734 Sección 24-3. Degradación metabólica de cada uno de los aminoácidos

el único otro aminoácido puramente cetogénico. Sin embargo, la isoleucina, la fenilalanina, la treonina, el triptófano y la tirosina son tanto glucogénicos como cetogénicos; la isoleucina, por ejemplo, se degrada a succinil-CoA y acetil-CoA y, por lo tanto, es precursor tanto de carbohidratos como de cuerpos cetónicos (Sección 24-3E). Los 13 aminoácidos restantes son puramente glucogénicos.

Al estudiar las vías específicas de degradación de los aminoácidos, organizaremos a los aminoácidos en grupos que son degradados a cada uno de los siete inte1111ediarios metabólicos mencionados anterior­mente: piruvato, oxalacetato, a-cetoglutarato, succi­nil-CoA, fumarato, acetil-CoA y acetoacetato.

B. La alanina, la cisteína, la glicina, la serina y la treonina se degradan a piruvato

Cinco aminoácidos, la alanina, la cisteína, la glicina, la serina y la treonina se degradan para producir piruva­to (Fig. 24-9). El triptófano también debería ser inclui­do en este grupo dado que su producto de degrada­ción es la alanina (Sección 24-3G), la que, como hemos visto, es transaminada a piruvato.

La serina se convierte en piruvato a través de la deshidratación mediada por la serina deshidratasa. Este enzima PLP, al igual que las aminotransferasas (Sección 24-1 ), funciona formando un aminoácido­base de Schiff del PLP para facilitar la eliminación del átomo de hidrógeno a del aminoácido. En la reacción de la serina deshidratasa, sin embargo, el carbanión Ca se degrada con la eliminación del C~-OH del aminoácido, en vez de por tautomerización (Fig. 24-2, Paso 2), de manera que el sustrato sufre eliminación a, ~de H20 en vez de desaminación (Fig. 24-10). El producto de la deshidratación, la enamina aminoacri­lato, se tautomeriza no enzimáticamente a la corres­pondiente imina, la que espontáneamente se hidroli­za a piruvato y amoníaco.

La cisteína puede convertirse en piruvato a través de varias rutas en las que el grupo sulfhidrilo se libera como H2S, SO~- o SCN-.

La glicina se convierte en serina mediante la acción del enzima serina hidroximetil transferasa, otro en­zima que contiene PLP (Fig. 24-9; Reacción 4). Este enzima utiliza el N5,N1°-metilén-tetrahidrofolato (J\15,N'º-metilén-THF) como cofactor para proveer la unidad C1 necesaria para esta conversión. Dejaremos la discusión de las reacciones catalizadas por los co­factores THF para la Sección 24-4D.

El grupo metileno del N5,N10-metilén-THF utilizado en la conversión de glicina a serina se obtiene de una segunda degradación de la glicina (Fig. 24-9, Reac­ción 3) catalizada por el sistema de escisión de la glicina (también llamado glicina sintasa en la direc­ción inversa; Sección 24-SA). El sistema de escisión de la glicina, un complejo multienzimático que re­cuerda a la piruvato deshidrogenasa (Sección 19-2A), contiene cuatro componentes proteicos (Fig. 24-11 ):

Glucosa

Asparagina Aspartato

C02

Alanina Cisteína Glicina Serina Treonina Triptófano

Piruvato

Acetil-CoA

Oxalacetato

Ciclo

Citrato

Acetoacetato

Lis na ¡¡,/¡-

F enilalanin& .,

Tirosina t, .. ¡ ¡,,;._,;

1111(

Aspartato Fenilalanina Tirosina

_., Fumarato del ácido lsocitrato

lsoleucina Metionina Valina

Figura 24-8

cítrico

Succinil-CoA ~

a-Cetoglutarato

(/ \ Arginina

C02 Glutamato •

Glutamina Histidina Prolina

Los aminoácidos son degradados a uno de siete intermediarios metabólicos comunes. Las degradaciones glucogénicas y cetogénicas están indicadas en verde y rojo respectivamente.

l. Una glicina descarboxilasa, dependiente del PLP (proteína P).

2. Una atninometiltransferasa, que contiene lipoami­da, que lleva el grupo aminometilo remanente de la descarboxilación de la glicina (proteína H).

3. Un enzima que sintetiza el N5,N10-metilén-THF (proteína T), que acepta el grupo metileno de la aminometiltransferasa (el grupo amino se libera como amoníaco).

4. Una lipoamida deshidrogenasa dependiente de NAD+ y que requiere FAD (proteína L).

Dos observaciones indican que esta vía es la princi­pal ruta de degradación de la glicina en los tejidos de mamíferos:

l. La serina aislada de un animal que había estado alimentado con [2-14C]glicina está marcada con 14C tanto en C(2) como en C(3). Esta observación indi­ca que el grupo metileno del N5,N1º-metilén-THF utilizado por la serina hidroximetil transferasa se deriva del C(2) de la glicina.

Figura 24-9

NADH + NH! + C02 ......_

.HS H 1 . 1

H2c-c-coo­I NHt

Cisteína

H 20 Varias rutas

(IÍ:zS, SO~-. o SCN~) +

NHa

3

H r

HaC-c-coo-1 + Nlls

Alanina

H3c-c-coo­n o

Ptruvato

Rutas para convertir la alanina, la cisteína, la glicina, la serina y la treonina en piruvato. Los enzimas implicados

2. La enfe1111edad hereditaria humana hiperglicine­mia no cetósica, que se caracteriza por retraso mental y acumulación de gran cantidad de glicina en los fluidos corporales, es el resultado de la falta del sistema de escisión de la glicina.

La treonina es tanto glucogénica como cetogénica, dado que una de sus rutas de degradación produce tanto piruvato como acetil-CoA (Fig. 24-9, Reacción 5). La serina hidroximetil transferasa (actuando en dirección inversa a la de la Reacción 4) escinde la treonina en acetaldehído y glicina. Esta reacción no requiere THF como aceptor del aldehído; se libera directamente el acetaldehido. La glicina puede ser convertida, a través de la serina, en piruvato, míen-

. tras que el acetaldehido es oxidado a acetil-CoA.

La serina hidroximetil transferasa cataliza la escisión del ~nlace Ca-Cp dependiente del PLP

Hasta aquí hemos considerado reacciones cataliza­das por el PLP que empiezan con la escisión del enlace Ca-H del aminoácido (Fig. 24-2). La degrada­ción de la treonina a glicina y acetaldehido por la serina hidroximetil transferasa demuestra que el PLP

Capítulo 24. Metabolismo de los aminoácidos 735

. HO·· H

. . • ·. .. 1 1 . . H3C:-y--9-coo-

H. NHt Treonina

5

H 1

H-C-C00-1 + NHs

Glicina

HO H . 1 1

H2c-c-coo­I NHt .

Serina

e{) ... ¡ 11

. H 3C-CH Acetaldehído

+ o 11

H3C-C-SC0A Acetil-CoA

son (1) alanina aminotransferasa, (2) serina deshidratasa, (3) sistema de escisión de la glicina, (4) y (5) serina hidroxilmetil transferasa.

también facilita la escisión de un enlace Cª -C13 del aminoácido mediante la deslocalización de electrones del carbanión resultante hacia el anillo del PLP conju­gado.

I~ +.?::ro.. N CHs 1

H

¿Cómo puede el mismo aminoácido-base de Schiff del PLP estar implicado en la escisión de diferentes enlaces de un Cª de aminoácido en diferentes enzi­mas? La respuesta a este problema fue sugerida por Harmon Dunathan. Para que los electrones puedan

736 Sección 24-3. Degradación metabólica de cada uno de los aminoácidos

PLP + Serina --

H-0 H 1 . 1 •. . .

H2c-c..:.. coo-' . . .

N H-c7+"H

+~"'-

• • • o-

N CH3 1

H

2

NH3 H20

H-0 t-1 n- -

H2C-C-COO 1

N H-c7+"H

• • • o-

H 2c=c-coo­I

N H-cr+"H

• • • o-

1 •

CH3

4

H 3C-"'.' e- coo- ~~---'~....__)""---_ H 3c..:..: c.::_: cüo-11 6 . 11·

.. ·+ H

) 5

~PLP

HzCflc-coo-

O NH! . e:;'

:NH2 Piruvato

Figura 24-10 La serina deshidratasa, un enzima dependiente del PLP, cataliza la eliminación de agua de la serina. Los pasos de la reacción son (1) formación de una serina-base de Schiff del PLP, (2) eliminación del átomo de H-a de la serina para

ser pasados al sistema de anillo conjugado del PLP, el sistema orbital 1t del PLP debe solaparse con el orbital del enlace que contiene los electrones que deben des­localizarse. Esto sólo es posible si el enlace que va a romperse está en el plano perpendicular al plano del orbital 1t del PLP (Fig. 24-12a). En este plano pueden colocarse diferentes enlaces de Cª por rotación alrede­dor del enlace Ca-N. En efecto, la estructura de ra­yos-X de la aspartato aminotransferasa revela que el Cª-H del aspartato que hace de sustrato toma exacta­mente esta confor1nación (Fig. 24-12b). Evidentemen,­te, cada . enzima escinde su enlace específico porque el enzima se une al aminoácido-base de Schiff del PLP correspondiente con este enlace en el plano perpendicu­lar al del anillo del PLP.

C. La asparagina y el aspartato se degradan a oxalacetato

La transaminación del aspartato lleva directamente al oxalacetato:

O H O 11 1 11

-o-C-CH2-C-c-o-. 1

NH! As parta to

a-Cetoglutarato - .... 1 Aminotransferasa

Glutamato ____.

o o ~ . // C-CH2-C-C / . . 11. \

-o o o-Oxalacetato

Aminoacrilato

formar un carbanión estabilizado por resonancia, (3) ~-eliminación del OH-, (4) hidrólisis de la base de Schiff para producir el enzima-PLP y el aminoacrilato, (5) tautomerización no enzimática de la imina y (6) hidrólisis no enzimática para formar piruvato y amoníaco.

o 11

_.1¡g]- PLP-CH

+ -.--H3N-CH2-COO·

Glicina

+ . ¡g]-PLP-CH=NH-CH2-COO-

S 1) _IHI----..... s .

. + . .

¡g]-. PLP-CH=NH-. CH2- S) >--1-1H1

HS

H2N-CH2-S •

THF • ff) :-. ..__ >-tH

N5,N 1º-Metilén-THF • ff)

Figura 24-11

/

Reacciones catalizadas por el sistema de escisión de la glicina, un complejo multienzimático (a menudo también llamado glicina sintasa). Los enzimas implicados son (1) una glicina descarboxilasa, dependiente del PLP (proteína P), (2) una proteína que contiene lipoamida (proteína H), (3) un enzima que requiere THF (proteína T) y (4) una lipoamida deshidrogenasa dependiente de NAD+ y que requiere FAD (proteína L).