBLEMAS Y CONTROVERSIAS EN TORNO AL ENSAYO CLÍNICO · en los ensayos clínicos: supervisión ......

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