PREPARACIN Y EVALUACIN DE RETENCIN GSTRICA FLOTANTES TABLETAS DE KETOCONAZOL

I. RESUMENEl propsito de esta investigacin consisti en preparar un sistema de suministro de frmacos de retencin gstrica de la tecnologa de compresin directa ketoconazol. HPMC K100LV, HPMC K15M, etil celulosa y bicarbonato de sodio efervescente forman el comprimido flotante. Los comprimidos preparados exhiben caractersticas fsico-qumica satisfactorias. Los comprimidos flotantes fueron evaluados para la uniformidad de peso, dureza, friabilidad, el contenido de frmaco, la flotabilidad in vitro y estudios de disolucin. Todos los lotes preparados mostraron buena flotabilidad en vitro. La tableta se hinch radicalmente y axialmente en estudios in vitro de flotabilidad. Se observ que la tableta se mantuvo boyante durante 20-24 h. Formulacin final liberado aproximadamente 89,21% de frmaco en 24 h in vitro, mientras que el tiempo de retraso flotante no era ms que 35 Sec y la tableta se mantuvo flotante a lo largo de todos los estudios. Se encontr que las tabletas con HPMC K15M a flotar para una larga duracin en comparacin con las formulaciones que contienen HPMC K4M. Se encontr que la liberacin de ketoconazol a seguir un patrn mixto de modelos de liberacin de orden cero Korsmeyer-Peppas, Hixson-Crowell y. La formulacin optimizada se encontr que era boyante durante 24 h en el estmago. La liberacin del frmaco de los comprimidos fue suficientemente sostenido y se confirm el transporte no Fickian del frmaco de los comprimidos.Palabras clave: ketoconazol, tabletas flotantes, flotabilidad in vitro.II. INTRODUCCINKetoconazol es un agente antifngico de amplio espectro sinttico de la clase de los imidazoles, que contiene dos tomos de nitrgeno en el anillo de azol de cinco miembros. Su nombre qumico es cis -1-acetil-4- [4 - [[2- (2,4-dicloro-fenil) -2- (1H-imidazol-1- il metil) -1,3-dioxolan-4- il] metoxi] fenil] piperazina. El ketoconazol se utiliza como un frmaco modelo, que es un agente anti-fngico con accin tpica y sistmica que se pueden incorporar en varias formas farmacuticas. Es un agente antihongos triazol sinttica reciente utilizado en el tratamiento de las infecciones fngicas superficiales y sistmicas, tales como, tinea corporis, tinea cruris, tinea manus y tinea pedis causada por Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis y para el tratamiento de la dermatitis seborreica. [1] Debido a sus propiedades de disolucin y absorcin, ketoconazol est clasificado en el Plan de Clasificacin Biofarmacutica como una droga de clase II, ya que tiene una alta permeabilidad, pero una solubilidad en medios acuosos que es insuficiente para toda la dosis que se disuelve en los fluidos gastrointestinales en condiciones normales. [2] El principal objetivo de este trabajo fue investigar la posibilidad de mejorar la tasa de solubilidad y disolucin de ketoconazol preparando retencin gstrica tabletas flotantes. Siendo un cido dbil PKA 4,55, el frmaco se absorbe bien en la parte superior de duodenum6. Por lo tanto, se espera que un sistema de flotacin para producir una liberacin prolongada del frmaco. Un sistema de liberacin controlada oral ha sido un reto para los cientficos de formulacin debido a la dificultad en la localizacin el sistema en reas objetivo del tracto gastrointestinal. Formas de dosificacin de retencin gstrica se extienden significativamente el perodo de tiempo, durante el cual la droga se puede liberar y por lo tanto prolongar los intervalos de dosificacin y aumentar el cumplimiento del paciente. Tales sistemas de retencin son importantes para aquellos medicamentos que se degrada en el intestino como anticidos o ciertos antibiticos, enzimas que actan localmente en el estmago [3] [4]. En la presente investigacin comprimidos flotantes de ketoconazol se prepararon por el enfoque efervescente usando dos grados diferentes de HPMC (K4M y K15M). El objetivo del trabajo fue evaluar el efecto de methocil polmero gelificante en las propiedades flotantes y suelte caractersticas de tabletas ketoconazol.III. EXPERIMENTAL Materiales:El ketoconazol (Lote N: KT / 01/10/003) de la muestra fue adquirido de m / s SMS Pharmaceuticals Ltd, Hyderabad, HPMC K4 M (Lote N: S126012N31).. Y HPMC K15M (Batch No:. SE20012N11) como una muestra de regalo de Dr. Reddy Laboratorios Hyderabad, bicarbonato de sodio y etilcelulosa se adquiri de SD Fine Chemicals Mumbai. El cido ctrico, PVP K-30, talco y estearato de magnesio de Merk India Ltd, Mumbai. Otros productos qumicos utilizados en el grado analtico. Preparacin de comprimidos flotantes:Comprimidos flotantes efervescentes que contienen ketoconazol se prepararon por la tcnica de compresin directa usando concentraciones variables de diferentes grados de polmeros de HPMC y etilcelulosa con bicarbonato de sodio, cido ctrico, lactosa y PVP K-30 estn geomtricamente mezcl todos los polvos se pasaron a travs del tamiz. No # 80. El estearato de magnesio y talco finalmente se aadieron como emoliente y lubricante respectivamente. La mezcla se comprime directamente a travs de la mquina de compresin de tabletas. Las tablas eran de color blanquecino, redonda y plana. La dureza de las tabletas se mantuvo constante. Diez formulaciones fueron preparados y los codificados de F1 a F10. El detalle de la composicin de cada formulacin se da en la Tabla 1. Evaluacin de la tableta efervescente flotante formulacionesDureza de los comprimidos se ensay usando un medidor de dureza Monosanto [5]. La friabilidad de las tabletas se determin en Roche friabilidad [6]. Diez tabletas fueron seleccionadas al azar de cada lote y se pesaron individualmente para comprobar la variacin de peso. Los resultados se dan en la tabla no. 2 Los estudios in vitro de flotabilidad. En Se realizaron estudios in vitro de flotabilidad para todos los diez formulaciones segn el mtodo descrito por Rosa et al [7]. Los comprimidos seleccionados al azar de cada formulacin se mantuvieron en un vaso de precipitados de 100 ml que contiene fluido gstrico simulado, pH 1,2 segn USP. El tiempo necesario para que la tableta se suben a la superficie y el flotador se tom como tiempo de retraso flotante (FLT). La duracin de tiempo de la forma de dosificacin se mantuvo constantemente en la superficie del medio se determin como el tiempo de flotacin total (TFT). Determinacin del ndice de Inflamacin El ndice de hinchamiento de los comprimidos se determin en 0,1 N HCl (pH 1,2) a temperatura ambiente. El peso hinchado de la pastilla se determin a intervalos de tiempo predefinidos en un perodo de 5 h. El ndice de hinchamiento (SI), expresada como un porcentaje, y se calcul a partir de la siguiente ecuacin:

Drogas Estimacin contenidoEl contenido de frmaco en cada formulacin se determin mediante trituracin 20 tabletas y polvo equivalente a peso promedio fue aadido en 100 ml de cido clorhdrico 0,1 N, seguido de agitacin durante 30 minutos. La solucin se filtr, se diluy adecuadamente y la absorbancia de la solucin resultante se midi espectrofotomtricamente a 222 nm usando cido clorhdrico 0,1 N como en blanco. Estimacin de Ketoconazol [9].Contenido de ketoconazol en las tabletas se estim utilizando el mtodo espectrofotomtrico UV basado en la medicin de la absorbancia a max 222 nm en solucin tampn de fosfato (PBS, pH 3,0). Ketoconazol contenido de los comprimidos se dan en la Tabla 5. Estudio de liberacin de drogasLos comunicados de ketoconazol de diferentes formulaciones se determinaron utilizando Farmacopea de Estados Unidos (USP) aparato de paletas 2 en condiciones de inmersin. El medio de disolucin fue 900 ml de una solucin 0,1 N de HCl (pH = 1,2), a 37 0,2 C y la velocidad de agitacin fue de 50 rpm de la A muestras (10 ml) estaban con dibujado con cada hora hasta un perodo de 20 a 24 hrs. La muestra se diluyeron adecuadamente y se filtr. Las diluciones necesarias se realizaron con y la solucin se analiz para el contenido de frmaco mediante el uso de detector UV deteccin de al max 222 nm. A partir de esta versin se calcul el porcentaje de drogas y esto se representa frente a la funcin de tiempo para estudiar el patrn de liberacin del frmaco. Los perfiles in vitro de liberacin de frmaco de la tableta de cada lote (F1 a F10) se muestran en la Tabla 5. El grfico de la liberacin acumulativa de drogas porcentaje frente al tiempo (hr) se representaron y representan como se muestra en la Figura 5. En estudios cinticos de liberacin de frmaco in vitroLos perfiles de disolucin de todos los lotes se ajustaron a la liberacin del frmaco cintica de mesas flotantes son estudio de orden cero [10], de primer orden [11], Higuchi raz cuadrada [12], Korsmeyer- Peppas modelo [13] y para determinar mecanismo exacto de la liberacin del frmaco a partir de estos comprimidos.IV. RESULTADOS Y DISCUSIN:Los comprimidos efervescentes flotantes de ketoconazol se formularon en diez lotes diferentes F1 toF10 mediante el uso de polmeros hidrfilos HPMC K4M, HPMC K15M y etilcelulosa polmero hidrfobo junto con efervescente de bicarbonato de sodio y cido ctrico agente. Se encontr que etilcelulosa tiene un efecto negativo en el comportamiento flotante pero slo se utiliz para las caractersticas retardantes de liberacin de frmacos. Todas las formulaciones se prepararon por el mtodo de compresin directa. Los comprimidos preparados de todas las formulaciones se evaluaron para los caracteres fsicos como la dureza del comprimido, la friabilidad, el peso variacin en el tiempo de retardo de flotabilidad, el tiempo total flotante, in-vitro de liberacin del frmaco. El principal objetivo fue optimizar la formulacin durante 24 horas in vitro de liberacin y el tiempo flotando total a ms de 24 horas. Las caractersticas fsicas de las tabletas (F1 a F10), tales como el tamao del comprimido, dureza, friabilidad y la variacin de peso se determinaron y los resultados se muestran en la Tabla-5. La dureza de las formulaciones satisfecho los criterios de aceptacin. La variacin friabilidad y el peso se encontr que dentro de los lmites especificados en la Farmacopea. El contenido de frmaco se encontr espectrofotometricamente para todas las formulaciones (F1 a F10). Los valores se muestran en la Tabla-5 se encontr el contenido de frmaco para estar dentro de un rango estrecho como se especifica en la Farmacopea (90-100%) en todas las formulaciones. El tiempo de retraso de la flotabilidad y la duracin de la flotacin se determinaron utilizando 100 ml vaso de precipitados que contiene 0,1 N HCl medio se muestran en la Tabla-3 y los resultados se puede concluir que el lote que contiene slo HPMC K4M, HPMC K15M y etilcelulosa mostr un buen tiempo de retraso flotabilidad es 35 segundos y el tiempo flotando total es 24h. Las formulaciones flotantes F1 a F10 se sometieron para los estudios de disolucin utilizando un aparato de disolucin USP 2 (paletas) en 900 ml de 0,1 N HCl medio. Los resultados se dan en las Figuras 5. La formulacin F10 mostr una tasa constante de liberacin sostenida de una manera similar a la cintica de orden cero con buena propiedad de flotabilidad. De ah F10 fue elegida como la mejor formulacin. La liberacin obtenido para formulaciones F1 a F10 se tabularon en la tabla 4 y figura n 5 muestra la trama de acumulativo% de frmaco liberado en funcin del tiempo para diferentes formulaciones. Las formulaciones F1, F2 y F3 que contiene diferentes concentraciones de HPMC K4M retarda la liberacin del frmaco como una funcin de la concentracin de polmero (Figura 2). HPMC K4M, un polmero hidrfilo, al contacto con el fluido acuoso es capaz de formar gel muy viscoso, y por lo tanto, retardar la liberacin del frmaco desde la matriz hidrfila. Formulaciones F4, F5 y F6 que contiene HPMC K15M como el polmero podra retardar la liberacin del frmaco durante 20 h mediante la formacin de un gel viscoso (Figura 3). HPMC K15M mostr un retraso ms fuerte de la liberacin del frmaco en comparacin con HPMC K4M en condiciones experimentales idnticas. Bajo condiciones experimentales idnticas, la difusividad de drogas en HPMC K15M gel es mayor que en HPMC 4M. Esta diferencia en el transporte impedida de molculas de frmaco dentro de los dos polmeros pone de manifiesto la verdadera causa de la liberacin retardar capacidad reportado ms alto de HPMC K4M en comparacin con un HPMC K15M. Formulaciones F7, F8 y F9 que contienen combinaciones de polmeros no mostraron ningn efecto retardante sinrgico cuando se compara con las matrices de polmero individuales (Figura 4). Se encontr que los valores de los coeficientes de regresin para la formulacin F10 de orden cero y de primer orden parcelas para ser 0,9818 y 0,9531 respectivamente. Por lo tanto, se puede concluir que la liberacin del frmaco desde una tableta gastroretentiva ketoconazol se explica mejor por orden cero modelos cinticos. Optimizado F10 formulacin se someti a anlisis de ajuste de curvas, de orden cero y primer orden, Higuhi Kinetics, Korsmeyer y Peppas modelo. La pendiente y R2 se muestran en la Tabla 6. F10 formulacin optimizada equipado mejor para Korsemeyer - Peppas ecuacin con el valor R2 de 0,9912. El liberado el frmaco 98,3% en 24 horas, mientras que el F10 formulacin optimizada libera el frmaco 60,84% en 12hrs. Y el F10 formulacin optimizada se mantuvo flotante en el estmago durante 24 horas y dar el mximo liberado 89.21 horas en 24a. Es, por tanto, concluy que la tableta efervescente flotante que contiene ketoconazol (formulacin F10) dio propagacin lenta liberacin del frmaco y completa ms de 24 horas.V. CONCLUSIONESEste estudio analiza la preparacin de comprimidos flotantes de Ketoconazol La administracin de frmacos a base efervescente flotante era un enfoque prometedor para lograr La adicin de polmero formador de gel HPMC K4 M, HPMC K15 M y acetato de celulosa y gas de generacin de bicarbonato de sodio agente era esencial para lograr en flotabilidad vitro. A contenidos de polmero relativamente mayores todas las formulaciones muestran mejor ajuste con la cintica de liberacin de orden cero. La adicin de cido ctrico, para lograr la flotabilidad bajo el pH elevado del estmago, causado una mejora en la liberacin del frmaco. En todos los casos el aumento del contenido de agente flotante caus una reduccin de la magnitud del exponente de liberacin que indica el desplazamiento del mecanismo de liberacin de la no-Fickian. Todos estos resultados indican que una baja cantidad de agente flotante y alta cantidad de polmero hidrfilo favoreci la liberacin sostenida de Ketoconazol de formulaciones de comprimidos gastrorresistentes retentivos. Un menor FLT y una duracin prolongada flotante podran alcanzarse mediante la variacin de la cantidad de efervescente y utilizando diferentes combinaciones de polmeros. Los perfiles de liberacin in vitro en medicamentos obtenidos para las tabletas (F10) hechos con combinaciones de HPMC K4 M, HPMC K15 M y acetato de celulosa mostraron menor FLT (35s) y una duracin prolongada flotante (> 24 horas) que era una caracterstica de liberacin controlada (89,31%) durante 24 h.Tabla 1: Composicin de las diferentes formulaciones de comprimidos flotantes de KetoconazolCuadro No. 2: Hinchazn ndice de Tablas de lotes F3, F6, F9 y F10Cuadro No. 3. Flotabilidad de los lotes

Tabla 4:% de liberacin de drogas acumulado de F1 a F10 (HCl 0,1 N)Tabla 5: dureza, friabilidad, variacin de peso y el contenido de Drogas de tabletas delas diferentes formulaciones F1 a F10.Tabla 6: los datos de liberacin cinticos de diferente modelo para optimizar la formulacin (F10)Figura 1. ndice de hinchamiento de F3, F6, F9 y F10 formulaciones

Figura 2: Comparacin de los perfiles de disolucin in vitro de F1 a F3Figura.3. Comparacin de los perfiles de disolucin in vitro de F4 a F6Figura.4. Comparacin de los perfiles de disolucin in vitro de F7 a F9

Figura.5. Comparacin de los perfiles de disolucin in vitro de F1 a F10ABFigura.6. (A) En el momento inicial(B) Despus de 20 segundoFigura.7. (A) Despus de 35 segundos(B) Despus de 20 horas

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