RIESGO DE INFECCIÓN EN LA ENFERMERDAD INFLAMATORIA INTESTINAL. ¿ Un aspecto a considerar a la hora de escoger un inmunosupresor?

Yamile ZabanaHospital Universitari Mútua de Terrassa, CIBERehd

Seguridad del tratamiento en la EII

La expansión de opciones terapéuticas supone un reto para los gastroenterólogos per seleccionar el tratamiento más apropiado para sus pacientes.

La seguridad jugará un papel importante en determinar la posición de los fármacos biológicos en el algoritmo de la EII.

Dificultad del estudio de infecciones en la EII

Ensayos clínicos

• Pacientes “ideales”

• Tiempos de seguimiento corto

• Poca potencia para eventos poco frecuentes

Estudios post-comercialización

• Falta de randomización

Estudios poblacionales

Estudios retrospectivos

• Falta de información detallada

Extrapolación de datos de otras enfermedades

FACTORES DE RIESGO

Edad como factor de riesgo

Kichgesner J, et al, Gastroenterol, 2018

Lobaton T, et al, Aliment Pharmacol Therap, 2015

Singh J, et al, Curr Rheumatol Rep, 2016

Infecciones respiratorias:– 0.6/100 PY (ustekinumab 45mg)

– 1.4/100 PY (ustekinumab 90mg)

López-Ferrer A, et al, Exp Op Drug Safety, 2017

Influencia de la dosis

Nasofaringitis:– 9.6% (tofacitinib 5mg/12h)

– 13.8% (tofacitinib 10mg/12h)

López-Ferrer A, et al, Exp Op Drug Safety, 2017

Kichgesner J, et al, Gastroenterol, 2018

Influencia de la potencia

Toruner, et al. Gastroenterology, 2008

En una serie hospitalaria en nuestro medio que evaluaba de forma prospectiva el perfil de seguridad del IFX:

• Todas les infecciones virales: tratamiento concomitante con tiopurinas

• Todas las infecciones bacterianas: bajo tratamiento con esteroides

Zabana, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2010

Infecciones según el tipo de tratamiento

En el estudio INFEII retrospectivo:

• 80% las infecciones virales: tratamiento con tiopurinas (P3)

• 4/5 infecciones bacterianas: con esteroides (P2)

Zabana, et al. J Crohns Colitis, 2019 Jul 25;13(7):828-837

Esteroides

Mayor riesgo de infecciones: OR 2.21 (1.5-3.3) (HR 1.57: 1.17-2.10)

Factor de riesgo para mortalidad por infección: OR 2.2 (1.2-3.9)Lichtenstein, et al. Clin GastroHepatol, 2006Lichtenstein, et al. Am J Gastroenterol, 2012

Toruner M, Gastroenterol, 2008

El uso concomitante de esteroides es también un factor de riesgo independiente para infecciones durante el tratamiento con anti-TNFα: OR: 2.69 (1.18-6.12) i HR 2.40 (1.33-4.35)

Fidder, et al. Gut, 2009Brassart et al, Am J Gastroenterol, 2014

Osterman M, et al, Am J Gastroenterol, 2016

Infecciones con esteroides

Infecciones con esteroides

Incluso la budesonida inhalada se asocia a mayor riesgo de neumonía bacteriana y micobacteriosis no tuberculosas

Andréjack C, et al, Thorax 2013

Los esteroides triplican el riesgo de infección por Clostridium difficile (RR 3.4: 1.9-6.1)

• El riesgo para infecciones no es debido a dosis ni duración.

Schneeweiss S, et al, Aliment Pharmacol Therapeut, 2016

Mayor riesgo de infecciones en el período post-operatorio

• > 20mg metilprednisolona OR 5.19 (1.72-15.66) Ali U, Dis Col Rectum, 2014Ferrante M, et al, Inflamm Bowel Dis, 2009

Nguyen G, J Crohn’s Colitis, 2014

Tiopurinas

Infecciones con tiopurinas

• Especial riesgo para infecciones virales

– Virus herpes: simplex, varicela zóster, CMV, Epstein-Barr

– Infecciones diseminadas

– Papiloma virus

• Especial atención a los síndromes hematológicos secundarios a la primo-infección por Epstein-Barr

– 100 veces más riesgo en hombres jóvenes con E. Crohn

Bernal I, et al, Gastroenterol Hepatol, 2003Present, et al, Ann Intern Med, 1989

Bian K, et al, J Pediatr, 2011Santos-Antunes, et al, J Crohns Colitis, 2014

Seksik P, et al, Aliment Pharmacol Therap, 2009

Riesgo de infección por Pneumocystis jirovecci

(sobretodo en gente mayor, con enfermedad evolucionada e importante imunosupresión, con o sin tratamiento concomitante con esteroides)

Poppers D, et al, Inflamm Bowel Dis, 2008

Metotrexate

Metotrexate

En una revisión sistemática con meta-análisis: no influencia del MTX concomitante para las infecciones graves en la artritis reumatoide (RR 1.5: 0.84-1.58) ni en la psoriasis (riesgo de infección 1.6% (0-4.4)).

Se han descrito neumonías y meningitis graves

Baradat C, et al, RMD Open, 2017West T, et al, PLoS ONE, 2016

Leishmaniasis visceral (sospecha si es Europa del Sur, historia de viaje reciente, contacto animal + fiebre, pancitopenia, hipergamaglobulinemia prominente)

Trigkidis K, et al, Europ J Rheumatol, 2017

Ciclosporina

• 5/9 muertes cohorte de CyA por choque séptico

• La complicación más habitual: infecciones (todas las muertes: por infección)

Ordas I, et al, Am J Gastroenterol, 2017

0

5

10

15

20

Edad Colectomía Tratamiento<50

P 0.0001

P 0.01

>50 no si

CyA

IFX

Secuencial

0.024

Anticuerpos anti-TNFαInfliximab, adalimumab, golimumab

Anti-TNFα: factor de riesgo de infecciónEdad avanzada

Diabetes mellitus

Enfermedad obstructiva pulmonar crónica

Manifestaciones extra-intestinales

Hombre

Enfermedad extensa

Enfermedad de más larga evolución

Uso de narcóticos

Curtis J, et al, Arth & Rheumatol, 2007Dixon W, et al, Arth & Rheumatol, 2006

Lichtenstein, G, et al, Clin Gastro Hepatol, 2006Poppers D, et al, Inflammat Bowel Dis, 2008

Lichtenstein, G, et al, Am J Gastroenterol, 20012

Mayor incidencia de infección a los 3-6 meses del tratamiento con IFX

(21 días para la infección por Pneumocystis jirovecci)Lichtenstein, G, et al, Clin Gastro Hepatol, 2006Curtis J, et al, Arth & Rheumatol, 2007Kaur N & Thomas M, Dig Dis Sci, 2007Lee WJ, Inflamm Bowel Dis, 2018

Anti-TNFα: infecciones fúngicas

Revisión sistemática de les infecciones fúngicas en la MII

• La mayoría de infecciones: 12 meses de iniciar el tratamiento (6 meses si anti-TNF)

• Factor de riesgo per infección fúngicas: uso de anti-TNF

Stamatiades G, et al, Mycoses, 2018

La presentación clínica de las infecciones fúngicas pueda estar modificada por el tratamiento biológico: dificultad diagnóstica!

Histoplasmosis, coccidioidomicosis, candidiasis, aspergilosis

Vallabhaneni S & Chiller T, Curr Rheumatol Rep, 2016

Anti-TNFα: no todos son iguales

Lee WJ, Inflamm Bowel Dis, 2018

vedolizumab

Fármacos anti-integrina

Infecciones con vedolizumab

Colombel JF, et al, Gut, 2016Chaparro M, et al, Aliment Pharmacol Ther, 2018

Hindryckx P, et al, Clin Pharmacol Therap, 2017Ng S, et al, Inflamm Bowel Dis, 2018Feagan B, et al, J Crohns Colitis, 2018

No mayor riesgo de infecciones graves o oportunistas (< 0.6% de los pacientes)

• Clostridium difficile

• Sepsis

• Tuberculosis (pulmonares)

• Meningitis por Listeria

• Infección entérica por estreptococo

Mayor riesgo de infecciones bacterianas de tracto respiratorio superior

(infecciones respiratorias de tracto inferior o gastrointestinales = placebo)

Infecciones con vedolizumab

Resultados conflictivos frente al efecto del vedolizumab a las complicaciones post-quirúrgicas: parece que no mayor riesgo

Lingtnet AL, et al, J Crohns Colitis, 2017Lukin D, et al, J Crohns Colitis, 2018

Law CCY, et al, J Crohns Colitis, 2018

Infecciones con vedolizumab

Factores de riesgo de infección

• Edad (< 40 años) (HR 0.98: 0.97-1)

• Esteroides (HR 1.72: 1.30-2.28)

• Analgésicos narcóticos (HR 2.7: 2.06-3.72)

• Fracaso previo a antiTNF (HR 1.99: 1.16-3.42)

Bye W, et al, Aliment Pharmacol Ther, 2017Colombel JF, et al, Gut, 2016

Infecciones con vedolizumab

A diferencia del natalizumab (inhibidor α4) no se ha descrito casos de leucoencefalopatía multifocal (virus JC)

Mehnadru, submitted 2018 (ref Borman, et al, Exp Rev Gastroenterol, 2018)

Un caso descrito en 2018: VIH no diagnosticado 300 CD4, con tratamiento con vedolizumab y azatioprina por 4 años

Anti-IL12/IL-23ustekinumab

Infecciones sota ustekinumab

Ensayos clínicosRevisiones de la CochraneEstudios de “vida real”Estudios en otros patologías

(artritis reumatoide) Borman,et al, Exp Rev Gastroenterol Hepatol, 2018Feagan B, et al, New Eng J Med, 2016Sandborn W, et al, New Eng J Med, 2012MacDonald JK, et al, Cochrane Database Sys Rev, 2016Kopyow U, et al, J Crohns Colitis, 2014Harris KA, et al, Inflamm Bowel Dis, 2016

NO MÁS RIESGO DE INFECCIÓN(incluso con 5 años de seguimiento)

Seguro en pacientes mayores

Hayashi M, et al, J Dermatol, 2014

Hindryckx P, et al, Clin Pharmacol Therap, 2017

Infecciones con ustekinumab

Inhibidores de la JAK/STATtofacitinib

Infecciones con tofacitinib

CándidasPneumocystis jiroveciiCriptococosisHistoplasmosisCMVToxoplasmosisTuberculosisMayor riesgo de herpes zóster

(sobre todo en tratamiento combinado con esteroides)

Kremer J, et al, Ann Intern Med, 2015Winthrop K, et al, Ann Rheum Dis, 2015

Borman,et al, Exp Rev Gastroenterol Hepatol, 2018Winthrop KL, et al, Arthritis Rhematol, 2017Winthrop KL, et al, Am Acad Dermatol, 2017

Curtis J, et al, Arthr Care Res, 2018

Herpes zóster

Curtis J, et al, Ann Rheum Dis, 2016Colombel, JF, Inflamm Bowel Dis, 2018

Sandborn W, et al, Clin Gastroenterol Hepatol, 2018

Riesgo dosis-dependienteTasas de vacunación frente a herpes zóster

bajas (30%)

Requiere inmunidad celular

Factores de riesgo:Edad (disminución de la inmunidad de cel.T)MujeresOrigen asiáticoFumador activoFracaso previo a anti-TNFTofacitinib 10mg/12h (HR 4.1: 3.1-5.2)

VacunasZostavax® (virus vivo)Shingrix® (subunidad H2)

Kalb R, et al, JAMA Dermatol, 2015

Registro PSOLAR: 11466 pacientes con psoriasis (9154 con biológicos)

Comparativa de fármacos

Y en EII??

ICAREINFEII

Mensajes finales

• Mucha atención al tratamiento con esteroides

• Los anticuerpos antiTNF tienen mayor riesgo de infecciones del que parecía al inicio

• El tratamiento combinado aumenta el riesgo de infecciones

• La tuberculosis se debe tener en cuenta en cualquier tratamiento

• El perfil de seguridad más atractivo lo tiene el ustekinumab, pero faltan estudios en EII

• Se podría plantear la vacunación frente al virus de la varicela zóster de forma sistemática

Las complicaciones infecciosas son situaciones por las que tendríamos que estar preparados, intentando prevenirlas tanto a corto como a largo plazo:

• Aplicando las recomendaciones de cribado y profilaxis para evitar infecciones

• no solo al diagnóstico

• Cierto grado de sospecha frente a la primera sintomatología sugestiva

• Buena selección de pacientes por inmunosupresión

• Considerando factores de riesgo para personalizarel tratamiento

Mensajes finales