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8/17/2019 perimenopausia.pdf

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E d i t o r :

Rafa el Sánchez Borrego

Con el patrocinio de Sch er i n g Esp aña S.A.

Perimenopausia

Asociación Española

para e l Estud io de la Menopau sia

El climaterio desde su inicio


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Reservados todos los derechos.No puede reproducirse, almacenarse en un sistema derecuperación o transmitirse en forma alguna por medio decualquier procedimiento, sin previo permiso de los titulares delcopyright.© de la edición: Schering España, S. A.

En este l i b r o se exponen pau tas de m an e jo , dos i s y e fect os adve r sos

de d iversos fárm acos . Los au to res y e l ed i to r ha n pr ocura do que todos

el los es tén de acu erdo con l a práct ica h ab i t ua l . No obs ta nt e, e l lec tor

deberá consu l t a r l a i n f o rm ac ión p ropo r c i onada po r l os l a bo ra t o r i os

fa rm acéut icos y a t enerse a l esta do a c tua l de conoc im ien tos en este

área .

ISBN: 84-607-0654-0Depósito legal:Impreso en España


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El Climaterio desde su Inicio

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Indice

I: Prefacio............................................................................................... 7R. Sánchez Borrego

II: Prólogo................................................................................................ 9J. González M erlo

III: Lista de autores principales.......................................................... 13

IV: Introducción....................................................................................17R. Sánchez Borrego

Cap. 1: Perimenopausia: Concepto y Endocrinología...........................27J. J. Parr i ll a Paricio, J. L . D elgado Marín, L . Abad M artínez

Cap. 2: Menopausia precoz: Diagnóstico y posibilidades terapéuticas.... 47J. Callejo O lmos

Cap. 3: Síndrome Climatérico: Nuevas aportaciones...........................63J. Ferrer Barr iendos, C . Pérez Rodr igo, P. H ernández M uñoz

Cap. 4: Hemorragia Uterina Disfuncional..............................................81

J. Calaf A lsina

Cap. 5: Control Endometrial: Control ecográfico. Estudiohisteroscópico ............................................................................91

C. Ribes Rubi ra, M . Ribes Redondo, R. L abasti da N icolau

Cap. 6: Papel actual de la histerectomía................................................. 111J. Pahisa Fábregas

Cap. 7: Prevención del déficit estrogénico a largo plazo ....................123S. Palacios G il de Antuñano

Cap. 8: Pautas para el Tratamiento Hormonal Sustitutivo...............145M . M anubens Grau, R. Sánchez Bor rego, M . D urán Jordá

Cap. 9: Gestágenos en la perimenopausia............................................. 159J. H aya Palazuelo, R. Sánchez Borrego


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Cap. 10: Tratamiento de la mujer con patología asociada....................175R. Sánchez Bor rego, M . M anubens G rau

Cap. 11: Tratamiento hormonal sustitutivo y cáncer ............................191R. Comino D elgado, D . M . Lubián L opez, J.J. Fernández A lba

Cap. 12: Fertilidad después de los 40 años............................................... 205P. N . Bar r i Ragué, R. Tur Padró, B. C oroleu L letget, F. M artínez San Andrés

Cap. 13: Anticoncepción en la Perimenopausia......................................213L . I glesias Cort i t , A . Castro Pérez de Castro, R. Sánchez Borrego,R. Bermejo Rodríguez

Cap. 14: Plan de salud en la mujer a los 50 años....................................233R. Sánchez Borr ego, M . J. Cancelo H idalgo, M . Cuadros Vilá

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“Las manifestaciones de los autores aquí reseñadas o citadas no necesariamente concuerdan con la opinión sostenida por Schering España, S. A.”


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Prefacio

La perim enopau sia se ha reconocid o como un periodo en el que ha y cambios fi siológicos espectacu la res a sí como sín tomas que pueden afectar a la sa lud d e la mu jer y, sobre todo, a su cal id ad de vida .

También es u na época en la que apar ecen f actores d e riesgo impor ta n tes,con a celeración d e ciertas enfermedades como la osteoporosis. La s irr egu- lar id ad es menstrua les que ocurren en esta etapa d eben d iagnost icarse y trata rse ad ecua damente.

Cad a vez se reconoce más a la perimenopau sia como un tra stor no sepa- rado en el p roceso menopáus ico. De hecho, la perimenopau sia puede ser más impor ta n te en términos d e síntomas qu e el periodo posmenopáusico tempran o o ta rdío. No puede considera rse a la menopa us ia como una señal de d eclina ción inm inente; en su lu gar, puede ser un a experiencia p ersona l posit iva y el inicio de una tran sición v ital satisf actoria. Este suceso fisioló- gico brin da la oportun id ad a los clínicos, de incluir m ujeres en program as de salu d p reventivos, que conserven o inclusive mejoren su calida d d e vida.

En los últ imos años, la tera péutica en cua nto a la menopaus ia ha experimenta do grand es varia ciones. Un mejor conocimient o y u na definición más clara de las fa ses en la s que ocurren la s d iferentes etapas d e la vida de la mujer, los pr ogresos en la fa rmacología, la impl ica ción del déficit est rogénico como agente causa l o promotor de diversos procesos, y la racional ización d e las a ctitudes tera péut icas al cons id erar la evid encia científica son, en tre otros, los factores que han originad o esas vari aciones que justif ican plena - men te la decisión d e dedica r u n número monográfico a la etapa climatérica .

H ay pru ebas p recisa s (evidencias ) de u na mejoría s ignif icat iva en la c a l i d a d d e vi d a con el tr at am iento de los sínt oma s p erimenopáus icos,como el de sofocos, t ra stornos del sueño, fa tiga y melancolía. Los sín tomas pueden tra tarse an tes de que se interrumpa la menstru ación; el esperar has ta la m enopau sia no t iene base f isiológica.

Siempre se me h a a chacado el saber escoger a los ponentes/ au tores más adecuad os par a cad a t ema. Persona lment e, pienso que los d iferentes


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au tores de cada capítulo, apart e de honr arme con su amis tad , son una representa ción de la mejor Ginecología actua l. Asim ismo, ha sid o un honor poder colaborar con va rios aut ores en la reda cción d e algun os capítu los.

En esta monografía hemos pretend id o aportar in formación a ctual ba sa- da en la evidencia científica qu e proporcione a ctitud es ra ciona les en la atención y tra tam iento a la mujer en el climaterio. Creo que todos los autores han conseguid o este objetivo.

El hecho d e que la Asociación Es pañola par a el Es tu d io de la Menopausia (AEEM) ha y a a uspiciado esta obra ra t i f ica m i modesta opinión de que será un libro de consul ta p ar a tod os aquellos profesionales in tere- sad os en la a tención a la mujer en la menopausia .

Quiero agradecer de un a manera m uy especial a los Profesores D.Rafael Comino Delgad o como Presidente de la AEEM, como pa rticipan te del monográfico y , sobre todo, por su estim ad a y conti nu a a y ud a; y a D. Jesús González Merlo por su ent rañab le prólogo y por su d escript ivo anális is d e la obra.

Es d e resalta r el pat rocinio y esp onsori zación d e Scherin g España S.A.en la pub licación d e este volum en. De todos es conocido su contr ibu ción a la forma ción méd ica, y esta monogra fía f orma pa rte d e di cha cont rib ución.

Sólo me resta agra decer el esfu erzo que todos y cad a u no de ellos han realizad o par a compagin ar un alto contenid o científico con lo sencil lo y práctico. Esperamos que les resu lte útil en l a práctica d ia ria .

8


Rafa el Sánchez Borrego

Ba rcelona, Septiembre de 20 00


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El Dr. Rafa el Sánchez Borrego, d irector y coordi na dor del Li bro de Perimenopau sia , es un prestigioso Ginecólogo, dotad o de una gran vocación y un a enorm e capacid ad de traba jo. Está realizan do, en

los últimos años, un a importa nt e lab or en el área d e la form ación continua da median te la organiza ción per iódica d e cursos y simposios de alto ni vel científico, en los que par ticipa n si emp re desta cad os especia list as . Por ello cons titu y e un a lto honor el haber sid o requerid o para escribir el prólo- go de este lib ro.

La perim enopau sia a bar ca un l argo período en la vid a d e la mu jer en el que ocurren necesar iam ente acontecimientos de gran tra scend encia y en el que pueden a pa recer, ad emás, un a serie de si tua ciones patológicas que requieren especial atención.

En l os 14 capítul os, que componen el lib ro, se hace una deta llad a y comp leta exposición d e la perim enopau sia , con un criter io emi nentemente práctico, dir igid o a los pr ofesiona les interesad os en la atención a la m ujer en est e período de la v id a .

Después de def in ir el concepto de perim enopausia como un período de la vid a d e la mujer comprendid o entre la pre y la postmenopausia y establecer sus lím ites cronológicos, se anal iza n d etenid am ente los cam bios hormon ales que apar ecen en esta época de la vid a, y su s repercus iones en el organ ism o femen ino, no sólo en el t ra cto geni ta l, si no tamb ién en otros

órganos más o menos alejados del mismo.Se ded ica u n capítu lo ent ero a l a descripción de los sínt oma s qu e la

mu jer experimenta en esta época d e la vid a y la p osible intensid ad de los mism os. Para los autores, la menopau sia n o es sólo un estad o de depr iva- ción d e esteroid es sexua les, s in o también u n es ta do de déficit d e beta en- dor f inas.

Se presta part icular atención a l ad elanto de la menopau sia sobre las fecha s considerad as como norma les, an al izan do y d iscut iend o las posibles cau sas originar ias de esta si tua ción, a sí como el d iagnóstico y el tra - tam iento de esta entid ad . De gran interés es el apa rta do dedicad o al auto- tra nsp lan te de ovar io, cam po en el que los au tores d el capítul o han real izad o importantes trab ajos en anim ales de exper imentación y en el humano.

Prólogo


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De gra n i n terés es el capítu lo ded icado al con tr ol d el end omet rio. En él se expone el va lor de los métod os como la ecogra fía tr ansvagin a l y la hi steroscopia d e comp robada eficacia en el dia gnóstico de la pa tología endometr ia l . Aunque se expone la sensibi l idad y especif ida d d e otros métod os d ia gnóst icos como la cit ología endomet ria l, el aspi ra do endometr ia l, el legrad o biopsia, el d oppler y la h isterosalpin gosonografía, se d a preferencia , en el cont rol del end ometr io, a la ecogra fía tr an sva gina l. Con ella se ha ce posible el dia gnóstico precoz del carcinoma de end ometrio,in cluso en su fa se asi nt omática y ha sta pod ría, a l menos teóricam ente,preven ir un número no despr eciable d e cánceres de end ometri o, aqu ellos originad os a par tir d e la hiperpla sia a típica, si se diagn ostica y se tra ta ad ecua damente. Sin emba rgo, los au tores d estacan que ningún tr aba jo ha demostrad o que el cr ibad o end ometr ia l logre dismin uir la m ortal ida d por cáncer d e end omet rio.

Se an aliza detalla d amente el papel de la h isterectomía en su s d is- tin ta s va riedades técnicas y d if erent es vías en esta época de la vid a. Las ind icaciones d e esta técnica qu irúrgica pa recen h aberse reducid o en los últ imos años.

Especial atención merece el tra tam iento hormona l sustit ut i vo, al que se ded ican va rios capítu los. Ex is te evid encia científi ca que el THS, con estrógenos solos o asocia dos con gestágenos, pu ede preven ir l a a pa rición de osteoporosis, sin embargo hay una ser ie de asp ectos en los que au n se mantienen cier tas controversias, a lgunas de el las importantes como la posibi l idad de prevención d e enfermedad cardiovascular, part icularmente tras la publ icación d el inform e HERS. En la obra se ana l izan los posibles sesgos de este estud io y se enfa t iza en la necesidad de real izar u lter iores ensay os para d i lucidar d ef ini t ivamente este tema.

En otros capítu los se ana liza n l as in d icaciones d e los gestágenos y se discute y v alora cuan do d ebe iniciarse el THS, cuan to t iempo d ebe man- tenerse, las vías de admi ni str ación d e la m edica ción, a sí como las vent a-

jas y los inconven ien tes del tra tam ien to secuen cia l, fren te a la ter apia con - t inua da . Se detal la exhaust ivamente las posibles contra ind icaciones tan to ab solu ta s como relat iva s en mujeres con pat ología méd ica a sociad a. La experiencia a cumu lad a en l os últim os años ha d ism inu id o la list a d e contra ind icaciones a dm itid as al comienzo d el uso d e esta tera péuti ca.

Un capítul o muy imp ortan te, por las contr oversia s que d espierta, es el uso del THS y el riesgo d e cáncer. En él se h ace un a exha us tiva y actu a- lizad a exposición d el tema, especialm ente del posible riesgo de pad ecer cáncer de mama.

Otros temas abord ad os son la fert i l id ad de la mu jer después d e los 40 años, su s t ra stor nos y su posib le tr at am ient o, así como la cont ra cepción en este período de la perimenopa usi a. El lib ro termin a exponiend o un p lan 10



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Prólogo

de sa lud pa ra la mu jer a los 50 años, que resulta , a mi j uicio, mu y interesante.

Ha n p art ic ipad o en la elaboración d e esta obra un elevad o número de p restigiosos gin ecólogos, todos ellos expertos en los t emas que d esarro- l lan. La estructura y exposición d e las ma ter ias se real iza con un gran sen- t ido práctico. Todo el lo un ido a la a ctual ida d y a la importan cia sa nitar ia de la p er imenopau sia h a conseguido producir un interesan te l ibro, que est oy segu ro t end rá el éxi to que merece.

J . González Mer lo

Ca ted rático Emérito


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Lista de autores principales

Lorenzo Abad Martínez

Hospital Univers i tar io “Virgen de la

Arri xaca”. Mu rcia

Pere N. Barri Ragué

Inst i tuto Univers i tar io Dexeus

Barcelona

Rafael Bermejo Rodríguez

Scher in g España, S.A .

Madr id

Joaquim Calaf Alsina

Hospital d e la Santa Cru z y San Pablo

Barcelona

Justo Callejo Olmos

Hosp ital Universi tar io San t J oan d e Déu

Univers idad d e Bar celona

Mª Jesús Cancelo Hidalgo

Hospi ta l Genera l de Guad ala jara

Guada la ja ra

Antonio de Castro Pérez de Castro

Hospital La Paz

Madr id

Rafael Comino Delgado

Hospital Univers i tar io Puerto Real

Cád iz

Buenaventura Coroleu Lletget


Barcelona

Marga Cuadros Vilà

Dia tros, Clíni ca de Atención a la M uj er

Barcelona


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Juan Luis Delgado Marín

Hospital Un ivers i tar io Virgen de la

Arr ixaca

Murc ia

Magda Durán Jordà

ICGON (In st itu to Clín ico d e Gi necología ,

Obst etricia y Neonat ología). Hosp ita l

Clín ico

Barcelona

Juan Jesús Fernández Alba

Hospital Univers i tar io Puerto Real.

Cád iz

Perla Hernández Muñoz

Hospi ta l Centra l de Astur ias

Oviedo

Javier Ferrer Barriendos

Hospi ta l Centra l de Astur ias

Oviedo

Jesús González Merlo

Univers idad de Barcelona

Barcelona

Javier Haya Palazuelo

Hospital Un ivers i tar io de Getafe

Madr id

Lluis Iglesias Cortit

Insti tut o Cata lán de Ferti l id ad - Ferti lab

Barcelona

Ramón Labastida Nicolau


Barcelona

Daniel María Lubián López

Hospital Univers i tar io Puerto Real

Cád iz

Montse Manubens Grau


Barcelona

Francisca Martínez San Andrés


Barcelona

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15

Jaume Pahissa Fábregas

ICGON (Ins ti tu to Clíni co d e Gi necol ogía,

Obs tetr icia y Neona tología) . H osp ita l Clín ico

Barcelona

Santiago Palacios Gil de Antuñano

Inst i tuto Palac ios Salud y M edic ina de la

Mujer

Madr id

Juan José Parrilla Paricio

Hospital Un ivers i tar io Virgen de la

Arr ixaca

Murc ia

Carlos Pérez-Rodrigo

Hospi ta l Centra l d e Astur ias

Oviedo

Myriam Ribes Redondo

Hospital Sant Ja um e de Olot

Girona

Constantino Ribes Rubira

Hospit al Un ivers ita rio Ma rqués de

Valdecil la

Santander

Rafael Sánchez Borrego

Dia tros, Clíni ca de Atención a la M uj er

Barcelona

Rosa Tur Padró


Barcelona


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C

ad a vez es ma yo r l a

esper a nza de vi d a en

l a s m u jeres . Hoy d ía se

es t im a qu e l a s mu j er e s que

l l egan a l os 50 años poseen

u n a s ex pect a t i vas d e v id a d e más de 30 años.

Pa r t i end o de es t a base, l o s p r o f e si on a l es

s a n i t a r i o s d eb en esf o r z a r s e p a r a g a r a n t i z a r q u e

l a c a l i d a d d e v i d a d i s cu r r a en p a r a l el o c on el

au m en t o de l a du r a c i ón de l a v i d a . En es t e

c on t ex t o , l a t e r a p i a h o rm on a l c o n t r i b u y e en g r a n

m ed i d a a l a sa l u d y b i e nes t a r de l a s m u j er e s a

p a r t i r d e l a p er i m e n op a u s i a 1 .

Tod os los p ro f esi ona l es de la sa l u d , a sí como

l a p ob la c ión en gene ra l , sabe exa c t am en t e quées

l a menopau s i a . No ob st a n t e, l a per i m enopau s i a

está r odead a po r m uch a m ás con fu s ión .

E l n úm er o cada vez ma yo r d e m u je r es de 40 a

54 años en la pob la c i ón , h a em pezad o a cam b ia r

es t a s i t u a c i ón . La per i menopau s i a puede, en

r e a l i d a d , i n i c i a r se a med i a d o s d el c u a r t o d ec en i o

d e l a v i d a .

En ot r a época , se pen saba qu e se in i c i a ba sól o

u nos cua n t os años a n t es de l a m enop au s ia , per o

c on t o d a p r o ba b i l i d a d l a p er i m e n op a u s i a

com i enza más de u n a déca d a a n t es de la

i n t e r r u p c i ón d e l a s mens t r u a c i o nes . Lo s

“cam b ios vi t a l es ” asoc i ad os pu eden t ene r

c on s ec u en c i a s s i gn i f i c a t i v a s p a r a l a c a l i d a d d e

v i d a d e l a m u j er 2 .

R. Sánchez Borrego

Introducción


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El final de la función ovárica, y de los ciclos menstruales, no es unevento fisiológico brusco. Más bien, se cree que los antecedentes fisioló-gicos asociados con la transición de la premenopausia a la función foli-cular de la postmenopausia ocurren en la perimenopausia 3.

La figura 1 resume de forma esquemática estas definiciones y elperiodo que comprenden, relacionadas con la menopausia. Según lasdefiniciones utilizadas hasta ahora, estas etapas de la vida reproductiva femenina se superponen (p.e., el último año de la perimenopausia coin-cide con el primer año del posmenopausia). En Octubre de 1999, el Board de la Intern ati onal Menopau se Society recomendó utilizar unas definicio-nes consensuadas para evitar los errores terminológicos4 (Figura 2).

El hecho de que, según esta nueva y controvertida definición, la peri-menopausia se inicie a partir de los 35 años destaca la importancia delos cambios que acontecen en el ovario, y en concreto en el llamado aparato fol icular , ya en edades tan tempranas, mucho antes de que se inicienlos síntomas producidos por el déficit hormonal.

El envejecimiento del folículo ovárico

Tradicionalmente, la causa fundamental de la perimenopausia se ha basado en la rápida disminución del número de ovocitos del ovario, por 18

Introducción


Figura 1.Relación entre los diferentes períodos de tiempo que rodean a la menopausia (adap-tado de OMS 96238).

Final del período menstrual(Menopausia)

Climaterio

Perimenopausia

Transicióna la

menopausia

12 meses

Postmenopausia


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atresia o consumo, que ya comienza en la época embrionaria 5 y se extien-de hasta el climaterio (aproximadamente, 400 ovulaciones) (Figura 3). A las 20 semanas de vida intrauterina, los fetos hembras poseen en ambosovarios unos 7 millones. En el momento de nacer, la dotación folicular ha disminuido hasta una cifra de 2 millones. Cuando se inicia la fase repro-ductora (menarquia) la proporción ha disminuido hasta 400.000 folículos,mientras que al final de dicha etapa reproductiva sólo quedan algunosfolículos primordiales que responden al estímulo de las gonadotropinas y evolucionan a folículos maduros. Aunque no hay que olvidar que, en estoscasos, podría producirse cierta cantidad de estradiol con liberación de unovocito maduro (ovulación) y formación de un cuerpo lúteo capaz de rea-lizar una síntesis suficiente de progesterona (posibilidad de gestación).

Muy recientemente, se ha redefinido la per imenopausia como el iniciode la disfunción endocrina del ovario, cuando se inician los síntomas bio-lógicos, endocrinos y clínicos de aproximación de la menopausia 4. Sinembargo, mucho antes de que suceda, el ovario empieza a sufrir cambiosa nivel celular, que causan una producción anormal de esteroides y glu-coproteínas, una formación anormal de gametos, y alteración de la fecundidad en mujeres, a edades tan tempranas como alrededor de los35 años, mucho antes de que aparezcan deficiencias endocrinas. 19

Introducción

Figura 2.Duración de las etapas de la vida reproductiva (Se utilizan edades medias en lamenarquia y la menopausia para su simplificación).

Premenopausia

Perimenopausia

EdadCronológica

Menarquia

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Climaterio

Postmenopausia

Menopausia


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Las técnicas de repr oducción asist id a (TRA) han facilitado un mayor conocimiento de los procesos implicados en la involución reproductiva femenina. Se ha demostrado, por ejemplo, que las mujeres de edad másavanzada que utilizan TRA tienden a presentar un descenso en la res-puesta del estriol a la inducción de la ovulación, el número de ovocitosrecuperados, el número de implantes con éxito y la tasa de embarazos. Asimismo se produce un aumento en la incidencia de abortos espontá-neos, alcanzando hasta un 50% en las mujeres mayores de 40 años.

Estamos empezando a caracterizar algunos de los cambios que se aso-cian al proceso de la regresión folicular, no estando todavía claro si estoscambios derivan del propio proceso involutivo o contribuyen al mismo.

Al aumentar la edad reproductiva, la duración global del ciclo mens-trual disminuye y, en particular, se produce un acortamiento caracterís-tico de la fase folicular. Estos cambios se acompañan de niveles más elevados de estradiol folicular y FSH en las primeras fases del ciclo, asícomo de un incremento prematuro en el nivel de progesterona, lo cuallleva a un pico más precoz de LH (hormona lutein izante ) y a una ovula-ción más temprana. Aunque, como hemos dicho, se acepta a nivel gene-ral que la atresia comporta cambios foliculares cuantitativos dentro delovario humano en la fase de involución (Figura 3), no está esclarecidodel todo el mecanismo a través del cual se produce. Recientemente, se ha puesto de manifiesto que también tienen lugar modificaciones cualitativas en los folículos restantes, lo cual corrobora la hipótesis de que la involución generalizada afecta al apa rato folicular en conjunto, incluyen-20


Figura 3. Número de ovocitos de los ovarios humanos desde el segundo mes de embarazohasta la menopausia.

Nacimiento

3 6 9 5 10 20 30 40 50

60

50

40

30

20

10

0,30,6

Meses de embarazo Edad en años

N ú m

e r o d e o v o c i t o s ( m i l l o n e s )


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do un funcionamiento comprometido de los ovocitos y de las células dela granulosa acompañantes –células somáticas que forman capas alre-dedor del ovocito durante el desarrollo folicular.

En resumen, el envejecimiento generalizado afecta a todo el apara to folicular . Los folículos ováricos se vuelven disfuncionales con el paso deltiempo y las células de la granulosa sufren un deterioro paralelo.

Existen una serie de factores reguladores que actúan entre célulasque componen el folículo ovárico (Tabla 1).

En conclusión, el ovario en fase de regresión muestra alteracionescuantitativas y cualitativas en su unidad primaria: el folículo. Parece ser que el aparato folicular experimenta un deterioro funcional progresivo conla edad, lo que conlleva cambios en los tejidos sensibles a los estrógenosmucho antes de la menopausia. El ovario en fase de involución contieneun número menor de los folículos y el menor número de células de la gra-nulosa dentro de cada uno de los folículos, cuantitativamente disminui-dos, produce menos esteroides, menos glucoproteínas y menos factores deproliferación. La síntesis de los factores de crecimiento se halla tambiénalterada y existe una mayor tasa de apoptosis de células de la granulosa por folículo. Muchas de estas modificaciones pueden iniciarse cuando la mujer todavía no ha cumplido los 40 años y anuncian, probablemente, lastransformaciones endocrinas más evidentes caracterizadas por sofocos,cambios en la reactividad vascular e inicio de la osteoporosis6.

La transición menopáusica

Los cambios de la función ovárica espontánea que preceden al últimoperiodo menstrual ocurren de modo gradual, típicamente durante un 21

Introducción

Tabla 1.Hormonas peptídicas.

Factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1)

IGF-2

Insulina

Factor de crecimiento epidérmico (EGF) Factor de crecimiento transformante alfa (TGF-α)

TGF-β Inhibina A

Inhibina B

Activina

Factor de crecimiento básico de fibroblastos Interleucina-1

Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)

Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)


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periodo de varios años, lo que se denomina t r a n s i c i ón h a c i a l a m en o - p a u s i a 7. Las características clínicas frecuentes de la transición son uncambio de los periodos menstruales habituales de la mujer, y el inicio desíntomas vasomotores (sofocaciones y sudores nocturnos). Esta fase dura unos cuatro años en promedio, con límites desde algunos meses hasta undecenio.

Las mediciones hormonales tienen utilidad limitada en el diagnósti-co durante la transición. Las concentraciones de estradiol por lo generalestán dentro de límites normales.

Si bien las cifras de FSH (hormona est imulan te del folículo ) aumentanen el transcurso de la transición hasta que finalmente alcanzan el límitepropio de la postmenopausia, el incremento no es uniforme, y las cifrasde dicha hormona pueden fluctuar entre los límites de la postmenopau-sia, dependiendo del estado de la función ovárica en el momento en quese cuantifican las cifras.

Diversos estudios han planteado la posibilidad de que la determina-ción de la inhibina dimérica puede ser un marcador más exacto de la reserva ovárica que los métodos actuales en los que se lleva a cabo una estimación de la edad cronológica y de los niveles de FSH en las etapasprecoces de la fase folicular. La inhibina B es un producto del folículo endesarrollo, y la inhibina A está producida por el cuerpo lúteo. La inhibi-na B de la fase folicular es un marcador exacto del envejecimiento ovári-co8. Es de esperar que si las técnicas de determinación de las inhibinas bajan de precio este método será mucho más asequible.

Alrededor de 50% de las mujeres que están en la transición experi-mentan síntomas vasomotores. Casi siempre, todo lo que se necesita esexplicar que entra dentro de la normalidad. Si los sofocos constituyen unproblema, es apropiada la hormonoterapia con anticonceptivos oralescombinados de baja dosis, o pautas de sustitución estrogenogestágena.

Uno de los primeros síntomas, cambios del patrón de sangrado, esel acortamiento del intervalo intermenstrual, a veces acompañado deincremento del sangrado menstrual. Conforme evoluciona la transición,alrededor de 70% de las mujeres encuentra que los ciclos se hacen máscortos y más separados hasta que por último cesan; alrededor de 10% demujeres simplemente deja de menstruar sin otros cambios, y el restoexperimenta sangrados más abundantes, que puede tener cronología regular o ser impredecible. Este último grupo tiene riesgo de anemia ehiperplasia endometrial, y debe valorarse de manera apropiada. Además,la hemorragia anormal en este grupo de edad debe hacernos descartar lesiones endocavitarias (cáncer endometrial, pólipos endometriales, leio-miomas uterinos submucosos) y, rara vez, anormalidades de la coagula-ción o como resultado de enfermedad sistémica.

En el pasado, muchas mujeres con problemas de hemorragia duran-te la transición se trataban con histerectomía . Este método se reserva cada vez más para pacientes que muestran resistencia a formas de tera-péutica menos cruenta. En su lugar, una vez que se excluye enfermedadorgánica, la mayoría de las mujeres puede tratarse con hormonoterapia,como anticonceptivos orales en dosis bajas, gestágenos administrados demanera cíclica, o ablación endometrial.22



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El periodo perimenopáusico es una época en la que aparecen facto-res de riesgo importantes, con aceleración de ciertas enfermedadescomo la osteoporosis. Los síntomas que aparecen en la menopausia,como hemorragia uterina, deben diagnosticarse y tratarse adecuada-mente. Existen evidencias de la mejoría significativa en la calidad de vida al tratar los síntomas del déficit estrogénico con terapia hormonalsustitutiva (THS). Dichos síntomas (sofocaciones, trastornos del sueño,fatiga y cambios de humor) pueden tratarse antes de que se interrumpa la menstruación; el esperar hasta la menopausia no tiene base fisiológi-ca.

• Los signos y síntomas asociados a la privación estrogénica afectansutilmente a aparatos y sistemas orgánicos, incluso antes de lasirregularidades menstruales.

• Las irregularidades menstruales deben ser estudiadas. No obstan-te, casi todas ellas se deben a ciclos anovulatorios y pueden tratar-se con gestágenos para evitar hemorragias prolongadas.

• El inicio de enfermedades crónicas, como la osteoporosis, puedesuceder en esta época. Hay una pérdida sustancial de hueso antesde la menopausia, lo que sugiere que las pacientes con riesgo debentratarse durante la perimenopausia. Además, un largo periodo detransición representa un factor de riesgo sustancial de osteoporo-sis. Para proteger la densidad ósea, la THS tiene máxima eficacia cuando se inicia en los cinco años previos a la menopausia; cuan-do aparecen los primeros síntomas de irregularidades menstruales9.

• Las mujeres perimenopáusicas también pierden los efectos cardio-protectores del estradiol al disminuir su concentración. Hay unefecto inmediato sobre la vasodilatación coronaria así como sobrelos lípidos.

En resumen, la síntesis disminuida resultante de esteroides, inhibina y factores de crecimiento contribuye probablemente a cambios en la inte-gridad del hueso, el cerebro y en todos los tejidos sensibles a los estró-genos (targets ) mucho antes de que se produzca la menopausia.

Cada vez se reconoce más a la perimenopausia como un trastornoseparado en el proceso menopáusico. De hecho, la perimenopausia puede ser más importante en términos de síntomas que el periodopostmenopáusico temprano o tardío. No puede considerarse a la meno-pausia como una señal de declinación inminente. En su lugar, puede ser una experiencia personal positiva y el inicio de una transición vital satis-factoria. Este suceso fisiológico brinda la oportunidad a los clínicos, deincluir mujeres en programas de salud preventivos, que conserven oinclusive mejoren su calidad de vida.

Nuevas definiciones de los términos relacionados con la menopausiaLa lista siguiente de definiciones relacionadas con la menopausia fue

aceptada por el Board de la Inter na tiona l Menopau se Society (IMS) enOctubre de 1999, y la recomendación fue que estas definiciones se utili-cen en una base internacional para evitar los errores terminológicos4. 23

Introducción


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Término Fuente

Menopausia (menopausia natural) OMS

El término menopausia natural se define como el cese permanente dereglas debido a la pérdida de actividad folicular ovárica. La menopau-sia natural se reconoce tras 12 meses consecutivos de amenorrea, sinque exista ninguna otra causa patológica o fisiológica obvia. La meno-pausia ocurre con el último período menstrual, que sólo es conocidocon certeza de forma retrospectiva después de un año o más de la últi-ma regla. No existe un parámetro biológico independiente adecuadopara su diagnóstico.

Perimenopausia OMSEl término perimenopausia abarca el período inmediatamente anterior a la menopausia (cuando se inician los síntomas biológicos, endocrinos y clíni-cos de aproximación de la menopausia) hasta el primer año después de la menopausia.

La transición menopáusica OMS

El término de transición menopáusica debe reservarse al período de tiem-po antes del último período menstrual cuando la variabilidad en el ciclo

menstrual normalmente se aumenta. Este término puede usarse sinóni-mamente con “premenopausia”, aunque este último término puede con-fundir y preferentemente debe abandonarse.

Climaterio IMS

La fase de la vida de las mujeres que marcan la transición de la fase repro-ductora al estado no reproductor. Esta fase engloba la perimenopausia, y se extiende hasta después de la perimenopausia.

Síndrome climatérico IMS

El climaterio está, aunque no necesariamente siempre, asociado con la sin-tomatología. Cuando esto ocurre, puede utilizarse el término “síndrome cli-matérico”.

Premenopausia OMS

El término premenopausia se usa a menudo ambiguamente, refiriéndose a los primeros 1 ó 2 años anteriores a la menopausia o refiriéndose a todo elperíodo reproductor anterior a la menopausia. El grupo recomendó que el tér-mino se use únicamente en el segundo sentido, para abarcar la totalidad delperíodo reproductor hasta el último período menstrual.


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Introducción

Postmenopausia OMS

El término postmenopausia se define como el período que transcurre a par-tir del último período menstrual, sin tener en cuenta si la menopausia ha sidoinducida o espontánea.

Menopausia prematura OMS

Con suerte, la menopausia prematura debe definirse como menopausia queocurre a una edad menos de dos desviaciones normales debajo de la media estimada para la población de la referencia. En la práctica, en ausencia deestimaciones fiables de la distribución de edad a la menopausia natural en la población, la edad de 40 años se ha usado frecuentemente como punto de refe-rencia, por debajo del cual se dice que la menopausia es prematura.

Menopausia inducida OMS

El término menopausia inducida se define como el cese de la menstruacióndebido a la exéresis quirúrgica de ambos ovarios (con o sin histerectomía), o a la ablación iatrogénica de la función ovárica (por ejemplo por quimioterapia oradiación).

No exist e una defini ción estr ict a de peri menopausi a.

La reducción de las concentraciones de estrógenos y progesteronaen la menopausia tiene una influencia importante en la salud delas muj eres.

Los benefi cios de la THS en cuanto al ali vio de los sín tom as

perimenopáusicos y la prevención de las secuelas a largo plazodel déficit hormonal postmenopáusico son bien conocidos.

Además de los beneficios importantes de la THS a largo plazo, esdurant e el período perim enopáusico cu ando se aprecian másclaramente los efectos a corto plazo de la THS.

La THS proporciona un ali vio r ápido y eficaz de los sín tom asperi menopáusi cos y ti ene un os efectos posi ti vos demost radossobre el bienestar y la cal idad de vida.

No deben subestim arse los efectos psicológicos posit ivos de unamejoría del aspecto físico o de la propia imagen y del bienestar

general de la mu jer.

Se necesit a un mayor conocimi ent o de este suceso fisiológico enmujeres, así como de la manera en que éstas perciben loscambi os y qu é tr atamient o debe considerarse.

Frases clave:


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L a pe r im enopau s i a es

u n p eríodo d e l a v i d a

de la m u je r, en el que

apa r e cen mod i f i c a c i o nes

b i o l óg i c a s y endo c r i n a s que

t end r án u n a s r epercu s i ones c l ín i ca s , más o

m enos evi d en t es , suscep t i b l es de ser ev i t ad as y / o

t r a t a da s y que, desde lu ego , h an de ser

con s i d er a da s en e l con t e x t o gene r a l de Sa l u d de

l a Mu j er 1 .

M ien t r a s que se conocen con bas t a n t e

ex a c t i t u d l a s m od i f i c a c i o n es en d o c r i n a s q u e

su ceden t r a s l a m enopau s i a , no son t a n b i e n

cono c i d a s l a s mod i f i c a c i o nes ho r m ona l es y

c l ín i ca s qu e suceden en l os años an t er i o r es a l a

m enopau s i a , en l a ver d ad er a t r a n s i c i ón en t r e l a

época d e m ad u r ez sexu a l y r ep r oduc t i va no r m a l

y e l cese def i n i t i v o de la f u nc i ón ovár i ca o

meno p a u s i a .

Rea l m en t e , est a época d e t r a n s i c i ón n o ha

s i d o t a n est u d i a d a c om o l a p o st m en o p a u s i a y

n o es t a n c l a r a n i s u f i s i o p a t o l o gía , n i s u

c lín i c a , n i s u t r a t am i e n t o , a u n q u e en l o s

úl t i m o s años ha n a pa r ec i d o e x cel en t es

r e vi s i o n es t a n t o n a c i o n a l es 2 , 3 c omo

i n t e r n a c i o n a l e s, d e sd e l a s c l ás i c a s 4 -6 , h a st a l a s

m ás ac t u a l e s 7 -9 .

E n l a a c t u a l i d a d s e v a c on s t a t a n d o en e st e

per i o d o una ser i e de r ea l i d a d es (d i sm i n u c i ón d e

l a i n h i b i n a , el e va c i ón d e l a FSH , mod i f i c a c i o ne s

de l es t r ad i o l , et c . ) y p a r ece ev i d en t e que, en l a

m a yor ía d e la s m u jeres , desde var i os años an t es

de l a m enopau s i a , l a f u n c i ón o vár i c a su f r e una

J.J. Par ri l la Par icio

J .L. Delgado Marín L. Aba d Martínez

Perimenopausia: Concepto y Endocrinología


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ser i e de mod i f i c a c i o nes p r o g r es i v a s ha s t a l l eg a r

a s u f r a c a s o d ef i n i t i v o 1 0 .

Po r o t r o l a d o , son l óg i c a s l a s d i f i c u l t a d es

ex i s t en t es pa r a el com p l e t o cono c im i e n t o de l a

per i m enopau s i a . No se t r a t a d e un per i o d o

es tát i co , como l a pos tm enopa us i a es t a b l e ci d a ,

s i no de un pe r i odo de con t i nu os cam b ios , en

cons t an t e evol u c ión y t am b ién m uy va r i a b l e de mu j er a m u j er y aún d en t r o d e l a m i sma mu j er.

Es h o r a y a , de una m ejo r comp r ens ión de es t e

p r o ceso b i o l óg i c o y de desa r r o l l a r pau t a s pa r a

m ejo r a r o r eem p l aza r l a f un c ión ovár i ca que va

de t e r i o ránd ose p r og r es i vam en t e y evi t a r l o s

su t i l e s ef e ct o s de l a s p r im er a s a l t er a c i o n es de l a

fu n c ión ovár i ca en l a m ay o ría de los s is t em as

d el o r ga n i smo 11 -12 .

E l o b jet i v o de es t a r ev i si ón ha s i d o an a l i z a r l a s ev i d en c i a s , d i s p on i b l es a n ue st r o a l c a n ce,

a cer c a de l a s m od i f i c a c i o nes ho r m ona l es que se

van p r o du c i end o en es t e per i o d o de t r a n s i c i ón

que, por u n l a d o , j u s t i f i q u en l o s cam b i o s,

sín t om as y s ign os de la m u je r pe r i m enopáus i ca y

po r o t r o , no s ha gan comp r end er y j u s t i f i q u en e l

t r a t am i e n t o , es t a b l e ci e n do l a s ba ses pa r a

r a c i o na l i z a r el cu i d ad o c lín i c o y l a edu ca c i ón ,

t a n t o de la m u je r pe r i m enopáus i ca , como de lo s p r o f es i o n a l es im p l i c a d o s en l a sa l u d de l a

m i sm a .

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Concepto y Endrocrinología

Precisiones conceptuales

Una de las causas que influye en el confusionismo acerca de esteperiodo es, sin duda, la falta de precisiones terminológicas y conceptua-les. No está del todo claro en la actualidad, como denominarlo, ni cuán-do comienza con exactitud, ni cuál es su duración.

Los términos más habitualmente utilizados y, hasta cierto punto, con-sensuados en torno a la menopausia son los siguientes:

Climaterio

Es considerado como un amplio periodo de tiempo en la vida de la mujer, que separa dos épocas bien diferentes: la época de la madurezsexual con plena capacidad reproductiva y la época de la senectud.Durante el mismo, se pasa de una función ovárica normal y cíclica a una situación establecida y prolongada de fracaso definitivo de la función ová-rica que se continúa hasta la senectud. Esta modificación de la funciónovárica no es brusca sino paulatina y progresiva y está marcada por unfenómeno claro que es la pérdida de la menstruación o menopausia.

Menopausia

Para la OMS13,el término menopausia significa el cese de la mens-truación debido a la pérdida de la actividad folicular cíclica en el ovario,el final del periodo menstrual. Es un suceso puntual: la fecha de la últi-ma regla. Su valoración es necesariamente retrospectiva; han de pasar 12 meses sin menstruaciones para poder afirmar que ha ocurrido la menopausia, aunque para algunos son suficientes 6 meses sin mens-truación11.

Etapas del climaterio

Clásicamente se ha dividido en dos grandes periodos, la premeno-pausia , periodo de tiempo anterior a la menopausia y la postmenopau-sia , que comienza al año de la última menstruación o menopausia. Sontérminos que aún se siguen utilizando, pero la premenopausia tiene uncomienzo poco claro y sin definir exactamente y, por otro lado, es dema-siado prolongado y con una problemática bien distinta a la de la meno-pausia. La postmenopausia tiene un comienzo más claro: al año de la última menstruación y se continúa con la senectud. Si sólo se utilizan

Perimenopausia: Concepto

y Endocrinología


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estos dos términos queda un lapso de un año, entre la menopausia y la postmenopausia, que no está englobado por los mismos1.

El término perimenopausia , aparecido con posterioridad, englobaría el año posterior a la última menstruación y tendría por detrás la pos-tmenopausia y por delante la premenopausia, de la que se diferencia por aparecer las alteraciones menstruales francas y/o hacerse evidentesalgunos síntomas clínicos. Sería la verdadera etapa de transición. Aunque para algunos es superponible al climaterio, para la mayoría, enla actualidad, es sólo una época entre la pre y la postmenopausia, mien-tras que el climaterio sería mucho más amplio y englobaría todo el perio-do11,14, 15.

La perimenopausia es la transición entre la vida reproductiva normal y la menopausia. No se pasa de una fórmula menstrual normal a la ame-norrea; la mayoría de mujeres experimenta un tiempo con irregularida-des menstruales, cambios en las molestias asociados a la menstruación,aparición de síntomas vasomotores y fluctuaciones intensas en los nive-les hormonales.

Este concepto se ajusta al de la OMS13, que formuló, hace unos años,la siguiente definición: “El térm ino perimenopaus ia d ebe inclu ir el peri odo inmediatam ente anter ior a la menopausia (cuand o comienzan los hechos end ocrinos, biológicos y clíni cos de aproximación a la m enopaus ia ) y el primer año después de la menopa usi a”.

Mientras que el final de la perimenopausia está bastante establecido(al año de la última menstruación), el comienzo de la misma plantea másproblemas tanto para clínicos, como para investigadores, epidemiólogos y para la propia mujer. La OMS, con su “periodo inmediatamente ante-rior a la menopausia” parece implicar un corto periodo de tiempo y quedeben existir una serie de hechos que indican la proximidad de la meno-pausia. Pero la variabilidad es el denominador común de este periodo detransición y la OMS no dice cuáles son estos hechos endocrinos, biológi-cos y clínicos.

Una definición más concreta es la de Brambilla y McKinlay en el estu-dio de Massachusetts de 199416. Para ellos la perimenopausia comienza cuando la mujer tiene al menos tres meses de amenorrea o cuando seproduce un incremento en las irregularidades del ciclo. Según estosautores, la aparición de síntomas neurovegetativos (SNV) o hipermeno-rreas no son muy predictivos de la aparición de la menopausia. Cuandolas alteraciones menstruales son mínimas o aisladas, las mujeres sonclasificadas como premenopáusicas, aunque tengan más de 45 años y algunos síntomas neurovegetativos. Para Speroff, el único marcador clí-nico de la perimenopausia es la aparición de irregularidades menstrua-les15.

En la actualidad, se están perfilando, a pesar de su variabilidad, mar-cadores bioquímicos hormonales que más adelante comentaremos (FSH,LH, estrógenos, inhibina, etc.)16.

Como vemos, sigue habiendo problemas en torno a los límites de esteperiodo: el final sólo lo conocemos retrospectivamente y el principio ¿lodeben marcar sólo las modificaciones clínicas?, ¿o también las modifica-ciones hormonales?.


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La duración de este periodo ha sido analizada por distintos estudiosepidemiológicos:• En 1981, Treloar 17, tras un estudio de 2.700 mujeres a las que siguióa lo largo del tiempo hasta que alcanzaron la menopausia definitiva, con-cluye que la duración de este periodo de transición es de 2 a 7 años, variando mucho de una mujer a otra.• VanKeep18 en 1983, estableció la duración en 6 años.• McKinlay en EE.UU.19, en 1992, tras el análisis de 2.560 mujeres, de45 a 55 años, a las que siguió durante cinco años, observa que desde queaparecen las primeras alteraciones menstruales hasta el cese definitivode las mismas transcurren entre tres y cuatro años.• Para Speroff 15, la perimenopausia comienza a una edad media de 45-46 años (entre los 39 y los 51) y dura una media de 5 años (entre 2 y 8),dejando constancia de la gran variación y, por lo tanto, de la necesidadde individualizar cada caso.• Recientemente, Seifer y Naftolin (1998)12, han propuesto ampliar elconcepto de la perimenopausia a una época más precoz. Para estos auto-res, la disminución de la masa ósea, la disminución de la fertilidad y elaumento de aneuploidías embrionarias, anuncian el inicio de la transi-ción menopáusica, y estos cambios pueden ocurrir antes de lo quecomúnmente se cree.

Para ellos, la perimenopausia parece que se inicia al final de la déca-da de los 30 (unos años antes de que comiencen las alteraciones del ciclo) y comienza sutilmente, con el progresivo y gradual deterioro de la fun-ción ovárica que no siempre se acompaña de alteraciones menstruales,etc., siendo los signos precoces de la misma usualmente ignorados.Parece claro que le llaman a todo perimenopausia y que no lo separan dela premenopausia, no ajustándose a la definición de la OMS “periodoinmediatamente anterior a la menopausia”.

Nosotros pensamos que el proceso de envejecimiento, o deterioro de la función ovárica es un proceso continuo y de varios años de evolución. Esdifícil puntualizar con precisión su comienzo y poner límites exactos. ¿Noestaremos intentando poner puertas al campo?.

Quizás lo más conveniente y útil sería describir la transición, desde elcomienzo del deterioro hasta la anulación total de la función ovárica, y hacerlo tanto desde el punto de vista hormonal como desde el punto de vista clínico.

El envejecimiento del eje reproductivo

La involución o regresión de la función ovárica es un proceso lento y variable de una mujer a otra, que se desarrolla de forma progresiva enlas distintas estructuras de la gónada 3.

Se ha planteado si la causa de esta involución reside en el propio ova-rio o en estructuras centrales hipotálamo-hipofisarias. Analizaremos lasmodificaciones centrales y las ováricas, dejando constancia de que la comprensión del proceso que determina el envejecimiento del eje repro-ductivo, no está del todo aclarado20, aunque, en la actualidad, la endo-


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crinología reproductiva se está fundamentando cada vez más en el ova-rio, al que se considera el centro del eje reproductivo.

Envejecimiento neuroendocrino central

Se ha sugerido un proceso de senescencia a nivel de los centros hipo-talámicos, como responsables del envejecimiento del eje reproductivo, almargen de las alteraciones ováricas21, 22.

En la perimenopausia, se han descrito alteraciones o deficiencias delfeedback positivo, no produciéndose pico de LH tras el estímulo estrogé-nico, en la mayoría de las mujeres3. No se puede descartar, pues, que dis-funciones ligadas a la senescencia (alteraciones en la sensibilidad de loscentros hipotalámicos) puedan condicionar una alteración en la bienestablecida regulación diferencial de FSH y LH a nivel hipotálamo-hipo-fisario.

Experiencias en roedores hablan a favor de este envejecimiento hipo-talámico, habiéndose descrito modificaciones histológicas (lesiones celu-lares hipotalámicas, remodelamiento sináptico, hiperactividad glial en elnúcleo arcuato, etc.)23.

Las modificaciones de los ejes no reproductivos en el climaterio tam- bién podrían implicar a las modificaciones centrales en el origen del dete-rioro del eje reproductivo.

Respecto al eje suprarrenal, las únicas modificaciones funcionalessiguen un curso paralelo a la edad y por tanto deben considerarse secun-darias a la senescencia 24.

Respecto al eje somatotropo, tanto la GH como su mediador periféri-co la IGF-1 parecen disminuir con la edad, estando más elevados en la premenopausia que en la perimenopausia, sin haber modificaciones enla IGF-2 ni en las proteínas de unión25, lo que se traduce en modificacio-nes del patrón corporal (pérdida de masa muscular y aumento de grasa).Para otros autores, sin embargo, tampoco se producen modificaciones dela IGF-I en la transición perimenopáusica 26.

En los últimos años también se ha implicado en este proceso a la melatonina, una hormona de la glándula pineal que en estudios anima-les ha demostrado ser un inhibidor del proceso del envejecimiento. En la especie humana se han estudiado los niveles de la melatonina en muje-res de 35 a 70 años, observándose que van declinado significativamente y de forma progresiva desde la premenopausia a la posmenopausia y quese correlacionan negativamente con los niveles de FSH, sugiriendo que la melatonina puede ser permisiva en la iniciación del envejecimiento deleje reproductivo27. Resultados similares se han observado por Fernándezet al. en nuestro país28.

A pesar de todo, Seifer y Naftolin12 recientemente, concluyen que aun-que en los roedores parece claro el envejecimiento central, no está tanclaro en la especie humana. En la mujer, como veremos a continuación,parece ser la disminución de la competencia de las células de la granu-losa de los folículos, el factor desencadenante de la senescencia repro-ductiva.


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Envejecimiento ovárico

El ovario tiene dos funciones, la endocrina (producción de esteroidessexuales) y la generativa o reproductiva (liberación de ovocitos). Para rea-lizarlas correctamente, además de un estímulo adecuado (gonadotrofi-nas), necesita una normalidad anatómica y funcional (adecuado númerode folículos con correcta capacidad de síntesis hormonal y conteniendoovocitos normales). Es lo que ocurre a lo largo de la época de madurezsexual y reproductiva.

La razón última del envejecimiento reproductivo hay que buscarla enel progresivo agotamiento de la capacidad funcional del ovario, tanto por la disminución de la calidad del ovocito, como por la gradual disminucióndel número y calidad de los folículos. Este deterioro o disminución delaparato folicular es paulatino y además, la regresión funcional de losgametos y el resto de estructuras foliculares no tiene por qué ser parale-la, puede seguir velocidades diferentes20.

A este agotamiento se llega como consecuencia de un continuo proce-so de atresia de un capital folicular limitado, que viene determinado encada mujer desde la época embrionaria.

Si recordamos la embriología de la gónada, tras la llegada de las célu-las germinales a la cresta gonadal, hay un proceso de multiplicación, lle-gándose a alcanzar 6-7 millones de folículos en la semana 20 de gesta-ción.

Desde entonces comienza un fenómeno de atresia y de disminuciónprogresiva del número de folículos que durará toda la vida. Al nacimien-to quedan sólo dos millones y en la menarquia alrededor de 500.000.

En la época de madurez sexual y reproductiva se van sucediendo demanera continua y cíclica los fenómenos de reclutamiento y selecciónpara ovular y formar el cuerpo lúteo en algunos folículos (unos 500 a lolargo de toda la vida), y de atresia para los no seleccionados en cada cohorte. Con estas sucesivas oleadas de atresia, el número de folículos se va reduciendo progresivamente hasta que el agotamiento de dichasestructuras ováricas da lugar a la menopausia. El ritmo de atresia puedemodificarse por factores tóxicos como el tabaco, radioterapia o quimiote-rapia y no parecen influir de forma importante los embarazos, la toma deanovulatorios o la ovariectomía unilateral, debido a que hay pruebas deun mecanismo de adaptación del ritmo de atresia al pool de folículos res-tantes21.

La disminución de folículos no es un fenómeno brusco, sino progresivo e irá determinando los cambios endocrinos y clínicos. Es un procesolento y anárquico, en el que puede haber, de forma imprevisible, recupe-ración de la función ovárica incluso después de una amenorrea y unpatrón endocrino semejante al del fallo ovárico.

Richardson29 ha estudiado la población folicular en mujeres de 45 a 55años (histerectomía y anexectomía por procesos benignos) y concluye quelas mujeres con ciclos regulares tienen mayor número de folículos (1.700)que las que tienen ciclos irregulares (180), aún siendo de la misma edad.En otro estudio en ovarios humanos, la aceleración en la tasa de atresia parece comenzar cuando el número total de folículos restantes alcanza los


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25.000, que en las mujeres normales suele ocurrir hacia los 37-38 años,al final de la década de los 30 y principios de los 4030.

La causa inmediata de la transición hacia la menopausia sería “una aceleración en la depleción del número de folículos”, y se cree que es la ele- vación de la FSH la que estimularía una mayor proporción de folículos pri-mordiales para iniciar su desarrollo (mayor cohorte de folículos serán esti-mulados) y ello comporta indudablemente un mayor número de folículosatrésicos por ciclo31. Se explicaría así el aumento en la tasa de atresia y la disminución de folículos antrales en la perimenopausia, que puede reflejar el tamaño del pool de folículos primordiales restantes en el ovario20.

Además de la disminución en el número de folículos, el deterioro de la función ovárica implica también alteración de la foliculogénesis y de la funcionalidad de las células de la granulosa y también del ovocito.

Cuando va terminándose la reserva folicular, los folículos restantesresponden de manera inadecuada al estímulo central. La actividad resi-dual de la cohorte folicular, con mala calidad y con número insuficiente,hace que no exista muchas veces ni adecuada selección, ni dominancia,ni por lo tanto ovulación. El tamaño de la masa folicular es un determi-nante del comportamiento del eje reproductivo.

Para Seifer y Naftolin12, el inicio de la perimenopausia comienza conun compromiso de las células de la granulosa que disminuyen sus com-petencias. Además de haber menos folículos en el ovario (disminuye la reserva folicular), hay menos folículos antrales y cada folículo tienemenos células de la granulosa, que además tienen disminuida su fun-ción: producción de esteroides in vit ro , de glicoproteínas, disminución delas mitosis y aumento de la apoptosis, al compararla con la actividad delas mismas en mujeres más jóvenes.

Todo ello conduce a un compromiso endocrino, paracrino y autocrino,con modificación de la producción de esteroides, inhibina y factores decrecimiento. Existen además alteraciones en la maduración citoplásmica y nuclear de la célula germinal (probablemente por modificación de lasseñales que recibe de las células que le rodean) que conducirán a altera-ciones de la meiosis, aumento de las aneuploidías embrionarias y deabortos espontáneos.

Por otra parte, se conoce poco la regulación de los receptores de gona-dotropinas (GN) en humanos y hay pocos estudios que relacionen elaumento de FSH o las alteraciones del ciclo en la perimenopausia, con elnivel de estos receptores celulares. Parece ser que el aumento de gonado-tropinas se correlaciona con una disminución de los receptores ováricos delas mismas, posiblemente por la severa alteración de la síntesis folicular dereceptores de FSH antes de la completa anulación de la función ovárica 32.

En la actualidad, las alteraciones en la inhibina, como consecuencia de la disminución de la capacidad funcional de los folículos, están impli-cadas en la endocrinología de la perimenopausia 15.

El ovario además de los esteroides sexuales produce múltiples pépti-dos poco conocidos, como la inh ib ina , la act ivina y la fo l istat ina . La inhibina es una glucoproteína con una subunidad alfa, unida a dos posiblesunidades beta, la A y la B, que dan lugar a que existan dos inhibinas la A y la B.


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Se producen en las células de la granulosa normal y luteinizada, tam- bién en las células de la teca y en otros lugares: células de Sertoli (dondese aislaron por primera vez), cerebro, hipófisis, hígado, médula ósea, pla-centa, etc.33.

La inhibina es un regulador especifico de la FSH, ejerciendo unimportante feedback negativo sobre la secreción de la misma, dismi-nuyendo su producción y liberación, y estando también implicada enla foliculogénesis. En la mujer, la inhibina B es un producto de folí-culos en desarrollo, estando sus niveles elevados al principio delciclo, mientras que la inhibina A es un producto de los folículosdominantes33.

En la perimenopausia, aunque algunos no encuentran ninguna modificación en la inhibina 34 y otros sólo objetivan cambios tras la inducción de la ovulación en mujeres mayores de 35 años35, 36, para la mayoría, sus niveles descienden con la edad y pueden preceder alaumento de FSH37-39, tanto en la fase folicular como en la luteínica 9.

Unos niveles bajos de inhibina B en la fase folicular inicial son indi-cadores de un fallo ovárico oculto (reserva ovárica disminuida) y la dis-minución de la inhibina A en la fase lútea es el indicador del envejeci-miento ovárico en la mujer que aún conserva los ciclos33.

La inhibina puede ser un marcador de la competencia folicular ová rica (número y calidad de los folículos que quedan en el ovario) y másprecoz y sensible que la determinación de estrógenos o FSH. Su dismi-nución y el aumento de la FSH en los últimos años reproductivos refle- jan una disminución de la reactividad y competencia del ovario quecomienza a envejecer 39.

La disminución de la producción de inhibina por los folículos comien-za pronto, alrededor de los 35 años, pero esta disminución se acelera a partir de los 40 años12.

In vit ro , se ha demostrado que las células de la granulosa de mujerescon aumentos de la FSH en fase folicular inicial producen menos inhibi-na que las que tienen unos niveles normales de FSH12.

Cambios hormonales y repercusiones clínicas

Conscientes de las dificultades que entraña analizar un periodo evo-lutivo y con grandes variaciones individuales, creemos que es convenien-te separar lo que ocurre en la premenopausia, en la perimenopausia y enla postmenopausia, tanto desde el punto de vista didáctico, como para ver con más claridad esta evolución.

Premenopausia Antes de alterarse de manera evidente y persistente el patrón de ciclos

regulares, se producen una serie de cambios más o menos sutiles y detectables que anuncian el inicio del deterioro de la función ovárica.

Se trata de una fase previa a la perimenopausia, en la que ya comien-


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zan las alteraciones de la foliculogénesis, las modificaciones hormonales,se afecta algo el patrón del ciclo y son evidentes las repercusiones en la fertilidad9, 12.

Los cambios endocrinos más evidentes son:• Respecto a las gonadotropinas, distintos estudios han descrito cam-

bios progresivos de las mismas sin modificaciones aparentes en la pro-ducción de esteroides sexuales. Sólo aumenta la FSH40, 41, siendo poste-rior la elevación de LH.

Este aumento de la FSH comienza a ser evidente en la fase folicular inicial y no es continuo o repetitivo, sino que en esta época, ocurre deforma intermitente, no en todos los ciclos9.

Este aumento de la FSH es debido a la disminución de inhibina tam- bién en la fase folicular inicial y no a la disminución de estrógenos, quepor otra parte son normales. A lo largo del ciclo, con el desarrollo de la cohorte y del folículo dominante, aumenta algo la inhibina y los estróge-nos y por eso desciende la FSH en el resto del ciclo42.

Algunos estudios han demostrado en las mujeres mayores de 35 años,con ciclos ovulatorios normales, unos valores, de inhibina menores y unos valores de FSH mayores que en las de más de 35 años durante la fase folicular precoz43.

Con los tests d e estim ula ción se pretende poner de manifiesto situa-ciones de deterioro inicial de la capacidad funcional del ovario, cuando la clínica o las determinaciones hormonales basales no están claras. Se hanutilizado test de estrógenos, de clomifeno, de HMG o de GnRH. El proce-so de regresión funcional ovárica es progresivo y se manifiesta con rela-tiva precocidad, ya antes de los 40 años si se somete a la glándula a losestímulos adecuados.

En mayores de 35 años la respuesta de incremento de la inhibina a la hiperestimulación ovárica es mucho menor de lo normal35. Esta dismi-nución de la inhibina a la estimulación ovárica puede predecir el iniciode la perimenopausia.

• Respecto a los estrógenos, existe una mayor variabilidad, pero lasinformaciones disponibles muestran que no están disminuidos, queestán normales, o incluso elevados, sobre todo en la fase folicular ini-cial43, 44.

• Respecto a la progesterona en la segunda mitad del ciclo, no se handescrito cambios durante la premenopausia. Los ciclos básicamente sonovulatorios y tienen una fase lútea normal, aunque ocasionalmente pue-dan producirse fases lúteas deficientes.

Las repercusiones clínicas de estas modificaciones hormonales sonpoco marcadas y hacen referencia a los cambios ocasionales en el ciclo y a la disminución de la fertilidad.

Únicamente se suele observar un acortamiento en la duración de losciclos, a expensas de un acortamiento de la fase folicular (por el excesode FSH), con persistencia de la ovulación en la mayoría de los mismos.Según los datos de Treloar, la duración media del ciclo a los 40 años esde 26 días. En esta época puede haber, ocasionalmente, alguna irregu-laridad menstrual40, pero siempre son alteraciones pequeñas y no con-tinuas o persistentes. Puede agravarse la tensión premenstrual9.


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En cuanto a la fertilidad, el estado hormonal de la premenopausia (aumento de FSH y estrógenos y disminución de la inhibina), junto a alte-raciones en el ovocito (“envejecimiento”) condiciona un peor pronosticoreproductivo, objetivado por un lado, por la disminución de las tasas defertilidad43 y por otro, por el incremento, tanto en gestaciones espontáne-as como en las obtenidas con técnicas de reproducción asistida, delnumero de abortos espontáneos y en general de problemas fetales y peri-natales (enfermedad trofoblástica, embarazos gemelares, trisomías, etc.)45.

En muchos centros de FIV y en general para evaluar la reserva y capa-cidad ovárica, sobre todo en mayores de 35 años, se realizan determina-ciones de FSH y estradiol el día 3 del ciclo.

El diagnóstico preimplantacional en ciclos FIV podría estar indicado,en mayores de 36 años y sobre todo si han tenido abortos, tras compro- bar el aumento de anomalías cromosómicas de tipo numérico y de alte-raciones embrionarias que se producen en estas mujeres46.

Otros autores han demostrado un aumento de aneuploidías enmujeres de edad avanzada, con biopsia del corpúsculo polar, habiendoalteraciones sobre todo de los cromosomas 18, 21 y 13 y también del16 y 2647.

Se ha estudiado en gestaciones espontáneas y en las obtenidas por inseminación o por FIV, los niveles de estradiol y FSH el día tres del ciclo y también el cariotipo de los tejidos embrionarios en los casos en que la gestación terminó en aborto. Cuando había alteraciones del cariotipofetal, la FSH era mayor de 15 UI/ml y el estradiol mayor de 50 pg/ml, deforma que pueden ser predictivas de la aneuploidía 48.

Existe una relación bien establecida entre la edad ovárica, documen-tada por un aumento de la FSH el día 3 del ciclo, y el potencial repro-ductivo del ovocito. Las mujeres con reserva folicular disminuida tienenuna tasa de embarazos más pobre, independientemente de la edad.

En resumen las características de la premenopausia son:• Duración muy variable.• Puede comenzar precozmente, al final de los 30 años o principios

de los 40 años. A nivel hormonal: disminución de la inhibina al final de la faseluteínica o en la fase folicular inicial. — aumento de la FSH en fase folicular inicial de forma ocasional. — aumento de los estrógenos en fase folicular inicial y de forma

intermitente. — LH normal.Ciclo: Normal y regular.Ocasionalmente ciclos cortos, por acortamiento de la fase folicular.

La mayoría son ciclos ovulatorios.Otros síntomas:Puede haber síndrome premenstrual (mastalgia, cefalea, etc.).No síntomas vasomotores o poco marcados. Aparecen problemas de fertilidad.

Premenopausia


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Perimenopausia

Analizaremos las modificaciones hormonales y sus repercusiones clí-nicas.

Respecto a las gonadotropinas, el aumento de FSH en la fase folicu-lar inicial, que habíamos visto se producía ocasionalmente en la preme-nopausia, comienza a ser constante en todos los ciclos y luego aparecetambién en todas las fases del ciclo, pudiendo ocurrir incluso en ciclosovulatorios y este aumento de la FSH, tanto en condiciones basales comotras estímulo con GnRH, es mucho mayor que el que ocurre en la pre-menopausia 11.

Se debe fundamentalmente a la disminución de inhibina y es respon-sable de una aceleración en la maduración folicular y en consecuencia,aumento de la atresia y producción de ciclos cortos3,9,15,20,21.

La LH, para algunos autores es completamente normal15, ocurrien-do elevaciones sólo hacia el final de la perimenopausia. Sin embargola respuesta de la LH al estímulo exógeno con GnRH sí está aumenta-da en las mujeres perimenopáusicas11. Para otros, por último, la LHaunque de forma menos aparente también es mayor en las mujeresperimenopáusicas10.

En esta perimenopausia se pueden observar periodos de elevacióntónica de gonadotrofinas, con estrógenos bajos. La frecuencia de los mis-mos va aumentando conforme se acerca la menopausia, a la vez que vanaumentando también los ciclos anovulatorios10.

Respecto a los estrógenos , contrariamente a las creencias clási-cas de que existía un hipoestronismo49, en la actualidad se ha demostrado que los estrógenos no están disminuidos en toda la peri-menopausia, permanecen en un rango normal, o incluso algo eleva-dos, hasta 6 meses o un año antes de que cese por completo el desa-rrollo folicular. Estudios longitudinales de Rannevik, en 199550 enmujeres en la transición menopáusica, revelan que los estrógenos nocomienzan a declinar hasta menos de 1 año antes de la menopausia.Este aumento de estrógenos se ha demostrado incluso en ciclos ovu-latorios10.

A estas mismas conclusiones llega Prior 9 en una especie de metaaná-lisis con las publicaciones que hacen referencia a las modificaciones hor-monales en la perimenopausia, separando los estudios transversales (unsolo ciclo) y los estudios longitudinales y prospectivos (varios ciclos en la misma mujer).

De los estudios transversales (analiza 12 publicaciones), al margende la escasa uniformidad en su diseño, concluye que los estrógenosestaban elevados a lo largo del ciclo, pero en las mujeres con retrasosde 2-3 meses y cercanas a la menopausia, los estrógenos podían estar bajos.

En los estudios longitudinales los resultados, viendo la evolución a lolargo del tiempo, son semejantes a los obtenidos con los estudios transversales: los estrógenos, al menos intermitentemente, son mayores queen la premenopausia, existiendo siempre una gran variabilidad. Losciclos con estrógenos elevados son a menudo anovulatorios.


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A pesar de la gran variabilidad, este hiperestronismo puede justificar elincremento de pólipos e hiperplasias endometriales, miomas, hemorragiasdisfuncionales y patología mamaria, etc., que es frecuente en este periodo.

El pregnandiol y la progesterona en la fase lútea suelen estar dismi-nuidos en las mujeres perimenopáusicas y esto agrava el hiperestronis-mo (no balancean el efecto de los estrógenos) y justifica el uso de anovu-latorios o de gestágenos en la segunda mitad del ciclo en estas mujeres.

En los estudios transversales analizados por Prior 9, más del 50% fue-ron ciclos anovulatorios y en los ovulatorios la progesterona fue menor en las mujeres de 45-50 años, como ya habían descrito otros40, 51. Estosugiere que muchos de los ciclos ovulatorios pueden desarrollar una faselútea corta o insuficiente en la perimenopausia. Para Santoro10, estosdefectos de fase lútea pueden comenzar y estar presentes antes de quelos ciclos se hagan irregulares y comience la oligomenorrea.

Según los estudios de Metclaf 52, en mujeres de 40 a 55 años, seguidasa lo largo de tres ciclos, la frecuencia de la anovulación es del 52% si hay oligomenorrea y de un 5% si los ciclos son regulares.

Las modificaciones hormonales que acabamos de describir en la perimenopausia tienen, en la mayoría de los casos, unas repercusio-nes clínicas que condicionan la problemática general de la mujer peri-menopáusica 53-61: alteraciones menstruales (con las posibilidades degestación y la necesidad, por tanto, de anticoncepción), el incrementode cierta patología ginecológica, los síntomas neurovegetativos y emo-cionales y el incremento del riesgo de osteoporosis y cardiovascular.

Las modificaciones hormonales y clínicas a lo largo de la perimeno-pausia se podrían resumir, separando los cambios que ocurren, en tresfases: fase inicial, fase media y fase tardía, aunque otros autores han lle-gado a separar cinco fases9.

A nivel hormonal:

• Disminución de la inhibina.

• Aumento de la FSH en fase folicular inicial de forma más fre-cuente.

• Estrógenos normales o aumentados (intermitentemente al menos).• LH sigue estando normal.Ciclos:

Básicamente regulares.• Comienzan a aparecer ciclos anovulatorios y con defectos de fase

lútea.• Aumenta la incidencia de ciclos cortos (por fase folicular o lútea

corta).Síntomas:

Puede persistir la tensión premenstrual.• Aparecen síntomas nocturnos vasomotores, intermitentes.• Premenstruales y postovulatorios.• Cambios de humor, etc.

Perimenopausia.Fase inicial. 6-12 meses de duración (?)


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Hay que dejar constancia siempre de la posibilidad de que algunasmujeres perimenopáusicas puedan recuperar la función hipotálamo-hipófiso-gonadal por un tiempo, siendo muy difícil conocer en la actuali-dad, cuál es el porcentaje de estas mujeres.

A nivel hormonal:

• Disminución de la inhibina todo el ciclo.• Aumento de la FSH persistente y todo el ciclo.• Aumento ocasional de la LH.• Estrógenos variables: normales, aumentados y a veces bajos.Ciclos:• Muy irregulares.• Pueden alternar: ciclos cortos, normales y largos (oligomenorrea).• Van incrementándose los ciclos con defectos de fase lútea y los

anovulatorios (50%).Síntomas:• Disminuyen los síntomas de tensión premenstrual.• Aumentan los síntomas neurovegetativos. Son más intensos y

frecuentes.• Comienzan a aparecer durante el día.• Pueden ya no ser cíclicos.• Aumento de síntomas ginecológicos: hipermenorrea, metrorra-

gias.• Deterioro de la masa ósea.• Incremento del riesgo cardiovascular.

Perimenopausia.Fase media.2-4 años de duración (?)

Desde la última menstruación hasta el comienzo de la postmeno-pausia. A nivel hormonal:• Disminución de la inhibina.• Aumento más marcado y persistente de la FSH.• Aumento de la LH también más marcado y persistente.• Los estrógenos ya comienzan a estar disminuidos.

Ciclos:• Amenorrea.Síntomas:• Aumento de los síntomas neurovegetativos (también diurnos y

más frecuentes).• Disminución evidente de la masa ósea.• Incremento del riesgo cardiovascular.• Pueden empezar a aparecer los síntomas de atrofia de piel y

mucosas.

Perimenopausia. Fase tardía.1 año de duración


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Postmenopausia

Comienza a partir del año de la ultima menstruación. Es un largoperiodo que llega hasta la senectud y en el que el fracaso de la funciónovárica es total y definitivo. Existe acuerdo en que tras el agotamientofolicular, por lo menos funcional (pueden quedar algunos folículos pri-mordiales), hay una elevación de las gonadotropinas y un descenso de losestrógenos.

El ovario de la postmenopausia es un órgano que ha perdido la capa-cidad de producir estrógenos desde las estructuras foliculares. Pero noes un órgano inactivo, puede producir andrógenos que por conversiónperiférica se transformarán en estrógenos.

La FSH continúa incrementándose para estabilizarse a lo largo delprimer año. La LH, que podía estar aumentada en algunas perimeno-páusicas, ahora aumenta y también se estabiliza a lo largo del primer año. Ambas, con el paso del tiempo, pueden sufrir un descenso perosiempre permanecen en niveles superiores a los de la perimenopau-sia.

Han desaparecido los estrógenos de origen folicular. Los únicos exis-tentes son los que provienen de la conversión periférica de andrógenosováricos o suprarrenales, siendo la estrona el principal estrógeno de la postmenopausia.

Los problemas que persisten en la actualidad, conceptuales, fisiopa-tológicos y, lógicamente, de conducta ante la perimenopausia, no seresolverán hasta que se realicen estudios longitudinales, prospectivos,observacionales, suficientemente largos y metodológicamente bien dise-ñados, con gran numero de mujeres, desde los 35 años hasta la postme-nopausia definitiva y con controles no sólo hormonales (inhibina, gona-dotropinas, estrógenos, progesterona, etc.) sino clínicos (sintomatología,alteraciones del ciclo, anovulación o defectos de fase lútea, evolución dela masa ósea, etc.)62,63.

En fin, como vemos, no todo es la postmenopausia establecida . Antes de la misma hay un periodo de tiempo interesante, con alteracio-nes hormonales y clínicas, con elevada morbilidad médica y social, queestá asociado a significativos costos para los sistemas de cuidados sani-tarios y es importante que la investigación, todavía necesaria en elmismo, se realice de manera impecable.


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Enorme compleji dad hormon al, cl íni ca y social de este período.

Se trata de un a transici ón f isi ológica y muy vari able de un asmu jeres a otr as.

No es un período estáti co o uni forme, sino di námico y evolu ti vo.

La tr ansi ción está regul ada por el deterioro pr ogresivo de lafunción ovárica.

La dismin ución de la inh ibi na produce una elevación de la FSH, locual provoca un aumento en la tasa de depleción y atresia delcapital folicular.

Los estrógenos t ienen n iveles normales durante casi t oda laperi menopausia y sólo descienden en la úl ti ma época de la mi sma.

Frases clave:


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