PAPEL DE LOS CEIC EN EL SEGUIMIENTO DE ENSAYOS CLÍNICOS: ACTUACIÓN ANTE

DETECCIÓN DE DESVIACIONES

Iciar Alfonso Comité Ético de Investigación Clínica de Euskadi (CEIC-E)

Dirección de Farmacia. Departamento de Salud. Gobierno Vasco

Declaración de Helsinki, adoptada por la 18ª Asamblea Médica Mundial Helsinki, 1964, (última revisión Fortaleza, Brasil, 2013), establece los Principios éticos que deben guiar la investigación del MATERIAL HUMANO y de información identificables, afirmando que

el proyecto y método de todo estudio debe describirse en un protocolo, que será aprobado por un COMITÉ DE EVALUACIÓN ÉTICA independiente

El comité tiene el derecho de controlar los ensayos en curso. El investigador tiene la obligación de proporcionar información del control al comité, en especial sobre todo incidente adverso grave.

No se debe hacer ninguna enmienda en el protocolo sin la consideración y aprobación del comité.

Después que termine el estudio, los investigadores deben presentar un informe final al comité con un resumen de los resultados y conclusiones del estudio

Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC)

Art. 10. Los CEIC desempeñarán las siguientes funciones:

Evaluar los aspectos metodológicos, éticos y legales de los ensayos clínicos

que les sean remitidos.

Evaluar las modificaciones relevantes de los ensayos clínicos autorizados.

Realizar un seguimiento del ensayo, desde su inicio hasta la recepción del informe final

Organismo independiente

Constituido por profesionales sanitarios y no sanitarios

Encargado de velar por la protección de los derechos, seguridad y

bienestar de los sujetos que participen en la investigación biomédica

¿Qué es el seguimiento?

Proceso cuyo fin es comprobar que un estudio se realiza: en cumplimiento de las normas éticas y legales

aplicables y no presenta desviaciones respecto a las

condiciones de diseño metodológico autorizadas, y para las que el sujeto otorgó el consentimiento.

Seguimiento. Obligación legal

Ley 14/2007 de Investigación biomédica (LIB). Comprobaciones sobre el curso de la investigación.

• El Comité de Ética de la Investigación (CEI) tomará las medidas que ………con el fin de comprobar que la continuidad del proyecto está justificada a la luz de los nuevos conocimientos ………...

• El investigador principal deberá remitir al Comité ………..cualquier información relevante para la seguridad de los sujetos participantes

Actualmente, las funciones de los CEI han sido asumidas, en la mayoría de los centros, por los CEIC, tal como se preveía en la Disposición Transitoria tercera de la LIB.

Artículo 27. Informe final del ensayo clínico 3. En el plazo de un año desde el final del ensayo, el promotor remitirá a la AEMPS y a los CEIC un resumen del informe final sobre los resultados del ensayo. 4……..duración del ensayo superior a un año, ………… informe anual sobre la marcha del ensayo. Artículo 37. Investigador g) Informar regularmente al CEIC de la marcha del ensayo. h) Corresponsabilizarse con el promotor de la elaboración del informe final del ensayo, dando su acuerdo con su firma.

ACTIVIDAD SEGUIMIENTO COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACION CLÍNICA

DE EUSKADI (CEIC-E)

Organización de CEIC en la CAPV

CEIC HUA

Hospital U. de Cruces

Hospital U. de Basurto

Hospital Galdakao Hospital U. Donostia

CEIC Autonómico

PLAN DE SEGUIMIENTO CEIC-E

OBJETIVO PRINCIPAL:

Comprobar si los estudios autorizados por el CEIC-E se han realizado respetando los derechos de los sujetos participantes.

ACTIVIDADES DE SEGUIMIENTO:

Revisión de la recepción de informes y evaluación del contenido

Comprobación de la publicación de los resultados finales

Verificación in situ condiciones de realización.

REUNIONES COMISIÓN DE SEGUIMIENTO DEL CEI-E

Cuatrimestrales. Se evalúan los informes seleccionados previamente por la secretaría del CEIC-E.

Verificación de la recepción de Informes

Aplicación Informática

INFORMACION ANALIZADA EN LA REVISIÓN DE INFORMES

ACTA REUNION DE SEGUIMIENTO

Revisión informes de seguridad Ej. Acontecimiento adverso

Formulario de notificación inicial del SAE: parada cardiorrespiratoria en un paciente el mismo día que se le administró la medicación del estudio. Considerado no relacionado con el producto en investigación.

El IP abrió el ciego y el paciente había tomado uno de los medicamentos en investigación.

El paciente tomaba medicación antihipertensiva, y antiarrítmicos hasta entrar en el estudio. Se le retiró dicha medicación.

Formulario de seguimiento del SAE: posibilidad que la parada cardiorrespiratoria se debiera a reacción anafilactoide al contraste yodado de un TAC abdominal realizado el mismo día tras la administración del tratamiento del estudio. Según el protocolo, no hay mención a tratamientos prohibidos. Paciente ingresado en planta antes de entrar en el EC. Esta medicación se la

quitó por práctica habitual, sin tener relación con el EC. La AEMPS había recibido la notificación. − No se adoptó ninguna medida. Conclusión el SAE se debía a una reacción

anafilactoide

Seguridad de pacientes Ej. desviación al protocolo

Notificación de discontinuación del estudio por motivos de seguridad (infecciones graves). Fármaco biológico Artritis Reumatoide

El promotor comunicó al investigador principal que todos los pacientes debían ser contactados para dejar inmediatamente la medicación del estudio y ser citados para una visita de discontinuación.

Los 3 pacientes incluidos en el estudio continuaron tomando la medicación a criterio del investigador. Dos pacientes 7 días más y un paciente 3 días más.

Aunque el investigador había contactado con ellos para informarles de la finalización del estudio y para fijar una visita de discontinuación prefirió que los pacientes discontinuaran el fármaco tras haber sido informados personalmente por él en la visita final y que así no se sintieran alarmados.

La comisión de seguimiento decide: Consultar si existe un consentimiento posterior para informar al paciente participante en el estudio durante el periodo de discontinuación de los pacientes. Se comprueba que hay registro de una carta al paciente:

«Los análisis de la seguridad que realiza (NOMBRE DEL PROMOTOR) indican un aumento del número de infecciones graves en los pacientes con (ENFERMEDAD INVESTIGADA) que reciben (MEDICAMENTO INVESTIGADO). Por consiguiente, se ha discontinuado el estudio actual en el que está usted participando. Deje de tomar el fármaco experimental y devuelva toda la medicación del estudio a su médico, en caso de no haberlo hecho ya. El médico del estudio le citará para una visita de discontinuar del estudio. Si tiene alguna duda, le rogamos que se dirija a su médico del estudio. Atentamente»

CEIC: envío un informe al IP recordando las normas de BPC y la importancia de seguir la instrucciones del promotor

Actuaciones comisión de seguimiento

VERIFICACION ENMIENDAS

Aleatoriamente en ensayos en los que el CEIC-E actúa como CEIC de referencia se verifica si los cambios en el perfil de seguridad en los manuales de investigación se han reflejado en enmiendas a la Hoja de Información al Paciente (HIP) y Consentimiento Informado (CI).

Desviaciones que reflejan que en la visita basal no se han realizado las analíticas requeridas por protocolo, o se han realizado fuera del plazo establecido y no se puede comprobar el cumplimiento de algún criterio de inclusión (valor de Hb, ciertas inmunoglobulinas, antígenos, etc,…)

Ej: Desviaciones al protocolo: se realizó la prueba de tuberculina excediendo el mes permitido respecto a la visita basal; suspensión del tratamiento y retirada del estudio del sujeto.

DESVIACIONES INCUMPLIMIENTO DE CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN

(encontradas en informes de seguimiento):

Ej: Desviación al protocolo en: Incumplimiento del criterio de inclusión 2: no se realizó la analítica basal donde se especifica que no se podrán incluir pacientes con un valor de HbA1c>11%. El paciente ya ha sido discontinuado.

No se consideró necesario adoptar medidas

Ej: Estudio multicéntrico, en pacientes con esclerosis múltiple recidivante. Desviación encontrada: El investigador principal era el mismo que hacía la exploración neurológica, cuando el protocolo especificaba que esto no era posible.

INCUMPLIMIENTO EN LA VALORACIÓN DE LA EFICACIA Y SEGURIDAD

(Detección en informes de seguimiento)

CEIC: envío un informe al IP recordando las normas de BPC

INCUMPLIMIENTO EN EL TAMAÑO MUESTRAL, DURACIÓN DEL ESTUDIO, CALENDARIO DE LAS VISITAS.

(Detección en informes de seguimiento)

Estudio cáncer de mama, duración prevista de 6 meses, comenzó en 2006.

El promotor no finalizó el estudio aduciendo que había un objetivo secundario de análisis de biomarcadores, a pesar de haber alcanzado el objetivo primario del estudio. Ya publicado.

CI: cuando finalice el estudios se anonimizarán las muestras

2013: seguían analizando muestras para no anonimizarlas.

No notificaron a los CEIC ni la AEMyPS la ampliación de duración del estudio. Explicó el promotor que con incluirlo en el informe anual era suficiente.

DECISIÓN C. SEGUIMIENTO: enviar un informe a la AEMPS al grupo BPC y llamada al promotor para trasladar el desacuerdo del comité.

Varias desviaciones de pacientes que han tomado medicación prohibida.

ADMINISTRACIÓN DE MEDICACIÓN CONCOMITANTE PROHIBIDA

(Detección en informes de seguimiento)

Estudio xx: paciente del centro xx tomó medicación caducada durante 2 meses. Se decidió enviar una nota al grupo de BPC y al promotor

Desviación grave: paciente del Dr. xx (H. xxx) recibe un kit de medicación incorrecto y el error se detecta un mes después. El paciente no sufre AA

Incumplimiento tratamiento (detección en informes de seguimiento)

Se detecta en reunión que un IP en dos ensayos diferentes: INCLUYÓ PACIENTES QUE ESTABAN TOMANDO MEDICACIÓN PROHIBIDA.

Paciente randomizado cumpliendo un criterio de exclusión: estaba en tratamiento con medicación prohibida (Bromazepam and Lormetazapam) • Según protocolo, el paciente debería haber discontinuado esta medicación 4

semanas antes de empezar el tratamiento del estudio. • Tras consultar con el monitor, el IP decidió que paciente discontinuara la

medicación prohibida y permaneciera en el estudio. • En la comisión de seguimiento se decide solicitar más información: un paciente

no puede ser discontinuado de su medicación habitual para entrar en un ensayo.

La comisión no quedó satisfecha con la respuesta por lo que lo

notificó a la AEMPS

CEIC: envío un informe al IP recordando las normas de BPC

OTRAS DESVIACIONES

EC xx. El paciente tuvo un ingreso por fallo renal y el equipo investigador tuvo noticia de ello 2 meses y medio después.

DECISIÓN C. SEGUIMIENTO: Se propusieron cambios para que conste en la

historia clínica electrónica un campo que refleje la participación en ensayos

clínicos.

EC xx Debido a un traslado de un servicio, el archivo del investigador se ha

extraviado durante el mencionado traslado.

DECISIÓN C. SEGUIMIENTO: Informar al promotor, a la AEMPS, al gerente.

Correo al IP recordando BPC

En un 90% de la investigación con medicamentos, el promotor es la industria farmacéutica que dispone de los recursos necesarios para cumplir con las exigencias de envío de información a los comités.

Estas notificaciones son prácticamente

inexistentes durante la realización de proyectos de investigación.

Proyectos de investigación

% informes finales PI muy escasos

Se han adoptado las siguientes medidas con objeto de impulsar el seguimiento de los proyectos de investigación:

envío de un recordatorio junto al informe de aprobación,

incluir un apartado en la web de Osakidetza

insistir en su importancia en los cursos de BPC impartidos por el CEIC-E

Nota: Una vez comenzado el estudio, se recuerda la obligación de enviar un informe de seguimiento anual y el informe final que incluya los resultados del estudio (si el estudio dura menos de un año, con el informe final será suficiente). Más información en la página web del CEIC-E: https://apps.euskadi.eus/r85-pkfarm03/es/contenidos/informacion/ceic_proyectos_investigacion/es_ceic/proyectos_investigacion.html

COMPROBACIÓN IN SITU DE LA

REALIZACIÓN DEL ENSAYO VERIFICACIÓN DEL CUMPLIMIENTO DEL PROTOCOLO

⇓ Revisión de Historias Clínicas y

Cuaderno de Recogida de Datos

Elección de estudio

(COMISIÓN DE SEGUIMIENTO) Establece criterios para la elección de los estudios que deben ser

verificados: población vulnerable, utilización de placebo, ….

Se escogen ensayos del Plan bianual del Comité Técnico de Inspección (CTI), que selecciona ensayos clínicos en los que participan varias CCAA.

Se hace la visita acompañando a los inspectores. Ventaja:

los CEIC tienen la información actualizada de los estudios

Desviaciones detectadas en visitas de verificación de BPC

Criterio de exclusión: “Infección confirmada por virus de inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa (VHB) o hepatitis C (VHC)”. No se pudo confirmar que los pacientes no presentaban estas infecciones virales, al no haberse realizado las pruebas de serología específicas. Sin embargo, este criterio de exclusión aparecía confirmado en todos los CRD.

Se consideró una DESVIACIÓN IMPORTANTE, que además no fue detectada por el monitor durante las visitas al centro investigador.

En un ensayo en prevención de vómitos post-operatorios Criterio de exclusión: “Embarazo” Una paciente fue retirada después de recibir la medicación a estudio por estar embarazada. Se debería haber realizado la prueba de embarazo en la visita pre-inclusión, pero no constaba. Si se reflejó el seguimiento de la paciente, sin detectarse problemas en el embarazo ni malformaciones. No hubo constancia de un seguimiento después del parto. No se reflejó la desviación en el informe final del estudio

INCUMPLIMIENTO DE CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN

Ej: Ensayo en pacientes con Alzheimer leve a moderado No se documentó en la historia clínica una de las exigencias del protocolo: dedicar una consulta informativa sobre el ensayo clínico.

REALIZACIÓN DE ENTREVISTAS A PACIENTES

PARTICIPANTES EN UN ENSAYO CLÍNICO

En cumplimiento de la exigencia de AENOR de verificar la satisfacción de los sujetos que participan en la investigación, se ha aprovechado una visita para realizar entrevistas a los participantes en el ensayo, para conocer su satisfacción y comprobar las condiciones de obtención del consentimiento informado.

Certificación AENOR del CEIC-E

Acreditación Febrero 2011

ENTREVISTAS PACIENTES

• Se ha elegido un ensayo clínico de pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada. Por las características de la enfermedad, se han realizado las entrevistas a los cuidadores de los pacientes.

• Para llevar a cabo esta actividad se solicitó la conformidad al investigador principal quien a su vez contactó con los cuidadores para solicitar el consentimiento para estas entrevistas.

•En todo momento se mantuvieron las máximas exigencias de confidencialidad.

•

Se ha seguido un cuestionario diseñado específicamente para los cuidadores

Preguntas tipo:

• ¿Firmó Vd. el C.I. antes de que le realizaran pruebas relacionada con el ensayo?

• ¿Le explicaron la naturaleza del ensayo, pruebas, etc.?

• ¿Tuvo tiempo para preguntar dudas, consultarlo con familiares-amigos y meditarlo en casa?

• En general, ¿Está satisfecho con la participación de su familiar o persona a su cargo en el ensayo clínico?

• ¿Cree que ha sido beneficioso para su salud haber participado en el ensayo clínico?

¿Qué ha aportado la realización de entrevistas a participantes?

Todos los participantes en el ensayo, tanto pacientes como cuidadores, habían firmado el consentimiento informado tras comprender las características del estudio y recibir respuesta a las preguntas formuladas.

Comprendieron la naturaleza del estudio y sus derechos como participantes en una investigación.

Se verificó que se había cumplido la exigencia del protocolo no documentada en la historia clínica de dedicar una consulta informativa sobre el ensayo clínico.

Publicación de resultados

Referencias legales

R.D. 223/2004: El promotor está obligado a publicar los resultados, tanto positivos

como negativos, de los ensayos autorizados en revistas científicas.

Ley 14/2007: Los investigadores deberán hacer públicos los resultados de las

investigaciones una vez concluidas.

Aviso GIDEC Comprobar si se ha publicado e incluir la publicación.

De varios ensayos al año se revisa la calidad de los artículos publicados. Se compara el diseño aprobado por el CEIC-E y el publicado, y se registran las disparidades encontradas.

Publicación de resultados

Título: Seguridad e inmunogenicidad de la vacuna de XXX en niños entre X y X años. Estudio fase III, no aleatorizado, abierto para evaluar la seguridad e inmunogenicidad de la vacuna ……...

Conclusiones: No coincidía la variable principal (protocolo vs publicación). Además: no

se mencionan las extracciones al mes 12 ni los “subestudios”.

Se acordó enviar estas conclusiones a la AEMPS y al promotor.

ACCIONES ADOPTADAS

Los casos con mayor implicación se revisan en la Comisión de Seguimiento del CEI-E, donde se acuerdan distintas actuaciones como:

Comunicación a la AEMPS Y AL GRUPO DE BPC

Comunicación a gerencias Solicitud de ampliación de información a

investigadores y/o promotores. Envío recordatorio de las responsabilidades en

BPC a investigadores, Sº de Farmacia,.. Cursos de BPC

Se registran las decisiones de la comisión de seguimiento en las actas de las reuniones

RETOS PARA LOS CEI

ADAPTACIÓN a las nuevas exigencias de composición y funcionamiento

EVALUACION POR UN ÚNICO CEIm SEGUIMIENTO Art 11. Funciones de los CEIm.

c) Realizar un seguimiento del estudio, desde su inicio hasta la recepción del informe final.

¿De todos los centros participantes? Necesaria colaboración de todos los CEIm para un

adecuado seguimiento

Conclusiones

Con la nueva normativa los CEIC deben mantener su papel en el seguimiento.

Los CEIC presentan un papel fundamental en la realización de cualquier estudio, no solo durante el procedimiento de evaluación, sino especialmente, mediante un adecuado seguimiento de las condiciones de su realización, como garantes de la protección de los derechos, seguridad y bienestar de los participantes en la investigación biomédica.

En relación a los proyectos de investigación los CEI deben emplear medidas añadidas que faciliten las tareas de los investigadores

MUCHAS GRACIAS Iciar Alfonso

CEIC de Euskadi ceic.eeaa@euskadi.eus