Patogenia de la autoinmunidad:

sistema inmune + aloantígenos = lesiones hísticas. Esto se reconoció cuando se descubrió la especificidad del sistema para Ag extraños.

Paul Ehrlich (siglo XX) "Horror autotóxico": reacciones inmunitarias peligrosas (tóxicas) dirigidas contra el mismo individuo.

Macfarlane Burnet: para evitar las reacciones autoinmunitarias, deberían perderse los clones autorreactivos durante el desarrollo.

Elementos clave para el desarrollo de la autoinmunidad:Reconocimiento de Ag propios por linfocitos autorreactivos.Activación de linfocitos autorreactivos.Lesión tisular causada por células efectoras y sus productos.El aspecto fundamental es el mecanismo por el que fracasa la autotolerancia y se activan los linfocitos autorreactivos.

Los conocimientos sobre autoinmunidad han aumentado gracias al desarrollo de varios modelos de estas enfermedades en animales y a la identificación de genes que puedan predisponer su aparición, pero la causa de la mayoría de estas enfermedades sigue siendo oscura.

Conceptos generales importantes:

La autoinmunidad se debe a la insuficiencia o pérdida de los mecanismos que son responsables del mantenimiento de la autotolerancia en los linfocitos T, B o ambos:Durante su desarrollo los linfocitos pueden expresar receptores específicos para autoantígenos y muchos de estos autoantígenos son accesibles para el sistema inmunitario.Normalmente la tolerancia a los autoantígenos se mantiene por procesos de selección que evitan la maduración de algunos linfocitos específicos para autoantígenos y por mecanismos que inactivan o eliminan linfocitos autorreactivos maduros.La pérdida de la autotolerancia puede ser consecuencia de una selección o regulación anómalas de los linfocitos autorreactivos o de alteraciones de la presentación de autoantígenos al sistema inmunitario.Recientemente se ha prestado gran atención a la intervención de los linfocitos T en la autoinmunidad por 2 razones:1.- Los Linfocitos T cooperadores reguladores claves de la respuesta inmunitaria ante las proteínas.2.- Varias enfermedades autoinmunitarias están relacionadas con el HLA (su función consiste en presentar Ag peptídicos a los linfocitos T.La perdida de autotolerancia puede causar enfermedades autoinmunitaras en que las lesiones se deben a reacciones inmunitarias de tipo celular.Las anomalías de los linfocitos T cooperadores también puede dar lugar a la síntesis de autoanticuerpos, ya que son necesarios para la formación de anticuerpos de afinidad elevada contra Ag proteínicos.

Los factores principales que contribuyen al desarrollo de la autoinmunidad son la predisposición génica y los desencadenantes ambientales:Ambos contribuyen a la perdida de la autotolerancia. Los factores ambientales (infecciones) favorecen la migración a los tejidos y activación de los linfocitos T autorreactivos, con la consiguiente lesión hística. Las infecciones y las lesiones de los tejidos pueden alterar la presentación de los autoantígenos al sistema inmunitario lo que origina u a perdida de la autotolerancia.

Las enfermedades autoinmunes pueden ser sistémicas o específicas de órganos: ej: formacion de inmunocomplejos AutoAgIg producen enfermedades sistémicas como el LES. Los autoanticuerpos o las respuestas de linfocitos T frente a autoantígenos de distribución tisular restringida producen enfermedades específicas de órganos: miastenia gravís, Diabetes mellitus tipo 2 y esclerosis múltiple.

Varios mecanismos efectores son responsables de la lesión de los tejidos en las distintas enfermedades autoinmunitarias: incluyendo inmunocomplejos, autoanticuerpos circulantes y linfocitos T autorreactivos.

Propagación del epitopo: las reacciones autoinmunitarias iniciadas contra un Ag propio puede provocar lesiones hísticas, con formación y liberación de otros Ag, activación de linfocitos específicos para estos Ag y exacerbación de la enfermedad. Por eso estas enfermedades suelen ser crónicas y a menudo progresiva.

Predisposición génica a la autoinmunidad:La mayoría de las enfermedades autoinmunitarias son poligénicas y los pacientes afectados heredan múltiples polimorfismos génicos que contribuyen a la predisposición a padecer estas enfermedades:Algunos influyen en los mecanismos generales de la regulación inmunitaria y la autotolerancia. Otros locus están asociados a enfermedades particulares (afección de órganos específicos). Los pacientes afectados expresan productos génicos defectuosos para el mantenimiento de la tolerancia. La mayoría de los locus de predisposición abarcan grandes segmentos cromosómicos y se ha comprobado su asociación a enfermedades mediante estudios familiares y de ligamento.Los locus contienen cientos de genes y se desconocen los genes que realmente se asocian a enfermedad o sus asociaciones causales con ella, no se han definido los vínculos patogénicos entre los genes sospechosos y la desaparición de la autotolerancia. El primer gen descubierto asociado a una enfermedad autoinmune es un gen del HLA II lo q confirma que los responsables de la enfermedad son los linfocitos T CD4+ restringidos a la clase 2.

Entre los genes relacionados con la autoinmunidad, las asociaciones más intensas son a genes del HLA II:Tabla18-5