Patologias Causadas Por Proteosomas

5/8/2018 Patologias Causadas Por Proteosomas - slidepdf.com

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PATOLOGIAS CAUSADAS POR PROTEOSOMAS

Introducción

El proteasoma es un complejo enzimático multicatalítico que se encuentra en todas lascélulas eucariotas, y cuyo papel principal es la degradación de proteínas queintervienen en la regulación del ciclo celular; entre ellas se pueden citar las que actúanen la apoptosis, la angiogénesis, la transcripción de factores de crecimiento, laproducción de receptores para los factores de crecimiento y las moléculas deseñalización. Un defecto en la regulación de esas proteínas clave puede estimular laproliferación celular, el crecimiento tumoral, la angiogénesis y favorecer la aparición demetástasis, por lo que la inhibición del proteasoma ha sido objeto de importantesestudios en los últimos años. El bortezomib, inicialmente llamado PS341, es el primer inhibidor selectivo delproteasoma que se ha estudiado en investigación clínica tanto en los tumores sólidos

como en las hemopatías. Debido a su importante actividad en los pacientes conmieloma múltiple, en 2003 recibió una autorización acelerada de la Food and Drug

Administration para la indicación en pacientes con esa enfermedad que habían sidopreviamente tratados. Principales sustratos del proteasoma y modo de acción de los inhibidores

Entre las proteínas que degrada el proteasoma se encuentra un gran número deciclinas, las que desempeñan un papel importante en la división celular por vía de laactivación dependiente de las proteinquinasas. De todas maneras, el blanco principaldel proteasoma lo constituye la vía de modulación de un importante factor detranscripción celular, el NFkB, y es precisamente su inhibidor IkB el que degrada el

proteasoma. En circunstancias normales, NFkB y IkB forman un complejo inactivo en elcitoplasma, pero en el curso de una agresión celular por efecto de quimioterapia,radiaciones ionizantes o de carcinógenos, el complejo se separa y permite la rápidadegradación del IkB por el proteasoma, con liberación del NFkB en el núcleo celular.Así, este último puede ejercer su papel activador de múltiples genes involucrados en laproliferación celular y en la producción de citoquinas, moléculas de adhesión celular,factores angiogénicos y antiapoptósicos, lo que confiere a la célula potencial demalignidad e induce un riesgo importante de metástasis. Por lo tanto, la inhibición del proteasoma representa un nuevo concepto dirigido enforma selectiva contra las células tumorales, en particular hacia aquellas quepresentan niveles elevados de proteasoma y de NFkB, los que cumplen un papelimportante en los mecanismos oncogenéticos. Por otra parte, inhibir el proteasoma

permite también invertir los mecanismos de resistencia a los agentes citotóxicos. En elcaso del mieloma múltiple esa inhibición afecta no sólo a las células malignas sinotambién a las del medio ambiente circundante, que resultan esenciales para lasupervivencia de las células tumorales.



Utilización del inhibidor del proteasoma denominado bortezomib enoncohematología

Fue desarrollada una prueba biológica funcional para determinar la actividad delproteasoma en los estudios de fase I y II y, en voluntarios sanos, se pudierondemostrar variaciones menores entre los individuos. La toxicidad gastrointestinal luego

del tratamiento con el PS341 dependió de la dosis, y la terapia fue bien tolerada si lainhibición del proteasoma no excedía el 80% del estado basal; con valores superioresaparecieron modificaciones de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca. La dosisque corresponde a ese porcentaje de inhibición proteasómico pudo determinarse entre0.15 y 2 mg/m2 administrada una o 2 veces a la semana. La indicación más reconocida del bortezomib en oncohematología es el mielomamúltiple, enfermedad sobre la que actúa en forma multifactorial, si bien el mecanismode acción principal se lleva a cabo en la vía INK al inducir la apoptosis por medio de laproducción mitocondrial de 2 moléculas activadoras; además, bloquea la vía deseñalización mediada por la IL6, cuyo papel activador fue demostrado en variasneoplasias: induce la expresión de p53, fosforila la Ser 15 e inhibe la reparación del

ADN.

Si bien actualmente la utilización del bortezomib parece bien definida en los casos depacientes con mieloma múltiple refractarios al tratamiento, restan por respondernumerosas preguntas respecto de su empleo en el curso evolutivo de la enfermedad.En relación a la primera línea terapéutica, estudios preliminares indican que podríautilizarse solo, en asociación con dexametasona, con antraciclina o sin ella. Respectode los casos de mieloma múltiple refractarios, algunos estudios demostraron eficaciasuperior con la asociación entre bortezomib y dexametasona. La utilización del primeroluego del trasplante de células madre hematopoyéticas fue informada por un solo autoren 9 pacientes en progresión; entre ellos, 6 presentaron reducción de su componentemonoclonal en más del 50%, sin efecto particular sobre la incidencia o gravedad de lasreacciones de injerto contra huésped. También parecen abrirse nuevas perspectivas para otros tipos de linfomas, en especialcon buena eficacia y tolerancia del bortezomib en pacientes con linfomas no Hodgkin.En los casos de enfermedad de Hodgkin o en las leucemias linfoides crónicas, losestudios preclínicos y de fase I parecen brindar resultados esperanzadores. Hasta el presente se publicaron 3 estudios de fase I con el PS341 en pacientes contumores sólidos, los que permitieron incluir a más de 200 individuos con neoplasias depróstata, pulmón y mieloma. Entre esos ensayos, el que utilizó el esquema con dosisde 1.5 mg/m2 administrado 2 veces a la semana, durante 2 semanas sobre 3, pareceser el más interesante de acuerdo con la dosis, la actividad biológica determinada y latolerancia observada. Por el contrario, no se constató actividad en individuos con

cáncer de riñón, tumores neuroendocrinos, melanoma maligno o cáncer colorrectalmetastáticos; en los casos de osteosarcoma, sarcoma de Ewing o sarcoma de tejidosblandos, sólo se pudo demostrar respuesta parcial en un paciente con leiomiosarcoma



La proteína que se acumula en el Huntington

La enfermedad de Huntington (EH) es una patología neurodegenerativa hereditaria y

devastadora que afecta a uno de cada 10.000 personas. La sintomatología se inicia

normalmente en torno a los 40 años, cursando con movimientos anómalos y rigidez, y

conduce a la muerte tras otro periodo de 10 a 20 años. En España se calcula que hay unas

5000 personas afectadas y hasta 20.000 viven con la incertidumbre de haber podido heredar

la mutación causante Una de las principales características de esta enfermedad, al igual que

de la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas, es la presencia de agregados

proteicos intraneuronales. En el caso de la EH, éstos están formados por la acumulación de la

proteína huntingtina mutada. Dicha acumulación anómala de proteína mutada debería ser

degradada y eliminada mediante el sistema denominado ubiquitina proteasoma (UPS, en

inglés). De no hacerse, podría causar daño neuronal tal y como se ha visto en otras

enfermedades. Sin embargo, el Hungtinton, parece diferente.



Investigadores del Centro de Biología Molecular ³Severo Ochoa´ y del Ciber de Enfermedades

Neurodegenerativas muestran, a lo largo de dos publicaciones en las revistas PNAS y Journal

of Neuroscience, que los agregados proteicos no producen el mal funcionamiento del UPS.

Mediante el uso de dos tipos de ratones transgénicos ±uno de ellos expresaría la forma

mutada de la huntingtina- se demuestra que los agregados proteicos presentes en el cerebro

de los pacientes de EH no son dañinos, sino que podrían ser incluso beneficiosos ayudando a

las neuronas a recuperarse de los efectos perjudiciales que sí produce la adición de

huntingtina mutada soluble, haciendo del Huntington una mortal enfermedad bastante peculiar

y distinta a otras neurodegeneraciones«

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