Papel de la Terapia Hormonal en el Manejo de la...

Series de Especialidad Clínica

Papel de la Terapia Hormonal en el Manejo de la Menopausia Jan L. Shifren, MD, e Isaac Schiff, MD ____________________________________________________________________________________________________ Existen muchas opciones disponibles para atender los aspectos relacionados con la calidad de vida y salud de la mujer durante la menopausia. La principal indicación para la terapia hormonal (TH) es el tratamiento de los síntomas vasomotores, y los beneficios por lo general superan los riesgos para las mujeres saludables con síntomas molestos que optan por la TH en el momento de la menopausia. Aunque la TH aumenta el riesgo de cardiopatía coronaria, los análisis recientes confirman que este incremento se presenta principalmente en mujeres mayores y en aquellas en las que ya han transcurrido varios años después de la menopausia. Estos hallazgos no respaldan el papel de la TH en la prevención de las enfermedades cardiacas, pero ofrecen reafirmación en cuanto a la seguridad de su uso para accesos repentinos de calor o bochornos, y diaforesis nocturna, en mujeres por lo demás saludables durante la transición hacia la menopausia. Una razón por la cual se recomienda el tratamiento de corta duración es el aumento de riesgo de cáncer mamario con el uso prolongado. La terapia hormonal previene y trata la osteoporosis pero en muy contados casos se usa por sí sola para esta indicación. Si únicamente se presentan síntomas vaginales se prefiere una terapia local de estrógenos de dosis baja. Las contraindicaciones del uso de la TH incluyen cáncer mamario o endometrial, enfermedad cardiovascular, trastornos tromboembólicos, y enfermedad hepática activa. Para las mujeres con riesgo, o en mayor riesgo de sufrir estos padecimientos, se deben aconsejar alternativas a la TH. Debe suministrarse la dosis efectiva mínima de estrógenos por el mínimo periodo necesario, ya que los riesgos crecen con el aumento de la edad, el tiempo desde el cual se presentó la menopausia, y la prolongación de su uso. Las mujeres deben ser informadas acerca de los beneficios y riesgos potenciales de todas las opciones terapéuticas, y la atención debe individualizarse de acuerdo con la historia clínica, necesidades, y preferencias de la mujer. (Obstet Gynecol 2010;115:839–55) _______________________________________________________________________________________________ Del Departamento de Obstetricia, Ginecología y Biología Reproductiva, de la Escuela de Medicina de Harvard, y Servicio Vincent de Obstetricia y Ginecología, Hospital General de Massachusetts, Boston, Massachusetts. Existe educación médica continua relacionada con este artículo, disponible en http://links.lww.com/AOG/A166.

Shifren

YAW 10A_______DeclaraLa Dra. ShifrenInglaterAlemanino inform_______© 2010 ISSN: 00______________________________________________________________________________________________________________

a mujer en el mundo desarrollado tiene la posibilidad de que más de la tercera parte de su vida transcurra después de la menopausia, de manera que los síntomas que lo acompañan y la morbilidad asociada al envejecimiento son de creciente importancia para la salud femenina. siasmo por el uso de la terapia estrogénica (TE) para el tratamiento de los síntomas de la ausia ha variado ampliamente durante los últimos cincuenta años. En los años sesenta se ibían inicialmente los estrógenos como tratamiento efectivo para síntomas vasomotores. l final de esa década las indicaciones del uso de estrógenos se extendieron con el objeto de r el permanecer “femenina para siempre” como lo popularizó el libro de Robert Wilson, MD.1 nopausia se describió como una deficiencia hormonal prevenible y se dijo lo siguiente acerca

Autor correspondiente: Jan L. Shifren, MD, Massachusetts General Hospital, Vincent Obstetrics and Gynecology Service,55 Fruit Street, , Boston, MA 02114; email: [email protected].

__________________________________________________________________________________________________________ ción Financiera

presta sus servicios como miembro de la junta científica consultiva para los Institutos de Investigación de Nueva ra. Ha sido consultora de estudios de investigación para Eli Lily & Co. (Indianápolis, Indiana) y Boehringer Ingelheim (Ingelheim, a).También ha recibido apoyo para investigación de parte de Proctor & Gamble Pharmaceuticals (Cincinnati,Ohio). El otro autor ó de conflicto potencial de interés alguno.

_____________por The Amer29‐7844/10

e Schiff Terapia Hormonal 1 © 2010 The American College of Obstetricians and Gynecologists.

El entumenopprescrPara eabarcaLa me

L____________________________________________________________________________________________

ican College of Obstetricians and Gynecologists. Publicado por Lippincott Williams & Wilkins.

___

de las mujeres que usaban TE: “En lugar de ser condenadas a ser testigos de la muerte de su propia femineidad, permanecerán plenamente femeninas—física y emocionalmente—mientras vivan... La menopausia es curable.” El uso de estrógenos para los síntomas de la menopausia declinó a mediados de la década de los setenta, cuando el cáncer endometrial se vinculó al uso de estrógenos sin oposición, pero volvió a aumentar nuevamente en los años ochenta, cuando se determinó que la adición de progestina tenía un efecto protector, al mismo tiempo que se identificó también la prevención de la osteoporosis como un importante beneficio de la TE.

Las indicaciones de la terapia hormonal (TH) se extendieron después gradualmente, más allá del tratamiento de los síntomas menopáusicos, para incluir la prevención de padecimientos relacionados con el envejecimiento. Una serie de estudios observacionales bien diseñados identificaron una reducción significativa en el riesgo de cardiopatía coronaria (CHD, por sus siglas en inglés) en usuarias de TH; y puesto que la enfermedad cardiovascular es la que más causa mue ecuencia para la prevencrtes entre las mujeres, la TH se empezó a recomendar con fr ión de estas enfermedades en la mujer postmenopáusica, aún en ausencia de síntomas vasomotores.

Con la primera publicación de los resultados del estudio de Women’s Health Initiative (WHI) (o Iniciativa para la Salud de la Mujer) en 2002, el uso de la TH declinó dramáticamente. El estudio aleatorio controlado de la WHI captó aproximadamente a 16,000 mujeres en todo el país, entre los 50 y 79 años, con un promedio de edad de 63 años. El objetivo principal del estudio era determinar si la terapia combinada de estrógenos y progestina prevenía la cardiopatía. Se diseñó un índice global, equilibrando los riesgos y beneficios, para incluir la CHD, cáncer de mama, accidente vascular cerebral, embolia pulmonar (EP), cáncer de endometrio, cáncer colorrectal, fractura de cade

ra, y muerte por otras causas. Aproximadamente 11,000 mujeres histerectomizadas

participaron en un estudio separado de la WHI y se asignaron al azar ya fuera a TE sola o a placebo. Aunque los médicos clínicos critican la predominancia de mujeres añosas en los estudios de la

WHI, es importante darse cuenta de que estos estudios no fueron diseñados para examinar los riesgos y beneficios del uso de la TH en mujeres sintomáticas en la menopausia temprana. Dados los resultados positivos de los estudios observacionales, el equilibrio de riesgos y beneficios del uso de la TH necesitaba ser abordado en mujeres mayores, con un aumento en el riesgo de CHD, quepudieran beneficiarse sobre todo de una estrategia preventiva.

El estudio WHI de la terapia combinada de estrógenos y progestina comparada con placebo mostró que la terapia combinada de estrógenos y progestina no sólo no prevenía la enfermedad cardiaca en mujeres saludables, sino que de hecho daba como resultado un ligero aumento del riesgo,2 y los resultados indicaron que la TH no debería iniciarse ni continuarse con fines primarios de prevención de CHD. Aunque esta fue la principal conclusión del estudio, los resultados cond s ujeron a la restricción del uso de la TH aún para mujeres saludables con síntomas vasomotoremolestos durante la menopausia.

Recientemente, el reanálisis de datos de la WHI ha confirmado que el incremento de riesgo de CHD se presenta principalmente en mujeres mayores y en casos en que ya han transcurrido varios años después de la menopausia. En un análisis secundario de datos de los estudios combinados de la WHI, no se observó un incremento en el riesgo de CHD en mujeres entre los 50 y 59 años de edad, ni en aquellas dentro de un periodo de 10 años después de la menopausia.3 Aunque los accidentes vasculares cerebrales aumentaron con la TH, independientemente de la edad o de los años a partir de la aparición de la menopausia, el riesgo excedente absoluto de accidente vascular cerebral en las mujeres más jóvenes fue mínimo. Estos datos no respaldan el papel de la TH en la prevención de la enfermedad cardiaca, pero sí reafirman la seguridad cardiovascular del uso de la TH para accesos de calor o bochornos molestos, y diaforesis nocturna, en mujeres por demás saludables en el momento de la transición a la menopausia.

Los principales problemas de salud en la mujer menopáusica incluyen síntomas vasomotores, atrofia urogenital, osteoporosis, enfermedad cardiovascular, cáncer, trastornos cognoscitivos y del estado de ánimo (Fig. 1). Cada uno de estos problemas será revisado de manera particular, abordando el papel de la TH y sus alternativas. Dados los actuales hallazgos y a raíz del reciente eanálisis de la WHI, específicamente respecto al efecto del tiempo de iniciación de la TH sobre el iesgo de CHD, parece apropiado evaluar nuevamente el manejo clínico de la menopausia. rr PROBLEMAS DE SALUD DE LA MUJER MENOPÁUSICA Y OPCIONES TERAPÉUTICAS

Shifren e Schiff Terapia Hormonal 2 © 2010 The American College of Obstetricians and Gynecologists.

Síntomas Vasomotores Los síntomas vasomotores, que incluyen tanto accesos de calor o bochornos, como diaforesis nocturna, son la razón primaria por la cual las mujeres buscan atención en el momento de la menopausia. Estos síntomas son por lo general disruptivos, interfieren con las actividades diarias,

el trabajo, y el sueño.4 Los síntomas vasomotores afectan hasta un 80% de las mujeres y por lo regular inician en la perimenopausia.5 Aunque la mayoría experimentará bochornos por 6 meses a 2 años, con una mejoría en cuanto a frecuencia y severidad al pasar el tiempo, algunas mujeres sufren por muchos años de síntomas molestos que afectan su bienestar y calidad de vida.6

Los antecedentes raciales y étnicos tienen influencia sobre la posibilidad de la aparición de síntomas vasomotores. En el Estudio sobre Salud de la Mujer en toda la Nación, o Study of Women’s Health Across the Nation, las mujeres japonesas y chinas reportaban síntomas vasomotores con menos frecuencia, en comparación con las mujeres blancas; mientras que las afro‐americanas los padecían más.7 Otros factores asociados a bochornos en este y otros estudios incluyen un alto índice de masa corporal, tabaquismo, y menor actividad física.8 Los bochornos son también mucho más teral, frecuentes en mujeres con menopausia quirúrgicamente inducida por ooforectomía bilaen comparación con las que llegan a la menopausia de manera natural.

Los mecanismos fisiológicos fundamentales de los accesos repentinos de calor no están completamente descritos. Parecen ser el resultado de deprivación de estrógenos, más que simplemente de bajos niveles de éstos. Un evento central, probablemente iniciado en el hipotálamo lleva a un aumento de la temperatura corporal central, de la tasa metabólica, y de la temperatura de la piel, dando como resultado vasodilatación periférica y sudoración, que producen enfriamiento. Este evento central puede ser causado por activación noradrenérgica, serotoninérgica, o dopaminérgica. Aunque a menudo ocurre una elevación de la hormona luteinizante (HL) en el momento de un bochorno, esto no es una causa ya que los síntomas vasomotores se presentan en mujeres a quienes les ha sido extirpada la glándula pituitaria. En las mujeres postmenopáusicas sintomáticas, los bochornos son posiblemente desencadenados por pequeños aumentos de la emperatura corporal central dentro de una estrecha zona termoneutral.9 Se desconoce la manera xacta en que los estrógenos y las terapias alternativas actúan en la modulación de estos eventos. te Opciones Terapéuticas Terapia Hormonal La TE sistémica es el tratamiento más efectivo para los síntomas vasomotores, y la única terapia actualmente aprobada por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) para esta indicación. Una revisión de Cochrane de estudios aleatorios doble ciegos placebo‐control de TH oral concluyó que la TH es altamente efectiva en el alivio de los bochornos y diaforesis nocturna. La frecuencia de los bochornos se redujo 75%, y la severidad disminuyó también.10 El abandono del tratamiento por efectos secundarios sólo aumentó marginalmente en los grupos con TH.

Al existir una mayor conciencia de los riesgos de la TH, se han desarrollado y aprobado muchos productos de TH de dosis baja para el alivio de los síntomas en las mujeres postmenopáusicas. Un estudio aleatorio doble ciego examinó la eficacia y seguridad de dosis bajas de estrógenos conjugados combinados con acetato de medroxiprogesterona y encontró que las dosis más bajas aliviaban los síntomas vasomotores y la atrofia vaginal tan efectivamente como las dosis estándar.11 Las dosis de estrógenos conjugados de 0.45 y 0.3 mg/d, con y sin acetato de medroxiprogesterona concurrente redujo significativamente la frecuencia y severidad de los bochornos, comparadas con placebo, en la tercer semana de tratamiento. No se observaron diferencias significativas entre estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona 0.625/2.5 y cualquiera de los grupos de menor dosificación de estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona (0.45/1.5, 0.3/1.5), aunque el estrógeno conjugado de baja dosis sin acetato de medroxiprogesterona (0.45, 0.3) no fue tan efectivo como los estrógenos conjugados de dosis estándar (0.625) o las combinaciones de baja dosis de estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona. Esto se puede deber a que el acetato de medroxiprogesterona tiene un efecto independiente sobre la reducción de los bochornos.12 Los efectos secundarios, incluyendo dolor en las mamas y sangrado vaginal, fueron más frecuentes en mujeres asignadas al azar a TH, comparados con placebo, y en general más frecuentes con estrógenos conjugados de dosis más alta (0.625) que con dosis menores.

Las dosis bajas de estradiol (E2) transdérmico también tratan con efectividad los bochornos. Además de las dosis estándar de 0.1 y 0.05 mg/día, los parches con dosis más bajas de E2, con 0.025 e incluso 0.014 mg/día, reducen significativamente tanto la frecuencia como la severidad de los síntomas vasomotores, comparadas con placebo.13 Respecto al E2 oral, en un estudio controlado de m te ujeres con bochornos moderados a severos, el E2 oral de 0.5 y 1 mg/día fue significativamenmejor que el placebo en reducir los síntomas, mientras que el E2 de 0.25 mg/día fue inefectivo.14

Los anticonceptivos orales son una forma alternativa de TH para el control de bochornos en mujeres perimenopáusicas saludables, no fumadoras, con los beneficios adicionales de la anticoncepción y el manejo del sangrado irregular.


Aunque la TE o la terapia combinada de estrógenos y progestina pueden estar contraindicadas para algunas mujeres, la terapia sólo con progestina trata de manera efectiva los bochornos y puede mantenerse como una opción. Así mismo, el acetato de medroxiprogesterona, disponible tanto por vía oral como en inyección intramuscular cada 3 meses, trata con efectividad los síntomas vasomotores.12,15 En un estudio de 6 meses de mujeres con cáncer de mama, el acetato de megestrol (20 mg) dio como resultado una reducción de 75% o más de los bochornos en las mujeres tratadas, iendo significativamente mayor que lo observado con placebo;16 aunque las progestinas en general o se aconsejan para mujeres con historia de cáncer mamario. sn Alternativas a la Terapia Hormonal Existen otras opciones disponibles para las mujeres que no son candidatas a la TH o que prefieren otras alternativas. Las mujeres experimentan menos bochornos en un clima más fresco,17 de manera que se debe animar a las pacientes sintomáticas a utilizar ropa ligera, con varias prendas que se puedan ir quitando, mantener el termostato en temperatura baja, y utilizar ventiladores portátiles en el escritorio y al lado de la cama. Puesto que un índice de masa corporal mayor es un factor de riesgo para los bochornos,7 debe aconsejarse la pérdida de peso para mujeres con sobrepeso como un abordaje saludable para reducirlos. Por otra parte, la incidencia de trastornos tiroi deos aumenta a medida que la mujer envejece; por lo tanto, deben hacerse pruebas de funcióntiroidea, especialmente si los síntomas vasomotores son atípicos o resistentes al tratamiento.

El uso de medicina complementaria y las prácticas y productos alternativos está aumentando en los Estados Unidos, con aproximadamente 76% de mujeres entre los 45–65 años de edad que informan utilizar una terapia alternativa.18 Una terapia popular complementaria y de medicina alternativa, la acupuntura, ha mostrado reducir los síntomas vasomotores en varios estudios, aunque el abordaje de la medicina tradicional china puede ser no más efectivo que las técnicas superficiales o “sham” de uso de agujas.19 Los fitoestrógenos, sustancias derivadas de los vegetales con propiedades estrogénicas, disminuyen la severidad y frecuencia de los bochornos, pero la mejoría de los síntomas no es superior a la que se observa con el tratamiento con placebo.20 El cohosh negro es otro tratamiento alternativo popular para síntomas vasomotores, con eficacia bastante similar a la del placebo.21 La vitamina E (800 unidades internacionales/día), aunque a menudo se recomienda, sólo redujo mínimamente los bochornos en un estudio cruzado aleatorio placebo‐control.22

Varios medicamentos que alteran las vías de los neurotransmisores centrales reducen también los síntomas vasomotores. Los agentes que disminuyen el tono noradrenérgico central, como la clonidina, disminuyen los bochornos, aunque la magnitud del efecto no es substancial. Los inhibidores selectivos de recaptación de la serotonina/norepinefrina se han convertido en el principal soporte del tratamiento no hormonal de los bochornos, aunque ninguno ha sido aprobado por la FDA con este fin. En estudios aleatorios doble ciegos, tanto la paroxetina como la venlafaxina23 redujeron significativamente los bochornos en mujeres menopáusicas sintomáticas, superando al placebo. Los efectos secundarios de estos agentes pueden incluir dolor de cabeza, resequedad de boca, náusea, insomnio, y disfunción sexual. La gabapentina, un análogo del ácido γ‐aminobutírico, aprobado para el tratamiento de convulsiones, ha demostrado reducir la frecuencia y severidad de los bochornos significativamente más que el placebo en varios estudios aleatorios doble ciegos.24 Los efectos secundarios incluyen mareo, somnolencia, y desorientación. No hay estudios disponibles a largo plazo de estos agentes para el tratamiento de síntomas vasomotores.

Las mujeres a las que principalmente les afectan la diaforesis nocturna y la interrupción del sueño pueden beneficiarse probando una medicación para dormir. El antihistamínico hidrocloruro de difenhidramina puede servir como un auxiliar del sueño de bajo costo y sin prescripción médica. En un estudio doble ciego, placebo‐control de mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas, el tratamiento prescrito para insomnio con eszopiclona mejoró significativamente el sueño y tuvo un efecto positivo sobre el estado de ánimo, calidad de vida, funcionamiento al siguiente día, y síntomas relacionados con la menopausia.25 Al tomar una decisión entre las intervenciones disponibles para los síntomas vasomotores, deberían procurarse primero las opciones más seguras, como los cambios en el estilo de vida, y de ahí proceder a los tratamientos de prescripción, según sea necesario (Fig. 2). La preferencia de la paciente, severidad de los síntomas, efectos secundarios, la presencia de otras condiciones, tales como depresión, influenciarán las opciones terapéuticas. l Cuadro 1 ofrece una sinopsis de las opciones de tratamiento de los síntomas vasomotores. yE


Atrofia Urogenital La resequedad vaginal y sus síntomas asociados son una cuestión importante de salud que afecta hasta un 75% de las mujeres postmenopáusicas.26 La atrofia urogenital es principalmente el resultado de la deficiencia de estrógenos que origina síntomas tanto vaginales como urinarios, incluyendo resequedad vaginal, prurito, sangrado, dispareunia, disuria, urgencia urinaria, e infecciones recurrentes del tracto urinario. A la examinación, los cambios presentes pueden incluir petequias, eritema, palidez, pérdida de elasticidad y pliegues rugosos, disminución de secreciones, y acortamiento y estrechamiento de la vagina. El pH vaginal aumenta, alterando la flora vaginal. En ontraste con los bochornos, que se alivian con el tiempo, la atrofia urogenital es generalmente rogresiva en ausencia de tratamiento. cp Opciones Terapéuticas Terapia Hormonal La TE [terapia estrogénica] sistémica es muy efectiva para el alivio de la resequedad vaginal, dispareunia, y síntomas asociados. Cuando no están presentes los síntomas vasomotores, es preferible utilizar dosis bajas de estrógenos aplicados vaginalmente, en lugar de TE sistémica, por la mínima absorción sistémica y mayor seguridad. Una revisión de Cochrane de 19 estudios con más s,

de 4,000 mujeres confirmó que las prescripciones de estrógenos vaginales (incluyendo cremaanillos, y óvulos) fueron igualmente efectivas en el tratamiento de los síntomas de atrofia vaginal.27

Las dosis bajas de estrógenos en crema (0.5 g) son efectivas cuando se usan una a tres veces a la semana solamente.28 Un óvulo vaginal de E2 (25 microgramos) aplicado dos veces por semana puede ser menos incómodo y más fácil de utilizar que los estrógenos en crema. También existen los anill ía), que os vaginales con contenido de estrógenos de liberación sostenida (7.5 microgramos/dse colocan en la vagina cada 3 meses y lentamente liberan una dosis baja de E2 [estradiol].29

Los estudios acerca de los óvulos y anillos vaginales han confirmado la integridad del endometrio después de un año de tratamiento, pero no se cuenta con estudios acerca de los efectos a largo plazo de dosis vaginales bajas de TE sobre este tejido. A las mujeres que usan TE vaginal se les debe indicar que reporten cualquier sangrado vaginal, el cual debe evaluarse concienzudamente. Por lo general no se prescriben progestinas a mujeres que utilizan sólo productos de estrógenos vaginales de dosis baja.

Los estrógenos vaginales de dosis baja tienen una absorción sistémica minima, de manera que siguen siendo una opción efectiva para tratar la atrofia urogenital en mujeres en las que la TE sistémica puede estar contraindicada, incluyendo aquellas en riesgo o alto riesgo de enfermedad cardiovascular. Los estudios acerca de los anillos y óvulos vaginales de baja dosis de estrógenos confirman un aumento medible en el E2 sérico y niveles de estrona, pero estos niveles permanecen dentro o cerca del rango normal para mujeres postmenopáusicas.30 En cuanto a la administración de estrógenos en crema, existen datos limitados sobre las concentraciones resultantes de estrógeno sérico. Existe una mayor preocupación al considerar la TE vaginal para mujeres con historia de cáncer mamario. La eficacia comprobada de los agonistas/antagonistas de estrógenos (eg, tamoxifen, raloxifen) y los inhibidores de la aromatasa en la prevención y tratamiento del cáncer de mama confirma la importancia de minimizar la exposición a estrógenos en mujeres de alto riesgo. Aunque un estudio observacional de mujeres con historia de cáncer de mama no mostró diferencias significativas en la sobrevivencia libre de enfermedad con el uso de estrógenos vaginales,31 el estudio era pequeño y ninguna mujer se encontraba utilizando inhibidores de la aromatasa. Puesto que los inhibidores de la aromatasa son efectivos reduciendo profundamente los niveles circulantes de E2, los pequeños incrementos en E2 sérico observados con TE vaginal de dosis baja, aunque se mantienen dentro del rango postmenopáusico, pueden ser clínicamente significativos en este grupo

ticular (Fig. 3).32 de mujeres en par

Incontinencia Aunque la incontinencia es un problema significativo para la mujer mayor, el efecto de la deficiencia de estrógenos sigue sin aclararse. Mientras que algunos estudios sugieren una mejoría de la incontinencia con TH, los estudios clínicos de la WHI reportan que la TE sistémica y la terapia combinada de estrógenos y progestina aumentan la incontinencia tanto por estrés como por urgencia en mujeres postmenopáusicas.33

La TE vaginal reduce los síntomas urinarios por irritación, tales como la frecuencia y urgencia, y ha demostrado disminuir la incidencia de infecciones recurrentes del tracto urinario en mujeres postmenopáusicas.34


Alternativas a la Terapia Hormonal Los humectantes vaginales disponibles sin prescripción son una alternativa no hormonal efectiva para reducir los síntomas cuando se presenta atrofia urogenital.35 Mejoran y mantienen la lubricación vaginal cuando se utilizan regularmente, de manera que deben aplicarse a la hora de acostarse, varias veces por semana; no sólo antes de la actividad sexual.

Estos productos alivian los síntomas de la resequedad vaginal aún en mujeres sin vida sexual activa. Cuando se presenta dispareunia, deben usarse lubricantes solubles en agua en el momento de la actividad sexual, además del uso frecuente de humectantes vaginales. La actividad sexual regular también es importante para mantener la salud vaginal en las mujeres postmenopáusicas. Así mismo, las mujeres que experimentan dispareunia pueden preferir ampliar sus opciones incluyendo actividades sexuales sin penetración.

Osteoporosis La osteoporosis o disminución de la masa ósea afecta un estimado de 44 millones de estadounidenses, 80% de los cuales son mujeres.36 Durante la menopausia, existe una fase de pérdida ósea rápida por un periodo de 5–7 años, durante el cual la densidad de la columna puede disminuir 15–30%. La pérdida ósea continúa después con el envejecimiento, pero a una tasa mucho más lenta. Como la terapia con mucha frecuencia beneficia a quienes están en más alto riesgo, es importante examinar los factores de riesgo respecto a la osteoporosis al tomar decisiones de tratamiento, y considerar el examen de densidad mineral ósea (BMD por sus siglas en inglés) para las mujeres en alto riesgo. Los factores no modificables incluyen la edad, raza asiática o blanca, antecedentes familiares, historia de una fractura anterior, menopausia temprana, y ooforectomía previa. Los factores de riesgo modificables incluyen un bajo peso corporal, ingesta disminuida de calcio y de vitamina D, tabaquismo, y un estilo de vida sedentario. Las condiciones médicas asociadas a un aumento de riesgo de osteoporosis incluyen anovulación durante la edad reproductiva (p. ej., causada por un trastorno alimenticio o exceso de ejercicio), hipertiroidismo, hipe de rparatiroidismo, enfermedad renal crónica, y enfermedades que requieren el uso sistémico corticosteroides.

Las medidas de densidad mineral ósea se pueden utilizar para diagnosticar la osteoporosis, predecir el riesgo de fracturas, e identificar mujeres que se beneficiarían con intervenciones terapéuticas. La absorciometría dual con rayos x de cadera y columna es la técnica primaria para la evaluación de la BMD. La densidad mineral ósea se expresa como un puntaje T, que es el número de desviaciones estándar de la media para una mujer saludable joven. Una calificación T por encima de ‐1 se considera normal, un valor entre ‐1 y ‐2.5 denota baja masa ósea, y una calificación por debajo de ‐2.5 indica osteoporosis.37 La evaluación de la BMD mediante absorciometría con rayos X se recomienda para todas las mujeres de 65 años de edad y más, y para mujeres postmenopáusicas más jóvenes cuando existe preocupación basada en factores clínicos de riesgo.38 Se puede asumir osteoporosis en cualquier mujer postmenopáusica con una fractura por traumatismo leve.

Aunque existe una estrecha relación entre la BMD y el riesgo de fracturas, la edad de una mujer, su estado general de salud, y peligro de caídas, tienen una influencia significativa sobre este riesgo. La herramienta FRAX es una evaluación muy útil de riesgo de fracturas en línea, que permite obtener la probabilidad de una fractura osteoporótica mayor para una mujer en particular, a 10 años (www.sheffield.ac.uk/FRAX).39 Basándose en un análisis de costo‐efectividad,40 se recomienda tratamiento farmacológico cuando el riesgo a 10 años de una fractura de cadera supera el 3%, ó el de una fractura osteoporótica mayor supera el 20%.


Opciones Terapéuticas La orientación proporcionada a las mujeres en cuanto a alterar factores de riesgo modificables es importante tanto para la prevención como para el tratamiento de la osteoporosis. Muchas mujeres tienen dietas deficientes en calcio y vitamina D y pueden beneficiarse con cambios dietéticos y suplementación, ya que una cantidad adecuada de calcio y vitamina D reduce la pérdida ósea y puede incluso evitar fracturas en mujeres mayores. La mujer postmenopáusica debe recibir 1,200–1,500 mg de calcio y 800–1,000 unidades internacionales de vitamina D diariamente. Esto puede lograrse mediante la dieta o con suplementos de vitaminas y minerales. Reducir el riesgo de osteoporosis es otro de los muchos beneficios de dejar de fumar y del ejercicio regular. Deben aconsejarse estrategias para evitar caídas y reducir las lesiones relacionadas con las mismas para todas las mujeres en riesgo de fractura. Esto puede incluir la instalación de agarraderas en los baños, alfombrar escaleras, utilizar luces de noche, y usar ropa acolchada o protectores de cadera. Instituir la terapia farmacológica está indicado para todas las mujeres con osteoporosis, y para

aquéllas con baja masa ósea y factores de riesgo adicional (ver FRAX en el párrafo previo). Las terapias medicamentosas para la prevención y tratamiento de la osteoporosis consisten principalmente en fármacos antiresorcivos que reducen la pérdida ósea, y agentes anabólicos que estimulan la formación de nuevo hueso. Terapia Hormonal La terapia hormonal es efectiva tanto para prevenir como para tratar la osteoporosis. En estudios observacionales, la TH reduce las fracturas asociadas a osteoporosis en aproximadamente 50% cuando se inicia poco después de la menopausia y se continúa por un periodo prolongado, y reduce significativamente las tasas de fractura en mujeres con enfermedad establecida.41 Los estudios controlados de la WHI confirmaron una notoria reducción del 33% en fracturas de cadera en mujeres sanas postmenopáusicas que estaban recibiendo TH después de un seguimiento promedio de 5.6 años.42 Cabe hacer notar que la reducción de fracturas de cadera no se limitó a mujeres con osteoporosis, como en las investigaciones con otros agentes farmacológicos. Los estudios demuestran que aún las dosis muy bajas de TE (E2 oral de 0.25 mg/día, estrógenos conjugados 0.3 mg/día, E2 transdérmico 0.014 y 0.025 mg/día), combinadas con calcio y vitamina D, producen aumentos significativos en la BMD en comparación con placebo.43,44

Desafortunadamente, el aumento de BMD y la reducción de fracturas observadas con TH no perduran después de descontinuar la terapia. Los datos del estudio de cohorte longitudinal de la National Osteoporosis Risk Assessment (o Evaluación Nacional de Riesgo de Osteoporosis) confirman una pérdida ósea rápida luego de interrumpir la TH; de manera que las mujeres que la han descontinuado por más de 5 años tienen BMDs similares a las que nunca la utilizaron. Además, las actuales usuarias de TH en el estudio de Evaluación Nacional de Riesgo de Osteoporosis tuvieron un 40% de reducción en fracturas de cadera, que las antiguas usuarias perdieron.45 Por lo tanto, el iesgo de fractura y la posible necesidad de una terapia alternativa debe evaluarse cuando las ujeres descontinúan la TH.

rm Alternativas a la Terapia Hormonal Los bisfosfonatos, incluyendo el alendronato, risedronato, ibandronato, y ácido zoledrónico, inhiben específicamente la resorción ósea y son altamente efectivos tanto para la prevención como para el tratamiento de la osteoporosis.46,47 Se debe instruir a las pacientes para que tomen estos medicamentos con el estómago vacío y un vaso de agua grande, y permanezcan en posición vertical por al menos 30 minutos. La administración una vez a la semana de alendronato o de risedronato y el uso mensual de ibandronato o risedronato es terapéuticamente equivalente a una dosificación diaria, y más conveniente para las pacientes. La administración anual de una infusión intravenosa única de 15‐minutos de ácido zoledrónico da como resultado una mejoría significativa de la BMD y reducciones de fracturas tanto vertebrales como de cadera.48 Los efectos secundarios incluyen malestar gastrointestinal y dolor musculoesquelético. Un riesgo poco común del uso de bisfosfonato es la ulceración esofágica, y en casos excepcionales puede presentarse osteonecrosis de mandíbula. Aunque ha surgido preocupación acerca de la supresión del remoldeo óseo con el uso prolongado de bisfosfonato, los estudios aleatorios doble ciegos confirman la seguridad y eficacia continua por más de 10 años de tratamiento.49

Los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno son compuestos que actúan como agonistas y antagonistas de los estrógenos, dependiendo del tejido. El raloxifen es un agonista/antagonista de estrógenos aprobado para la prevención y tratamiento de la osteoporosis.50 El raloxifen evita fracturas vertebrales en mujeres con baja masa ósea y osteoporosis, aunque no parece reducir el riesgo de fracturas no vertebrales, incluyendo fracturas de cadera. También disminuye el riesgo de cáncer invasivo de mama en mujeres postmenopáusicas,51 de manera que es una opción particularmente apropiada de tratamiento para las mujeres en mayor riesgo tanto de fracturas como de cáncer de mama; sin embargo, los eventos veno sos tromboembólicos aproximadamente se han duplicado en las usuarias de raloxifen, por loque no debe usarse en mujeres con riesgo de estos incidentes.

La hormona paratiroidea (hormona paratiroidea humana recombinante 1–34, teriparatida), administrada por inyección subcutánea diaria, es un tratamiento altamente efectivo para las mujeres osteoporóticas postmenopáusicas con alto riesgo de fracturas. A diferencia de otros agentes aprobados que reducen la resorción ósea, la hormona paratiroidea es un anabólico verdadero, y esto da como resultado un aumento dramático en la BMD vertebral, femoral y corporal total con reducciones significativas en fracturas vertebrales y no vertebrales.52 La calcitonina administrada por atomización nasal o inyección subcutánea es un tratamiento aprobado para la


osteoporosis establecida. Aunque aún no está actualmente aprobado, el denosumab, un anticuerpo monoclonal del activador de los receptores del ligando del factor nuclear‐κB, disminuye el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis cuando se dministra por vía subcutánea dos veces al año durante 36 meses.53 El Cuadro 2 proporciona una eseña de las opciones para la prevención y tratamiento de la osteoporosis. ar Enfermedad Cardiovascular La enfermedad cardiovascular es una cuestión de salud de importancia mayor para la mujer postmenopáusica debido a que es la causa principal de muerte en mujeres, representando aproximadamente 45% de la mortalidad. Los factores de riesgo no modificables incluyen edad y antecedentes familiares. Los factores de riesgo modificables incluyen tabaquismo, obesidad, y un estilo de vida sedentario. Las condiciones médicas asociadas a un aumento en el riesgo de cardiopatías incluyen diabetes, hipertensión, e hipercolesterolemia. La atención integral de la mujer en edad madura debe incluir una entrevista de orientación en la que se analice la reducción de los actores de riesgo modificables y el tratamiento de las condiciones médicas fundamentales sociadas. fa Opciones Terapéuticas Terapia Hormonal En el pasado se creía que la prevención de las cardiopatías era un beneficio potencial de la TH. Los estudios epidemiológicos reportan una reducción de aproximadamente 50% de cardiopatías en mujeres que utilizan TH,54 y se pensó que esta reducción observada de CHD era secundaria a los efectos benéficos de la TH sobre los lípidos,55 y a acciones directas sobre los vasos sanguíneos. Sin embargo los estudios observacionales tienen la tendencia a producir sesgos, y las mujeres que utilizaban TH se encontraban por lo general en un riesgo más bajo de cardiopatías que las no usuarias, un factor de confusión en estudios observacionales conocido como “sesgo del usuario sano”.56

Como se describió previamente, en contraste con los hallazgos de estudios observacionales, el estudio de la WHI con estrógenos más progestina demostró un aumento en el riesgo de CHD en mujeres postmenopáusicas asignadas al azar a terapia combinada de estrógenos y progestina, en comparación con placebo. La duración planeada del estudio fue de 8.5 años, pero se interrumpió luego de 5.2 años cuando la estadística de índice global mostró que los riesgos superaban a los beneficios. Los riesgos (proporción de riesgo) aumentaron para CHD (1.3), cáncer de mama (1.3), accidente vascular cerebral (1.4), y embolismo pulmonar (EP) (2.1), y disminuyeron para fractura de cadera (0.7) y cáncer colorrectal (0.6).2 El riesgo excedente absoluto por 10,000 mujeres‐año atribuible a la TH fue pequeño, con siete eventos más de CHD, ocho accidentes vasculares cerebrales, ocho EPs, y ocho casos de cáncer de mama; seis casos menos de cáncer colorrectal y cinco fracturas de cadera menos.

En el estudio de la WHI de estrógeno sin oposición para mujeres histerectomizadas, también se observó un pequeño aumento de riesgo de accidente vascular cerebral y de eventos venosos tromboembólicos, pero sin incremento de riesgo de CHD ni de cáncer de mama. De manera similar, las fracturas osteoporóticas se redujeron, y no hubo efecto en el cáncer colorrectal.57 Parece ser que el balance de riesgos y beneficios es más favorable para mujeres histerectomizadas que están recib ición

. iendo terapia de estrógenos solos. Se desconoce si esto se debe a efectos adversos de la ad

de progestina o a diferencias fundamentales en las mujeres que se han sometido a histerectomíaUn estudio aleatorio doble ciego de terapia combinada de estrógenos y progestina para la

prevención secundaria de CHD en mujeres con enfermedad preexistente, el Heart and Estrogen Progestin Replacement Study (o Estudio Cardiológico de Reemplazo de Estrógenos /Progestina), tampoco confirmó el papel de la terapia combinada de estrógenos y progestina en la prevención de la cardiopatía. En general, no hubo diferencias significativas en la condición cardiovascular entre mujeres tratadas con terapia combinada de estrógenos y progestina, y placebo,58 aunque hubo una tend


encia significativa de tiempo, con más eventos de CHD en mujeres que usaban terapia combinada de estrógenos y progestina en el año 1; y menos en los años 4 y 5.

Los estudios de la WHI sólo examinaron el tratamiento con una dosis fija de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona. Los efectos de diferentes dosis, de otros estrógenos orales, E2 transdérmico, otras progestinas, o administración cíclica de terapia combinada de estrógenos y progestina, pueden ser distintos, pero la información sobre otros regímenes es muy limitada. Puesto que el E2 transdérmico no produce una dosis hepática inicial alta de hormonas, ya que evita el “efecto hepático de primer paso”, los resultados cardiovasculares pueden ser

diferentes. Esto no fue confirmado en un estudio de TH transdérmica en mujeres con CHD establecida, que identificó un aumento en el riesgo de eventos cardiacos (aunque no esta a dísticamente significativo) en mujeres aleatoriamente asignadas a TH transdérmica, comparadcon placebo.59

Se está llevando a cabo un estudio aleatorio doble ciego, placebo‐control acerca de los efectos de E2 transdérmico, dosis oral baja de estrógenos conjugados, y progesterona micronizada oral cíclica, sobre el grosor medial íntimo de la carótida y acumulación de calcio coronario en mujeres saludables con menopausia reciente.60 Hasta que no estén disponibles los datos de las pruebas aleatorias controladas, el enfoque conservador es asumir que los riesgos de diferentes regímenes de TH son similares.

El sesgo del usuario sano y otros elementos de confusión probablemente explican la diferencia entre los hallazgos de estudios observacionales y los estudios clínicos de la WHI, pero también es posible que el momento de iniciar la TH tenga influencia sobre el riesgo cardiovascular. En contraste con la WHI, la mayoría de las mujeres en los estudios observacionales iniciaron la TH a una edad más temprana y varios años después de la menopausia. Como se mencionó previamente, en un análisis secundario de datos de los estudios combinados de la WHI no se observó un incr ro de emento en el riesgo de CHD en mujeres entre los 50 y 59 años de edad o en aquéllas dentlos primeros 10 años después de la menopausia3 (Tabla 1).

La “hipótesis del momento oportuno” expresa que la TH puede tener un efecto cardiaco benéfico si se inicia tempranamente en la transición a la menopausia, cuando las arterias coronarias están relativamente sanas; pero puede darse un efecto nocivo si se inicia en mujeres mayores, cuando está presente una ateroesclerosis avanzada.61 Esta hipótesis está respaldada por hallazgos de un estudio subordinado del estudio de la WHI con estrógeno sólo en el que las puntuaciones de calcio en las arterias coronarias se midieron en un subgrupo de mujeres entre los 50–59 años de edad al azar. Después de una media de 7 años de tratamiento, la carga de placa calcificada en las arterias coronarias fue más baja en mujeres asignadas al azar a estrógenos, comparada con placebo.62 Las implicaciones de la hipótesis del momento oportuno no son que la TH debería prescribirse para la prevención de CHD en mujeres con menopausia reciente, sino que más bien estas mujeres y sus médicos no necesitan tener una inquietud excesiva respecto a riesgos cardiacos cuando la TH se use por un plazo corto para síntomas vasomotores molestos. Aunque los accidentes vasculares cerebrales aumentaron con la TH independientemente de la edad o años desde la aparición de la menopausia en los estudios de la WHI, el riesgo excedente absoluto de accidente vascular cerebral en la mujer más joven (entre los 50–59 años de edad) fue mínimo: aproximadamente dos casos adicionales por 10,000 personas‐año.3

Además de las cardiopatías y los accidentes vasculares cerebrales, los estudios observacionales y las pruebas clínicas aleatorias demuestran consistentemente un doble o triple incremento de eventos venosos tromboembólicos con el uso de la TH en mujeres postmenopáusicas. Por lo tanto, la TH no debería usarse en mujeres en riesgo de eventos venosos tromboembólicos, incluyendo mujeres con una EP previa, trombosis venosa profunda, o trombofilia conocida; y se debe descontinuar antes de periodos de inmovilización prolongada. Cabe mencionar que en estudios obse s rvacionales, la TE transdérmica no se asocia a un aumento en el riesgo de eventos venosotromboembólicos.63

Los efectos del agonista/antagonista de estrógenos raloxifen sobre eventos coronarios se examinaron en un estudio internacional aleatorio multi‐centro, de aproximadamente 10,000 mujeres postmenopáusicas mayores con CHD o factores múltiples de riesgo. Al compararlo con placebo, el raloxifen no tuvo un efecto significativo sobre eventos coronarios, muerte por cualquier causa, o total de accidentes vasculares cerebrales, aunque el riesgo de accidente vascular cerebral atal y de eventos venosos tromboembólicos incrementó.51 Los riesgos de cáncer invasivo de mama fracturas vertebrales clínicas se redujeron significativamente. fy Alternativas a la Terapia Hormonal Actualmente, la TH no tiene un papel en la prevención de la cardiopatía en mujeres. Ayudar a alterar los factores de riesgo modificables e identificar y tratar la diabetes, hipertensión, e hipercolesterolemia siguen siendo las medidas más efectivas para reducir el riesgo de CHD en la mujer postmenopáusica. Según la American Heart Association, un alto porcentaje de mujeres entre los 45 y 54 años de edad tienen hipertensión (30%), hipercolesterolemia (20%), o pre‐diabetes (27%), fuman (20%), y son obesas (40%). En un estudio aleatorio de intervenciones para la prevención de la diabetes en adultos de alto riesgo, un programa de modificación del estilo de vida con una meta de por lo menos 7% de pérdida de peso, y por lo menos 150 minutos de actividad


física por semana redujo la incidencia de diabetes en 58% y fue más efectivo que la metformina.64 En el estudio prospectivo observacional Nurses’ Health Study (o Estudio de Salud de las Enfermeras), 82% de eventos coronarios en la cohorte del estudio se podrían atribuir a factores de

o modificables.65 riesg

Cáncer de Mama El cáncer de mama es el cáncer más común en las mujeres y es la segunda causa de muerte por cáncer.66 El riesgo de desarrollar cáncer invasivo de mama durante la vida es de 12%; por lo tanto, cualquier terapia que tenga influencia sobre este hecho tendrá un efecto de gran importancia en la salud de la mujer. Los factores de riesgo para el cáncer de mama incluyen la edad, menarca temprana, menopausia tardía, antecedentes familiares, y padecimiento mamario previo. La ooforectomía y un embarazo a término antes de la edad de 30 años están asociados a una reducción del r iesgo. Muchos de estos factores son consistentes con la hipótesis de que una exposiciónprolongada a estrógenos aumenta el riesgo de cáncer de mama.

El uso prolongado de la TH se asocia a un aumento del riesgo de cáncer de mama.67 Los estudios observacionales demuestran un riesgo relativo de aproximadamente 1.3 con el uso prolongado de TH, que se define por lo general como más de 5 años. El estudio aleatorio controlado de la WHI demostró un aumento significativo de 26% en el riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres asignadas a terapia combinada de estrógenos y progestina después de aproximadamente 5 años de uso.2 Cabe señalar que el estudio de la WHI de estrógeno sólo en mujeres, con histerectomía previa no demostró un incremento en el riesgo de cáncer de mama después de un promedio de 7 años de uso de estrógeno.57 Así mismo, los estudios observacionales identifican una reducción del riesgo de cáncer de mama con TE, comparado con terapia combinada de estrógenos y progestina,68 aunque permanece un riesgo asociado. La terapia de estrógeno sólo se relacionó con un aumento significativo de riesgo de cáncer de mama después de 15 años de uso corriente en el Nurses’ Health Study69 y en usuarias actuales en el estudio observacional Million Women de mujeres del Reino Unido.70

Aunque el objetivo primario de las pruebas clínicas de la WHI era evaluar los efectos de la TH sobre el riesgo de CHD, estas pruebas también proporcionaron los primeros datos clínicos de estudios aleatorios sobre la asociación entre TH y riesgo de cáncer de mama. Es interesante señalar que aunque los datos de los estudios observacionales y las pruebas clínicas de WHI tuvieron resultados irregulares respecto al riesgo de CHD, los hallazgos relacionados con cáncer de mama fueron extremadamente consistentes. Se observa un incremento de riesgo de cáncer de mama después de aproximadamente 5 años de uso de terapia combinada de estrógenos y progestina, sin observar aumento de riesgo en usuarias con tratamiento de corta duración o que ya no lo están utilizando. Estos hallazgos deben reafirmar a las mujeres y sus médicos la posibilidad de considerar la TH de corta duración para los bochornos molestos durante el periodo de la transición a la menopausia.

No debe prescribirse la terapia hormonal a mujeres con antecedentes de cáncer; y en los casos de mujeres con alto riesgo únicamente debe utilizarse después de una valoración cuidadosa de riesgos y beneficios potenciales. Un estudio aleatorio del uso de TH en mujeres con historia de cáncer de mama y síntomas vasomotores molestos se interrumpió tempranamente, después de 2 años de seguimiento, cuando se diagnosticaron nuevos eventos de cáncer mamario en mujeres asignadas de manera aleatoria a TH.71 Opciones Terapéuticas Las mujeres postmenopáusicas con un mayor riesgo de cáncer de mama pueden optar por la quimioprevención ya sea con tamoxifen o con raloxifen, que son agonistas/antagonistas de estrógenos aprobados para esta indicación. El tamoxifen reduce aproximadamente 50% el riesgo de cáncer invasivo de mama en mujeres de alto riesgo, y un estudio que compara ambos agentes confirmó una eficacia similar para el raloxifen.72 Tanto el tamoxifen como el raloxifen aumentan el riesgo entre el doble y el triple para eventos venosos tromboembólicos; lo cual es similar al aumento de riesgo observado con TH. El tamoxifen aumenta el riesgo de pólipos endometriales, hiperplasia, y cáncer, mientras que no se observa ningún efecto endometrial con raloxifen.

Se ha demostrado que el estudio anual con mamografía para las mujeres mayores de 50 años educe la mortalidad por cáncer de mama. También se recomienda el autoexamen mensual de los enos. rs


OTROS TIPOS DE CÁNCER Debido a que la mayoría de los cánceres se detectan después de la edad de 50 años, las estrategias de examinación y prevención son importantes en el cuidado de las mujeres postmenopáusicas. Cáncer de Endometrio En los Estados Unidos, el cáncer endometrial es la malignidad ginecológica más común. Afortunadamente, la mayoría de los casos se diagnostican en una etapa temprana y se curan con manejo quirúrgico. Los factores de riesgo del cáncer endometrial incluyen obesidad, hipertensión, diabetes, terapia con tamoxifen, y uso de estrógenos sin oposición. Agregar al menos 13 días de progestina al mes elimina cualquier incremento de riesgo, y el uso concurrente de progestina se recomienda para todas las mujeres no histerectomizadas que usen estrógenos. No se observó diferencia del riesgo de cáncer endometrial con terapia combinada de estrógenos y progestina, comparada con placebo en la WHI.73 Aunque la TH por lo general está contraindicada en mujeres con historia de cáncer endometrial, los datos respaldan el considerar la TH para mujeres altamente

omáticas con antecedentes de cáncer endometrial en etapa temprana.74 sint

Cáncer de Ovario El cáncer de ovario es la quinta causa principal de muerte por cáncer en mujeres estadounidenses. Los factores de riesgo incluyen el incremento de la edad y los antecedentes familiares. Los anticonceptivos orales son protectores en la mujer premenopáusica. No se observó una diferencia significativa en el riesgo de cáncer de ovario con el uso de terapia combinada de estrógenos y progestina comparado con placebo en el estudio aleatorio WHI,73 aunque se notó un pequeño aumento de riesgo con el uso de TH en un estudio prospectivo de gran cohorte.75 A pesar que los atos son limitados, la HT no parece afectar la supervivencia de manera adversa en las obrevivientes de cáncer ovárico. ds Cáncer Colorrectal El cáncer colorrectal es la tercera causa principal de muerte por cáncer en mujeres, y es efectivamente prevenido por la extirpación de adenomas premalignos. El riesgo aumenta con la edad, antecedentes familiares, y padecimientos intestinales inflamatorios. Para aquéllas mujeres con un riesgo promedio, los exámenes se deben iniciar a la edad de 50 años. Se recomienda por lo general la colonoscopía cada 10 años, con un intervalo más corto después de la detección de pólipos. El estudio clínico de la WHI identificó una reducción del riesgo de cáncer colorrectal en mujeres aleatoriamente asignadas a la terapia combinada de estrógenos y progestina, en comparación con placebo, aunque no se observó efecto en el riesgo de cáncer colorrectal en el estudio WHI de estrógeno sólo, en mujeres que se habían sometido a histerectomía. Dados los iesgos conocidos de la TH y de las opciones de exámenes efectivos, la TH no debería usarse para la revención del cáncer colorrectal. rp FUNCIÓN COGNOSCITIVA Aunque muchas mujeres reportan cambios cognoscitivos durante el tiempo de la transición a la menopausia, no se ha identificado claramente una disminución mesurable en las habilidades cognoscitivas con la menopausia, distinta de aquella asociada a la edad. Muchos estudios han examinado los efectos de la TH en una amplia variedad de pruebas cognoscitivas, con resultados variables.76 En general, los efectos positivos de la TH sobre la cognición son más frecuentes en mujeres con síntomas vasomotores, probablemente por el efecto adverso que tiene la disrupción del sueño sobre la atención y la memoria, lo cual mejora al tratar los bochornos.

En cuanto a la demencia, la enfermedad de Alzheimer es la forma más común, y se espera que la cantidad de estadounidenses afectados se duplique a más de 8 millones para el año 2010. Las mujeres están en mayor riesgo que los hombres, y varias pruebas pequeñas y estudios observacionales sugirieron que el uso de TH disminuyó el riesgo de enfermedad de Alzheimer.77 El efecto de la TH sobre la función cognoscitiva en mujeres sin demencia se examinó en el Estudio de Memoria de la WHI, un estudio aleatorio doble ciego placebo‐control de mujeres de 65 años de edad o mayores que participaron en la WHI. En contraste con los hallazgos de estudios observacionales, las mujeres asignadas aleatoriamente a TH en el Estudio de Memoria de la WHI experimentaron un aumento significativo del doble en el riesgo de demencia, siendo la enfermedad de Alzheimer la más común.78 Además, el uso de TH se asoció a un efecto adverso sobre la cognición. Comparando con las mujeres tratadas con placebo, las mujeres en el grupo de TH


tMuvieron una calificación significativamente más baja en el Mini Examen Modificado del Estado ental.79

DEPRESIÓN Y ESTADO DE ÁNIMO La depresión es un importante problema de salud pública con una prevalencia en el curso de la vida de aproximadamente 18%. La mujer está doblemente propensa a ser afectada en comparación con el hombre, y la transición perimenopáusica parece representar un tiempo de mayor vulnerabilidad. En el estudio prospectivo de Salud Femenina de Massachusetts, durante un periodo de aproximadamente 2 años de observación, las mujeres que siguieron estando en la perimenopausia tuvieron una tasa más alta de depresión que las que se encontraban en la premenopausia o la postmenopausia, pero este aumento se atribuyó en gran parte a la presencia de síntomas menopáusicos. En un análisis subsecuente, los niveles de E2 fueron inversamente asociados a las calificaciones de depresión, aunque este hallazgo dejó de ser significativo después de controlar los síntomas.80 Los bochornos, diaforesis nocturna, y problemas para conciliar el sueño se relacionaron estrechamente a la depresión, respaldando sólidamente la hipótesis “dominó” respecto a que los sínto e la mas de la menopausia son la causa de un estado de ánimo más deprimido en esta etapa dvida.

Varios estudios controlados han demostrado que la TH es un tratamiento efectivo para la depresión en las mujeres perimenopáusicas.81,82 La mayoría de estos estudios incluían a mujeres con síntomas vasomotores, de manera que es posible que la mejoría de su estado de ánimo deprimido fuera causado predominantemente por la resolución de los bochornos molestos, diaforesis nocturna, e interrupción del sueño, con la resultante mejoría en la calidad de vida.

Los medicamentos antidepresivos son altamente efectivos en el tratamiento de la depresión y, junto con la psicoterapia y la orientación, deben ser la principal intervención terapéutica para las mujeres con este problema. Las mujeres que presentan síntomas vasomotores molestos y un trastorno asociado del estado de ánimo durante el tiempo de transición a la menopausia pueden optar por probar la TH para el alivio de los síntomas. Aunque la TH no debe considerarse un ratamiento para la depresión, la mejoría de los síntomas concurrentes del estado de ánimo es recuente con la resolución de los bochornos y de la interrupción del sueño. tf OPCIONES TERAPÉUTICAS HORMONALES La terapia hormonal continúa siendo el tratamiento más efectivo para los síntomas vasomotores y la única opción actualmente aprobada por la FDA. Para las mujeres saludables con bochornos molestos, especialmente si son menores de 60 años y se encuentran dentro de un periodo de 10 años a partir de la menopausia, la TH sigue siendo una opción razonable. Debe aconsejarse a las mujeres utilizar la TH en la dosis efectiva mínima por el tiempo más corto posible consistente con los objetivos terapéuticos.76,83 La necesidad de continuar la TH debe ser valorada al menos una vez al año.

Existen muchas opciones disponibles, incluyendo una amplia gama de estrógenos, progestinas, dosis, y vías de administración. La terapia combinada de estrógenos y progestina se recomienda para todas las mujeres no histerectomizadas con el fin de evitar efectos endometriales adversos. El tratamiento puede ser cíclico, con estrógeno diario y progestina durante por lo menos 13 días de cada mes; o de manera combinada continua, con estrógeno y una dosis más baja de progestina diariamente. Los regímenes continuos‐combinados por lo general llevan a la amenorrea, aunque el sangrado repentino puede representar una molestia, especialmente durante el primer año de uso. Las terapias de combinación de baja dosis actualmente disponibles producen una menor incidencia de sangrado y otros síntomas, incluyendo sensibilidad de los senos.84 Las mujeres que utilizan dosis bajas de estrógenos orales o transdérmicos pueden optar por la administración intermitente de progestina, por ejemplo 14 días cada 3–4 meses,85 aunque estos no son regímenes que estén aprobados. El dispositivo intrauterino con contenido de progestina, aprobado para la anticoncepción en mujeres premenopáusicas, ha mostrado proporcionar protección endometrial en mujeres menopáusicas tratadas con estrógenos.86 Se recomienda un aumento de la vigilancia endometrial con estos enfoques, informándo a las mujeres que reporten cualquier episodio de sang


rado no relacionado con el uso de la progestina, y valorando el endometrio mediante ultrasonografía o biopsia si esto ocurriera.

Algunas mujeres pueden preferir la administración transdérmica de E2 mediante parche, gel, o atomización. Al evitar el efecto del primer paso hepático hay una ausencia de cambios en los lípidos, factores de coagulación, y diferentes globulinas de enlace que se observan en la administración oral de estrógenos. Esto puede tener beneficios teóricos para mujeres con hipotiroidismo en reemplazo,

o para aquéllas con baja libido que toman estrógenos orales.87 En contraste con la administración oral, el E2 transdérmico parece no aumentar el riesgo de eventos venosos tromboembólicos o de trast pática ornos vesiculares, aunque sigue estando contraindicado en mujeres con enfermedad heo vesicular activa, o con alto riesgo de eventos venosos tromboembólicos.

Por la popularidad que ha adquirido a través de las publicaciones no profesionales y las estrellas de cine, muchas mujeres están interesadas en usar “hormonas bioidénticas” para el tratamiento de sus síntomas menopáusicos. Bioidéntico no es un término médico, pero por lo general se refiere a hormonas estructuralmente idénticas a las hormonas “naturales” que produce el ovario: E2 y progesterona. Afortunadamente muchos productos de TH bioidéntica están aprobados por el gobierno, con eficacia comprobada y perfiles conocidos de seguridad. Los productos aprobados de E2 tanto orales como transdérmicos se encuentran disponibles bajo prescripción en una amplia gama de dosis. También se encuentra disponible una formulación oral aprobada de progesterona micronizada. Puede causar somnolencia, por lo que debe tomarse a la hora de acostarse. Aunque de significancia clínica desconocida, la progesterona micronizada produce resultados más favorables sobre el perfil de lípidos en comparación con las progestinas sintéticas.55 La North American Menopause Society (o Sociedad Norteamericana de Menopausia) proporciona una tabla que resume todos los productos de TH actualmente aprobados en http://www.menopause.org/htcharts.pdf.

No se conoce absolutamente ningún beneficio y puede haber un posible aumento significativo de riesgo por el uso de formulaciones de TH bioidéntica compuestos a la medida; preparaciones que son mezcladas y empacadas por un farmacéutico, “adaptadas” para una paciente, de acuerdo a las especificaciones de un médico. La pureza, biodisponibilidad, y consistencia de las dosis son inciertas, su seguridad y eficacia no está probada; y normalmente no se les proporciona información de seguridad a las pacientes cuando se preparan estas prescripciones. Tampoco hay evidencia que respalde el uso de alguna forma de medición de hormonas para ajustar las dosis de TH, aunque un nivel sérico de E2 puede ser útil para confirmar una adecuada absorción sistémica en una mujer con síntomas vasomotores persistentes a pesar de una dosis estándar de un régimen de TH aprobado por la FDA. Los niveles salivares de hormonas tampoco proporcionan información til; debe prescribirse entonces la dosis mínima de estrógeno que trate los síntomas de una mujer, on una cantidad de progestina adecuada para proteger el endometrio. úc DESCONTINUACIÓN DE LA TERAPIA HORMONAL Los síntomas vasomotores parecen ser el resultado de la deprivación de estrógenos, más que simplemente de bajos niveles de los mismos. Por lo tanto, si se desea suspender la TH, las dosis deben reducirse lentamente a lo largo de varios meses, porque interrumpir el tratamiento abruptamente puede dar como resultado una reincidencia de los síntomas vasomotores disruptivos. Esta recomendación se basa en la experiencia clínica, porque los datos disponibles de estudios son limitados. Un estudio observacional identificó que no había diferencia entre el éxito de abandonar gradualmente la TH e interrumpirla abruptamente,88 mientras que otro encontró que dejar el tratamiento gradualmente estaba significativamente asociado a calificaciones más bajas de síntomas menopáusicos después de la discontinuación.89 Puesto que el riesgo de cáncer de mama aumenta después de aproximadamente 5 años del uso de terapia combinada de estrógenos y progestina, y el riesgo de enfermedad cardiovascular aumenta al avanzar la edad, se debe animar a las mujeres para que disminuyan su dosis de TH por lo menos anualmente para asegurarse de que estén usando la dosis efectiva mínima, esperando aumentar la posibilidad de una discontinuación exitosa. Algunas pacientes seguirán experimentando síntomas vasomotores severos muchos años después de la menopausia, a pesar de los intentos frecuentes de descontinuar lentamente la terapia. n estos casos se requiere una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios individuales, y lgunas mujeres pueden optar por el uso prolongado. Ea


MENOPAUSIA TEMPRANA Y USO DE TERAPIA HORMONAL Los hallazgos de la mayoría de los estudios clínicos sobre los beneficios y riesgos de la TH en la menopausia son relevantes para las mujeres de 50 años de edad y mayores. Para las que estén experimentando una menopausia temprana, especialmente antes de la edad de 45 años, los beneficios de utilizar TH hasta la edad promedio de la menopausia natural a menudo superarán los riesgos de manera significativa. La gran cantidad de evidencia acerca de la seguridad general de los anticonceptivos orales en mujeres más jóvenes debe ser tranquilizador para aquellas que estén experimentando una menopausia temprana, especialmente dadas las dosis mucho menores de estrógenos y progestina que ofrecen las formulaciones de TH. El tratamiento de los síntomas

vasomotores y la atrofia vaginal, así como el mantenimiento de la BMD, no es sólo importante para las m ue la menopausia tujeres más jóvenes, sino q emprana parece estar asociada a un mayor riesgo de CHD.

En el estudio prospectivo Nurses’ Health Study, que incluyó a aproximadamente 29,000 mujeres durante más de 24 años de seguimiento, comparada con la conservación de los ovarios, la ooforectomía bilateral en el momento de la histerectomía para enfermedad benigna se asoció a una disminución en el riesgo del cáncer mamario y ovárico, pero con un aumento de riesgo de CHD, cáncer de pulmón, y mortalidad por todas las causas.90 Específicamente aquellas mujeres con ooforectomía antes de los 50 años de edad que nunca usaron TE tuvieron un riesgo más alto de CHD. En otro estudio observacional de cohorte, las mujeres que se sometieron a oforectomía bilateral antes de los 45 años de edad experimentaron un aumento en la mortalidad cardiovascular, que no se observó en mujeres tratadas con estrógenos.91 También se ha observado un aumento en l riesgo del deterioro cognitivo o demencia en mujeres que se sometieron a ooforectomía antes de a aparición de la menopausia.92 el CONCLUSIÓN Existen muchas opciones disponibles para atender la calidad de vida y problemas de salud de la mujer menopáusica. La indicación primaria de la TH es proporcionar alivio a los accesos repentinos de calor o bochornos y a los síntomas asociados. La terapia hormonal continúa siendo el tratamiento más efectivo para los síntomas vasomotores y actualmente la única opción aprobada por la FDA. Los beneficios por lo general superan los riesgos para las mujeres saludables con bochornos molestos durante el tiempo de la transición a la menopausia. La terapia hormonal previene y trata la osteoporosis pero muy contadas veces debe usarse sólo para esta indicación si se to s leran bien otras opciones efectivas. Si se elige el tratamiento con estrógenos para síntomavaginales aislados, se recomienda una dosis baja de TE local.

Debe informarse plenamente a las mujeres acerca del objetivo del uso de la dosis efectiva mínima de estrógenos por el tiempo más corto necesario, ya que los riesgos aumentan al avanzar la edad y la duración del uso. Las contraindicaciones de la TH incluyen cáncer de mama o de endometrio, enfermedad cardiovascular, trastornos tromboembólicos, y padecimiento hepático o vesicular activo, por lo que se deben aconsejar alternativas a la TH para las mujeres con riesgo o incremento de riesgo de estos trastornos. Así mismo deben ser informadas de los beneficios y riesgos potenciales de todas las opciones terapéuticas, y la atención debe individualizarse, basándose en la historia médica de la mujer, sus necesidades, y preferencias.


REFERENCIAS 1. Wilson RA. Feminine forever. New York (NY): M. Evans; 1966. 2. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al; Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy ostmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. pJAMA 2002;288:321–33. . Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, Wu L, Barad D, Barnabei VM, et al. Postmenopausal hormone therapy 3and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297:1465–77. . Schiff I, Regestein Q, Tulchinsky D, Ryan KJ. Effects of estrogens on sleep and psychological state of 4hypogonadal women. JAMA 1979;242:2405–7. . Woods N, Mitchell E. Symptoms during the perimenopause: prevalence, severity, trajectory, and significance 5in women’s lives. Am J Med 2005;118:14S–24S. . Oldenhave A, Jaszmann LJ, Haspels AA, Everaerd WT. Impact of climacteric on well‐being: a survey based on 65213 women 39 to 60 years old. Am J Obstet Gynecol 1993;168: 772–80. 7. Gold EB, Sternfeld B, Kelsey JL, Brown C, Mouton C, Reame N, et al. Relation of demographic and lifestyle actors to symptoms in a multi‐racial/ethnic population of women 40–55 years of age. Am J Epidemiol f2000;152:463–73. . Whiteman MK, Staropoli CA, Langenberg PW, McCarter RJ, Kjerulff KH, Flaws JA. Smoking, body mass, and 8hot flashes in midlife women. Obstet Gynecol 2003;101:264–72. . Freedman RR, Subramanian M. Effects of symptomatic status and the menstrual cycle on hot flash‐related 9thermoregulatory parameters. Menopause 2005;12:156–9. 10. Maclennan A, Broadbent J, Lester S, Moore V. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen herapy versus placebo for hot flushes. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 4. Art. No. tCD002978. DOI: 10.1002/ 14651858.CD002978.pub2. 11. Utian WH, Shoupe D, Bachmann G, Pinkerton JV, Pickar JH. Relief of vasomotor symptoms and vaginal trophy with lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate. Fertil Steril a2001;75:1065–79. 2. Schiff I, Tulchinsky D, Cramer D, Ryan KJ. Oral medroxyprogesterone in the treatment of postmenopausal 1symptoms. JAMA 1980;244:1443–5. 3. Bachmann GA, Schaefers M, Uddin A, Utian WH. Lowest effective transdermal 17_‐estradiol dose for relief 1of hot flushes in postmenopausal women: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2007;110:771–9. 4. Notelovitz M, Lenihan JP, McDermott M, Kerber IJ, Nanavati N, Arce J. Initial 17_‐estradiol dose for treating 1vasomotor symptoms. Obstet Gynecol 2000;95:726–31. 15. Loprinzi CL, Levitt R, Barton D, Sloan JA, Dakhil SR, Nikcevich DA, et al. Phase III comparison of epomedroxyprogesterone acetate to venlafaxine for managing hot flashes: North Central Cancer Treatment dGroup Trial N99C7. J Clin Oncol 2006;24:1409–14. 16. Goodwin JW, Green SJ, Moinpour CM, Bearden JD III, Giguere JK, Jiang CS, et al. Phase III randomized lacebo controlled trial of two doses of megestrol acetate as treatment for menopausal symptoms in women pwith breast cancer: Southwest Oncology Group Study 9626. J Clin Oncol 2008; 26:1650–6. 7. Kronenberg F, Barnard RM. Modulation of menopausal hot flashes by ambient temperature. J Therm Biol 11992;17:43–9. 8. Newton KM, Buist DS, Keenan NL, Anderson LA, LaCroix AZ. Use of alternative therapies for menopause 1symptoms: results of a population‐based survey. Obstet Gynecol 2002; 100:18–25. 9. Avis NE, Legault C, Coeytaux RR, Pian‐Smith M, Shifren JL, Chen W, et al. A randomized, controlled pilot tudy of acupuncture treatment for menopausal hot flashes. Menopause 2008;15:1070–8. 1s


20. Krebs EE, Ensrud KE, MacDonald R, Wilt TJ. Phytoestrogens for treatment of menopausal symptoms: a systematic review. Obstet Gynecol 2004;104:824–36. 21. Newton KM, Reed SD, LaCroix AZ, Grothaus LC, Ehrlich K, Guiltinan J. Treatment of vasomotor symptoms of enopause with black cohosh, multibotanicals, soy, hormone therapy, or placebo: a randomized trial. Ann m

Intern Med 2006;145: 869–79. 2. Barton DL, Loprinzi CL, Quella SK, Sloan JA, Veeder MH, Egner JR, et al. Prospective evaluation of vitamin E 2for hot flashes in breast cancer survivors. J Clin Oncol 1998;16: 495–500. 3. Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan JA, Mailliard JA, LaVasseur BI, Barton DL, et al. Venlafaxine in management of 2hot flashes in survivors of breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2000;356:2059–63. 4. Guttuso T Jr, Kurlan R, McDermott MP, Kieburtz K. Gabapentin’s effects on hot flashes in postmenopausal 2women: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2003;101: 337–45. 5. Soares CN, Joffe H, Rubens R, Caron J, Roth T, Cohen L. Eszopiclone in patients with insomnia during 2perimenopause and early postmenopause: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2006;108:1402–10. 26. North American Menopause Society. The role of local vaginal estrogen for treatment of vaginal atrophy in ostmenopausal women: 2007 position statement of The North American Menopause Society. Menopause p2007;14:357–69. 27. Suckling J, Kennedy R, Lethaby A, Roberts H. Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal omen. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 4. Art No. CD001500. DOI: w

10.1002/14651858.CD001500.pub2. 8. Handa VL, Bachus KE, Johnston WW, Robboy SJ, Hammond CB. Vaginal administration of low‐dose 2conjugated estrogens: systemic absorption and effects on the endometrium. Obstet Gynecol 1994;84:215–8. 29. Henriksson L, Stjernquist M, Boquist L, Cedergren I, Selinus I. A one‐year multicenter study of efficacy and afety of a continuous, low‐dose, estradiol‐releasing vaginal ring (Estring) in postmenopausal women with ssymptoms and signs of urogenital aging. Am J Obstet Gynecol 1996;174:85–92. 0. Weisberg E, Ayton R, Darling G, Farrell E, Murkies A, O’Neill S, et al. Endometrial and vaginal effects of low‐3dose estradiol delivered by vaginal ring or vaginal tablet. Climacteric 2005; 8:83–92. 1. Dew JE, Wren BG, Eden JA. Tamoxifen, hormone receptors and hormone replacement therapy in women 3previously treated for breast cancer: a cohort study. Climacteric 2002;5: 151–5. 2. Kendall A, Dowsett M, Folkerd E, Smith I. Caution: vaginal estradiol appears to be contraindicated in 3postmenopausal women on adjuvant aromatase inhibitors. Ann Oncol 2006;17: 584–7. 3. Hendrix SL, Cochrane BB, Nygaard IE, Handa VL, Barnabei VM, Iglesia C, et al. Effects of estrogen with and 3without progestin on urinary incontinence. JAMA 2005;293:935–48. 34. Eriksen B. A randomized, open, parallel‐group study on the preventive effect of an estradiol‐releasing aginal ring (Estring) on recurrent urinary tract infections in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol v1999;180:1072–9. 5. Nachtigall LE. Comparative study: Replens versus local estrogen in menopausal women. Fertil Steril 31994;61:178–80. 6. National Osteoporosis Foundation. Disease statistics. Fast facts. 2004. Available at: www.nof.org. Retrieved 3January 22, 2010. 7. World Health Organization. Assessment of osteoporosis at the primary health care level: summary report 3of a WHO Scientific Group. Geneva: World Health Organization; 2007. 8. National Osteoporosis Foundation. Clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis. 2nd ed. 3Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; 2008.

9. Watts N, Ettinger B, LeBoff M. Perspective: FRAX facts. J Bone Min Res 2009;24:975–9. 3


40. Tosteson AN, Melton LJ III, Dawson‐Hughes B, Baim S, Favus MJ, Khosla S, et al; National Osteoporosis oundation Guide Committee. Cost‐effective osteoporosis treatment thresholds: the United States perspective. FOsteoporosis Int 2008;19: 437–47. 41. Cauley JA, Zmuda JM, Ensrud KE, Bauer DC, Ettinger B; Study of Osteoporotic Fractures Research Group. iming of estrogen replacement therapy for optimal osteoporosis prevention. J Clin Endocrinol Metab T2001;86:5700–5. 42. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, Cummings SR, Jackson RD, LaCroix AZ, et al; Women’s Health Initiative nvestigators. Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density. JAMA I2003;290:1729–38. 3. Prestwood KM, Kenny AM, Kleppinger A, Kulldorff M. Ultralow‐dose micronized 17_‐estradiol and bone 4density and bone metabolism in older women: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:1042–8. 4. Ettinger B, Ensrud KE, Wallace R, Johnson KC, Cummings SR, Yankov V, et al. Effects of ultralow‐dose

1. 4transdermal estradiol on bone mineral density: a randomized clinical trial. Obstet Gynecol 2004;104:443–5 45. Yates J, Barrett‐Connor E, Barlas S, Chen Y‐T, Miller P, Siris E. Rapid loss of hip fracture protection after strogen cessation: evidence from the National Osteoporosis Risk Assessment. Obstet Gynecol 2004;104:440–e6. 46. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett‐Connor E, Musliner TA, et al. Effect of lendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from athe Fracture Intervention Trial. JAMA 1998;280:2077–82. 47. Harris ST, Watts NB, Genant HK, McKeever CD, Hangartner T, Keller M, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a andomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA r1999;282:1344–52. 8. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, et al; HORIZON Pivotal Fracture Trial. Once‐

22. 4yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356:1809– 49. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, et al; Alendronate Phase III steoporosis Treatment Study Group. Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in O

postmenopausal women. N Engl J Med 2004; 350:1189–99. 50. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3‐year andomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA r1999;282:637–45. 51. Barrett‐Connor E, Mosca L, Collins P, Geiger MJ, Grady D, Kornitzer M, et al; Raloxifene Use for the Heart RUTH) Trial Investigators. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in (postmenopausal women. N Engl J Med 2006;355:125–37. 52. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY, et al. Effect of parathyroid hormone 1–34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med (2001;344:1434–41. 3. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, et al; FREEDOM Trial. Denosumab for 5prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756–65. 54. Stampfer MJ, Colditz GA, Willet WC, Manson JE, Rosner B, Speizer FE, et al. Postmenopausal estrogen herapy and cardiovascular disease: ten‐year follow‐up from the Nurses’ Health Study. N Engl J Med t1991;325:756–62. 55. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal omen. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writing Group for the PEPI w

Trial. JAMA 1995;273:199–208.

6. Barrett‐Connor E. Postmenopausal estrogen and prevention bias. Ann Intern Med 1991;115:455–6. 5


57. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, et al; Women’s Health Initiative teering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the SWomen’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701–12. 58. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, et al. Randomized trial of estrogen plus rogestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and pEstrogen/Progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280:605–13. 59. Clarke S, Kelleher J, Lloyd‐Jones H, Slack M, Schofield P. A study of hormone replacement therapy in ostmenopausal women with ischaemic heart disease: the Papworth HRT Atherosclerosis Study. Br J Obstet pGynaecol 2002;109: 1056–62. 0. Harman S, Brinton E, Cedars M, Lobo R, Manson JE, Merriam GR, et al. KEEPS: the Kronos Early Estrogen 6Prevention Study. Climacteric 2005;8:3–12. 1. Manson JE, Bassuk SS. Invited commentary: hormone therapy and risk of coronary heart disease—why 6renew the focus on the early years of menopause? Am J Epidemiol 2007;166:511–7. 2. Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, Carr JJ, Langer RD, Hsia J, et al; WHI and WHI‐CACS Investigators. 6Estrogen therapy and coronary‐artery calcification. N Engl J Med 2007; 356:2591–602. 63. Canonico M, Oger E, Plu‐Bureau G, Conard J, Meyer G, Lévesque H, et al; Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal omen: impact of the route of estrogen administration and progestins—the ESTHER study. Circulation w

2007;115:840–5. 64. Knowler WC, Barrett‐Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, et al; Diabetes Prevention rogram Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or Pmetformin. N Engl J Med 2002; 346:393–403. 5. Stampfer MJ, Hu FB, Manson JE, Rimm EB, Willett WC. Primary prevention of coronary heart disease in 6women through diet and lifestyle. N Engl J Med 2000;343:16–22. 66. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 1999;49:33–64. 67. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological tudies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Collaborative Group son Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet 1997;350:1047–59. 8. Schairer C, Lubin J, Troisi R, Sturgeon S, Brinton L, Hoover R. Menopausal estrogen and estrogen‐progestin 6replacement therapy and breast cancer risk. JAMA 2000;283:485–91. 9. Chen WY, Manson JE, Hankinson SE, Rosner B, Holmes MD, Willett WC, et al. Unopposed estrogen therapy 6and the risk of invasive breast cancer. Arch Intern Med 2006;166:1027–32. 0. Beral V; Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone‐replacement therapy in the 7Million Women Study. Lancet 2003;362:419–27. 71. Holmberg L, Anderson H; HABITS steering and data monitoring committees. HABITS (hormonal eplacement therapy after breast cancer—is it safe?), a randomised comparison: trial stopped. Lancet r2004;363:453–5. 72. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, Cronon WM, Cecchini RS, Atkins JN, et al; National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP). Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing nvasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P‐2 itrial. JAMA 2006;295:2727–41. 73. Anderson GG, Judd HL, Kaunitz AM, Barad DH, Beresford SA, Pettinger M, et al; Women’s Health Initiative nvestigators. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: Ithe Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003;290:1739–48. 4. Chapman J, DiSaia P, Osann K, Roth P, Gillotte D, Berman M. Estrogen replacement in surgical stage I and II 7


endometrial cancer survivors. Am J Obstet Gynecol 1996;175:1195. 75. Mørch LS, Løkkegaard E, Andreasen AH, Krüger‐Kjaer S, Lidegaard O. Hormone therapy and ovarian cancer. JAMA 2009;302:298–305.

6. American College of Obstetricians and Gynecologists. Hormone therapy. Obstet Gynecol 2004;104(suppl 74):S1–129. 7. Yaffe K, Sawaya G, Lieberburg I, Grady D. Estrogen therapy in postmenopausal women: effects on cognitive 7function and dementia. JAMA 1998;279:688–95. 78. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, et al; WHIMS Investigators. Estrogen plus rogestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the pWomen’s Health Initiative Memory Study—a randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2651–62. 79. Espeland MA, Rapp SR, Shumaker SA, Brunner R, Manson JE, Sherwin BB, et al; Women’s Health Initiative emory Study. Conjugated equine estrogens and global cognitive function in postmenopausal women: M

Women’s Health Initiative Memory Study. JAMA 2004;291:2959–68. 0. Avis NE, Crawford S, Stellato R, Longcope C. Longitudinal study of hormone levels and depression among 8women transitioning through menopause. Climacteric 2001;4:243–9. 81. Soares CN, Almeida OP, Joffe H, Cohen LS. Efficacy of estradiol for the treatment of depressive disorders in erimenopausal women: a double‐blind, randomized, placebo‐controlled trial. Arch Gen Psychiatry p2001;58:529–34. 2. Zweifel JE, O’Brien WH. A meta‐analysis of the effect of hormone replacement therapy upon depressed 8mood. Psychoneuroendocrinology 1997;22:189–212. 83. Utian WH, Archer DF, Bachmann GA, Gallagher C, Grodstein F, Heiman JR, et al; North American Menopause ociety. Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: July 2008 position statement of The North SAmerican Menopause Society. Menopause 2008;15:584–602. 4. Archer DF, Dorin M, Lewis V, Schneider DL, Pickar JH. Effects of lower doses of conjugated equine estrogens 8and medroxyprogesterone acetate on endometrial bleeding. Fertil Steril 2001;75:1080–7. 5. Ettinger B, Selby J, Citron JT, Vangessel A, Ettinger VM, Hendrickson MR. Cyclic hormone replacement 8therapy using quarterly progestin. Obstet Gynecol 1994;83:693–700. 6. Varila E, Wahlström T, Rauramo I. A 5‐year follow‐up study on the use of a levonorgestrel intrauterine 8system in women receiving hormone replacement therapy. Fertil Steril 2001;76:969–73. 87. Shifren JL, Desindes S, McIlwain M, Doros G, Mazer NA. A randomized, open label, crossover study omparing the effects of oral versus transdermal estrogen therapy on serum andro‐ gens, thyroid hormones, cand adrenal hormones in naturally menopausal women. Menopause 2007;14:985–94. 8. Grady D, Ettinger B, Tosteson AN, Pressman A, Macer JL. Predictors of difficulty when discontinuing 8postmenopausal hormone therapy. Obstet Gynecol 2003;102:1233–9. 89. Haskell SG, Bean‐Mayberry B, Gordon K. Discontinuing postmenopausal hormone therapy: an bservational study of tapering versus quitting cold turkey: is there a difference in recurrence of menopausal osymptoms? Menopause 2009; 16:494 –9. 0. Parker WH, Broder MS, Chang E, Feskanich D, Farquhar C, Liu Z, et al. Ovarian conservation at the time of

. 9hysterectomy and long‐term health outcomes in the Nurses’ Health Study. Obstet Gynecol 2009;113:1027–37 1. Rivera CM, Grossardt BR, Rhodes DJ, Brown RD Jr, Roger VL, Melton LJ III, et al. Increased cardiovascular 9mortality after early bilateral oophorectomy. Menopause 2009;16:15–23. 92. Rocca WA, Bower JH, Maraganore DM, Ahlskog JE, Grossardt BR, de Andrade M, et al. Increased risk of ognitive impairment or dementia in women who underwent oophorectomy before menopause. Neurology c2007;69:1074–83. 93. Martin KA, Manson JE. Approach to the patient with menopausal symptoms. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:4567–75.


Fig. 1. Problemas de salud en la mujer menopáusica. Ilustración: John Yanson. Shifren. Hormone Therapy. Obstet Gynecol 2010.

Artritis Osteoporosis Cáncer ovárico Cáncer endometrial

Cáncer colorrectal Atrofia urogenital Incontinencia Función sexual

Enfermedad cardiovascular Cardiopatía coronaria Cáncer de mama

Función cognoscitivaSíntomas vasomotores Accidente vascular cerebral Estado de ánimo


Fig. 2. Árbol de decisión para pacientes con síntomas menopáusicos, incluyendo bochornos y sudoración nocturna molesta. SNRI, inhibidor de recaptación de serotonina–norepinefrina. Shifren. Hormone Therapy. Obstet Gynecol 2010.

Síntomas menopáusicos (bochornos y sudoración nocturna molesta)

Si No

Menor de 60 años y dentro de un periodo de 10 años después de la

menopausia

Si No

Alto riesgo de cáncer o enfermedad cardiovascular

Considerar tratamientos alternativos, tales como cambios en el estilo de vida, productos sin prescripción, SNRIs, o

gabapentina

Considerar tratamientos

alternativos, tales como cambios en el

estilo de vida, productos sin

prescripción, SNRIs, o gabapentina

Si No

Considerar terapia hormonal utilizando la dosis mínima por el tiempo mínimo que cumpla las metas del tratamiento; reevaluar la necesidad de terapia hormonal e intentar disminuir la dosis por lo menos anualmente


Fig. 3. Árbol de decisión para pacientes con síntomas de atrofia urogenital, incluyendo resequedad vaginal y dispareunia. Shifren. Hormone Therapy. Obstet Gynecol 2010.

Síntomas de atrofia urogenital (resequedad vaginal, dispareunia)

Historia de cáncer de mama

Si No

Lubricantes y humectantes vaginales; considerar terapia

estrogénica vaginal de dosis baja para síntomas persistentes

molestos, después de consultar con el oncólogo de la paciente

Terapia con estrógenos vaginales de dosis baja y/o lubricantes y

humectantes vaginales


Cuadro 1. Opciones para el Tratamiento de Síntomas Vasomotores Cambios en el estilo de vida • Reducir la temperatura corporal • Mantener un peso saludable • Dejar de fumar • Técnicas de respuesta con relajación • Acupuntura Medicamentos sin prescripción* • Suplementos con isoflavonas • Productos de soya • Cohosh negro • Vitamina E Prescripciones no hormonales † • Clonidina (parche transdérmico de 0.1‐mg a la semana) Efectos adversos: resequedad de boca, insomnio, somnolencia • Paroxetina (10–20 mg/día, de liberación controlada 12.5–25 mg/día) Efectos adversos: dolor de cabeza, náusea, insomnio, somnolencia, disfunción sexual • Venlafaxina (de liberación prolongada 37.5–75 mg/día) Efectos adversos: resequedad de boca, náusea, estreñimiento, falta de sueño • Gabapentina (300 mg/día a 300 mg tres veces al día) Efectos adversos: somnolencia, fatiga, mareo, rash, palpitaciones, edema periférico Terapia hormonal • Terapia estrogénica • Progestina sola† • Terapia de combinación de estrógenos‐progestina ______________________________________________________________________________ * No se ha comprobado si su eficacia es mayor que la del placebo. † No aprobado por la U.S. Food and Drug Administration para el tratamiento de síntomas vasomotores.


Cuadro 2. Opciones para la Prevención o el Tratamiento de la Osteoporosis Bisfosfonato Alendronato (35 o 70 mg/semana vía oral) Risedronato (35 mg/semana o 150 mg/mes vía oral) Ibandronato (150 mg/mes oral; 3 mg/cada 3 meses vía intravenosa) Ácido Zoledrónico (5 mg/año vía intravenosa) • Beneficios potenciales adicionales: ninguno • Riesgos potenciales: úlceras esofágicas, osteonecrosis de la mandíbula (muy poco común) • Efectos secundarios: malestar gastrointestinal, dolor músculo‐esquelético Terapia Hormonal Terapia de estrógenos o estrógeno/progestina • Beneficios potenciales adicionales: tratamiento de síntomas vasomotores y atrofia urogenital • Riesgos potenciales: cáncer de mama, enfermedad vesicular, eventos venosos tromboembólicos, enfermedad cardiovascular, accidente vascular cerebral • Efectos secundarios: sangrado vaginal, sensibilidad mamaria Agonistas/Antagonistas de Estrógenos Raloxifen (60 mg/día oral) • Beneficios potenciales adicionales: reducción de riesgo de cáncer de mama • Riesgos potenciales: eventos venosos tromboembólicos • Efectos secundarios: síntomas vasomotores, calambres en las piernas Otros Calcitonina (200 unidades internacionales/día intranasal; 100 unidades internacionales vía subcutánea o intramuscular cada tercer día) • Beneficios potenciales adicionales: ninguno • Riesgos potenciales: ninguno • Efectos secundarios: rinitis, dolor de espalda Teriparatida (hormona paratiroidea 1–34) (20 microgramos/día vía subcutánea) • Beneficios potenciales adicionales: ninguno • Riesgos potenciales: osteosarcoma después de uso prolongado en roedores • Efectos secundarios: hipercalcemia, calambres en las piernas



Tabla 1. Riesgo Excedente Absoluto de Cardiopatía Coronaria y Mortalidad93

Edad (años) Años desde la Menopausia Resultado 50–59 60–69 70–79 Menos de 10 10–19 20 o MásCHD ‐2 ‐1 +19* ‐6 +4 +17* Mortalidad Total ‐10 ‐4 +16* ‐7 ‐1 +14 Índice Global † ‐4 +15 +43 +5 +20 +23 CHD, cardiopatía coronaria. Riesgo excedente absoluto de CHD y mortalidad (casos por 10,000 pacientes‐año) por edad y años desde la menopausia en los estudios combinados (estrógenos más progestina y estrógeno sólo) de la Women’s Health Initiative. Datos de informe publicado en otros sitios. * P‐.03 comparado con 50–59 años de edad o menos de 10 años desde la menopausia. † El índice global es un resultado compuesto de CHD, accidente vascular cerebral, embolia pulmonar, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer endometrial, fractura de cadera, y mortalidad. Reimpreso de Martin KA, Manson JE. Approach to the patient with menopausal symptoms. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4568. Copyright 2008, The Endocrine Society.

Papel de la Terapia Hormonal en el Manejo de la...

Documents

Transcript of Papel de la Terapia Hormonal en el Manejo de la...