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Citotoxicidad mediada por células Débora E. Aldana Salguero MD, PhD
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Citotoxicidad
mediada por células
Débora E. Aldana Salguero MD, PhD
Las reacciones citotóxicas son sistemas efectores que se dirigen contra todas las células nucleadas……….
La respuesta generada por estas células
es fundamental frente a:
Patógenos intracelulares
Células tumorales y células propias
envejecidas o dañadas
Linfocitos T citotóxicos (CD8) y
Células Asesinas Naturales
Complejo Mayor de Histocompatibilidad
Funciones citotóxicas Actividad NK (Natural Killer) Citotoxicidad espontánea
Frente a células diana sensibles que no expresan moléculas de histocompatibilidad
Actividad LAK (Lymphokine Activated Killer)
Citotoxicidad inducida por citocinas (IL-2, IFNα)
Actividad ADCC (Antibody dependent cell cytotoxicity)
Citotoxicidad dependiente de anticuerpos {receptor FcIgG (CD16)}
Mediada por la presencia de anticuerpos unidos a un antígeno en la superficie de la célula diana
Linfocitos T Citotóxicos
Los Linfocitos T citotóxicos (CD8) reconocen antígenos
procesados por moléculas Tipo I del MHC que son
presentados por la célula diana.
Reconocen antígenos específicos, su papel fundamental es
la eliminación de células infectadas por virus
Ligandos implicados en la interacción entre CTL y sus
dianas
• ICAM-1: Molécula de adherencia intercelular 1
• LFA-3: antígeno leucocítico funcional 1
Células asesinas naturales (NK)
Las células NK reconocen células que no pueden expresar moléculas
MHC de clase I
Grandes productoras de IL-1, IFN gamma, TNF alfa, entre otras
Usan varios receptores para reconocer a sus dianas, entre ellos el CD2,
el Fc (CD16) y CD69
Heterogeneidad de las células NK
CD56 brillante CD56 débil
Subtipos de Células asesinas naturales
Subpoblación
CD56 brillante*
CD16 débil/negativo
CD56 débil
CD16 brillante
Produce citocinas
immunorreguladoras
Si Pocas
Citotoxicidad espontánea
ADCC
LAK
Baja
Baja
Potente
Potente
Potente
Potente
* Las más importantes en tejido uterino
BioMed Research International Volume 2014, Article ID 413982
Células NK
Los Linfocitos T citotóxicos
y las células NK
Actúan de manera complementaria
¿En qué circunstancias están alteradas o
ausentes las moléculas HLA-I de la célula
diana?
Receptores inhibidores y activadores
Interacción célula citotóxica-célula diana
T
C
R
Kill
MHC I Co estimulador
Receptor CD28
Célula T
Ligandos
de
CD28
Célula con antígenos
Células asesinas naturales
Inhibición y Activación
Los principales receptores son:
Glicoproteínas de membrana, tipo lectina (CD94)
KIR (receptor de NK tipo inmunoglobulina)
Otros receptores: CD2, CD69, Ligando de Fc
Receptor Tipo Lectina
Se une a un grupo de moléculas de membrana tipo 2,
llamadas NKG2 (NKG2 A - NKG2 F). Su ligando es HLA-E
El dímero CD94-NKG2A es un receptor inhibidor de la
acción citotóxica de las NK
El dímero CD94-NKG2C actúa como uno de los
receptores por los que las NK se unen activamente a
sus dianas
Receptores Tipo Lectina
HLA-E
Es un locus génico que codifica una molécula de MHC
clase Ib
Es el ligando para CD94-NKG2A y CD94-NKG2C
Función: Constituye un mecanismo de seguimiento
muy sensible cuando los virus o tumores inhiben la
expresión de moléculas MHC de clase I en las células
HLA-E
Receptores KIR
Pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas.
1. De dos dominios, KIR-2D (Células tumorales e infectadas por virus)
2. De tres dominios, KIR-3D
Los KIR de colas cortas son activadores y los de colas largas funcionan como inhibidores
¿HLA-C?
Homodímero NKG2D
Receptores para NKG2D:
- ULBP1-3
- MICA
- MICB
- Estas aumentan con el estrés celular (estrés oxidativo, células
tumorales e infectadas por virus)
NK y HLA-G
HLA-G se expresa únicamente en trofoblastos
placentarios, funciona como un inhibidor
dominante de las células NK, protege a la placenta
del ataque citotóxico.
Sus receptores son: Ligando ILT-2 (LILRB1)
CD94
KIR-2DL4
Frontiers in Immunology, August 2014, Vol 5 Art. Art. 389
Citotoxicidad mediada por células
dependiente de anticuerpos
El receptor Fc se une al anticuerpo ligado a la célula diana y media
una reacción de citotoxicidad dependiente de anticuerpos:
Antígenos virales en la superficie de las células
Moléculas del MHC
Algunos epítopos presentes en tumores
Células mieloides que expresan Fc:
monocitos, eosinófilos
Linfocito granular
Célula diana sensibilizada por
Anticuerpos
ADCC
Reacciones de Citotóxicidad
Se efectúan mediante:
1. Señales celulares a través de la familia del FNT
2. Interacciones celulares directas (Exocitosis de gránulos)
3. Citocinas
Transducción de señales TNF
Fas (CD95) y TNF poseen
dominios de muerte
La unión Fas-FasL
Recluta FADD
Caspasas 8 ó 10 Apoptosis
dependiente de calcio
Gránulos líticos
Los CTL y las células NK poseen gránulos líticos que
contienen a la proteína formadora de poros (perforina) y a
enzimas asociadas a gránulos (granzimas).
Luego de reconocer la diana, polarizan a los gránulos y
liberan su contenido
Proteína formadora de
Poros
Es una proteína monomérica
Se encuentra inactiva dentro de los
gránulos, sufre activación dependiente
de Ca+
Forma homopolímeros insertándose en
la membrana creando un poro circular
Granzimas Proteasas que requieren perforina para entrar en la célula
diana.
Una vez en el citoplasma degradan diversos sustratos, esto inicia la apoptosis.
Granzima B ( caspasas 10, 3 y 7)
Granzima A (ADNasa)
Granzima C (vía indepen. de caspasas)
Exocitosis polarizada de gránulos con citotoxinas
Célula NK
Moléculas de membrana FasL
Caspasas Célula
NK
Mecanismos de acción citotóxica
Los CTL y las NK
¿Son células Suicidas?
Proteínas sintetizadas como precursores que se mantienen inactivas gracias al pH, Ca+ y a proteoglucanos
Sólo se activan luego de la liberación de los gránulos
En los CTL, también se presentan: Catepsina B: protege el lado CTL de la sinapsis
cFLIP: > < la degradación de la caspasa 8
Serpina (IP8): evita la acción de la granzima B
Citotóxicidad en células mieloides
- Macrófagos
- Neutrófilos
(fagocitosis frustrada)
Eosinófilos
Su función principal es la secreción de
constituyentes tóxicos (gránulos), tras la
activación
Son eficaces en la destrucción extracelular de
microorganismos, sobre todo parásitos
Gránulo eosinófilo
MBP: Proteína básica principal
EPO: Peroxidasa eosinofílica
ECP: Proteína catiónica eosinofílica
Otras moléculas: lisofosfolipasa, neurotoxina derivada de
eosinófilos
La destrucción del parásito puede comprender una
degranulación dependiente de contacto o simplemente por la deposición de toxinas en tejido local.
Ejm.
- Activación a través de receptores Fc (IgG)
Tipos de muerte celular
En la necrosis, el
estímulo para la muerte es
la causa directa
En la apoptosis, el
estimulo para la muerte
celular activa una cascada
de eventos moleculares
que en forma
sincronizada destruyen la
célula
Necrosis proceso
patológico
Apoptosis es parte del
desarrollo normal de un
organismo
Aunque también se ha
identificado como
mecanismo patogénico de
varias enfermedades
Reguladores de la apoptosis
Codifican proteínas que pueden inhibir o promover la muerte celular.
Familia Bcl-2: controla el inicio de la apoptosis:
Anti apoptóticas: bcl-2, bcl-x, Mcl1 y bclw,
Pro apoptóticas: bax, bak, bok y los miembros Bh3
Papel de la Mitocondria Bcl -2
Factor inductor de la apoptosis (AIF): colapso nuclear.
Apertura de un canal de conductividad conocido como el poro PT
Activación de la caspasa-9 por el Citocromo C
Caspasas C-Aspartato-proteasas: son las enzimas ejecutoras del
programa de apoptosis.
Se conocen 14. Se activan como cascada
Activan a otras proteínas celulares: rompen proteinas
estructurales de la matriz nuclear, del citoesqueleto y de
adhesión
Implicaciones
inmunopatogénicas
Enfermedades autoinmunes: artritis reumatoide
Fracaso de la tolerancia injerto placentaria
Rechazo de trasplantes
Enfermedad de injerto frente a huésped
