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Principales retos y limitaciones de la biopsia líquida

• Estandarización pre-analítica

• Validación analítica

• Reducir costes y tiempo de respuesta

• Aumentar la cobertura de biomarcadores (NGS)

• Demostrar validación y/o utilidad clínica

• Aprobación regulatoria

• Guías y reembolso

• Acceso equitativo

Principales retos y limitaciones de la biopsia líquida

1. Biomarcadores con validación/utilidad clínica en tejido 2. Aplicación de la Biopsia Líquida en nuevas indicaciones

Validación analítica de B.L. y estudios de concordancia con tejido Estudios clínicos para demostrar validación/ utilidad clínica

Principales retos y limitaciones de la biopsia líquida

1. Biomarcadores con validación/utilidad clínica en tejido

Validación analítica de B.L. y estudios de concordancia con tejido

Falsos negativos

Estandarización

La Hematopoyesis Clonal

Ann Oncol 2018

Cuando hay diagnóstico y falta tejido

ctDNA? (en próxima edición?)

Clinical features

liver metastasis

peritoneal, lymph nodes,

or lung metastasis

resection of primary tumor

metacronic metastatic disease

previous chemotherapy

Montagut, Tsui & Diaz. Ann Oncol 2018

Correlación 85% RAS expandido en tejido vs. ctDNA

¿Correlación global 85%? • Excluyendo ctDNA no concluyente 93%

• Excluyendo ctDNA no concluyente y

metástasis hepáticas 97% ¿Qué niveles de RAS en ctDNA predicen resistencia?

Gen Como se están financiando?

EGFR Roche, AstraZeneca*

RAS expandido Merck, Amgen*

BRAF **

Otros genes, NGS (paneles) ?**

*Selección de centros dependiente de la industria farmacéutica **Fondos de investigación de los servicios

¿Reembolso? ¿Equidad?

Ejemplos de Plataformas comerciales NGS

¿Como se están financiando?

Guardant Health Investigación, ensayos clínicos, privado, casos seleccionados en algunos hospitales Foundation Act (Roche Farma)

Avenio (Roche DX)

¿Indicaciones? ¿Reembolso?

Principales retos y limitaciones de la biopsia líquida

2. Aplicación de la Biopsia Líquida en nuevas indicaciones

Estudios clínicos para demostrar validación/ utilidad clínica

Aplicaciones potenciales de la biopsia líquida

Utilidad Clínica (cambio de práctica, biomarcador

‘accionable’)

Estandarización Guías Acceso - Reembolso? Recordar: HER2, RH Plataformas mama

Cortesía de Xavier Castells

I García-Murillas

I García-Murillas

I García-Murillas

Liquid biopsy to assess early clinical response:

Clinical Challenges

2. Dynamics of RAS emergence during anti-EGFR therapy: What RAS mutation percentage is clinically relevant to predict early relapse?

TTD PLATFORM-B trial

1. Early quantification of ctDNA correlates with response to chemotherapy – but should chemotherapy be switched at the time of molecular progression?

Cortesía de Clara Montagut

Aim: To assess the clinical relevance of monitoring RAS, BRAF and EGFR ECD mutations by liquid biopsy from RAS wt mCRC patients treated with cetuximab-based therapy

Diagnosis During treatment Progression Post-progression

Plasma

sample

Tumor

sample

Monthly Baseline +3 / +6 months End

of treatment

AIM1: Baseline RAS tissue/plasma correlation AIM2: Clinical impact of emergence of RAS mutations at week+4 and week+8

Cortesía de Clara Montagut

Diseño del estudio DYNAMIC-III para evaluar el papel del ctDNA

en el tratamiento con quimioterapia adyuvante en cáncer de

colon estadio III

Cortesía de Clara Montagut

Stag

e II

I/II

(hig

h-r

isk)

C

olo

n C

ance

r

Post Surgery LB

(4-5 weeks)

N=140

LB ctDNA +

LB ctDNA -

Expected 35%

N=50

N=90

FOLFOX/CAPOX 3 months

5FU-LV 6 months

LB ctDNA +

LB ctDNA -

LB ctDNA +

FOLFIRI +/- AntiEGFR

Treat as 2nd line Regimen for

Metastatic Disease

FOLFOX +/- AntiEGFR

Treat as 1st line Regimen for

Metastatic Disease

Post-Adjuvant

LB

Interim LB at 2 months

FUP at 3 months

Molecular Adjuvant

Molecular Metastatic

Lan

dm

ark

Bio

psy

N=12

N=30

N=20

1

2

LB ctDNA -

3

Positive Interim

LB

N=78

4

FUP at 6

months2

5

1. Collection for retrospective analysis

2. Or at interruption due to toxicity

Pre-Surgery

LB1

Other FUP1

Liquid Biopsy to detect MRD and guide adjuvant therapy in mCRC Pegasus-0 Trial

Cortesía de Clara Montagut

PEGASUS a targeted therapy adjuvant maintenance trial

1350 Stage III (HR II?) CRC

surgery

ctDNA + (MMRD+) ctDNA- [MMRD – (TRUE/FALSE -)]

ADJUVANT FOLFOX (3 or 6 months according to patient/physician choice )

ADJUVANT MAINTENANCE FUP w/LB

1. RAS+ Folfiri (+/- beva) 2. BRAF+: triplet 3. HER2:

lapatinib+trastuzumab/ 4. MSI: antiPD1 5. WT: CET OR FOLFIRI+CET

Random 2:1

LB ARM FUP ARM

FUP w/LB

LB @ end of FOLFOX

INTERVENTIONAL TBD POST HOC

N = 900 N = 450

N = 180 (circa 20 % 0F 900)

N = 90

LB POST HOC (+)

LB POST HOC (-) 4

mo

nth

s o

f tr

eatm

ent

Enrichment for selected genotypes on the basis of futility analysis

FFPE genotyping

LB @ 30 days from surgery (exploratory)

LB @ 4 mos. of maintenance For response analysis and

futility

POST HOC FFPE genotyping for futility

analysis

POST HOC FFPE genotyping for futility

analysis

N = 720

N = 360

Cortesía de Clara Montagut

Biopsia líquida para inmunoterapia

Cortesía de Edurne Arriola

Biopsia líquida para IT

No analiza en microambiente tumoral

La profundidad de lectura (depth) limita el número de secuencias

WES no aplicable por coste y TAT

Sensibilidad limitada con técnicas actuales

Necesidad de tomas de muestra regulares por cambios dinámicos

Técnicas requieren estandarización

Cálculo de TMB y MSI en biopsia líquida requiere validación

Valor clínico de monitorización necesita validación

Limitaciones Requerimientos

Cortesía de Edurne Arriola

Siravegna, Cancer Cell 2018

Tracking genomic evolution in mCRC patients treated with HER2

blockade mutations of resistance are subclonal and

heterogeneous

Cortesía de Clara Montagut

BRAF

~50%

KIT

Papillary:

BRAF 40-

70%

EGFR

KRAS

NRAS

BRAF~5-

10%

BRC

A1/2

15%

Metastatic melanoma

Metastatic thyroid

Metastatic serous

low-grade ovarian Metastatic colon EGF

R

15%

KRA

S

30%

ALK

ROS

RET

Lung cancer

Esencial desarrollar comités moleculares

Comité molecular de pulmón Comite molecular de colorectal

Principales retos y limitaciones de la biopsia líquida

• Estandarización pre-analítica

• Validación analítica

• Reducir costes y tiempo de respuesta

• Aumentar la cobertura de biomarcadores (NGS)

• Demostrar validación y/o utilidad clínica

• Aprobación regulatoria

• Guías y reembolso

• Acceso equitativo