Presentación de PowerPoint · Cáncer de Mama Metastásico •Más de 2/3 de los cánceres de mama...

Cambio de paradigma en cáncer de mama ER+ HER2-: Inhibidores de CDK4/6

Ana Lluch

Hospital Clínico Universitario de Valencia

Enfermedad Luminal

2018 cambio de standard en el tratamiento sistémico de la enfermedad luminal

Nuevas terapias sistémicas

• Fulvestrant superior a IA en pacientes de Novo

• Combinación con Inhibidores de ciclinas como “nuevo standard” en primera – segunda líneas

• Nuevos Inhibidores de PI3K

Mecanismos de resistencia trazables y accionables

• Mutaciones de PI3K

• Mutaciones de ESR1

Introducción

Cáncer de Mama Metastásico

• Más de 2/3 de los cánceres de mama son receptor

hormonal positivo

• El tratamiento de elección para estas pacientes, es el

tratamiento endocrino

• Con el tiempo, los tumores se convierten en

endocrino-resistentes

Se precisan nuevos tratamientos

efectivos en tumores endocrino-

resitentes

Las Guías Internacionales de Tratamiento

Terapia Endocrina para CMM RH+/HER2–

1. Partridge AH, et al. J Clin Oncol 2014;32:3307–3329; 2. Cardoso F, et al. The Breast 2014;23:489–502; 3. NCCN Guidelines: Breast Cancer. Version 3.2017.

Recomendaciones de ASCO1

La terapia endocrina, más que la quimioterapia, se debe ofrecer como la primera línea de tratamiento estándar para pacientes

con cáncer de mama avanzado/metastático con receptores hormonales positivos, excepto para la enfermedad que ponga en

riesgo inmediato la vida o si existe preocupación con respecto a resistencia endocrina.

•El mayor beneficio es menor toxicidad y mejor calidad de vida para las pacientes asociado a terapia endocrina comparada

con quimioterapia (beneficio potencial: alto). El riesgo es que la enfermedad metastática progrese rápidamente y pueda ser fatal de no

presentar respuesta, aunque el riesgo es bajo (potencial de riesgo: bajo).

Recomendaciones ESMO/ABC22

Las Guías ESMO refuerzan la preferencia del uso de terapia endorcina, incluso en presencia de metástasis viscerales, para

pacientes con cáncer de mama avanzado, ER positivo, HER-2 negativo. La quimioterapia se reserva para casos de enfermedad

rápidamente progresiva o resistencia endocrina probada.

Recomendaciones NCCN3

Las pacientes con enfermedad recurrente o metastática caracterizada por tumores ER+ y/o PR positivos son candidatas

apropiadas para terapia endocrina inicial.

Menos tóxico

Mejor QoL

Terapia Endocrina para Cáncer de Mama RH+

Mejor terapia hormonal – IAs superiores a

TAM

Mouridsen, et al. Oncologist 2004;4:489–496; Bonneterre, et al. Cancer 2001;92:2247–2258; Paridaens, et al. J Clin Oncol 2008;26:4883.

Pro

po

rció

n s

in p

rogr

esió

n

Tiempo (meses)

0

0.6

1.0

0 36

0.4

0.8

0.2

TAM

30 24 12 6 18

IA TTP

(meses) p

Letrozol

Tamoxifeno 9.4

6.0 <0.000

1

Anastrozol

Tamoxifeno 10.7

6.4 0.022

Exemestan

o

Tamoxifeno

10.5

5.5 0.028

IA, inhibidor de aromatasa; TAM, tamoxifeno.

• Con la terapia hormonal inicial del cáncer de mama avanzado:

• Alrededor del 30% tendrán respuesta clínica (PR, CR)

• Alrededor del 50% tendrá un beneficio clínico (sin progresión durante 24 semanas)

• Sin embargo, casi todos desarrollan resistencia y, finalmente, tendrán progresión de la

enfermedad

El Problema de los Tumores RE+ es la Resistencia a la Terapia Endocrina

Mecanismos de Resistencia Hormonal

• Pérdida de expresión de ER • ER-ɑ truncado, Mutación RE SR1

• Señalización alternativa (receptor TK):

• Activación de mTOR

• Activación Post-transcripcional:

• Mutaciones MYC

• Sobreexpresión de ciclinas ↓

Mecanismos de Resistencia Hormonal

Son potentes inhibidores selectivos de la

actividad kinasa CDK 4/6, que inhiben la

proliferación celular por bloquear la progresión

del ciclo celular desde la fase G1 a S.

Inhibidores de Ciclinas

CDK4/6 en Primera línea RH+ HER2-

Estudios Fase III de Registro

Palbociclib +

Letrozol

n = 444

Placebo +

Letrozol

n = 222

Mujeres Postmenopáusicas con

CMA, HR+, HER2– (N= 666)

Sin tratamiento previo para

enfermedad avanzada

Aleatorización

(2:1)

Objetivo Primario

PFS

Objetivos Secundarios

OS, ORR, seguridad, PRO

Objetivo Primario

PFS


OS, DoR, DCR, CBR, ORR,

PRO, seguridad, tolerabilidad

Abemaciclib +

NSAI

Mujeres Postmenopáusicas con

CMA, HR+, HER2– (N = 450)


enfermedad avanzada

Aleatorización

(2:1)

Placebo +

NSAI

Ribociclib +

Letrozol

n = 334

Placebo +

Letrozol

n = 334

Objetivo Primario PFS


OS (key), ORR, CBR,

Seguridad, PRO, TTD for

ECOG PS

Mujeres Postmenopáusicas

con CMA, HR+, HER2– (N=

668)


enfermedad avanzada

Aleatorización

(1:1)

MO

NALEESA

-2

PA

LO

MA

-2

MO

NA

RC

H-3

Nuevas Combinaciones con Inhibidores del ciclo celular

No. En

Riesgo

Ribociclib

+ Letrozol Placebo + Letrozol

Ribociclib Placebo

+ Letrozole n=334+ Letrozole

n=334

Número de eventos, n

(%) Mediana SLP,

meses (95% CI)

140

(41.9)

25.3

205

(61.4)

16.0 (23.0–30.3) (13.4–

18.2) Hazard ratio (95%

CI)

0.568 (0.457–

0.704) 9.63 x 10-8

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

334

294

277

257

240

227

207

Tiempo (Meses)

196 188

176

164

132

97

46

17

11

1

0

334 279 265 239 219 196 179 156 138 124 110 93 63 34 10 7 2 0

Valor de p

20

40

80

60

Pro

bab

ilid

ad

de S

LP

(%)

ASCO 2017

En un análisis posterior con 11 meses adicionales de seguimiento, la mediana

de la SLP fue de 25,3 meses con KISQALI + letrozol frente a 16,0 meses con

placebo + letrozol

(HR=0,568 [IC del 95%: 0,457-0,704], P <0,0001)1

100

1. Hortobagyi GN et al. American Society de Clinical Oncology Annual Meeting; 2017; Poster 1038.

Evidencia clínica en combinación:

Fase III

Análisis por subgrupos:

Combinación efectiva en todos los subgrupos

MONALEESA-2: Eficacia1,2 Ribociclib consigue mayor TRG y TBC en pacientes con enfermedad

medible

1. Hortobagyi GN et al. N Engl J Med 2016;375:1738-48. 2. Hortobagyi GN et al. Ann Oncol 2016;27(Suppl

6): abstr LBA 3552 (oral). 3. André F et al. EORTC-NCI-AACR 2016; abstr LBA 3552 (poster).

TBC en pacientes con enfermedad medible: 80% brazo ribociclib vs. 72% brazo placebo (p=0,02)

PR

OB

AB

ILID

AD

DE

SL

P, %

100

80

60

40

20

0.0

1

2

1

4

1

6

1

8

20 22

Ribociclib + letrozol

n=114

Sucesos (%)

Tasa de supervivencia libre de progresión, 95% IC)

6 meses 89(81-94) 83(74-89)

12 meses 82(73-88) 66(55-74)

0 2 4 6

8 10

Tiempo, meses

Hazard ratio (IC 95%)

0.45

0.27 - 0.75%

22 (19) 42 (37)

Placebo + letrozol

n=113

Nº en riesgo

Ribociclib + letrozol 114 106 100 92 87 87 66 50 29 5 1 0

Placebo + letrozol 113 99 93 85 81 70 52 32 16 7 3 0

MONALEESA-2: Análisis de pacientes con CMA de novo1

CMA de novo

(n=227)

1. O'Shaughnessy J et al. Breast Cancer Res Treat. 2017 Nov 21.

MONALEESA-2:

Análisis de pacientes con metástasis viscerales1

100

80

60

40

20

0

0 4 8 12 16 20 24

Ribociclib + Letrozol n=197

Placebo + Letrozol n=196

Eventos, n (%) 58 (29.4) 97 (49.5) SLP mediana, meses (IC95%)

NR (19.3–NR) 13.0 (12.6–16.5)

Hazard ratio (IC95%) 0.535 (0.385–0.742)

Metástasis viscerales

(n=393)

1. Burris HA et al. SABCS 2016; Abstract P4-22-16.

SABCS 2016

En pacientes con alta carga tumoral, RIBO + LET prolongó significativamente la SLP vs. PBO + LET, con un HR de 0,456

La SLP mediana fue 19,3 meses (IC95%: 17,1–NR) vs. 12,8 meses (IC95%: 9,8–16,5)

MONALEESA-2:

Análisis de pacientes con alta carga tumoral1

1. Verma S et al. IMPAKT 2017.

IMPAKT

2017

MONALEESA 2:

Tiempo a la Respuesta para las pacientes que recibieron Ribociclib+Letrozol

Janni W. Annals of Oncology (2017. ESMO 2017 Congress)

Las pacientes en el brazo de RIB + LET experimentaron una reducción más rápida y mantenida en el tamaño tumoral en comparación con las del brazo de PBO + LET

Tiempo a la Quimioterapia como Primer Tratamiento Subsecuente*

100

80

60

40

20

0

0 2 4 6 9 10 12

14 16 18 20 22 24

26 28 30 32 34 36

Tiempo (meses)

Pro

ba

bil

idad

Lib

re d

e E

ve

nto

(%

) Ribociclib

+ Letrozol

n=334

Placebo +

Letrozol

n=330

Número de eventos, n 94 130 Mediana de tiempo a

QT NR 32.9

Hazard ratio (95% CI) 0.653 (0.501-0.852)

No. Pacientes en

Riesgo Ribociclib +

Letrozol Placebo +

Letrozol

334 325 312 304 296 288 280 273 262 253 245 227 158 101 52 19 7 2 0

330 315 299 292 283 268 255 240 228 214 206 188 133 83 42 18 6 1 0

SABCS 17

Sitios más frecuentes de Progresión en ≥15% de Pacientes en cualquier

brazo

*Se incluyen pacientes que recibieron hormonoterapia + terapia blanco + otra †Porcentaje basado en número de pacientes en cada primer tratamiento subsecuente.

Fecha de corte: Enero 2, 2017.

Blackwell KL, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium, December 5–9 2017, San Antonio, TX, USA. P5-21-18.

68,9

SABCS 17 46,7

37,8

17,8

89,2

32,4

37,8

21,6

46,9

21,9

83,9

44,8

28,7

19,5

75,9

50,0

46,6

24,1

75,0 67,3

50,0 49,1

41,8

40,0

Ósea

Pulmonar

Ganglionar

Hepática

Ósea

Pulmonar

Ganglionar

Hepática

Ósea

Pulmonar

Ganglionar

Horm

onote

rapi

a s

ola

Ho

rmo

no

tera

pia

+

te

rap

ia

bla

nc

o/o

tra*

Quim

iote

rap

ia s

ola

Porcentaje de Pacientes†

Ribociclib + Letrozol

Placebo + Letrozol

0 20 40 60 80 100

Hepática

ML-2: AE in ≥15% of Patients in Ribociclib

+ Letrozole Arm Regardless of Relationship to Study Drug

29

Datacutoff: Jan 2017

1. Janni W et al. ASCO 2017; abstr P1047 (poster).

Se presentó neutropenia febril en 5 (1.5%)* pacientes en el

brazo de ribociclib vs. ninguno en el brazo placebo *5 casos, incluyendo 1 caso de neutropenia febril registrado

de forma incorrecta

Evento Adverso

≥5% en cualquier brazo, %

Ribociclib + Letrozol n=334

Placebo + Letrozol n=330

Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4

Neutropenia 74 50 9.6 5.2 0.9 0

Leucopenia 33 20 1.2 3.9 0.6 0

Anemia 19 0.9 0.3 4.5 1.2 0

Linfopenia 11 5.7 1.2 2.1 0.9 0

Trombocitopenia 9.0 0.6 0 0.6 0 0

Eventos Adversos Hematológicos

672 Pts

mTOR Inhibitor Everolimus

CDK 4/6 Inhibitors

1ª

Línea

Monodroga

Terapia

combinada

IA No-Esteroideos

Letrozol + Palbociclib

Letrozol + Ribociclib

2ª

Línea

Monodroga

Terapia

combinada

Fulvestrant + Palbociclib

Exemestane + Everolimus

Fulvestrant

Fulvestrant

Letrozol+Abemacicli

b

Los inhibidores de CDK4/6 introducen un cambio “revolucionario” en el manejo clínico de las pacientes con enfermedad luminal avanzada.

Terapia Endocrina en 2018: Conclusiones

Los inhibidores CDK4/6 introducen un cambio “revolucionario” en el manejo clínico de las pacientes con enfermedad luminal avanzada.

El elevado beneficio clínico frente a la terapia endocrina “clásica” (HR PFS 0,56) no viene condicionado por un perfil de toxicidad diferente o un compromiso en la calidad de vida



Los inhibidores CDK4/6, introducen un cambio “revolucionario” en el manejo clínico de las pacientes con enfermedad luminal avanzada.


En pacientes con perfil de alta sensibilidad hormonal la combinación de letrozol con Inhibidores de Ciclina en primera línea, ofrece un control de enfermedad superior a cualquier otra opción hormonal y un mejor control global de la enfermedad frente a retrasar la introducción de inhibidores de ciclina a la segunda línea





En pacientes con perfil de alta sensibilidad hormonal la combinación de letrozol con Inhibidores de Ciclina en primera línea ofrece un control de enfermedad superior a cualquier otra opción hormonal y un mejor control global de la enfermedad frente a retrasar la introducción de inhibidores de ciclina a la segunda línea

En pacientes con perfil agresivo (enfermedad visceral, sintomática) y sin criterios de crisis visceral la opción de Inhibidores de Ciclinas ofrece tasas de respuesta en línea con la mejor opción de quimioterapia con un control más prolongado de la enfermedad.





En pacientes con perfil de alta sensibilidad hormonal la combinación de letrozol con Inhibidores de Ciclinas en primera línea ofrece un control de enfermedad superior a cualquier otra opción hormonal y un mejor control global de la enfermedad frente a retrasar la introducción de inhibidores de ciclina a la segunda línea

En pacientes con perfil agresivo (enfermedad visceral, sintomática) y sin criterios de crisis visceral la opción de Inhibidores de Ciclinas ofrecen tasas de respuesta en línea con la mejor opción de quimioterapia con un control más prolongado de la enfermedad.

En ausencia de datos maduros de supervivencia global que permitan establecer los Inhibidores de ciclina como terapia estándar en primera línea, la pregunta relevante en la practica clínica es qué paciente con enfermedad luminal avanzada no precisan de terapia con Inhibidores de Ciclina de inicio.



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