DEFINICIÓN

Los pénfigos son un grupo de enfermedadesampollosas autoinmunes intraepidérmicas debidasa la producción de autoanticuerpos contra diversosantígenos de los puentes de unión intercelularesde los queratinocitos.

ETIOLOGÍA

En la actualidad están identificados la naturale-za, localización y peso molecular de la mayoría de

los antígenos de las distintas variantes clínicas depénfigo (Tabla 1). En la mayoría de los casos losautoanticuerpos producidos contra estos antígenosson de naturaleza IgG y estos anticuerpos son losque determinan la pérdida de adhesión entre losqueratinocitos y la subsiguiente formación deampollas intraepidérmicas. La demostración delpapel patógeno de estos autoanticuerpos está en elhecho de que el paso transplacentario de estosanticuerpos desde una madre con pénfigo a unrecién nacido determina la aparición de ampollasde pénfigo en el neonato, que desaparecen cuan-do los anticuerpos son catabolizados. También se

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Tema 109

PÉNFIGOS

Dr. L. Requena

Tabla 1

Antígenos de las distintas variantes de pénfigo

Tipo de pénfigo Autoanticuerpo Antígeno Peso molecular

Pénfigo vulgar IgG Desmogleina 3 130 kDaPénfigo foliáceo IgG Desmogleina 1 160 kDaPénfigo paraneoplásico IgG Desmogleina 3 130 kDa

Desmogleina 1 160 kDaPlectina 500 kDaDesmoplaquina I 250 kDaDesmoplaquina II 210 kDaBPAg1 230 kDaEnvoplaquina 210 kDaPeriplaquina 190 kDa¿? 170 kDa

Pénfigo medicamentoso IgG Desmogleina 3 130 kDaDesmogleina 1 160 kDa

Pénfigo IgAVariante DPS IgA Desmocolina 1 110/100 kDaVariante DNI IgA ¿? ¿?

BPAg1: Antígeno mayor o antígeno 1 del penfigoide ampollosoDPS: Dermatosis pustulosa subcórneaDNI: Dermatosis neutrofílica intraepidérmica

puede inducir pasivamente la formación de ampo-llas en un ratón neonato inyectándole el suero deun paciente con pénfigo.

CLÍNICA

El pénfigo vulgar es una enfermedad ampollo-sa autoinmune debida a anticuerpos IgG frente ala desmogleina 3, que es una glicoproteína de 130

kDa de los desmosomas epidérmicos. La desmo-gleina-3 es más abundante en estratos basales ysuprabasales de la epidermis y esto explica quelas ampollas se originen en localización supraba-sal. Se trata de una enfermedad que es más fre-cuente en adultos y ancianos y los pacientesmuestran grandes ampollas flácidas que se des-arrollan sobre piel aparentemente sana (Figura 1)y que se rompen con facilidad dejando grandesáreas erosivas. El contenido de las ampollas ini-

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Figura 1. Paciente con pénfigo vulgar que mostraba múltiples ampollas flácidassalpicadas sobre piel aparentemente sana.

Figura 2. Pénfigo vulgar con lesiones erosivas dolorosas en la mucosa bucal

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cialmente seroso, se torna hemorrágico o purulen-to en pocas horas. Las ampollas y erosiones cutá-neas pueden asentar en cualquier área de lasuperficie corporal, pero el cuero cabelludo, lacara y el tronco son las zonas más afectadas. Elsigno de Nikolski, que consiste en el despega-miento de la epidermis aparentemente sana al rea-lizar una ligera presión lateral, es positivo. Lamayoría de los pacientes muestra también unaintensa afectación de las mucosas, con lesiones

erosivas muy dolorosas sobre todo en la mucosabucal (Figura 2), pero en casos intensos tambiénen las mucosas laríngea, faríngea, esofágica, ocu-lar y genital. El paciente está en muy mal estadogeneral y antes del uso de los corticoides la morta-lidad era alta por pérdidas hidroelectrolíticas ysobreinfección bacteriana de las lesiones.

El pénfigo vegetante es una variante de pénfigovulgar de mejor pronóstico caracterizada por eldesarrollo de lesiones verrugosas, que asientan

Figura 3. Histopatología característica del pénfigo vulgar, con una ampollaintraepidérmica de localización suprabasal.

Figura 4. Detalle de la figura anterior donde se observa que la hilera basal de laepidermis persiste unida a la dermis papilar con su típica imagen de “hilera delápidas”.

preferentemente en grandes pliegues. El antígenoes también la desmogleina-3. Se han descrito dosvariantes clínicas de pénfigo vegetante:a) Tipo Neumann: El proceso empieza y acaba

como un pénfigo vulgar, pero las áreas denuda-das curan con lesiones verrugosas salpicadaspor pústulas.

b) Tipo Hallopeau: Forma más benigna. El proce-so empieza con pústulas que van seguidas delesiones verrugosas.El pénfigo superficial o foliáceo representa el

extremo benigno dentro del espectro de los pénfi-gos, con ampollas que producen en la capa granu-losa o inmediatamente por debajo de ella. El antí-geno es la desmogleina-1, una glicoproteína de160 kDa que es más abundante en las capas altasde la epidermis, lo que explica la localización delas ampollas. Clínicamente, el paciente presentaampollas flácidas que se rompen muy fácilmentedejando áreas erosivas, cubiertas de descamacióny costras. Las lesiones tienen predilección porasentar en las áreas seborreicas de la piel, como lacara, cuero cabelludo y parte alta del tronco. Habi-tualmente no existe afectación de mucosas. Se hadescrito también algunas variantes de pénfigo su-perficial con personalidad propia:- Pénfigo eritematoso o síndrome de Senear-

Usher: El paciente presenta lesiones cutáneasde pénfigo superficial y hallazgos clínicos delupus eritematoso, como eritema facial en “alasde mariposa” y anticuerpos antinucleares positi-vos.

- Fogo selvagem: Forma endémica de pénfigosuperficial que se presenta en algunas áreasamazónicas de Brasil. Probablemente la etiolo-gía de este proceso se debe a una reacción cru-zada contra un antígeno de la saliva de algunosinsectos que causa las lesiones cutáneas ampo-llosas después de la picadura. Las característicasclínicas, histopatológicas e inmunopatológicasde este fogo selvagem son idénticas a las delpénfigo superficial.

- Pénfigo herpetiforme: Es otra variante de pénfi-go superficial en la que el paciente muestra pla-cas urticariformes y pequeñas vesículas agrupa-das, con lo que las lesiones adquieren unamorfología herpetiforme.Dentro del grupo de procesos que se denomi-

nan genéricamente pénfigos medicamentosos, sedistinguen dos procesos distintos:a) Pénfigo inducido por medicamentos: Que se

produce sobre todo con medicamentos quecontienen grupo sulfidrilo (-SH) y que es unpénfigo directamente relacionado con el medi-camento, ya que las lesiones regresan al sus-

pender el medicamento y reaparecen si seadministra de nuevo el mismo fármaco.

b) Pénfigo desencadenado por medicamentos:Producido por medicamentos de composiciónquímica muy variada que probablemente lo quehacen es desencadenar un pénfigo que estabasubclínico y en estos casos las lesiones cutáneasya no regresan al suspender el medicamento.En la Tabla 2 se enumeran los medicamentos

que se han relacionado con pénfigo medicamento-so.

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Tabla 2

Medicamentos implicados en el pénfigomedicamentoso*

Medicamentos con el grupo sulfidrilo (-SH):D- PenicilaminaCaptoprilPiritinolTioproninaPiroxicamTiamazole5-TiopiridoxinaTiomalato sódico de oroMercaptopropioniglicina

Antibióticos:Penicilina y derivadosRifampicinaCefalosporinas

Inmunomoduladores:Interleucina-2Alfa-interferon

Pirazolonas: FenilbutazonaAminopirinaAzapropazonaAminofenazonaOxifenilbutazonaOptalidón

Miscelánea:EnalaprilPropanololFenobarbitalLevodopaAcetilsalicilato de lisinaHeroína

* En negrita los medicamentos más frecuentementeimplicados.

El pénfigo IgA es una variante de pénfigo en laque los autoanticuerpos son de naturaleza IgA. Clí-nicamente las lesiones consisten en vesículas ypústulas distribuidas con un patrón anular, concostra central, y a veces hipopion, que muestranpredilección por afectar a los pliegues cutáneos delas axilas e ingles y rara vez existe afectación demucosas. Se distinguen dos variantes clínico-pato-lógicas de pénfigo IgA:a) Dermatosis IgA neutrofílica intraepidérmica que

sería equivalente a un “pénfigo vulgar IgA”, yaque la ampolla se produce a nivel suprabasal.

b) Dermatosis IgA pustulosa subcórnea, que seríaequivalente a un“pénfigo superficial IgA” con laampolla produciéndose en capas altas de la epi-dermis.Por último, se ha descrito recientemente un raro

proceso denominado pénfigo paraneoplásico, quees una enfermedad ampollosa autoinmune asocia-da a neoplasias malignas, sobre todo a linfomas. Latriada clínica que se requiere para poder establecerel diagnóstico de pénfigo paraneoplásico incluye1. Erosiones y úlceras dolorosas de la mucosabucal, 2. Lesiones cutáneas polimorfas, que varíandesde grandes ampollas tensas similares a las delpenfigoide ampolloso a lesiones en diana similaresa las del eritema exudativo multiforme o pápulaspoligonales violáceas como las del liquen plano y3. La presencia de una neoplasia maligna subya-cente, siendo los linfomas no-Hodgkin el tipo deneoplasia más frecuente en estos pacientes. Enestos pacientes con pénfigo paraneoplásico se pro-ducen autoanticuerpos frente a diversos antígenosde los desmosomas de los queratinocitos, incluidosla desmogleina 3 del pénfigo vulgar y la desmo-gleina 1 del pénfigo superficial, pero los anticuer-pos más importantes desde el punto de vista pató-geno son aquellos que van dirigidos frente alantígeno 1 o antígeno mayor del penfigoide ampo-lloso (BPAg1), de 230 kDa, que se encuentra en loshemidesmosomas de la unión dermo-epidérmica,así como frente a otras proteínas de las familias dela desmoplaquina, envoplaquina y periplaquina delos desmosomas.

HISTOPATOLOGÍA

La imagen histopatológica característica delpénfigo vulgar es una ampolla suprabasal (Figura3), en la que la epidermis se despega en bloquepor encima de la hilera basal, que es la única quequeda unida a la dermis, originando una imagenque se ha comparado a una “hilera de lápidas”, yaque las células basales quedan unidas a la dermis

por sus hemidesmosomas, pero se separan de suscélulas vecinas por la rotura de los desmososmas(Figura 4). En el interior de esta ampolla supraba-sal se observan algunas células acantolíticas, queson células aisladas o en pequeños grupos de mor-fología redondeada y núcleo picnótico que hanperdido todos los puentes de unión con sus quera-tinocitos vecinos. Estas células acantolíticas son lasque buscamos para el diagnóstico cuando hace-mos un citodiagnóstico de Tzanck. A veces, tam-bién se observan focos de espongiosis eosinofílica.En la dermis subyacente existe un escaso infiltradoinflamatorio de disposición perivascular superfi-cial y compuesto por linfocitos y neutrófilos. Losestudios de inmunofluorescencia directa (IFD)muestran depósitos intercelulares de IgG entre losqueratinocitos de la epidermis, mientras que lainmunofluorescencia indirecta (IFI) demuestra lapresencia en el suero del paciente de anticuerposcirculantes anti-sustancia intercelular de los quera-tinocitos que se depositan intercelularmente en elepitelio de la epidermis humana normal o en elepitelio del esófago de mono.

En el pénfigo vegetante es más difícil observar laampolla suprabasal y habitualmente las lesionesmuestran pústulas intraepidérmicas con neutrófilosy eosinófilos que salpican una epidermis conhiperplasia irregular. A veces también se observaespongiosis eosinofílica. La acantolisis es muyescasa o está ausente. Los estudios de IFD e IFImuestran los mismos hallazgos que en el pénfigovulgar.

Las lesiones de pénfigo superficial se caracteri-zan histopatológicamente por una ampolla que seproduce en las capas altas de la epidermis, en lacapa granulosa o inmediatamente por debajo deesta, por lo que en muchas biopsias falta la capacórnea. La acantolisis también es menos evidenteque en el pénfigo vulgar. Como en todas lasvariantes de pénfigo, pueden observarse focos deespongiosis eosinofílica. La IFD muestra un depó-sito de IgG en los espacios intercelulares, que esmás intenso en las capas altas de la epidermis. Enel pénfigo medicamentoso se han descrito hallaz-gos histopatológicos tanto de pénfigo vulgar comode pénfigo superficial.

En la variante de pénfigo IgA denominada der-matosis IgA neutrofílica intraepidérmica se obser-van pústulas intraepidérmicas suprabasales, conescasa acantolisis, mientras que la IFD demuestradepósitos intercelulares de IgA en la mitad inferioro todo el espesor de la epidermis y la IFI anticuer-pos circulantes IgA anti-sustancia intercelular en el50% de los pacientes. En contraste, en la variantede pénfigo IgA denominada dermatosis IgA pustu-

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losa subcórnea se observan pústulas subcórneas yla IFD detecta depósitos intercelulares de IgA en lamitad superior de la epidermis. También en estavariante se detectan anticuerpos circulantes IgAanti-sustancia intercelular en el 50% de los casos.

Las biopsias de las lesiones de pénfigo paraneo-plásico muestran una imagen histopatológica querecuerda más a la de una dermatitis de la interfaseque a la de un pénfigo. Se observa degeneraciónvacuolar de la capa basal de la epidermis, con dis-queratosis y queratinocitos necróticos aislados y laacantolisis suprabasal es poco evidente. A veces, ladermis papilar subyacente muestra un infiltradoinflamatorio liquenoide. La IFD demuestra undepósito intercelular de IgG en la epidermis, asícomo un depósito lineal de IgG a lo largo de lamembrana basal. Los estudios de IFI detectan anti-cuerpos circulantes con depósito intercelular en elepitelio del esófago de mono, así como anticuer-pos circulantes con depósito lineal a lo largo de lamembrana basal en el epitelio del esófago demono y, a diferencia del resto de los pénfigos,anticuerpos circulantes con depósito intercelularen epitelio no estratificado de vejiga de rata.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El pénfigo vulgar que sólo afecta la mucosabucal deberá diferenciarse de la gingivoestomatitisherpética, aftosis oral, eritema exudativo multifor-me, liquen plano erosivo de mucosa bucal y penfi-goide cicatricial. En estos casos se requieren estu-

dios histopatológicos además de investigacionesde IFD e IFI para llegar a un diagnóstico concreto.Las lesiones cutáneas de pénfigo vulgar debendiferenciarse de las penfigoide ampolloso, derma-tosis IgA lineal, eritema multiforme y enfermedadde Hailey-Hailey. En el caso del pénfigo superfi-cial, el diagnóstico diferencial incluye el impétigoampolloso, la dermatosis pustulosa subcórnea, ladermatosis IgA lineal y la dermatitis seborreica. Entodos estos procesos el signo de Nikolski es nega-tivo y los estudios histopatológicos, así como laIFD e IFI permiten descartar el diagnóstico de pén-figo superficial.

TRATAMIENTO

El tratamiento del pénfigo vulgar requiere altasdosis de corticoides sistémicos, con dosis inicialesde 2-3 mg/kg de peso, y reducirlos gradualmenteen cuanto se obtiene respuesta, asociando azatio-prina para disminuir la dosis de esteroides. En elpénfigo foliáceo se requieren dosis menores decorticosteroides para controlar la actividad de laenfermedad. En los pacientes con pénfigo parane-oplásico, las lesiones cutáneas mejoran o desapa-recen al tratar la neoplasia, en contraste con laslesiones de mucosa bucal, que son bastante resis-tentes a todos los tratamientos ensayados. Engeneral, el pronóstico de los pacientes con pénfigoparaneoplásico es malo. En los pacientes con pén-figo IgA la dapsona es el tratamiento de elección.

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