Patrones inmunopatológicos

También es importante el patrón de depósitos de inmunoglobulinas y fracciones del complemento en la inmunofluorescencia. Se observan depósitos lineales en la pared capilar glomerular en la enfermedad anti-MBG e, inespecíficamente, IgG en diabetes mellitus (Figura 19). Se evidencian depósitos parietales granulares en la GN membranoproliferativa (subendoteliales), en la GN post-infecciosa (subepitelilaes), en la GN membranosa (subepiteliales e intramembranosos) (Figura 20).

Figura 19. Positividad lineal para IgG demostrada por inmunofluorescencia. Las paredes capilares se ven bien demarcadas por una línea continua, lisa. Este tipo de patrón se observa en la enfermedad anti-MBG y en la DM, siendo en este último caso una positividad inespecífica por atrapamiento de IgG. (Inmunofluorescencia para IgG, Acs. anti-IgG humana marcados con fluoresceina, microscopio de fluorescencia, X400).

Figura 20. Positividad granular para C3 demostrada por inmunofluorescencia. Se observan múltiples gránulos de tamaño diverso en las paredes capilares (parietales). Este patrón se ve en muchas ebfermedades con depósitos de complejos inmunes. La foto corresponde al de una GN membranosa. (Inmunofluorescencia para C3, Acs. anti-C3 humana marcados con fluoresceina, microscopio de fluorescencia, X400).

Los depósitos mesangiales son granulares y se pueden encontrar en nefropatías IgA, IgM y C1q, en GN mesangial C3, en nefritis lúpica, en GN post-infecciosa en resolución, etcétera.

Figura 21. Positividad para IgA en áreas mesangiales en un caso de nefropatía IgA. Observe que no se dibujan las paredes capilares, sólo se ve una positividad que dibuja áreas irregulares que corresponden al mesangio. (Inmunofluorescencia para IgA, Acs. anti-IgA humana marcados con fluoresceina, microscopio de fluorescencia, X400).

Combinaciones de patrónes inmunopatológicos se pueden encontrar en enfermedades por depósitos de complejos inmunes como el lupus.

También es importante la negatividad para depósitos inmunes, como en la enfermedad de cambios mínimos o en la GN extracapilar pauciinmune, que, por definición, no tienen depósitos de inmunoglobulinas o de fracciones del complemento, o estos son débiles.

El tipo de inmunoglobulina, fracción del complemento o cadena ligera que se deposite es también importante en el diagnóstico diferencial.

Microscopía electrónica

La ultraestructura ayuda a determinar características muy importantes en la definición de enfermedades glomerulares y en su diagnóstico diferencial.

La localización de depósitos electrón densos (generalmente inmunes) con respecto a la MBG: subepiteliales, subendoteliales, intramembranosos, mesangiales.

[Depósitos subepiteliales en GN membranosa (link)] [Otra imagen más de depósitos subepiteliales e intramembranosos (link)] [Depósitos subendoteliales en GN membranoproliferativa tipo I (link)] [Depósitos subendoteliales y mesangiales en nefritis lúpica (link)] [Depósitos mesangiales en nefropatía IgA (link)]

El aspecto de los podocitos y de sus procesos podocitarios es uno de los aspectos importantes en la evaluación ultraestructural. Entre las alteraciones más frecuentes está el borramiento o fusión de procesoso podocitarios; esta alteración puede verse en cualquier causa del síndrome nefrótico, pero, es una carcaterística diagnóstica muy útil en enfermedad de cambios mínimos (CGM). [Borramiento o fusión de procesos podocitarios (link)] [Otra más en CGM (link)]

Las características de la membrana basal: adelgazamiento difuso (enfermedad de membrana basal delgada) [Imagénes (link)], irregularidades, multilaminación y fragmentación (Alport) [Imágenes (link)], engrosamiento difuso (diabetes mellitus) [Imagen (link)] y otras alteraciones son aspectos claves en el diagnóstico ultraestructural.

Las figuras de mielina de la enfermedad de Fabry, las caracetrísticas microfibrillas de la glomerulopatía fibrilar y los microtúbulos de la inmunotactoide, etcétera, son ejemplos de hallazgos ultraestructurales específicos para el diagnóstico de otras enfermedades glomerulares.

Ver la sección: Microscopía electrónica en biopsias renales.

Glomerulonefritis membranosa 

La glomerulonefritis membranosa (GNM) es una enfermedad caracterizada por depósitos inmunes subepiteliales y la formación de proyecciones perpendiculares de material similar a la membrana basal glomerular (MBG) en la parte externa de ésta (entre el citoplasma del podocito y la MBG): "spikes". Debido a que en esta glomerulopatía

no suelen detectarse células inflamatorias y a que en algunos, o muchos de los casos, podría no haber una prominente inflamación local, sino, atrapamiento de complejos imunes, algunos autores prefieren utilizar el nombre glomerulopatía membranosa o glomerulonefropatía membranosa, sin embargo, la presencia de inmunoglobulinas, complemento y complejo de ataque de membrana (C5b-9) implica un proceso inflamatorio (ver más adelante). Otros términos utilizados han sido: nefropatía membranosa y nefropatía (o glomerulopatía) epimembranosa, perimembranosa o extramembranosa.

La GNM es más comunmente una enfermedad primaria o idiopática, pero también se presenta como una enfermedad secundaria a otras condiciones, principalmente infecciones, neoplasias y lupus eritematoso sitémico (LES). Aproximadamente una cuarta parte de casos son secundarios, siendo mayor el porcentaje en niños y ancianos (Glassock RJ, Nephrol Dial Transplant 7(S):64-71, 1992 [PubMed link]). Los hallazgos histopatológicos no permiten una diferenciación entre formas primarias o secundarias, sin embargo, algunas características microscópicas y hallazgos inmunopatológicos (depósitos de complemento que indiquen activación de la vía clásica: C1q, C4) hacen sospechar formas secundarias.

La GNM es la causa más común de síndrome nefrótico en adultos caucásicos (la glomeruloesclerosis focal y segmentaria es la más común en afroamericanos e hispánicos (Arias LF, et al. Glomerular diseases in a Hispanic population: review of a regional renal biopsy database. Sao Paulo Med J. 2009;127(3):140-4. [PubMed link][Free full text]) Mejía G, et al. Descripción clínico-

patológica de las enfermedades glomerulares. Estudio de 383 biopsias renales. Acta Médica Colombiana 14: 369-374, 1989). Esta enfermedad responde por aproximadamente el 21-35% de casos de síndrome nefrótico en adultos y 1,5-9% en niños. Muchas series muestran mayor frecuencia de GNM en hombres, con una relación H:M de 2:1.

La presencia de inmunoglobulinas (Igs) y fracciones del complemento en las paredes capilares, y las similitudes morfológicas e inmunopatológicas entre la GNM y enfermedades glomerulares inmunológicas experimentales, respaldan el concepto que la GNM es una enfermedad mediada por complejos inmunes. La etiología y naturaleza de los antígenos que causan la GNM no se conoce. Hay hipótesis que sugieren que los depósitos provienen de complejos inmunes circulantes y otras que sugieren formación in situ por anticuerpos circulantes que reconocen antígenos nativos del glomérulo o antígenos extraños a él que se han depositado allí.

La GNM es probablemente una enfermedad heterogénea en la que un común denominador podría ser que los podocitos proveen el blanco antigénico para la formación in situ de depósitos inmunes glomerulares.

Desde hace muchos años se conocen la similitudes morfológicas entre la GNM y la nefritis experimental de Heymann. En ésta, se inmunizan ratas contra antígenos de la corteza renal; los animales desarrollan una enfermedad clínica y morfológicamente similar a la GNM.

Estudios iniciales en este modelo sugerían que los depósitos resultaban de atrapamiento de complejos inmunes circulantes formados por antígenos del borde en cepillo de túbulos con su correspondiente anticuepo. Esta hipótesis se basaba en la observación que la enfermedad se inducía por fracciones de preparados del borde en cepillo, no de extractos glomerulares. Subsecuentemente, el desarrollo del modelo de nefritis pasiva de Heymann en ratas que recivían una inyección de anticuerpos de conejos anti-borde en cepillo de ratas llevo a sugerir que los depósitos inmunes subepiteliales podrían formarse sin la intervención de complejos inmunes circulantes. Otros autores demostraron que los anticuerpos anti-borde en cepillo podían unirse al glomérulo en la ausencia de antígenos circulantes del borde en cepillo, lo cual probó que la formación de complejos inmunes ocurría in situ. La evidencia definitiva que estableció el papel de la formación in situ de estos complejos en la pared capilar glomerular requiró la identificación del antígeno. El blanco del anticuepo fue identificado por Kerjaschki y Farquhar (Kerjaschki D, Farquhar MG: Proc Natl Acad Sci U S A 79 : 5557 –5561, 1982 [PubMed link ] [Free Full Text] / Kerjaschki D, Farquhar MG. J Exp Med 157 : 667 –686, 1983 [PubMed link] [Free Full text]) a principios de los 80 como una proteína de la membrana del podocito ahora llamada megalina. El receptor megalina, un miembro de la superfamilia de receptores LDL, se expresa en el extremo del proceso podocitario (donde se forman los complejos inmunes) (Ronco P, Debiec H. Molecular pathomechanisms of membranous nephropathy: from Heymann nephritis to alloimmunization. J Am Soc Nephrol. 2005;16(5):1205-13. [PubMed link][Full Text link])

Los antígenos identificados en la nefritis de Heymann son antígenos del borde en cepillo de los túbulos renales; o una glicoproteína, megalina, sintetizada por las células epiteliales viscerales del glomérulo. En la GNM humana se ha logrado demostrar presencia de anticuerpos contra antígenos del borde en cepillo muy pocos casos. En las años setenta, un grupo japonés demostró localización de antígenos tubulares en los depósitos inmunes de pacientes con GNM (Naruse T et al, J Exp Med 144:1347-62, 1976 [PubMed link] [Free full text]), sin embargo, grupos de otros centros no han logrado los mismos hallazgos (Collins AB, et al, Nephron 27:297-301, 1981 [PubMed link]; Thorpe LW y Cavallo T, J Clin Lab Immunol

3:125-127, 1980 [PubMed link]; Whitworth JA, et al, Clin Nephrol 5:159-162, 1976 [PubMed link]). En el momento actual la evidencia sugiere que el complejo de antígenos-anticuerpos (Ags-Acs) de la nefritis de Heymann tiene poco que ver en la GNM. La variedad de Ags-Acs asociados con formas secundarias de GNM sugiere que en las formas idiopáticas la presentación morfológica es común a múltiples complejos Ags-Acs.