Preinforme Producto Final Farmacotecnia II Diseño de Formulación Pomada Nasal Descongestiva

1. Objetivos de la práctica - Aplicar en un diseño de emulsión, conocimientos sobre sistemas heterodispersos líquido-líquido. - Elaborar una emulsión estable para que funcione como un vehículo adecuado de un fármaco.

2. Marco Teórico Una pasta o ungüento según la USP es una preparación semisólida intencionada para aplicación externa a la piel o membrana mucosa (1), es esta una definición amplia ya que incluye tres tipos de base a parte de la acuosa. Los ungüentos son usados para la aplicación de ingredientes activos (que actuarán tópica o transdérmicamente), para actuar como emolientes o agentes protectores(1). Hay cuatrotipos debase de la pomada(clasificados en laUSPcomo basede hidrocarburos, bases, bases de absorciónde aguaextraíbley basessolubles en agua), pero sólo las bases dehidrocarburo son completamenteanhidro.Una formulación típicacontiene hidrocarburoslíquidos(aceites minerales, parafinas líquidas) mezclados concadena más largade alquilo, el aumento de los hidrocarburosde punto de fusión(parafina blanda blanca y amarilla,la jalea de petróleo). Parafina duraycerasmicrocristalinasson similares alas parafinasblandas, excepto que no contienencomponentes líquidos. La adición decomponentes sólidos, tales como celulosa microcristalina,puede reducirlauntuosidad. Tacto de la pielmejorada tambiénpuede alcanzarse mediantela incorporación demateriales de silicona, tales como polidimetilsiloxano,aceite odimeticonas. Las siliconasse utilizan a menudoen formulacionesde barrera, que están diseñados para proteger la pielcontralos irritantessolubles en agua. Aunquelas pomadasanhidrasno medicadasson extremadamente útiles comoemolientes, su valor comotópicosplataformasde suministro de fármacosestá limitado por larelativa insolubilidadde muchos fármacosen hidrocarburosy aceites de silicona. Sin embargo, esposible aumentarla solubilidad del fármacodentro de la formulaciónmediante la incorporaciónde hidrocarburosdisolventes miscibles, tales como miristato de isopropiloopropilenglicol,enla pomada. Ligeras variaciones en laspropiedades físicas delos componentes de unungüento puedetener efectos significativos enel comportamientode liberación del fármaco(2). Un descongestionante es una sustancia que permite aliviar la congestión nasal, existen varios mecanismos por los cuales generan este alivio, pero entre los principales esta la estimulación de receptores adrenérgicos (oximetazolina y efedrina) y la estimulación de receptores de mentol. Este último es de gran importancia ya que en el mercado existen muchos medicamentos que como principio activo contienen mentol. El (-) mentol es uno de los componentes de las plantas del género Menthaque se usaban como medicina tradicional en el tratamiento de la rinitis por cientos de años en Asia y China. El (-) mentol cuando es evaporado y llega a la nariz es capaz de estimular con termoreceptores específicos (CMR1) encontrados en las terminaciones nerviosas del nervio trigémino. Cuando estos receptores se estimulan la sensación de calor o frio en la nariz, por lo cual empieza a darse una sensación de que el aire pasa por esta con más facilidad. En ocasiones se da una disminución de la congestión como tal pero en algunas personas el efecto es el contrario a este y se da un aumento en la constricción, pero aun así la sensación de que el aire pasa con más facilidad ayuda en el alivio de este síntoma (2). Otra acción conocida del mentol es su acción en los receptores GABA-A (3) que genera anestesia. El mentol se administra en lociones, espray nasales, ungüentos, inhalaciones y jarabes. En la actualidad existen una gran cantidad de ungüentos disponibles en el mercado en base a mentol, algunos son indicados en caso de dolores musculares. Uno de los ungüentos mentolados más ampliamente difundidos es el Vick VapoRub® comercializado por Vick. El mentol se usa en inhalados en un 0.02-0.05% de concentración.

En las formulaciones tópicas descongestivas mentoladas es común encontrar a parte del mentol como principio activo al alcanfor y al aceite esencial de eucalipto. El alcanfor es un sólido ceroso, blanco o transparente con un fuerte olor encontrado en la corteza de Cinnamomum camphora produce una sensación de frio similar a la del mentol, además de actuar como anestésico y antimicrobiano. El aceite esencial de eucalipto contiene no menos del 70.0% de cineol, tiene un olor aromático y pungente, se usa para aliviar los síntomas(4). Este aceite además es útil para generar una mayor liberación del activo principal (mentol) desde la formulación por un aumento en la presión de vapor.

La base que es una de las partes constituyentes del ungüento puede ser (5): Hidrocarbonada, ej. Parafina dura y suave, cera microcristalina y ceresina Base de absorción, ej. Sebo de lana, cera de abeja Solubles en agua, ej. Macrogols 200, 300, 400 Emulsificante, ej. Cera emulsificante, Cetrimida

Aceite vegetal, ej. Aceite de olive, coco, almendra, sésamo y maní Las bases para ungüentos mentolados son usualmente hechas con una base hidrocarbonada. Una de las bases de ungüentos más usadas para estos propósitos es la vaselina (también conocida como petrolato blanco), es unmaterial inerteobtenidoa partir del petróleo, que contiene hidrocarburosramificadosysin ramificar.Está disponible comomaterial oleososuavey puede ser de amarilla a totalmente blancas. Hay variosgrados devaselinaque están comercialmente disponiblescon diferentespropiedades físicas. Todosestos gradosson generalmente insolublesen agua yposeen propiedadesemolientes. Lavaselinaempieza a tener transiciones de fase en aproximadamente35°C. Al poseerunaltocoeficientede expansión térmica, se evita el calentamiento prolongadodurante el procesamiento. La presencia deimpurezas menores puede oxidarla vaselina y dar a ladecoloracióndel producto.Se añaden por tanto antioxidantes para evitar quetalescambios físicos enlos preparadosdurante el almacenamiento:butilhidroxianisol (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), oα–tocoferol. Además se usan recipientes resistentes a la luz y se almacena en lugar fresco y secopara asegurar la estabilidadde las preparaciones(6). La adición de preservantes es útil para preparaciones oftálmicas o sobre mucosas pero este no es el caso. La preparación deformulaciones deungüentose hace con dos métodos principalmente: Levigación y Fusión. El método de levigación consiste en mezclar todos los componentes a temperatura ambiente, el método de fusión consiste en calentar la base y los componentes que corresponden al fármaco y otros excipientes, estos últimos a una temperatura mayor a la de fusión de la base(7). El procesoes complejoy requiereun control cuidadososobrediversos parámetros, especialmente lavelocidad de enfriamiento.El enfriamiento rápido, por ejemplo, creaformulaciones más rígidasen las que hay unanumerosacantidad de pequeñoscristales. Por otro lado, un enfriamientolento produce cambiola formaciónde un número menor, pero más grandescristalesy así un productomás fluido(6). Clásicamente los ungüentos se envasan en latas de aluminio pero esta práctica se ha dejado de lado, en la actualidad se usa recubrimientos de resinas epóxicas dentro de las latas para garantizar la estabilidad del producto durante el tiempo de vida útil (6).

3. Metodología Materiales Alcanfor, aceite esencial de eucalipto, mentol, timol, aceite de trementina, aceite de romero, butilhidroxianisol, vaselina, agua, vaso de precipitados, varilla agitadora baño maría, balanza, mortero y mano, espátula, probeta, pipeta, envase y etiqueta Ensayos propuestos

Caracterización Organoléptica, Adhesión, Consistencia, Viscoelasticidad, Pérdida de volátiles, Tamaño de partícula, pH aparente, contaminación de partículas, Posible método de elaboración Agregar la vaselina a una plato de porcelana fundir a partir de 38°(8). Triturar en un mortero el mentol, timol y alcanfor hasta obtener una mezcla líquida por eutexia. Poner las esencias en otro recipiente. Cuando la vaselina se haya fundido en totalidad agregar la mezcla mentol-timol-alcanfor, esperar a que enfríe un poco (sin dejar solidificar) y agregar las esencias. Aún en estado líquido agregar la formulación a un envase a ras y dejar enfriar. Tapar el envase y etiquetar adecuadamente. Colocar en un empaque adecuado. Ensayos de caracterización Se utilizan ensayos farmacopeicos y no farmacopeicos. Al no ser un producto estéril no se hará tanto énfasis en microbiológicos, pero se tienen que hacer a nivel industrial ensayos de recuento de UFC, ya que se deben mantener constantes. De la misma manera se espera que el producto no se absorba por lo cual no está justificada la realización de ensayos de biodisponibilidad tanto in vivo como in vitro. La caracterización así será principalmente fisicoquímica: -Llenado mínimo: Es recomendado por la USP para preparaciones semisólidas y es usado para asegurar que por empaque haya la cantidad de producto etiquetado. Se toman un envase que ha sido almacenado bajo condiciones de uso previamente establecidas (puestas en la etiqueta preferiblemente) y se pesa (W1) luego se vacía completamente y se vuelve a pesar (W2), ahora se resta el W2 de W1 y este se toma como el peso de producto, se suele empezar con 10 muestras y no se debe tener menos del 95% indicado en etiqueta(6). -Contenido de agua: Se puede usar el método de Karl-Fisher entre otros. Es de vital importancia en productos con susceptibilidad a ser inestables con agua (antibióticos). -Partículas metálicas: Es más vital en productos oftálmicos(6). -Prueba de dilución, ya que uno de los usos que se le da es como inhalaciones al ser diluido en agua caliente.La prueba de disolución no sería como las que se hacen en bioexcención biofarmacéuticas (palas o canasta), si no una prueba para poder observar si en efecto hay una buena disolución del activo en cierta cantidad recomendada en la etiqueta. Formulaciones

FORMULACIÓN 1 Mentol……………………………………………................ 3.0g Alcanfor…………………………………………….............. 4.0g Esencia de Eucalipto……………………………………… 2.0g Timol…………………………………………….................. 0.4g Esencia de trementina……………………….…………. 4.0g Vaselina Blanca…………………………………………... 86.6g

FORMULACIÓN 2 Mentol……………………………………………............... 3.0g Alcanfor……………………………………………............. 4.0g Esencia de Romero…..…………………………………… 4.0g Timol………………....…………………………................. 0.4g Vaselina Blanca…...……………………………………... 88.6g

FORMULACIÓN 3 Mentol……………………………………………................ 3.0g Alcanfor…………………………………………….............. 4.0g Esencia de Eucalipto……………………………………… 2.0g Timol……………………………………………................... 0.4g Butilhidroxianisol (BHA)....…………………..………. 0.01g Vaselina Blanca……...…………………………….……... 90.6g

FORMULACIÓN 4.(9) Mentol……………………………………………................ 2.6g Alcanfor…………………………………………….............. 4.8g Esencia de Eucalipto……………………………………… 1.2g PEG-100…………………………………………………………..7.2g Butilhidroxianisol (BHA)....…………………..………. 0.01g Vaselina Blanca…………………………………………... 86.6g

FORMULACIÓN 5(9) Mentol……………………………………………................................. 2.8g Alcanfor……………………………………………............................... 5.2g Esencia de Eucalipto……………………………………………………… 1.2g Carbómero 954……………………………………….………………………0.15g (9)(emulsificante)(8) Alcohol cetílico………………………………………………….……….….….4.5g (9)(emulsificante, emoliente)(8) Palmitato de cetilo…………………………………………..…….……….4.73g (9)(engrasante)(8) Ciclometicona copoliol+ Dimeticona copoliol…..................1.15g (9)(emoliente, viscosante)(8) Etilen-diamino tetra acetato (EDTA)………………....………..0.0065g(9)(antioxidante)(8) Glicerina…………………………………………………………….……………..…4g (9)(solvente, emoliente, humectante) Palmitato de isopropil………………………….…………….………….….5.5g(9)(emoliente, vehículo oleaginoso)(8) Agua PW…………………………………………………………….…….……….…5g(9)(diluente)(8) NaOH………………………………………………………………..………….0.675g(9)(base emulsificante)(8) Ácido esteárico……………………………………………………………….…15g(9)(emulsificante)(8) Alcohol estearílico……………………………………………………………....8g (9)(emulgente)(8) Timol…………………………………………………………………………..……..0.4g Dióxido de titanio……………………………………………….……………....5g(9)(opacificador, pigmento)(8) Aceite de trementina………………………………………….……………….4g PEG-100……………………………………………………………….…………..7.2g Butilhidroxianisol (BHA)....……………………………………...………. 0.01g Vaselina Blanca c.s.p 100g

4. Cronograma de actividades a desarrollar en las sesiones correspondientes.

5. Productos de referencia con los que se van a comparar.

Vick Vaporub®, Mentholatum®, Zepol®

6. Bibliografía consultada

1. USP Monographs - 1151 Pharmaceutical Dosage Forms. [book auth.] U.S. Pharmacopeia. USP-30 / NF-25

(CD-ROM version). s.l. : U.S. Pharmacopeia, 2007.

2. Menthol: Effects on Nasal Sensation ofAirflow and the Drive to Breathe. Eccles, Ronald. 3, London, UK :

Current Science Inc., 2003, Current Allergy and Asthma Reports, págs. 210-214. ISSN: 1529-7322.

3. Menthol shares general anesthetic activity and sites of action on the GABA(A) receptor with the

intravenous agent, propofol. Watt EE, Betts BA, Kotey FO, Humbert DJ, Griffith TN, Kelly EW, Veneskey KC,

Gill N, Rowan KC, Jenkins A, Hall AC. 2, Northampton, MA, USA : s.n., 2008, European Journal of

Pharmacology, Vol. 590, págs. 120-126.

4. Evans, W.C.Trease & Evans Pharmacognosy. 15. New York : W.B. Saunders Company, 2008. pág. 277.

ISBN: 8131200876.

5. Aulton, Michael E.Pharmaceutics: The science of dosage form design. 2. Philadelphia, PE, USA : Churchill

Livingstone, 2001. pág. 529. 978-0443055171.

6. Cox Gad, Shayne.Pharmaceutical manufacturing handbook - production and processes. Cary, North

Carolina, EE.UU : John Wiley & Sons, Inc., 2008. págs. 272,276-288. ISBN: 978-0-470-25958-0.

7. Bennett, Bill y Cole, Graham.Pharmaceutical Production - An engineering guide. London, UK : Institution

of Chemical Engineers (IChemE), 2003. pág. 130. ISBN: 0-85295-440-9.

8. Rowe, Raymond C., Sheskey, Paul J. y Quinn, Maria E.Handbook of Pharmaceutical Excipients. 6. London,

England : RPS Publishing, 2009. pág. 482. 978-0-85369-792-3.

9. Informa Healthcare USA, Inc.Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations - Semisolid

Products. [ed.] Niazi K. Sarfaraz. New York : Informa Healthcare USA, Inc., 2009. págs. 159-180, 217, 333. Vol.

4. ISBN: 1-4200-8126-8.