Arch.argent.pediatr 2002; 100(1) / 44

Presente y futuro de las vacunasDr. Miguel Tregnaghi*

Actualización

Ya en las últimas décadas del siglopasado, observamos una gran acelera-ción en el desarrollo de la investigaciónen biología, microbiología, inmunología,bioquímica y genética molecular. Elloha permitido notables avances y nuevosenfoques en el diseño de las vacunas ylas nuevas tecnologías permitirán, enun futuro próximo, conseguir nuevaspreparaciones y algún día disponer deuna “vacuna ideal” cuyas característi-cas quedan reflejadas en la Tabla 1. Estosobjetivos están hoy en día a nuestroalcance y firmemente integrados en lainvestigación sobre vacunas.

NUEVAS VACUNASDE USO ACTUALVacuna ant ivar i ce la

Si bien se dispone desde hace más detres décadas de una vacuna a virus ate-nuados contra la varicela preparada conla cepa Oka, especialmente utilizada enJapón, recién en los últimos años se haextendido a los países occidentales.

Vacuna ant ipo l iomie l i t i sinact ivada de mayor potencia

A la antigua vacuna Salk se le haincrementado la potencia antigénica yestá estandardizada de acuerdo con lasreferencias de la OMS. Se conoce con lasigla IPV.

Vacunas ant iper tuss i s ace lu laresEstán constituidas por uno o varios

componentes bacterianos, que incluyenla toxina pertussis, hemaglutinina fila-mentosa, la pertactina y diversos agluti-nógenos de las fimbrias. Se han mostra-do inmunogénicas y presentan menorreactogenicidad cuando se las comparacon las actuales, de células enteras. Sonbien toleradas por adultos y se está eva-luando la aplicación en ellos para redu-

cir el principal reservorio de la enferme-dad y disminuir su incidencia global.

Vacunas conjugadasLos polisacáridos son antígenos con

propiedades independientes del t imo;es decir, carecen de la capacidad de ac-tivar de manera eficaz a los linfocitos Tayudantes (helpers) y, por consiguiente,su inmunogenicidad es débil (especial-mente en los niños menores de 18 me-ses); además, no inducen memoria inmu-nológica. La conjugación de polisacári-dos a proteínas transportadoras tienepor objeto transformar la respuesta in-munológica de tipo humoral (timo-in-dependiente) producida por los polisa-cáridos en una respuesta inmunitar iamediada tanto por la inmunidad humo-ral como por la inmunidad celular (timo-dependiente), con el consiguiente desa-rrollo de una respuesta anamnésica efi-caz cuando se administran dosis de re-fuerzo. Este es el fundamento de lasactuales vacunas conjugadas contra elH. influenzae tipo b, S. pneumoniae y N.men i n g i t i d i s .

* Comité deInfectología.Filial Córdoba.Sociedad Argentinade Pediatría.Departamento dePediat r ía .Hospital Infantilde Córdoba.

TABLA 1. Características de la vacuna “ideal”

• Reproducir (mimetizar) una respuesta

inmunológica similar a la de la infección natural.

• Efectiva (más del 90% de protección).

• Mínimos efectos secundarios y

completamente segura.

• Inmunidad persistente a largo plazo.

• Dosis única y compatible con otras vacunas.

• Administración no invasiva

(vía oral preferentemente).

• Administración precoz en los primeros

meses de la vida.

• Estable a temperatura ambiente.

• Fácil producción y económicamente asequible.

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Vacunas combinadasSe entiende por vacunas combinadas a

las que contienen dos antígenos diferenteso más en una sola inyección por dosis ad-ministrada. En sentido estricto, serían aque-llas que permiten la mezcla de los diferen-tes antígenos de forma estable y perma-nente (compatibilidad físico-química-bio-lógica) en un único frasco ampolla o inyec-ción. Por extensión, deben considerarsecomo vacunas combinadas a aquellas enlas que los diferentes antígenos se encuen-tran previamente separados y se mezclan,de forma extemporánea, en el mismo mo-mento de su administración; en estos ca-sos, parte de los antígenos de la vacuna seencuentran en fase líquida y otros en formaliofilizada, reconstituyéndose en el momen-to de la inyección, ya sea a partir de frascosseparados o bien, mediante jer ingas dedoble cámara.

Las vacunas combinadas clásicas se vie-nen utilizando de forma habitual en los pro-gramas de inmunización desde hace muchosaños. La combinación difteria-tétanos (DT) yla difteria-tétanos-pertussis (DTP) se utili-zan desde hace más de 30 años. Desde 1956 secombina la vacuna antipoliomielítica triva-lente (serotipos I-II-III) tanto en forma devacuna inactivada (VPI) como atenuada(VPO). La combinación sarampión-rubéolay la vacuna triple vírica (SRP) se vienenempleando desde 1971. Desde 1981 se dispo-ne de la vacuna antineumocócica polivalentede 23 antígenos.

La existencia de nuevas vacunas apro-badas para el uso en los últimos años endiversos países, como la vacuna contra lahepatitis B (VHB), contra la hepatitis A(VHA), las vacunas conjugadas de H. in-f luenzae b (Hib), la mayoría con vacunaacelular de pertussis (Pa) han permitido eldesarrollo de nuevas vacunas combinadas(VHB-VHA, DTPa, DTPa-Hib, DTPa-VHB,DTPw-Hib-VHB, DTPa-Hib-PVI, DTPa-Hib-VHB-PVI) de uso actual en diversospaíses .

PERSPECTIVAS PARA ELDESARROLLO DE LASVACUNAS DEL FUTUROPrincipales perspectivaspara el desarrollo de nuevas vacunas

Nuevas es trateg ias enla formulación de las vacunas

Dos estrategias diferentes se están in-vestigando en relación con la formulaciónde las nuevas vacunas y cuyo fin es el deconseguir, por un lado, vacunas polianti-génicas de lenta liberación en el organismomediante técnicas de microencapsulacióny, por otro lado, aumentar la potencia in-munógena mediante nuevos adyuvantes einmunomoduladores (Tabla 2) .

• La microencapsulación: consiste en “envol-ver” antígenos vacunales en polímerosbiodegradables que produzcan una libe-

TABLA 2. Perspectivas de vacunas en el futuro

Nuevas estrategias Nuevos sistemas Futuras vacunasen la formulación de producción c omb inada s

Mi c r o en cap su l a c i ón : Vacunas de vectores Múltiples combinaciones• Polímeros biodegradables (bacterianas y víricas) posibles

Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores: Vacunas de ácidos nucleicos• Análogos sintéticos del lípido A Vacunas en plantas transgénicas• Monofosforil lípido A (MPL) Vacunas de virus resortantes• Polirribonucleótidos sintéticos Replicones

Vacunas idiotípicasMuramil dipéptidos (MDP) y análogos: Vacunas glucoconjugadas• Emulsiones oleosas (saponinas Vacunas peptídicas

y escualenos)• Adyuvantes particulados

(liposomas)• Imiquimod• Toxina termolábil de E. coli• Dehidroepiandrosterona (DHEA)

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ración lenta y programada de estosantígenos en el organismo, lo que permi-tiría obviar la necesidad de dosis adicio-nales de vacunas. Estos polímeros estánconstituidos generalmente por liposomasy deben presentar las siguientes caracte-rísticas: ser inocuos para el organismohumano, biodegradables, estables duran-te prolongados períodos de tiempo, re-producibles en calidad y físicamente com-patibles con el antígeno vacunal. Técnica-mente se presentan como microesferas deun tamaño variable entre 10 a 200 micrasde diámetro y, dependiendo de su formu-lación, permiten la liberación programa-da de los antígenos que transportan du-rante períodos de tiempo que oscilan deunos pocos días a varios meses. Con estatecnología teóricamente es posible formu-lar microesferas biodegradables que, in-yectadas o administradas por vía oral enlos primeros meses de la vida permitanliberar antígenos vacunales con una ca-dencia de liberación superponible a losactuales calendarios de vacunación (2, 4,6, 15 meses para el caso de la DTP, porejemplo) con lo que se evitarían adminis-traciones adicionales y visitas médicas.

• Nuevos adyuvantes e inmunomoduladores :Se están investigando con el fin de au-mentar la capacidad inmunógena (que sepuede expresar como mayores títulos deanticuerpos, menor número de dosis oambos) de los antígenos vacunales me-diante la estimulación inespecífica de larespuesta humoral y celular . Hasta elmomento, el único adyuvante aprobadoen vacunas humanas es el aluminio ensus distintas formas de sales (hidróxido yfosfato de aluminio) y es un componentehabitual en algunas de las vacunas am-pliamente utilizadas (DTP, hepatitis B,hepatitis A, etc.). Entre las limitacionesmás importantes de las sales de aluminiose incluyen el no permitir la liofilizaciónni la congelación de las vacunas que lasllevan y, por otro lado, que su poderinmunógeno se limita a aumentar la res-puesta inmune de tipo humoral y no la detipo celular. Todo ello ha motivado labúsqueda de nuevas sustancias queobvien algunos de estos inconvenientesy que se muestren eficaces e inocuas,

algunas de ellas con resultados esperan-zadores pero muchas con un grado detoxicidad demasiado elevado para su usoen la especie humana.

Nuevas vías de administración (vía mucosa)Una de las maneras más directas de

facilitar la administración de vacunas, es eldesarrollo de vacunas aplicables por víamucosa, como la oral, nasal, rectal o vaginal.La respuesta que se induce localmente esdel tipo IgA, aunque también se producerespuesta IgG.

Las enfermedades contra las cuales se hadirigido el desarrollo son, en primer lugar,aquellas causadas por agentes cuyas vías detransmisión son el aparato digestivo (E. coli,salmonelas, shigellas, V. cholerae y, especial-mente, nuevas vacunas para rotavirus) y elaparato respiratorio (influenza y VRS) y con-tra enfermedades de transmisión sexual(SIDA, herpes y papilomavirus).

Nuevos s is temas de producc ión de vacunasEl desarrollo tecnológico anteriormen-

te comentado permit irá obtener nuevasvacunas con sistemas de producción basa-dos en la biología molecular y en la inge-niería genética. Entre estos nuevos siste-mas se destacan los siguientes t ipos devacunas :

• Vacunas peptídicas: Las proteínas bacte-rianas o virales con capacidad antigénicapresentan múltiples fragmentos (epito-pos) que determinan su especificidad an-tigénica, pero sólo un número limitadode ellos está relacionado con una res-puesta protectora eficaz. Mediante inge-niería genética y la utilización de anti-cuerpos monoclonales es posible identi-ficar secuencias de oligopéptidos con ca-pacidad inmunológica y posteriormentesintetizarlos químicamente, haciéndolesque adopten una configuración espacialadecuada (mimotopos) para poder serreconocidos por el sistema inmunológicodel individuo.

• Vacunas de vectores: Consisten en vacunasque uti l izan vectores vivos atenuados(bacterias o virus) que expresan, por re-combinación genética, proteínas de otrosgérmenes contra los que se pretende in-

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munizar. Existe una amplia variedad demicroorganismos potencialmente úti lespara poder ser aplicados como vectoresvivos atenuados (Tabla 3). Al vector ele-gido se le introducen plásmidos (mate-rial genético extracromosómico) que co-difican antígenos vacunales específicosque corresponden a otros patógenos con-tra los cuales queremos inmunizar y deesta forma, durante la fase replicativa delvector, los plásmidos introducidos sonrecombinados genéticamente y expresa-dos para su procesamiento por el sistemainmunológico del individuo vacunado.También se está trabajando con vectoresvegetales mediante la introducción deADN en sus células. El principio es elsiguiente: los genes que codifican paralos antígenos de elección se insertan en elvegetal y al expresarse, dan lugar a las

moléculas antigénicas capaces de indu-cir la respuesta inmunitaria una vez in-gerido el vegetal. Estos vectores vegeta-les podrían ser una alternativa fácil yeconómica para llegar a inmunizar masi-vamente a poblaciones de difícil acceso.

• Vacunas de ácidos nucleicos: Son las tambiénllamadas vacunas polinucleótidas y sur-gen tras la comprobación de que la inyec-ción intramuscular de una molécula deADN o ARN en el ratón da lugar a la sín-tesis de la proteína codificada por el ácidonucleico, sin evidencia de que el ADN in-yectado se integre en el sistema cromo-sómico del huésped. Estas observacionesabren el camino al empleo de esta técnicaen el campo de la terapia génica y en eldesarrollo de nuevas vacunas.

• Vacunas idiotípicas: Derivan de la teoríade la red idiotipo-antiidiotipo de Jernepara explicar la regulación del sistemainmunológico. Se basan en la capacidadde los anticuerpos antiidiotípicos paragenerar una respuesta inmune específi-ca. En la Tabla 4 se muestran algunos delos modelos experimentales con los quese ha trabajado en los últimos años em-pleándolos como vacunas idiotípicas.

• Vacunas conjugadas futuras: El desarrollo denuevas vacunas conjugadas se orienta aconseguir con éxito vacunas glucocon-jugadas con otros serotipos de meningo-cocos y neumococos y otras bacterias cap-suladas como Streptococcus del grupo B ydistintos serotipos de Staphylococcus aureus.

• Vacunas combinadas futuras: En el momen-to actual existe un gran desarrollo deinvestigación dirigido a la creación de lasvacunas combinadas del futuro que in-cluyan numerosos antígenos, como lasvacunas de siete antígenos (DTPa-Hib-VPI-VHB-VHA). Otra vacuna combina-da en desarrollo es la vacuna tetravírica,que asocia sarampión-rubéola-parotiditiscon la vacuna de la varicela (S-R-P-V).También están en distintas fases de desa-rrollo la combinación de distintas vacu-nas conjugadas (Hib-Pn de 7, 9 y 11serotipos Men A-C). Es posible que todoeste tipo de vacunas combinadas a las

TABLA 3. Microorganismos utilizados en vacunas de vectores

Bac t e r ias Virus

Salmonella spp (S. typhimurium Aro) (-) VacciniaS. typhimurium Dam (-)

Bacilo Calmette-Guèrin (BCG) Poxvirus aviares (Canary pox)

Lactobaci l lus AdenovirusPicornavirus

E. coli Varicela-zoster

Herpes virus

Influenza

TABLA 4. Modelos experimentales en vacunas idiotípicas

O r g a n i sm o Anticuerpo antiidiotípico Hué s p e d

Streptococcus pneumoniae Monoclonal Ratón

Escherichia coli Monoclonal Ratón

Listeria monocytogenes Policlonal Ratón

Trypanosoma rhodesiense Policlonal Ratón

Trypanosoma cruzi Policlonal Conejo

Schistosoma mansoni Monoclonal Rata

Hepatitis B Policlonal ConejoMonoclonal Ratón

Poliovirus tipo II Monoclonal Ratón

Rabia Policlonal ConejoMonoclonal Ratón

Herpes simplex Policlonal Conejo

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que se hace referencia, estén disponiblesen unos pocos años para su aplicación enprogramas de inmunización universal.Las principales ventajas de las vacunascombinadas son, en primer lugar, que lacombinación de múltiples antígenos per-mite disminuir el número de inyeccionesy el número de visitas médicas que preci-sa el niño, con la máxima eficacia opera-tiva. De esta forma se lo inmuniza contramúltiples enfermedades en una sola vez,lo que permite, además, mejorar las co-berturas vacunales. En los países en víasde desarrollo, en los que los niños dispo-nen de un número muy limitado de opor-tunidades para ser vacunados, las vacu-nas combinadas son la medida más efi-caz para la introducción de nuevas vacu-nas (hepatitis B, hepatitis A, Hib, menin-gococo, etc.) en los programas ampliadosde inmunización (PAI). Por otra parte, lacombinación de antígenos permite sim-pl if icar los programas de vacunación.Finalmente, otra ventaja importante esque permitirían una reducción de los cos-tos de los programas de vacunación aldisminuir el material de inyección, elnúmero de consultas médicas, el gasto deconservación (cadena de frío) y el alma-cenamiento del material.Sin embargo, existen numerosos proble-mas que dificultan el desarrollo de lasfuturas vacunas combinadas. Cada nuevoantígeno por separado y aquellos asocia-dos en la vacuna combinada deben serconsiderados como nuevas vacunas y su-perar las fases de investigación y desarro-llo comprobando su eficacia, seguridad yestabilidad, lo que exige tiempo y grandesinversiones económicas. La combinaciónde nuevos antígenos con vacunas pre-existentes debe permitir que la mezcla seaestable desde el punto de vista físico, quí-mico y biológico y que no precipiten ni seaglutinen al ser mezclados. Además, nodebe existir interferencia inmunológica yla eficacia de las nuevas vacunas combi-nadas, así como la seguridad y la toleran-cia, debe ser igual o superior a la obtenidacon cada uno de los antígenos administra-dos por separado.Existen, por otra parte, problemas deri-vados de los conservantes, estabilizantes,tampones y adyuvantes que se utilizan

en la combinación final de las vacunas.Además, hay que considerar los proble-mas derivados del volumen total a inyec-tar, el cual no debería sobrepasar ideal-mente la cantidad total de 0,5-1 ml. Final-mente, a la hora de diseñar las futurasvacunas combinadas se deben tener encuenta las necesidades de los países indi-vidualmente considerados, ya que exis-ten diferencias epidemiológicas de unosa otros y además, los esquemas vacunalesy las logísticas empleadas difieren igual-mente entre sí.En resumen, las nuevas vacunas combi-nadas ya existentes y las que están ac-tualmente en fase de investigación (Tabla5) y cuya disponibilidad se prevé en lospróximos años (Tabla 6) van a permitirgrandes beneficios sanitarios al conse-guir disminuir el número de inyecciones,facilitar la inclusión de nuevas vacunasen los programas de inmunización, me-jorar las coberturas vacunales, reducircostos y permitir la armonización de loscalendarios vacunales en aquellos paísescon características epidemiológicas y es-tructurales similares.

TABLA 5. Posibilidades técnicas decombinar vacunas

• Combinar antígenos en suspensión.

• Reconstrucción del liofilizado.

• Jeringas de doble cámara.

• Vacuna de vectores.

• Vacunas de ADN.

TABLA 6. Vacunas combinadas

Vacunas combinadas Nueva s Futurasc lá s i ca s v a c u n a s v a c u n a s

combinadas combinadas

DT/Td DTPa dTpaDTPe DTPa-Hib DTPa-HB-VPI-HibVPI/VPO DTPe-Hib Neumocócica (7, 9, 11 antígenos)Triple vírica (SRP) DTPe-HB Meningocócica (1, 2 antígenos)Neumocócica (23 antígenos) DTPa-VPI-Hib Tetravírica (SRP + varicela)Meningocócica (2, 4 antígenos) HA-HB Otras combinaciones posibles

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TABLA 7. Principales vacunas de interés pediátrico en fase de investigacióno de perfeccionamiento*

Antibacter ianas Ant iv i ra l e s Antiparasitarias

Meningococo B Citomegalovirus ToxoplasmosisH. influenzae no tipificable Dengue Paludismo*Estreptococo A Hepatitis CEstreptococo B Herpes simpleShi g e l l a HIVChlamyd ia VSRTuberculosis* VEB

Rotavirus*Influenza A, B*

NECESIDADES DE INVESTIGACIÓNEN VACUNAS DEL FUTURO

Las perspectivas futuras comentadas enel apartado anterior deben estar encamina-das a alcanzar una serie de objetivos quesubsanen las deficiencias más importantescon las que nos encontramos en el momentoactual en el campo de las vacunas pe-diátricas. En la Tabla 7 se resumen las prin-cipales necesidades de investigación y losobjetivos a conseguir.

Finalmente, hay que hacer mención aldesarrollo de nuevas vacunas contra enfer-medades de elevada morbimortalidad enpediatría y contra las que actualmente noexisten medidas preventivas ni terapéuti-cas eficaces para muchas de ellas. ❚

BIBLIOGRAFÍA CONSULTADA- Ada G. Combination vaccines: Present practices

and future possibilities. Biologicals 1994; 22: 329-331.

- Andino R, Silvera D, Suggett SD et al. Engineeringpoliovirus as a vaccine vector for the expression ofdiverse antigens. Science 1994; 265:1448-1451.

- Cirillo JD, Stover CK, Bloom BR et al. Bacterialvaccine vectors and bacillus Calmette-Guérin. ClinInfect Dis 1995; 20:1001-1009.

- Díaz Romero J, Outschoorn IM. Current status ofmeningococcal group B vaccine candidates: capsu-lar or noncapsular? Clin Microbiol Rev 1994; 7:559-575.

- Ellis RW, Douglas RG. New vaccine technologies.JAMA 1994; 271: 929-931.

- Eskola J. Epidemiological views into possible com-ponents of paediatric combined vaccines in 2015.Biologicals 1994; 22: 323-327.

- Hall CB. Prospects for a respiratory syncytial virusvaccine. Science 1994; 265:1393-1394.

- Hiernaux JR. Idiotypic vaccines and infect iousdiseases. Infect Immun 1988; 56:1407-1413.

- International meeting on nucleic acid vaccines forthe prevent ion of infect ious diseases . Specia lconference issue. Vaccine 1997; 15:1461-1568.

- Johnson A. Molecular adjuvants and immuno-modulators: new approaches to immunization. ClinMicrobiol Rev 1994; 7:277-289.

- Linder N, Ohel G. In utero vaccinat ion. Cl inPerinatol 1994; 21:663-674.

- Mason HS, Arntzen CJ. Transgenic plants asvaccines production systems. Trends Biotech 1995;13:388-392.

- Moffat AN. Exploring transgenic plants as a newvaccine source. Science 1995; 268:658-660.

- Plotkin SA. Vaccination in the 21st century. J InfectDis 1993; 168: 29-37.

- Rabinovich NR, Mclnnes P, Klein DL, Hall BF.Vaccine technologies: view to the future. Science1994; 265:1401-1404.

- Siber GR. Pneumococcal disease: prospects for anew generation of vaccines. Science 1994; 265:1385-1387.

- Steinhoff MC, Edwards K, Keyserling H et al. Arandomized comparison of three bivalent Strepto-coccus pneumoniae glycoprotein conjugate vaccinesin young children: effect of polysaccharide sizeand linkage characteristics. Pediatr Infect Dis J1994; 13:368-372.

- The Jordan Report. Accelerated development forvaccines. National Institutes of Health, 1996.

- West DJ, Calandra GB, Hesley TM, Ioli V andMiller WJ. Control of hepatitis B through routineimmunization of infants: the need for flexible sche-dules and new combination vaccine formulations.Vaccine 1993; 11 (suppl. 1): S21-S27.

- Halper in SA, Smith B, Russel l M et a l . Adultformulation of a five component acellular pertussisvaccine combined with diphter ia and tetanustoxoids and inactivated poliovirus vaccine is safeand immunogenic in adolescents and adults .Pediatr Infect Dis J 2000;19:276-283.

- Morley SL, Pol lard AJ. Vaccine prevent ion ofmeningococcal disease, coming soon? Vaccine 2002;20:666-687.

- Finn R, Groves C, Coe M, et al. Cluster of serogroupC meningococcal disease associated with atten-dance at a party. S Med J 2001; 94:1192-1194.

- Poirriez J. Some questions to be raised about thehepatitis B vaccine. Vaccine 2002; 20:1696-1698.

- MacLennan JM, Shackley F, Heath PT et al. Safety,immunogenic i ty and induct ion of immunologicmemory by a serogroup C meningococcal conjugatevaccine in infants. JAMA 2000; 283:2795-2801.

- Cassidy WM, Watson B, Ioli VA. A randomizedtrial of alternative two-and three-dose Hepatitis Bvaccinat ion regimens in adolescents : ant ibodyresponses , safety , and immunologic memory.Pediatrics 2001; 107:626-631.

- American Academy of Pediatrics. Committee onInfect ious Diseases . Var icel la vaccine update .Pediatrics 2000; 105:136-141.