EL EFECTO PLACEBO MITO O CIENCIA?

Carlos Lpez Borgooz, julio 2006

AGRUPACIN ASTRONMICA DE CASTELLDEFELS

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INDICE 1. Introduccin:

2. Qu es el efecto placebo?

3. Tenemos herramientas para demostrar que existe, o que no existe, el efecto placebo? 3.1.Medicina Basada en la evidencia y Revisiones sistemticas, objetivos 3.2.Medicina Basada En La Evidencia, un trmino inapropiado 3.3. Ensayos clnicos, meta-anlisis 3.4. Falta de pruebas de eficacia vs pruebas de falta de eficacia 3.5. Control de calidad en ensayos clnicos 3.6. Significacin estadstica vs significacin clnica. La magnitud del efecto. La

solidez de la prueba. El tamao de la muestra y la potencia del estudio. 3.7. Variables primarias y secundarias. Ensayos prospectivos y retrospectivos 3.8. Estudios piloto 3.9. Jerarqua de la demostracin

4. Por lo tanto: Es lo mismo el Placebo, que el Efecto placebo? Utilizacin cientfica del placebo 4.1. En resumen: Para qu sirve el placebo?

5. Comits ticos y de seguridad 5.1. La declaracin de Helsinki

6. Entonces, Existe el efecto placebo, o no?

7. Efecto placebo y cncer

8. Podra ser negativo creer que existe el efecto placebo, hasta que no est definitivamente demostrada su existencia?

9. El Efecto placebo y las medicinas alternativas

10. Existe el efecto placebo en los animales?

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1. INTRODUCCIN Amalia arranc aquel panfleto pegado en la pared, presa de una irritacin como la que slo afecta a las personas dotadas de un fuerte temperamento. Caminbamos a paso rpido por una calle cntrica; la noche era inclemente, haca viento y amenazaba lluvia. Tenamos prisa y sin embargo, no pudo evitar detenerse.

- Elaboramos su Carta Astral, escriban a tal y cual apartado de correos.... Pero es que nadie ve esto? Nadie con autoridad es capaz de escribir a ese apartado de correos y acabar con estas estafas? Lo siento, pero me pone de muy mal humor comprobar que en pleno siglo XXI, hay tanta gente que cae en las redes de estos desaprensivos.

Estaba realmente fuera de sus casillas

- Y eso si lo hacen, por lo menos, en persona! Pero si anuncian por la tele que son capaces de adivinar el futuro echando las cartas por telfono!

Amalia haba estudiado una de esas ingenieras interminables, en las que da la sensacin de que quien consigue acabar con xito, adquiere con cierta garanta una capacidad para ver el mundo bajo una perspectiva racional, lgica y hasta cierto punto simple. Estaba orgullosa de saber que, calculando adecuadamente la carga de los pilares, esos puentes o rascacielos imposibles, no iban a caerse. Ante todos aquellos que manifestbamos constantemente nuestra admiracin, no paliada por la costumbre, de que aquellos enormes aviones fueran capaces de volar de forma tan elegante, le gustaba manifestar su frialdad: todo era cuestin de obtener el empuje suficiente de los motores. A ms masa, ms empuje se necesitaba. Eso era todo. El mundo, desde luego, era obstinadamente matemtico. A estas alturas de su vida, nada le pona ms nerviosa que la irracionalidad; creo que soportaba bien la equivocacin (a veces incluso las mas), pero no la mentira. Soportaba la incultura, como una enfermedad a erradicar con esfuerzo, pero nunca la vio reida con el sentido comn. Admiraba a tantos amigos que cada da le enseaban algo, a pesar de no haber pisado nunca la Universidad;

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pero no soportaba a los cientficos que a pesar de su formacin, parecan renunciar a todo lo aprendido, cayendo a veces en las redes del engao y la pseudociencia.

- Mi querido amigo, sola decirles, eso que usted afirma no necesita nada ms que una demostracin. Demustrelo y le creer!

Era una pesadilla para cualquier persona que creyera en la existencia de fantasmagricos extraterrestres (o jurara que haba tenido contacto con espritus) y tuviera la mala suerte de coincidir junto a ella, por ejemplo, en la mesa de una boda, o en cualquier acto social. Era realmente vehemente.

- Demustrelo, amigo, demustrelo! En sus ideas polticas era igualmente apasionada; de nuevo aluda a la necesidad de demostracin cuando los polticos presentaban sus propuestas para combatir el calentamiento global, la amenaza de las antenas de telefona mvil o que s yo que otras cuestiones que despertaban un vivo inters en la sociedad, o eran tenidas por temibles amenazas, sin haber obtenido una mnima demostracin experimental. Crea en el mtodo cientfico y se senta orgullosa de l (Por eso no encuentro novio, porque lo aplico a la bsqueda del hombre de mi vida, deca jocosamente). Amalia era fra, desapasionada y desde luego, no crea en fantasmas. Crea en la realidad palpable... demostrable. Un da me llam con una cierta preocupacin.

- Mi madre no esta bien. Est desinhibida, como alocada. Tiene un comportamiento anormal. No parece mi madre. Estoy muy preocupada; nunca lo haba estado tanto

La adoraba. Jams se olvidaba de la llamada diaria, estuviera donde estuviera, y desde luego no faltaba fin de semana alguno a su cita, el domingo a la hora de la merienda, para recordar casi siempre las mismas cosas, de cuando una era joven y la otra, una nia.

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En estos das, Doa Sara, siempre tan amable, pero siempre tan prudente, pareca haber cambiado su carcter; s, A los 75! Le recomend la visita a un neurlogo que ejerca en uno de los principales centros hospitalarios universitarios de la ciudad.

Es quien me merece ms confianza, Amalia Cmo no, Doa Sara cumpli estrictamente las indicaciones de los especialistas, y pronto obtuvimos las malas noticias que todos esperbamos y nunca quisimos adelantar.

- Seora, puede ir a recoger el volante para la prxima visita Cuando Amalia quiso acompaarla (Doa Sara siempre se liaba con los papeles), el doctor le detuvo. No, Amalia, usted no. Las noticias, las malas noticias, se las reservaron a ella. Durante las siguientes semanas, Amalia, a quien procuraba ver con ms frecuencia que antes, cambi su carcter, que de apasionado se convirti en ansioso. La simpata y la espontaneidad, se transformaron en irritabilidad y desconfianza. Amalia no se resignaba. -Hay que hacer ms pruebas! No vamos a conformarnos! Y yo le apoyaba en su decisin; rendirse era la ltima opcin. Sin embargo yo sospechaba que algo haba cambiado entre nosotros; la confianza haba casi desaparecido por completo. Yo ya no era alguien en quien apoyarse en los momentos ms difciles; alguien en quien desahogarse cuando la fachada imperturbable ya no poda sostenerse. En realidad nada haba ya imperturbable, ni siquiera la fachada. Y es que el dolor la consuma, por lo menos eso era lo que pensaba yo. Era incapaz de acertar a explicarme como andaban las cosas con Doa Sara, a quien yo apreciaba ms, probablemente, de lo que yo mismo me imaginaba antes de ese triste otoo, que ola a tragedia. Cuando tras la segunda opinin de un especialista, absolutamente coincidente en el pesimismo, Amalia me dijo que ya no quera ir a ningn otro hospital, pens que la desesperanza se haba apoderado

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al fin de ella, a lo que intent objetar que no todo estaba perdido. Por qu no ir a Madrid, o a Amrica, donde probablemente tendran ms experiencia en este tipo de tumores inusuales?

- No voy a ir a Madrid, ni a ningn sitio. Estamos bien aqu. Por favor, djanos tranquilas a partir de ahora. De verdad, no te necesitamos

El golpe fue ms duro por lo inesperado. El mazazo cay sobre m con crueldad; Amalia se haba transformado por completo. El duelo anticipado, tal vez, haba acabado con ella, derribando por entero su personalidad. Y dej de verla, efectivamente, durante algunas semanas. La verdad es que al principio no dejaba de pensar en ella, y en el dolor insufrible. Cmo lo sobrellevara yo, llegado el momento? Sera ms fuerte? Seguira siendo yoal final? II De todo cuanto sucedi aquellos das, lo que ms impacto me produjo fue el siguiente encuentro con Amalia, plida, ojerosa, delgada. A Doa Sara, que la acompaaba, casi no la poda reconocer. Salan de la consulta de un curandero cuyo anuncio habamos despreciado juntos unas semanas antes. Imposicin de manos pona. Curamos el acn, la hipertensin, los juanetes y el cncer. Aromaterapia y reflexologa. Intent forzar una cara ajena a cualquier tipo de sorpresa, pero no poda haber secretos entre nosotros; por lo menos, no de ese tipo. Una mirada cargada de ira, que yo apreci injusta, se fij firmemente en mis ojos, a pesar de todo. Qu culpa tena yo de pasar por ah justo en ese momento y descubrirlo, tal vez a mi pesar? No pudimos cruzar ni una palabra, pero yo s que despus de todo, la ira no se descargaba sobre m, sino sobre ella misma, sobre su situacin, sobre su impotencia. Pareca decirme que s, que lo haba intentado todo y que, por descontado, yo tambin lo hara, en su caso.

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Todo eso me dijo, con solo una mirada. No pude menos que reflexionar; Es que no podemos mantenernos firmes en nuestras convicciones ms profundas, llegado el momento de la verdad? La desesperacin nos hace irracionales, pens. Cuntos aos tendrn que pasar para que podamos deshacernos de la influencia del mito? Es que se impondr algn da la razn? III Haba transcurrido ya un ao desde la desaparicin de Doa Sara, y por primera vez me atrev a comentar el suceso con Amalia, de nuevo llena de vigor, de energa y de entusiasmo, por fin resignada ante la prdida irreparable. -Pero, De verdad creste que haba cado en las redes de los farsantes? Yo? Qu mal lo pas cuando te vi ah mirndome con esa cara, acusndome slo con los ojos...! -Yo... Intent defenderme, pero no pude. Ella se rea, por fin, hacindome tambin feliz a m. -No ha nacido el sanador que me engae, Ni en los peores momentos! A m... Ser posible que pensaras eso? De tu mejor amiga? -Amalia, yo.... No haba forma de intervenir en la escena. -Curanderos contra el cncer! Te parece un buen nombre para una sociedad cientfica? Pero que poco me conoces! Yo hacindole caso a un curandero! Como se te ocurra decir eso de m a los colegas, sufrirs las consecuencias, Y ya sabes cmo me las gasto! -Pero bueno, yo al... -Qu te crees que haca con sus recetas? Tirarlas a la basura!! El muy tonto, cada vez le preguntaba a mi madre Cmo le ha sentado el tratamiento a esta enferma? Y mi madre cada vez le responda Muy bien!! Usted s que sabe lo que yo necesito. Yo pensaba que el zumo tropical que le di a mi madre cada da durante aquella

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temporada, debera tener realmente propiedades fantsticas porque... Realmente se encontraba mejor despus de cada visita!! Debera dedicarse yo misma al curanderismo despus de mi descubrimiento? Ja, Ja! La verdad es que entonces s que no pude evitarlo Eso hacas? Y por qu la llevaste a ese sinvergenza, si no creas en l ni siquiera en los peores momentos? -Parece mentira que hagas esa pregunta, t que te las das de listo... a mi madre le sentaban fenomenal, aquellas visitas; y yo hubiera pagado (incluso a aquel timador) lo que fuera y me habra humillado hasta donde hubiera hecho falta. T tal vez no, porque eres un poco agarrao, pero chico, el placebo es el placebo. No sabes cmo mejor mi madre solo con desearlo! Y Amalia, por fin, sentenciaba Del efecto placebo, de eso viven todos esos farsantes! Pero Qu podemos hacer si la sugestin humana juega a su favor?. En un primer momento, asent y pens que s, que todos vivan del efecto placebo y que despus de todo era una suerte ser racional y tener amigas que tambin lo fueran. IV Sin embargo, a partir de aquel momento le dediqu algn tiempo a eso del Efecto Placebo; El Efecto Placebo! Al fin y al cabo pareca estupendo eso de poder mejorar de una enfermedad slo con desearlo; eso de engaar a la enfermedad pareca una habilidad digna de estudio, de reflexin. Pero Doa Sara ya no estaba con nosotros. Realmente ese efecto placebo le haba alterado el curso normal de la enfermedad? Al fin y al cabo, No pareca haber sido tan til! Me pregunt si el Efecto placebo exista en realidad, a pesar de que cuanto ms racionales eran mis amigos o muchas de las personas que se atrevan a escribir sobre el tema, ms le achacaban cualquier

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posible mejora observada en cualquier paciente, tratado de cualquier forma, para cualquier enfermedad Dnde estara esa hormona, ese fluido, que se libera con los deseos de vivir y que ataca a los tumores o las bacterias que causan enfermedades o que es capaz de regenerar un hgado daado por la hepatitis? No sera ese efecto tanto o ms fantasmagrico que los aliengenas o los propios espritus? No sera igual de irracional que la propia homeopata? Empec a preguntarme si los charlatanes vivan del efecto placebo o si en realidad de lo que vivan es de la creencia de muchas personas de que el efecto placebo existe, de que basta desearlo para curarse o, sobre todo, de que si uno vive engaado, puede vivir mejor. Pero la mentira nunca me pareci que pudiera ser la respuesta...

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2. QU ES EL EFECTO PLACEBO? Denominamos Efecto Placebo al efecto beneficioso que ciertas sustancias que en principio carecen de cualidades teraputicas, pueden producir en enfermos que creen que se les est tratando con medicamentos eficaces. Concretamente, el diccionario de la Real Academia de la Lengua Espaola define Placebo como sustancia que, careciendo por s misma de accin teraputica, produce algn efecto curativo en el enfermo, si este la recibe convencido de que esta sustancia posee realmente tal accin. La explicacin de este fenmeno sera que el organismo humano, especialmente el cerebro, dispondra de una capacidad autocurativa capaz de mejorar el estado del enfermo slo con desearlo, o slo creyendo que realmente ste estara siendo tratado con una terapia eficaz. Teoras mentalistas, como veremos, o sencillamente liberacin de determinadas hormonas (endorfinas) podran estar en la base de este efecto. Algunos autores han propuesto que los niveles de cortisol, una hormona relacionada con el stress, podra estar en la base de la reduccin de mortalidad en enfermos afectados por cncer tratados con terapias alternativas y tal vez tambin en algunas manifestaciones del efecto placebo. Segn esta teora, una terapia psicosocial podra ayudar a reducir los niveles de dicha hormona y contribuir con ello a mejorar el estado del paciente. Podra la administracin de placebo contribuir a la reduccin de los niveles de stress y con ello reducir los de cortisol y con ello prolongar la vida de los pacientes con cncer? Igualmente se han atribuido efectos beneficiosos a las ganas de vivir de enfermos afectados de graves enfermedades, como el cncer; si bien este fenmeno, no formara parte del denominado efecto placebo, si formara parte de una serie de aspectos de la influencia de la mente sobre el organismo que podramos considerar relacionados. Y es que existe mucha literatura a disposicin de quien quiera profundizar; se ha escrito a favor de la existencia del efecto placebo y pero tambin muchos estudios han rechazado esa posibilidad.

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El efecto placebo es un concepto cuya existencia se defiende habitualmente entre todos aquellos que de una forma u otra defienden posiciones intelectuales a favor del desarrollo de un pensamiento crtico en la sociedad. Muchos intelectuales comprometidos con el mtodo cientfico y con la necesidad de aportar pruebas para poder defender cualquier tipo de informacin, atribuyen a este efecto buena parte del pretendido xito de prcticas curativas no convencionales, o alternativas. Por ejemplo, Amalia, el personaje imaginario protagonista de nuestro breve relato de introduccin, es una persona fra, desapasionada y muy escptica: defiende la demostracin hasta sus ltimas consecuencias y por ello rechaza de plano las prcticas pseudocientficas: astrologa, tarot, curanderismo Ninguna de ellas ha demostrado ningn tipo de veracidad! Su opinin es clara: Los curanderos son unos estafadores! Sus enfermos mejoran gracias al efecto placebo!. No resulta sorprendente que Amalia acepte la existencia de ese efecto probablemente sin exigir un alto grado de rigor a la demostracin de la existencia de ese efecto? Es igual de racional rechazando la homeopata y aceptando la existencia del efecto placebo? El perfil de nuestro personaje, Amalia, no resulta inhabitual en nuestro entorno: el rechazo hacia las prcticas mdicas no basadas en la ciencia, se convierte habitualmente en una aceptacin entusiasta del efecto curativo del placebo Con suficiente evidencia? En numerosas pginas escpticas y racionalistas de Internet, se pueden apreciar intensos esfuerzos por explicar lo potente del efecto placebo, con el fin de desprestigiar prcticas teraputicas no basadas en el mtodo cientfico1. Carl Sagan, eminente astrnomo, genial divulgador de la ciencia y una de las figuras clave en la difusin del pensamiento crtico como base para el desarrollo intelectual y social de la humanidad, public a finales de los aos 90 su libro El mundo y sus demonios2. 1 www.skepdic.com, por ejemplo. 2 Sagan, Carl: El mundo y sus demonios. La ciencia como una luz en la oscuridad (The Demon-Haunted World). Traduccin: Dolors Udina. Editorial Planeta, Barcelona 2000 (1 Edicin, 1997).

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En esta obra, que podemos considerar de referencia, el autor repasa diversos temas en los que la irracionalidad parece imponerse en nuestros das y defiende de manera entusiasta el papel de la razn como nica gua del ser humano para desembarazarse de la oscuridad, y de los demonios que en ella habitan; una verdadera apuesta por la libertad de la especie humana y por su capacidad para decidir su futuro de forma responsable. La existencia de vida extraterrestre (y las correspondientes visitas a la Tierra de seres de otros mundos, no siempre bienintencionadas), el horscopo o el mito de Adn y Eva son revisados bajo un punto de vista estrictamente racional, escptico. Adems, algunos otros preocupantes puntos de vista acerca de la educacin cientfica de nuestros jvenes o del papel que los medios de comunicacin pueden jugar en la creacin de un verdadero espritu crtico en la poblacin del siglo XXI, se ponen tambin de manifiesto. A partir de la pgina 258 de la versin espaola de 2000, tras explicar estadstica y racionalmente que diversas tcnicas alternativas al mtodo cientfico, como la oracin o la ciruga psquica, empleadas para curar enfermedades no pueden sencillamente ser eficaces, Sagan nos propone dos explicaciones para el aparente xito reportado en algunas de dichas tcnicas milagrosas:

La primera, por supuesto, las curaciones espontneas que parecen debidas al efecto del milagro y no son ms que fruto del azar, por un afortunado y desconocido cmulo de circunstancias favorables, no siendo tan improbables estadsticamente. La segunda, como no, el efecto placebo:

La curacin por la Fe puede ayudar en enfermedades placebo o mediatizadas por la mente: un malestar en espalda y rodillas () asma, ceguera, falso embarazo (). No es sorprendente que la apelacin a un estado mental llamado Fe pueda aliviar los sntomas causados, al menos en parte, por otro estado mental quiz no muy diferente. Incluso, el autor nos presenta ejemplos realmente sorprendentes:

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La fiesta anual de la cosecha (Harvest Moon Festivals) es importante en las comunidades chinas tradicionales de Norteamrica. En la semana precedente a la fiesta, la tasa de mortalidad de la comunidad cae un 35%. En la siguiente semana sube un 35%. Los grupos de control no chinos no marcan este efecto. Se podra pensar que se debe a los suicidios pero slo se cuentan las muertes debidas a causas naturales () En un estudio ms detallado result que las fluctuaciones de la tasa de mortalidad ocurran exclusivamente entre mujeres de 75 aos o ms: como la fiesta lunar de la cosecha est presidida por las mujeres ms ancianas de las casas, eran capaces de postergar la muerte para ejercer las responsabilidades ceremoniales. Se encuentra un efecto similar entre los hombres judos las semanas dedicadas a la Pascua juda, una fiesta en la que los ancianos juegan un papel central, y, de modo parecido, en todo el mundo por cumpleaos, ceremonias de graduacin y cosas parecidas Los seres humanos seran capaces de influir en la fecha de su propia muerte, para poder atender adecuadamente cuestiones tan banales como un cumpleaos! Es evidente que la existencia de ese poder de la mente no es analizado bajo la misma perspectiva escptica que otras cuestiones; algunas afirmaciones pueden incluso parecer un tanto frvolas. Estamos realmente dispuestos a aceptar fcilmente que las personas puedan alterar a voluntad la fecha de su muerte? Se trata sin duda de una afirmacin extraordinaria, completamente contraria a nuestras percepciones cotidianas, en las que la muerte se aparece como un hecho inevitable. En efecto, parece existir la amenaza de que el rechazo a prcticas teraputicas fraudulentas nos haga caer en brazos de creencias que si bien pueden ser convenientes para la argumentacin en contra de aquellas, tal vez no sean suficientemente contrastadas por la razn. Sin duda, es pronto por nuestra parte para decidir si dichos efectos son verdaderos o no, ya que intentaremos analizarlo a lo largo de las pginas posteriores a esta introduccin, pero lo que s es cierto es que nos encontramos con cierta frecuencia que desde posiciones racionalistas, escpticas, se le concede un cierto pbulo a la existencia de ese efecto placebo, probablemente con poco merecimiento.

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En realidad, se dira que la clebre Navaja de Occam, que nos debe inclinar a elegir la ms explicacin ms sencilla ante la aparicin de experiencias sorprendentes, no juega precisamente a favor de ese supuesto efecto beneficioso de la psique. Es ms sencillo pensar que la mente humana es capaz de retrasar la propia muerte del individuo, que pensar en otros motivos que justifiquen ese fenmeno? Ante la irracionalidad de la homeopata, la acupuntura u otras tcnicas similares, muchos prefieren la idea de que el cerebro encierra algunos secretos que podran explicar xitos aparentes de esas prcticas fraudulentas. Cambiamos un mito por otro, o realmente tenemos esas propiedades innatas en nuestra mente? En realidad, Sagan propuso dicho ejemplo, el de la mortalidad de las abuelas chinoamericanas en las fiestas de la cosecha, con cierta legitimidad, ya que dicho estudio, elaborado por P. Philips y G. Smith, fue publicado en 1990 en una de las ms prestigiosas revistas mdicas, el Journal of the American Medical Association (JAMA)3. En aquellos aos, Gary Smith, uno de los autores, escriba desde La Jolla, en California. Sin embargo, recientemente, se ha publicado en diferentes publicaciones de carcter cientfico diferentes estudios que analizan nuevamente el fenmeno al que dio publicidad Carl Sagan en su obra y que desmienten las conclusiones encontradas en su momentos: las matriarcas chino-americanas no retrasan su muerte cuando les llega la hora. De hecho podramos decir que se trat de una precipitacin, pues se trataba de una afirmacin demasiado increble como para no ser tratada con prudencia Aunque nos sirviera para atacar otras irracionalidades, ms peligrosas tal vez! Lo ms sorprendente del caso, es que el propio Gary Smith, esta vez desde el Departamento de Economa del Pomona College, tambin en California public en 2004 una revisin de su propio estudio (en la revista Psycosomatic Medicine4) en la que negaba su anterior afirmacin, concluyendo que los datos no soportaban la hiptesis de

3 Phillips DP, Smith DG. Postponement of death until symbolically meaningful occasions. Journal of the American Medical Association 1990; 263: 194751. 4 Gary Smith Asian-American Deaths Near the Harvest Moon Festival Psychosomatic Medicine 66:378-381 (2004). Otros trabajos similares el mismo autor accesibles en Internet desde la direccin http://www.economics.pomona.edu/GarySmith/badSign.pdf.

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que las mujeres chino-americanas son capaces de prolongar su vida ante acontecimientos sociales inminentes. Similares conclusiones se pueden encontrar en el trabajo publicado, tambin en JAMA, en diciembre de 2004 por Young y Hade5, en la que de nuevo se niega que existan datos que apoyen que los pacientes con cncer sean capaces de alargar su vida para poder vivir acontecimientos a los que conceden una especial importancia en sus vidas. Tambin Skala et Al6, llegaron a conclusiones similares en el mismo ao 2004. Curiosamente el artculo de Phillips y Smith en JAMA en el que se propuso esa capacidad de posponer la fecha de la muerte, fue citado en trece ocasiones con posterioridad a su publicacin mientras que su refutacin slo en tres. Parece que nos interesa ms la existencia de poderes ocultos en la mente que la inexistencia de los mismos! El nivel del debate no es pequeo y el de los participantes en el mismo tampoco. La prueba de ello es que el mismsimo Carl Sagan acept los primeros estudios con tanto convencimiento como para publicarlos en una de sus obras ms ledas. Sin embargo, por otra parte, el encaje de este tipo de goles puede no ser irrelevante Multitud de defensores del mentalismo se apoyan en El mundo y sus demonios para demostrar que los seres humanos son capaces de realizar prodigios en su salud con solo desearlo! Sin ir ms lejos, en los Annals of the New York Academy of Sciences se public en 2004 un artculo de Oakley Ray, de Nashville en Tennessee, en el que se presentaba La revolucionaria ciencia de la Psicoendoneuroinmunologa7. Esta nueva ciencia incorpora ideas, sistemas de creencias, esperanzas y deseos, as como bioqumica,

5 Donn C. Young y Erinn M. Hade,Holidays, Birthdays, and Postponement of Cancer Death Journal of the American Medical Association. 2004;292:3012-3016. 6 Judith A. Skala y Kenneth E. Freedland Death Takes a Raincheck. Psycosomatic Medicine 66:382-386 (2004) 7 The Revolutionary Health Science of Psychoendoneuroimmunology: A New Paradigm for understanding Health and Treating Iones Annals of the New York Academy of Sciences 2004; 1032: 35-51. Se puede leer un resumen en: http://www.annalsnyas.org/cgi/content/abstract/1032/1/35. Otras obras del mismo autor accesibles por Internet: How the Mind Hurts and Heals the Body, Oakley Ray, Ph.D., Vanderbilt University; American Psychologist, Vol. 59, No. 1 (http://www.apa.org/journals/releases/amp59129.pdf).

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fisiologa y anatoma. A medida que cambiamos nuestros pensamientos, cambiamos nuestro cerebro y por tanto nuestra biologa y nuestro cuerpo. Curiosamente, este artculo publicado en 2004, haca referencia al artculo de Phillips y Smith de 1990, pero no a las refutaciones posteriores. Probablemente muchos se preguntarn por qu ese suspenso de la razn ante una afirmacin tan fantstica como la de que las matronas orientales (o los judos ante las fiestas de Pascua, teora tambin publicada) son capaces de alargar su vida para poder disfrutar de las fiestas. Por qu el efecto placebo es prestigioso entre los escpticos? No era muy racional considerar que afirmaciones tan extraordinarias necesitaban una afirmacin tambin extraordinaria? Por ejemplo, cuando Phillips, Jarvinen, Abramson y Phillips encontraron un incremento de mortalidad en torno a las festividades navideas8, no se les ocurri proponer como explicacin ms sencilla otra que la de que las familias se retrasaban en la bsqueda de ayuda mdica durante los periodos vacacionales. Nadie intent encontrar un efecto mentalista que asociara las fiestas a melancola y mortalidad, por ejemplo. Por otra parte, tenemos otras posiciones en relacin con el efecto placebo y al poder de la mente sobre la salud: desde los defensores de medicinas alternativas que directamente se olvidan por completo de la existencia del mismo, hasta los mentalistas que atribuyen directamente poderes casi mgicos a la mente. Sin ir ms lejos, ya hemos introducido el tema de la psicoendoneuroinmunologa, que cuenta con abundante bibliografa en la red de Internet para quien quiera profundizar. No es el objetivo de este librito el forjar una opinin concreta acerca de la existencia o no del efecto placebo, como repetiremos a lo largo del mismo. En cualquier caso parece imposible demostrar la 8 David P. Phillips; Jason R. Jarvinen; Ian S. Abramson y Rosalie R. Phillips: Cardiac mortality is higher around Christmas and New Years than at any other time. The holidays as a risk factor for death. Circulation 2004; 110: 3781-3788, una publicacin de la American Heart Association . Se puede ver su texto completo en: http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/110/25/3781.

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inexistencia del mismo ya que, en primer lugar, podra ser posible un efecto beneficioso en unas patologas y no en otras; sera posible pensar que el efecto existe pero que no es fcil de demostrar. Despus de todo, no es impensable que la secrecin interna de hormonas ante diversos acontecimientos, al igual que la secrecin de jugos gstricos ante la observacin del alimento, pueda ejercer un efecto orgnico. Lo que sencillamente proponemos es que la existencia de dicho efecto beneficioso debe ser probado exactamente igual que otras afirmaciones contrarias a la evidencia cotidiana. Se debe probar su existencia, y no al revs: no debemos aceptar sin ms que existe y dejar el trabajo de demostrar lo contrario a los escpticos. Naturalmente que no es nuestra intencin incluir en el saco del efecto placebo una actitud positiva frente a la enfermedad o una clara intencin de hacer todos los esfuerzos necesarios para intentar curarse; no es lo mismo curarse sencillamente porque crees que te estn curando, o aplazar tu muerte un par de semanas para ir a una fiesta, que cumplir al pie de la letra el tratamiento que te imponen los mdicos. Esto ltimo s parece obvio que puede tener un efecto favorable sobre la supervivencia. El optimismo y el carcter del paciente pueden alterar la percepcin que pueden tener las personas que rodean al enfermo. Evidentemente, no es lo mismo reducir el dolor con pastillas de azcar que engaan al paciente, que no declarar pequeos dolores que te molestan pero no te imposibilitan la vida y que transmitiran a los familiares la sensacin de mejora. No es lo mismo no dar la lata a tus familiares, dando una falsa sensacin de curacin, que curarse con desearlo. No es lo mismo curarte de forma temprana por un efecto de tu propia mente que ser sufrido, desear que termine el dolor e intentar convencer a tu entorno de que Ya no duele. Naturalmente, una actitud positiva por parte de los enfermos puede ayudar a conseguir una recuperacin ms rpida o ms completa en mltiples procesos patolgicos, en muchas enfermedades, ya que les ayudar a alimentarse mejor, cumplir los tratamientos estrictamente y no adoptar actitudes autodestructivas, pero desde luego estos fenmenos no entran dentro del estudio del efecto placebo.

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Tampoco consideramos que deba ser incluido en esta revisin acerca del efecto de la mente en la propia salud, el denominado Efecto del Perro de los Baskerville, aunque entendemos que no est de ms mencionarlo para que los lectores puedan llegar a sus propias conclusiones con ms informacin. Este efecto, de nombre sorprendente, hace referencia a la mayor mortalidad cardiovascular que puede registrarse ante situaciones de especial stress. Esta afirmacin no sera por s misma del todo sorprendente, y sera admisible racionalmente y digna de intentar ser demostrada. Sin embargo, s entra en el mbito de lo increble cuando Incluimos entre las situaciones de stress el vivir en un da asociado a mala suerte! El stress psicolgico podra ser la causa de un incremento en la mortalidad! Si bien este efecto fue propuesto en la prestigiossima publicacin British Medical Journal en 2001 por Phillips et al9, segn el cual los asiticos residentes en California padecan mayor incidencia de muertes en los das 4 de cada mes, numerosas contestaciones han puesto tambin en entredicho incluso esta influencia, racionalmente algo ms entendible, de la mente sobre la mortalidad. Por ejemplo, las objeciones planteaban que no se ha detectado una reduccin de mortalidad en los das asociados a buena suerte en esas mismas comunidades, y otras que ni siquiera se ha explicado por qu existen tambin picos de mortalidad en otros das no asociados a mala suerte. Por otra parte, la atencin psicosocial a enfermos con cncer tambin podra considerarse un tema indirectamente relacionado con la existencia del efecto placebo. Si bien no trata de engaar a los pacientes, hacindoles creer que estn siendo bien tratados, s trata de aplicar tcnicas que pueden aumentar su optimismo y cumplimentacin de los tratamientos. Ello s podra suponer una influencia sobre la fisiopatologa de enfermedades orgnicas, lo que podra abrir la puerta a nuevas investigaciones. Desarrollaremos este tema en el apartado especfico dedicado al cncer y el placebo.

9 D. P. Phillips, G. C. Liu, K. Kwok, J. R. Jarvinen, W. Zhang, I. S. Abramson: The Hound of the Baskervilles effect: natural experiment on the influence of psychological stress on timing of death. British Medical Journal 2001;323:1443-1446 (22-29 December).

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Resulta especialmente destacable la gran confusin que reina en la sociedad entre el efecto placebo, por una parte, y la utilizacin de placebos, por otra, en la investigacin mdica, especialmente en la que se lleva a cabo con pacientes reales (lo que denominamos investigacin clnica). Si cualquiera de nosotros introduce el trmino placebo en un buscador de Internet, encontrar miles de referencias, entre las cuales deber hacer un verdadero esfuerzo para diferenciar las que tratan del efecto placebo en su aspecto ms mgico, ms irracional, con las que tratan acerca de dichas tcnicas de investigacin, a las que debemos buena parte de los xitos teraputicos modernos. A modo de simple introduccin, explicaremos que en nuestros das, es habitual comparar la eficacia de las terapias mdicas con la eficacia de sustancias que sabemos que son inocuas, es decir, con placebos. En la vida real, sabemos que los enfermos, sea cual sea su dolencia, pueden evolucionar favorablemente por muchos motivos: porque la enfermedad remite por s sola, porque el enfermo no lo estaba tanto, y por supuesto tambin por causas naturales que pueden ser desconocidas (incluso se reportan casos de remisiones espontneas de cnceres). Por lo tanto es muy til comparar los tratamientos que creemos que pueden ser eficaces con otros falsos, que nos permiten descontar todas las curaciones espontneas que se daran por igual aunque el enfermo no fuera tratado. A esas falsas sustancias curativas se les denomina placebos, y slo nos sirven para eso, para controlar el efecto real de las nuevas terapias. Como veremos con detalle, el placebo se utiliza en la investigacin clnica para poder comparar la eficacia del nuevo tratamiento. Si en el grupo de pacientes en el que se ha administrado el placebo, muestra una tasa de curacin No tiene por qu atribuirse al efecto placebo tal y como se ha definido en el primer prrafo, es decir como un efecto de la mente sobre la curacin de las enfermedades! No tenemos por qu pensar que los enfermos se han autosugestionado y curado solos, sino, tal vez, que existe una tasa de curaciones espontneas debidas a mltiples factores! Supongamos que intentamos verificar la eficacia de un producto qumico que lanzado a la atmsfera, supuestamente provoca lluvia artificial. Parecera lgico disear algn plan que nos permitiera

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demostrar dicha accin, que podra ser muy beneficiosa en pocas de sequa. Para ello, probablemente utilizaramos ese novedoso sistema en das alternos sobre una determinada zona. Para estar seguros de que los investigadores no llevan a cabo ningn tipo de fraude, les daramos envases con dos tipos de polvo, el A y el B, siendo uno de ellos el producto activo y el otro un polvo de apariencia idntica, pero inactivo (por ejemplo, polvos de harina). Los investigadores lanzaran en das alternos los compuestos qumicos y recogeran posteriormente la estadstica: con el producto A (que result ser el producto activo), llovi el 30% de los das, y con el B (la harina), slo el 15%. En este caso, se aceptara que el producto a prueba sera eficaz, pero nadie pensara que la harina proyectada a la atmsfera tendra una cierta eficacia para provocar la lluvia Al fin y al cabo haba provocado lluvia el 15% de los das! Sencillamente, todos admitiramos que el 15% de los das sera la tasa normal de pluviosidad en esa zona. De igual forma, si se curan el 15% de pacientes que consumen polvos de azcar, no tenemos por qu atribuir ese poder curativo a esa sustancia inactiva, debido al efecto que ejerce sobre la mente o Sin embargo muchos defienden tal posibilidad, y aportar un poco de informacin acerca de tal creencia es el objeto de este trabajo. El efecto placebo supondra la existencia de un efecto positivo basado en la accin psicolgica de creer que se est siendo tratado con un buen tratamiento. Y ese efecto es el que someteremos a debate en el presente documento ya que algunos autores han relacionado este efecto con la liberacin de ciertas hormonas o la activacin neuronal de determinadas rea del cerebro y otros niegan absolutamente tal posibilidad. Conviene por lo tanto tener cuidado al valorar los datos que se ofrecen por ejemplo en Internet, en los cuales la confusin entre estos dos trminos es total, y no digamos en la conversacin coloquial habitual. Hay quien atribuye un efecto placebo incluso a los animales!

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3. TENEMOS HERRAMIENTAS PARA DEMOSTRAR QUE EXISTE, O QUE NO EXISTE, EL EFECTO PLACEBO? La respuesta es positiva: Naturalmente que tenemos herramientas! Y muy eficaces! Sin embargo, la demostracin cientfica siempre conlleva un esfuerzo. Y no me refiero nicamente al esfuerzo de estudiar, o al de dedicar un tiempo valioso a revisar nmeros u otros conceptos abstractos, poco habituales en la conversacin habitual. Me refiero al esfuerzo de creer en nuestro propio conocimiento! En definitiva, al esfuerzo de confiar en nosotros mismos y en nuestra capacidad de pensar y en el resultado de nuestras propias conclusiones, obtenidas mediante la aplicacin del pensamiento crtico. Conclusiones obtenidas tras la aplicacin de un pensamiento formal, que ha resultado muy exitoso en los ltimos siglos de intenso desarrollo cientfico. Las herramientas fundamentales de las que disponemos para demostrar si el efecto placebo existe o no, son de tipo estadstico y suponen la aplicacin de los mtodos de investigacin que los mdicos utilizan para demostrar la validez de cualquier tratamiento mdico. No vamos a confiar en las normas que han propiciado el desarrollo de la medicina de los ltimos aos del siglo XX? El avance de las tcnicas de diagnstico y tratamiento propiciados en los ltimos decenios han propiciado xitos objetivamente incuestionables como la erradicacin de enfermedades (viruela), la aparicin de tratamientos eficaces contra enfermedades infecciosas implacables (como el SIDA) o la divulgacin de hbitos preventivos ante enfermedades silentes que evitan millones de eventos mortales al ao, como la Hipertensin Arterial. Estamos hablando de las tcnicas de investigacin clnica. En los ltimos aos, se ha despertado en numerosos estamentos profesionales relacionados con la salud, y especialmente entre los mdicos, una elogiable intencin de encontrar una nueva forma de

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tomar decisiones teraputicas y preventivas, adoptando una metodologa que pretende sustituir la intuicin, las experiencias personales, el principio de autoridad y tambin todas aquellas habilidades difcilmente definibles que conforman lo que en ocasiones se denomina el arte de la medicina. Esta metodologa aparta radicalmente la medicina cientfica de las prcticas pseudocientficas como la homeopata, la acupuntura u otras an ms extravagantes. Hablaremos de ellas ms adelante. As, desde los ltimos aos del siglo XX, una nueva corriente racional, crtica y eminentemente cientfica trata de imponerse, introduciendo nuevas elementos de juicio en la prctica clnica. Es lo que ha venido a denominarse, la medicina basada en la evidencia (MBE). La medicina basada en la evidencia, trata de introducir conceptos estadsticos y epidemiolgicos en la prctica clnica habitual, con el fin de ayudar a los tcnicos sanitarios, especialmente a los mdicos, a decidir basndose en el pensamiento crtico, promoviendo nicamente aceptar como un hecho, todo aquello que est debidamente probado. Y es que, en realidad, muchas de aquellas verdades aceptadas hasta ahora como tales durante mucho tiempo, no resisten en la actualidad un anlisis ni siquiera superficial. A veces, los tratamientos eficaces dejan de serlo cuando se analizan con cuidado y tambin ocurre que tratamientos despreciados como ineficaces, podran haber salvado muchas vidas en caso de haberse analizado con profundidad. De nuevo, la ciencia se aparta de la pseudociencia... Cuntas supercheras quedan al descubierto cuando se aplica el pensamiento racional? No nos gustara que todas las prcticas mdicas se sometieran a estos principios? Incluso la imposicin de manos!! Pero no cambiemos de tema... El mtodo cientfico, aplicado correctamente a la medicina, puede mejorar sustancialmente la eficacia y la eficiencia de los sistemas sanitarios, beneficiando a todos en uno de los aspectos de nuestra vida que ms nos preocupa: el cuidado de la salud, introduciendo tambin criterios farmacoeconmicos, con el fin de optimizar (por lo menos reducir), el elevadsimo coste de la sanidad pblica de los pases ms desarrollados. Como contribuyentes, tambin es un tema

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fundamental de preocupacin la utilidad que se da a nuestros impuestos, y el mtodo cientfico, el pensamiento crtico y la medicina basada en demostraciones pueden ayudarnos a estar un poco ms tranquilos en relacin a ese asunto. Por otra parte, la sustitucin del mtodo emprico por otro mtodo cientfico nos puede ayudar a eliminar ciertos mitos, que sin haber sido nunca debidamente probados, son tenidos por ciertos y condicionan en ocasiones la prctica mdica. No slo nos referimos a la prctica pseudocientfica, o al timo que deliberadamente y con nimo de lucro pudiera llevarse a cabo por desaprensivos, sino tambin a prcticas cientficas tradicionales, de eficacia difcil de demostrar hasta la aparicin de estas tcnicas podramos decir... modernas. Nos proponemos como objetivo revisar la funcin y los fundamentos de la Medicina Basada en la Evidencia, revisar algunas tcnicas de investigacin clnica y por ltimo reflexionar un poco acerca de si estas herramientas, nuevas, nos permiten arrojar alguna luz sobre las cuestiones relacionadas con el placebo y las curaciones sorprendentes que se le atribuyen.

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3.1. MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA Y REVISIONES SISTEMTICAS. OBJETIVOS. Una revisin sistemtica es un estudio con detenimiento de todas las pruebas encontradas por todos los grupos investigadores que las han buscado, en relacin con la eficacia de una determinada prctica teraputica. Ms all de las conclusiones de un determinado estudio, una revisin sistemtica pretende acercarnos a las conclusiones que podemos obtener de todos los estudios realizados en el mundo que son localizables por los autores de dicha revisin. Las revisiones sistemticas son una de las mejores armas para la aplicacin del pensamiento racional a la medicina; es decir, son una herramienta muy utilizada por los partidarios de la Medicina Basada en la Evidencia. Las revisiones sistemticas, como su nombre indica, siguen unas estrictas normas, basadas en consensos de expertos, que garantizan que las conclusiones que ofrecen, son las mejores disponibles. La medicina basada en la evidencia, basada en parte en dichas revisiones, se convierte as en la mejor herramienta de las que disponemos para ayudarnos a tomar decisiones. La medicina basada en la evidencia es una magnfica ayuda para la aplicacin del pensamiento crtico a la ciencia de la medicina y por lo tanto puede ayudarnos a resolver algunas de las preguntas planteadas al principio de este texto. Sin embargo, muy a menudo se interpreta de forma discutible el objetivo de las revisiones sistemticas, herramientas fundamentales en el ejercicio de la racionalidad aplicada a la medicina. En realidad, la medicina basada en la evidencia no tiene como objetivo el decirnos lo que tenemos que hacer, sino ayudarnos a decidir basndonos en el pensamiento crtico, en hechos confirmados y en una informacin suficiente como para hacerlo con fundamento. Pero las consultas de los mdicos de los Sistemas Nacionales de Salud (especialmente las de Medicina de Familia) estn saturadas, el tiempo que pueden dedicar los facultativos a cada uno de sus enfermos es insuficiente y la medicina basada en la evidencia se ha convertido en ciertas ocasiones en una especie de fast-food de la

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literatura cientfica; muy frecuentemente, las conclusiones de las revisiones se consideran una Gua de Prcticas Teraputicas, algo que no pretenden ser... En la actualidad, en muchas ocasiones se concede a dichas revisiones sistemticas la autoridad para dictaminar lo que est probado y lo que no. Autoridad para decidir lo que se puede, incluso lo que se debe hacer, y lo que no. Lamentablemente, creemos que de esta forma, la aplicacin de la medicina basada en la evidencia no est incrementando siempre (como era de esperar y de desear), la capacidad crtica de nuestros mdicos, cuando ste es su objetivo real. Antes al contrario, parece que hemos sustituido un principio de autoridad, tradicional, por otro nuevo, en el que se confa ciegamente, como si fuera capaz de dar todas las respuestas. Pero al igual que el Cdigo Penal, por ejemplo, debe ser interpretado caso a caso por un juez, igualmente una revisin sistemtica basada en la evidencia debera ser analizada y adaptada a las diferentes circunstancias, a los diferentes pacientes. La medicina basada en la evidencia no puede sustituir al sentido comn, ni al conocimiento del paciente y del entorno que posee el mdico. Pero en estos tiempos nos empieza a llegar la amenaza de la medicina defensiva, tal vez como consecuencia de una pervertida relacin mdico-paciente que empezamos a importar de pases como Estados Unidos, donde sta alcanza su mxima expresin. La medicina defensiva, aquella que se basa en hacer aquello que est aceptado con el fin de prevenir posibles complicaciones legales en cuanto a reclamaciones por parte de pacientes insatisfechos, se basa a menudo en la utilizacin de la medicina basada en la evidencia como patrn del que el mdico no debe apartarse si no quiere tener problemas. Cuando utilizamos la medicina basada en la evidencia como gua teraputica, perdemos el sentido de todo el cuerpo de informacin basado en demostraciones, ya que toda esta informacin es utilizada como una herramienta no para pensar ms, sino para pensar menos;

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lo que dice la Revisin, es lo que vale. Si hacemos lo que dice la Revisin, nadie nos podr acusar de una mala prctica Para qu pensar, si nos ofrecen la decisin en bandeja? Ninguna base de datos, por bien realizada que est, podr sustituir a la decisin humana, aunque s podr constituirse en una fiel aliada para adoptar las Decisiones del Mdico Basadas en el Pensamiento Crtico. Por otra parte, la Medicina Basada en la Evidencia requiere no slo la disposicin a utilizar el pensamiento crtico y los necesarios conocimientos mdicos, sino tambin conocimientos aplicados a encontrar la mejor fuente de informacin, y lo que es ms importante, los conocimientos necesarios para ser capaces de evaluar estas fuentes de informacin adecuadamente, lo que no siempre resulta fcil dado el ingente caudal de datos que se ponen en nuestros das a nuestra disposicin.

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3.2. MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA, UN TRMINO NO DEL TODO APROPIADO Para empezar, consideramos que el trmino Medicina Basada en la Evidencia, que se impone en castellano, es fruto de una desafortunada traduccin del ingls (Evidence Based Medicine), que una publicacin como esta, destinada a la promocin del pensamiento crtico, debe combatir con energa. En efecto, si bien el trmino evidence es bastante concreto en ingls, el trmino evidencia es un trmino muy ambiguo en castellano. Por un aparte, segn el diccionario de la RAE, Evidencia (en su primera acepcin) significa Certeza clara y manifiesta de la que no se puede dudar Exactamente lo contrario de lo que pretendemos!! Observemos que tambin en el lenguaje coloquial, algo evidente es precisamente aquello que no necesita demostracin, lo cual no casa de ninguna manera con la medicina basada en la evidencia Nosotros no queremos una medicina basada en certezas, de las que no se puede dudar. stas, sencillamente, no existen. Debemos reconocer, por otra parte, que en el leguaje jurdico Evidencia significa tambin Prueba determinante en un proceso, lo que podra apoyar su utilizacin metafrica en el proceso que se sigue contra un determinado tratamiento o prueba diagnstica. Pero no creemos que esta acepcin se corresponda con el uso comn en castellano; algo evidente, en castellano, no es algo demostrado, sino algo que salta a la vista por lo claro que es. Opinamos que, por lo tanto evidencia es un trmino confuso, y que puede incluso significar exactamente lo contrario de lo que se propone la expresin medicina basada en la evidencia. Consideramos que una expresin como Medicina basada en demostraciones o incluso mejor Medicina Basada en la Racionalidad, en los datos o incluso en el pensamiento crtico, sera ms ajustada a los objetivos y propuestas de esta corriente de pensamiento cientfico, ya que, por otra parte, las demostraciones no son siempre factibles en medicina.

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Creemos que Evidence tiene un significado distinto en Ingls del asignado a evidencia en castellano, ya que en cualquier diccionario este trmino aparece traducido como sinnimo de facts (datos, hechos), o Proof, (prueba), que se corresponde mucho mejor con el sentido de la expresin. Sin embargo, en esta revisin, seguiremos empleando el trmino medicina basada en la evidencia con el fin de no generar confusiones, ya que se encuentra tan ampliamente difundido que probablemente hayamos llegado tarde para proponer una alternativa en castellano.

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3.3. ENSAYOS CLNICOS, METANLISIS El ensayo clnico, y el meta-anlisis, son las principales clases de estudios buscados por los autores que intentan llevar a cabo una revisin sistemtica. Las revisiones sistemticas se basan (por lo menos en buena parte) en buscar por el mundo la mayor proporcin posible de este tipo de estudios, estudiar su calidad y su homogeneidad, compararlos, sumarlos y hallar conclusiones derivadas de tanto esfuerzo. Estos estudios son por lo tanto una de las herramientas en las que se basa la medicina basada en la evidencia para facilitar la toma de decisiones bien informadas. Un ensayo clnico (EC) es bsicamente un experimento en el que se contrastan dos hiptesis; una de ellas es normalmente la que propone que un tratamiento es superior a otro, y se opone a la segunda hiptesis, la que propone la igualdad entre ambos. De forma resumida supone, como veremos con cierto detalle, comparar la eficacia de un tratamiento bien con otro tratamiento que ya ha demostrado eficacia previamente, bien con un placebo. Es decir, para introducir un nuevo tratamiento, ya sea farmacolgico o no farmacolgico, se considera lgico comparar este nuevo tratamiento con los tratamientos existentes hasta el momento; si tenemos nuevos tratamientos eficaces, tendremos que comprobar que sean ms eficaces que aquellos ya disponibles en la actualidad (No siempre lo nuevo es lo ms eficaz). O por lo menos, que sea tan eficaz como el anterior y aporte alguna ventaja, como una mayor comodidad de uso, menos efectos secundarios, mayor seguridad, etc. Si no existiera un tratamiento alternativo, si no tenemos NADA con lo que comparar, sencillamente es cuando compararemos el nuevo tratamiento con un placebo (Ya hemos hablado de la utilidad de esa comparacin). Un meta-anlisis consiste en la suma de todos los ensayos clnicos disponibles, con el fin de aumentar la potencia del estudio (ms o menos, el nmero de pacientes estudiados, ampliaremos este concepto ms adelante). Los ensayos clnicos (EECC) que se incorporan a un meta-anlisis deben ser homogneos en cuanto a diseo y debe esperarse que lo sean tambin en cuanto a resultados, como tambin veremos.

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Todo ello quiere decir que, lgicamente, no se podrn reunir en un meta-anlisis estudios que incorporen diferentes tipos de pacientes, o que empleen dosis muy diferentes del frmaco en estudio. Podemos esperar, en condiciones similares de experimentacin, que el mismo tratamiento, administrado a pacientes similares durante un perodo de tiempo similar, proporcionar resultados similares. En caso contrario debemos estudiar la causa de esta discrepancia, pero en cualquier caso ser difcil extraer conclusiones! Los meta-anlisis suelen representarse grficamente para facilitar la interpretacin de sus resultados; no son grficos fciles de entender a la primera vez que uno se enfrenta a ellos, pero permiten de un vistazo captar una gran cantidad de informacin para las personas habituadas a interpretarlos. Ensayos Clnicos (I) La investigacin clnica, aquella que se realiza en seres humanos, se desarrolla en diferentes etapas, o fases. Los ensayos clnicos pueden ser de fase I, de fase II, de fase III y de Fase IV. Veamos las caractersticas de cada uno de estos ensayos: Fase I: Pretenden asegurar la seguridad de un determinado tratamiento, y se llevan a cabo en voluntarios sanos. Sencillamente se trata de comprobar que efectivamente, tal y como se cree, el tratamiento no es txico, antes de iniciar estudios ms complejos. Lgicamente se llevan a cabo en instituciones expertas, con voluntarios muy bien monitorizados, para detectar lo antes posible cualquier posible consecuencia negativa del tratamiento. Fase II: Pretenden encontrar la dosis ms adecuada (aquella que maximiza el efecto con una tasa aceptable de efectos adversos). Para ello se divide a los sujetos, a veces ya pacientes, en varios grupos y se administra a cada uno de ellos una dosis creciente del tratamiento farmacolgico que queremos estudiar. Aquella dosis que parece obtener el mximo de eficacia con un mnimo de efectos adversos, ser la dosis elegida. En caso de duda, siempre se tiende a escoger la dosis ms baja posible, para continuar en las siguientes fases de la investigacin.

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Fase III: Intentan demostrar la eficacia definitiva del tratamiento en grupos suficientemente amplios de pacientes, y son los que ms nos interesan en cuanto al objetivo de mostrar los efectos del placebo, el principal de este trabajo. Para llevar a acabo estos estudios, se utilizan grupos grandes de pacientes, divididos en dos grupos para poder compararlos entre s (placebo u otros tratamientos). Son estudios complejos y requieren fuertes inversiones en tiempo, esfuerzo y dinero. Deben ser dirigidos por profesionales, no nicamente expertos en el campo de la medicina hacia el que vaya dirigido el tratamiento, sino tambin en la realizacin de ese tipo de estudios. Los ensayos clnicos incluidos en meta-anlisis diseados para revisar sistemticamente la evidencia disponible de un determinado tratamiento, suelen ser de Fase III. Hablaremos extensamente de ellos en los siguientes captulos. Los ensayos de la Fase IV se realizan despus de que el organismo nacional de registro de medicamentos haya aprobado un medicamento para su distribucin o comercializacin. Estos ensayos pueden incluir investigacin destinada a explorar un efecto farmacolgico especfico, a establecer la frecuencia de reacciones adversas o a determinar los efectos de la administracin a largo plazo de un medicamento. Los ensayos de la fase IV pueden tambin estar diseados para evaluar un medicamento en una poblacin que no se ha estudiado adecuadamente en las fases de precomercializacin (como los nios o los ancianos) o para establecer una nueva indicacin clnica para un medicamento.

A menudo consisten en una recogida de datos, para constatar la seguridad en condiciones reales de uso, en la prctica diaria. Es decir, sencillamente de tabular datos de centenares o miles de pacientes reales intentando encontrar si genera un exceso de efectos adversos. Debemos tener en cuenta que en la investigacin clnica de un medicamento pueden ser incluidos hasta la Fase III unos cuantos miles de pacientes, tal vez 10,000, pero que en las fechas siguientes a su lanzamiento el mismo puede llegar a centenares de miles, si no a millones. Un efecto secundario que aparezca una vez en cada

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10,000 pacientes slo puede ser detectado despus de su lanzamiento! El ensayo clnico (II) El Ensayo Clnico compara habitualmente dos grupos de pacientes (algunas veces ms), que, como hemos ya dicho, slo se diferencian entre s por su exposicin al tratamiento experimental. Es decir, unos estn sometidos al mismo y los otros no. Al ser el tratamiento experimental lo nico que diferencia a ambos grupos, podemos deducir que las diferencias en las tasas de curacin, o en las de efectos secundarios, sern nicamente debidas al tratamiento experimental. No es la intencin de este artculo la de suplantar a los magnficos manuales de bioestadstica en los que el lector interesado puede aprender mucho ms acerca de la tcnica del Contraste de Hiptesis o acerca de la Teora que subyace a la prctica del Ensayo Clnico. El objetivo de este trabajo es presentar algunas reflexiones acerca de la necesidad de interpretacin que la evidencia necesita de nuestra parte para ser realmente til y la inutilidad de una aceptacin no crtica de las conclusiones aparentes de la misma, especialmente de forma aplicada al concepto del placebo (y del efecto placebo) y su significado clnico. Para ello revisaremos algunas de las caractersticas de los ensayos clnicos, revisaremos algunos de los pasos elementales de su diseo y ejecucin. Posteriormente revisaremos ejemplos reales de EECC. Plantearemos preguntas y algunas opciones de respuesta. Intentaremos fomentar el debate, nunca obtener conclusiones (para no ser del todo incoherentes). Las conclusiones, como siempre, son responsabilidad individual de cada uno de nosotros. Criterios de inclusin y exclusin vs contraindicaciones Los criterios de inclusin y exclusin de los pacientes que van a participar en un EC, deben ser meticulosamente definidos en el diseo del estudio. Los criterios de inclusin,son aquellas caractersticas que debe cumplir un paciente para poder participar o

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no en un ensayo clnico. Los criterios de exclusin, lgicamente, son aquellos que en ningn caso deben cumplir los pacientes. Los objetivos de los criterios de inclusin y exclusin son los siguientes:

Evitar que sean incluidos en el ensayo clnico pacientes para los que pueda esperarse que el tratamiento sea nocivo o neutro. Igualmente, se puede intentar que los pacientes que entren en el ensayo sean aquellos en los que se espera ms eficacia (por razones ticas evidentes y para aumentar la probabilidad de un resultado positivo, que al fin y al cabo es lo que se desea cuando se emprende el trabajo).

Homogeneizar la muestra; esto significa que los pacientes deben ser comparables entre ellos. Normalmente intentaremos conseguir el predominio de un determinado perfil de pacientes con patologas muy semejantes. Otra opcin consiste en conseguir que la muestra sea lo ms representativa posible de la poblacin, para lo cual tambin tendremos que imponer unos criterios de inclusin y exclusin estrictos.

En caso de no ser as, (si la muestra no est bien seleccionada) ante un resultado negativo nunca sabramos si el fallo se debe a un subgrupo de pacientes en los que el tratamiento no es eficaz o a que realmente el tratamiento no es eficaz en ninguno de los grupos. Por ejemplo, a la hora de evaluar un nuevo medicamento antihipertensivo, podemos incluir en el estudio pacientes con hipertensin leve o moderada, pero no grave (o al contrario). Podemos pensar que el medicamento no mostrar eficacia en los enfermos ms graves (o lo contrario) y por ello no los incluiremos en el estudio. Por otra parte si metemos enfermos con cualquier nivel de gravedad, podra ser difcil la interpretacin de los resultados. El nivel de homogeneizacin de la muestra, debera mantener un equilibrio entre lo que suponen unos criterios de inclusin demasiado estrictos y otros demasiado amplios; cuando los criterios y la homogeneizacin son demasiado precisos, corremos el riesgo de no acertar en el subgrupo donde la eficacia va a ser superior. Por otra parte, corremos el riesgo de crear un grupo de estudio que slo represente a un sector muy pequeo de pacientes reales (en otras

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palabras, que la muestra sea muy poco representativa de la poblacin), con lo que la utilidad prctica de los resultados puede ser reducida en la prctica real. Si la muestra no es homognea, la interpretacin de resultados puede ser imposible. Unos criterios demasiado amplios pueden permitir incluir en el estudio subgrupos de pacientes muy diferentes entre s; ante un resultado negativo nunca estaremos seguro de si acertamos en el subgrupo adecuado. Unos criterios de inclusin muy estrictos pueden provocar que sea muy lento el ritmo de inclusin de pacientes en el estudio, hacindolo inviable en la prctica. Podemos tener la mala suerte de escoger unos criterios que sean cumplidos por muy pocos pacientes! Ello supone la existencia de un motivo poco cientfico que nos puede forzar a abrir la mano, ampliando los criterios de inclusin (hacindolos menos restrictivos y permitiendo la entrada en el estudio a ms pacientes) haciendo posible el estudio, haciendo posible que pueda acabarse. Buscar criterios de inclusin no demasiado estrictos puede hacer ms fcil encontrar pacientes que los cumplan, acelerando el reclutamiento de los mismos. En realidad, la experiencia nos muestra que ningn ensayo clnico es mejor, que aquel que puede llevarse a cabo en la vida real, aunque ste no sea el ptimo que idealmente habamos imaginado, pero que es imposible de llevar a la prctica

Asegurar la tica del estudio; evitar la entrada de menores de edad o de personas que no puedan dar su consentimiento a participar (cuestin especialmente espinosa en los ensayos clnicos que pretenden demostrar la eficacia de tratamientos en psiquiatra o pediatra por ejemplo, o para pacientes con enfermedades terminales).

Como podemos observar, en primer lugar, un criterio por el que se excluye a un paciente de un ensayo clnico no es necesariamente una contraindicacin del tratamiento (situacin en la que esperamos que el tratamiento sea perjudicial), pero a veces s lo es.

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Las causas por las que se decide excluir de un EC una determinada circunstancia de un paciente, pueden ser variadas: ticas, estadsticas, clnicas Es fcil diferenciar entre todos los casos? Tabla 1: Ejemplo de criterios de inclusin y exclusin para un EC. Inclusin Pacientes mayores de 18 aos Pacientes con presin arterial sistlica esencial por encima de 160 mmHg Pacientes tratados con IECAS, pero no tratados con anterioridad al inicio del estudio Pacientes con monitorizacin ambulatoria de la Presin arterial Pacientes en tratamiento con sistemas que permitan comprobar el cumplimiento de la terapia Pacientes tratados al menos con dos antihipertensivos Exclusin Pacientes mayores de 80 aos Pacientes con patologa psiquitrica Pacientes con patologa oncolgica Pacientes incluidos en otros ensayos clnicos Pacientes con presin arterial sistlica superior a 220 mmHg Pacientes tratados con diurticos Pacientes con valores elevados de glucosa y colesterol Habitualmente, los criterios de inclusin condicionan la posterior aprobacin de las condiciones de uso de un medicamento por las autoridades sanitarias, que en definitiva es lo que se persigue con la realizacin de estos estudios. Por ejemplo, si en un ensayo se excluyeron los enfermos ms graves, la aprobacin de la comercializacin de ese medicamento, tras un resultado positivo de ese ensayo, se limitar a los pacientes menos graves (Normalmente), intentando que la poblacin a la que se dirige el estudio sea representativa de la muestra en la que mostr su eficacia.. Lgicamente, en teora, la aprobacin de la aplicacin de un determinado tratamiento por parte de las autoridades sanitarias de un pas debera quedar restringida a los pacientes con el mismo perfil

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que los que han sido incluidos en el ensayo clnico, ya que no disponemos de la demostracin de que los pacientes que no han sido incluidos en el ensayo clnico sern beneficiados por dicho tratamiento. Sin embargo podemos encontrarnos problemas como los siguientes:

Los criterios de inclusin a menudo se escogen para conseguir una muestra homognea de pacientes; por ejemplo, en un EC para estudiar pacientes con demencia vascular, y no es ms que un ejemplo, pueden seleccionarse pacientes con demencia que han sufrido un infarto cerebral previamente.

Un infarto cerebral (tambin denominado ICTUS) consiste en la obstruccin de una arteria del cerebro, lo que conlleva lgicamente la muerte de una cierta cantidad de clulas cerebrales. Una de las posibles consecuencias de ello, es la demencia. Si un paciente demente ha padecido un infarto recientemente, es muy probable que la causa sea esa (y no otra de las posibles causas de demencia). Ello nos ayuda a aumentar la probabilidad de que la causa de la demencia sea realmente vascular, con lo que los resultados sern interpretables y tendrn un mayor significado clnico. PERO DE NINGUNA FORMA SIGNIFICA QUE LOS PACIENTES CON DEMENCIA VASCULAR SIN INFARTO PREVIO NO VAYAN A BENEFICIARSE DEL TRATAMIENTO, en caso de un resultado positivo, y estos, lgicamente tambin existen. En caso de un resultado positivo, Debera permitirse el uso del tratamiento a los pacientes con demencia que NO han sufrido un infarto previo? Si bien estos pacientes no han participado en el ensayo clnico, el sentido comn le dictar a muchos mdicos que seguramente s deberan ser tratados. Pero tal vez a otros no Podra proponerse que debera llevarse a cabo un segundo EC en estos pacientes, lo cual sin duda es cierto. Pero, hasta que este ensayo se lleve a cabo, Deben los mdicos tratar a sus pacientes con ese tratamiento nuevo? Quin debe pagar la realizacin de ese nuevo EC? La industria propietaria del medicamento podra objetar que ya existe evidencia suficiente y que no sera tica la comparacin

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con placebo. Qu ocurre si nadie considera interesante invertir la cantidad de dinero necesaria para llevar a cabo ese ensayo clnico? Los pacientes, cada vez ms influyentes en las decisiones que afectan a su propia salud, por otra parte, pueden decidir que s, que quieren ser tratados con ese medicamento, etc. En algunas ocasiones, sin embargo, los criterios de exclusin, impiden participar en un ensayo clnico a pacientes en los que se teme que el tratamiento pueda tener consecuencias negativas; por ejemplo, habitualmente los pacientes con lcera duodenal no pueden participar en ensayos clnicos en los que se pongan a prueba medicamentos antiinflamatorios. (medicamentos que pretenden aliviar el dolor y la inflamacin, como la aspirina, el ibuprofeno, el diclofenaco, etc) Evidentemente en este caso s debemos abstenernos de utilizar el tratamiento, incluso en el caso de un resultado positivo, hasta que tengamos ensayos clnicos que demuestren la seguridad de un antiinflamatorio en esos pacientes, con dolencias gastrointestinales. Es siempre fcil saber si un criterio de inclusin (o exclusin) ha sido impuesto por razones de seguridad o por el contrario slo con el fin de de homogeneidad de la muestra? La respuesta es claramente que no, especialmente para los no especialistas, ya que consideraciones ticas deben tambin ser tenidas en cuenta. Obviamente, la administracin sanitaria debe poner orden en tanta complejidad y autorizar el uso de los medicamentos en aquellas condiciones ms favorables para los pacientes, que hayan demostrado eficacia y seguridad, liberando del peso de esa decisin a cada uno de los mdicos. Sin embargo, una nica norma no podr nunca sustituir a las infinitas posibilidades que pueden presentarse en pacientes reales, que han sufrido un infarto con o sin demencia, que les ha repetido o no en las ltimas 3 horas y media y a los que ya se les aplic por primera vez o no el tratamiento NO EXISTE UN ENSAYO CLNICO PARA CADA TIPO DE ENFERMO. Tengamos en cuenta que estos ensayos tienen una duracin, habitualmente de varios aos y un costo de varios millones de

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euros, por lo que la tentacin de responder: Que se desarrolle otro ensayo!, debe ser evitada en muchos casos. Como hemos planteado anteriormente, se ha criticado en ocasiones a los seguidores de la medicina basada en la evidencia, la promocin de ensayos clnicos con criterios de inclusin muy restrictivos, con el fin de encontrar un resultado positivo en grupos de pacientes muy concretos, excesivamente concretos, hasta el punto de no representar ms que a un pequeo porcentaje de la muestra normal de pacientes en la consulta diaria. Habitualmente se destinan a los ensayos clnicos muchos recursos, econmicos y humanos; estos estudio son llevados a cabo en los mejores hospitales y en esas condiciones se puede diagnosticar perfectamente a qu grupo concreto pertenece un paciente. Sin embargo, cuando no es fcil discernir, en la clnica diaria, sin los medios y recursos asignados al EC, si un paciente pertenece o no a ese grupo, en la prctica ese tratamiento se acaba aplicando a todos los pacientes, por si acaso o ante la duda de que beneficie tambin a otros subgrupos. Un ejemplo de ello pueden ser los ensayos clnicos llevados a cabo con las sustancias antisecretoras gstricas (como la ranitidina o el omeprazol, sustancias que reducen la secrecin cida del estmago), con el fin de demostrar su accin protectora y preventiva ante la agresin a la mucosa digestiva de los antiinflamatorios ms habituales. En estos ensayos clnicos, el medicamento se puede comparar en pacientes que consumen un determinado antiinflamatorio, no muy daino (para que no sea muy difcil evitar el dao y se pueda obtener un resultado positivo) pero no demasiado inocuo (para que no se desarrolle una nfima cantidad de problemas digestivos que impidan un resultado positivo). Es decir, unos pacientes toman el antiinflamatorio (ni demasiado potente ni demasiado poco) ms el protector y otros toman el antiinflamatorio ms un placebo. Ante un resultado positivo de ese ensayo, Debe ese tratamiento emplearse ante cualquier antiinflamatorio?

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El sentido comn puede recomendarnos que si el protector est protegiendo frente a un antiinflamatorio, tendr un efecto beneficioso frente a cualquier otro, pero sin duda, la magnitud del efecto protector ser diferente. De nuevo, nunca tendremos un ensayo diferente del ese protector para cada uno de los posibles antiinflamatorios, as que al final, como siempre, el mdico decide. En efecto, slo el profesional de la medicina puede actuar, siempre en base a la informacin de que dispone, sin acudir nicamente al ensayo clnico.

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3.4. FALTA DE PRUEBAS DE EFICACIA VS PRUEBAS DE FALTA DE EFICACIA Los ensayos clnicos no son ms que la ltima etapa de la investigacin clnico-teraputica. Con anterioridad a los ensayos clnicos, las terapias farmacolgicas se desarrollan primero mediante simulaciones en el ordenador (en muchos casos), experimentos in vitro despus, y en animales de experimentacin ms tarde. Slo cuando contamos con slidos indicios de eficacia, obtenidos tras un minucioso diseo de la molcula, y una slida experimentacin en el laboratorio que nos permite elaborar una hiptesis de un mecanismo de accin, se somete un frmaco a la exposicin de unos pocos voluntarios sanos (fase I). Posteriormente, tras comprobar la seguridad, intentamos encontrar la dosis adecuada que optimiza la eficacia minimizando los efectos adversos (fase II) y tras ese paso nos lanzamos a la aventura del fase III, ensayo en el que habitualmente participan centenares de pacientes (si no millares) y que supone una verdadera apuesta, pues a menudo, somos conscientes de las pocas oportunidades de las que disponemos para obtener el ansiado resultado positivo. Un resultado positivo que ciertamente, se presenta en pocas ocasiones, a pesar de que a esta fase slo llegan los tratamientos con ms probabilidades de xito. Solamente llegan a la fase III tratamientos que han demostrado eficacia en cultivos celulares, en animales y en las primeras fases de la investigacin clnica Tratamientos de los que estamos casi seguros de antemano que son eficaces y que sin embargo no consiguen resultados positivos en los ensayos clnicos definitivos, en la fase III. Supone esto un contrasentido? En realidad no; la ausencia de eficacia en los ensayos clnicos no significa necesariamente que un tratamiento no la posea. Un tratamiento eficaz puede que no demuestre eficacia en el ensayo clnico, debido a posibles problemas como los siguientes:

Es suficiente el tamao de la muestra? Hemos homogeneizado bien la muestra? Hemos escogido el subgrupo correcto?

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La gravedad media de los pacientes era demasiado elevada? (Fallecan en gran proporcin en los dos grupos?)

Los pacientes eran demasiado leves? (Se curaban en gran proporcin en ambos grupos?)

Excluimos pacientes con caractersticas que afectaban al resultado? (pacientes hipertensos o hiperlipdicos, fumadores o consumidores de aspirina, o)

Hemos elegido la indicacin correcta? (Demencia Vascular vs Alzheimer, Esofagitis vs lcera Duodenal o Gstrica)

Tratamientos concomitantes con ms influencia de la que cremos?

? A pesar de ello, los ensayos clnicos, se disean con la finalidad de obtener resultados positivos, y un resultado no positivo siempre es una sorpresa. Un resultado no positivo, debe (idealmente) estimularnos a disear un mejor ensayo clnico, resolviendo los posibles problemas del anterior. UN RESULTADO NO POSITIVO NO INDICA NECESARIAMENTE FALTA DE EFICACIA. Obviamente, puede aducirse que ante la falta de demostracin de eficacia no puede recomendarse la aplicacin clnica de un tratamiento; sin embargo, varios factores deben ser tenidos en cuenta:

De qu indicios de eficacia previos al EC fallido disponemos? Hemos establecido, al menos, la seguridad del tratamiento

con anterioridad? Existen tratamientos alternativos con eficacia ms

demostrada? La patologa es tan grave que permite asumir el riesgo de

administrar un tratamiento seguro y probablemente eficaz? Es tico intentarlo?

Cul es la magnitud del fracaso del tratamiento en el EC fallido? Ha fracasado en todas las variables estudiadas, slo en algunas de ellas o slo en la variable principal?

Hablaremos en prximos captulos de la esclavitud de la significacin estadstica, y cmo esta se considera muchas veces un umbral inamovible en la decisin clnica, a menudo sin considerar debidamente la significacin clnica que acompaa a los datos estadsticos.

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3.5. EL CONTROL DE CALIDAD EN LOS ENSAYOS CLNICOS Creemos conveniente aclarar algunos aspectos relativos al control de calidad de los Ensayos clnicos. Existen normas internacionales (como las CONSORT) que se encargan de ello, aunque no siempre se tienen en cuenta a la hora de evaluar los hechos demostrados en ellos, en la prctica cotidiana. Queremos decir, que no en todas las ocasiones se tiene en cuenta, a la hora de evaluar las conclusiones de un ensayo clnico o de aceptar las conclusiones basadas en la evidencia, la calidad de los ensayos que fueron evaluados y que arrojan esas conclusiones. Y eso s que afecta e nuestras intenciones y objetivos! Aceptamos como vlidas, a menudo, conclusiones extradas de ensayos clnicos que no aprueban un control de calidad internacional. Sin embargo, podemos pensar que ms vale un ensayo clnico malo que las apariencias observacionales o que nada. Desde luego preferimos un mal ensayo clnico que el soporte tcnico de la aromaterapia o los milagros de Ftima !! Empezamos a darnos cuenta de que la medicina basada en la evidencia, no trata de hacernos pensar menos, sino de ayudarnos a tomar nuestras propias decisiones.

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LISTA DE COMPROBACIN CON LOS 21 PUNTOS QUE INCLUYEN LA INFORMACIN NECESARIA PARA LA EVALUACIN DE UN ENSAYO CLNICO CONTROLADO

TTULO SUB APARTADO

DESCRIPCIN DE QU SE INFORMA?

EN QU PGINA?

Ttulo Resumen Introduccin

A Identificar el estudio como un ensayo aleatorizado7. Utilizar un formato estructurado8,9 Presentar las hiptesis definidas, los objetivos clnicos el subgrupo planificado o los anlisis covariados10.

A a

Mtodos Protocolo Describir La poblacin de estudio, junto con los criterios de inclusin o exclusin. Las intervenciones planificadas con sus fechas Medidas primarias y secundarias de resultados y las diferencias mnimas ms importantes; e indicar cmo se ha calculado el tamao de la muestra. Exposicin y mtodos de los anlisis estadsticos, detallando los principales anlisis comparativos y si fueron completados con intencin de tratar. Reglas de detencin definidas prospectivamente.

a a

A Asignacin Describir: La unidad de aleatorizacin (por ejemplo, individual, grupo, geogrfica) Mtodo utilizado para generar el programa de asignacin Mtodo de ocultacin de asignacin y coordinacin de asignaciones. Mtodo para separar el generador del gestor de asignaciones.

A a

A Enmascaramiento Descripcin del mecanismo (por ejemplo, cpsulas, tabletas); similitud en las caractersticas de tratamiento (por ejemplo, aspecto, sabor); control del programa de asignaciones (posicin del cdigo durante el ensayo y cuando se rompe); evidencia de ocultamiento con xito entre los participante s, la persona que se encarga de la intervencin, evaluadores de resultados y analistas de datos.

A a

Resultados Flujo y seguimiento de participantes

Proporcionar un diagrama, resumiendo el flujo de participantes, el nmero y programa de asignacin de aleatorizacin, intervenciones y medidas para cada uno de los grupos aleatorizados

A a

a Anlisis Especificar el efecto estimado de la intervencin sobre las medidas primarias y secundarias, incluyendo una estimacin de puntos y una medida de precisin (intervalo de confianza). Especificar los resultados en nmeros absolutos, cuando sea factible (ejemplo 10/20, no 50%). Presentar un resumen de datos y una descripcin adecuada y las estadsticas deductivas detalladas para permitir un anlisis alternativo y la reproduccin del ensayo. Describir las variables de pronstico por grupo de tratamiento y cualquier mtodo de ajuste. Describir las desviaciones del protocolo del estudio, segn se ha planificado, junto con las causas por las que se han producido.

a a

Comentarios A Facilitar interpretacin especfica de los datos del estudio, incluyendo origen de los sesgos e imprecisiones (validez interna) y discusin de la validez externa, incluyendo, cuando sea posible, las medidas de tipo cuantitativo. Ofrecer una interpretacin de tipo general de los datos, a la luz de la totalidad de la evidencia disponible.

a a

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Qu es ms vlido, un EC que suspende la escala CONSORT por su baja calidad, o la experiencia clnica de toda una vida? Seremos igual de rgidos al evaluar un EC de acupuntura que uno de una tcnica que usamos con frecuencia? Es que algn EC de acupuntura est bien diseado? La decisin, como siempre, en manos del mdico. En realidad, un aspecto interesante de la reflexin que estamos llevando a cabo, es que las decisiones, por ms cientficas que sean, nunca estarn exentas de una cierta carga de subjetividad, que no tiene por qu despreciarse, por otra parte. Pensemos que seguramente consideraremos de manera diferente un ensayo de baja calidad que revolucione el conocimiento que tenemos de una determinada enfermedad, y cambie por completo lo que creamos saber, que el ensayo que confirme lo que ya suponamos con anterioridad. Seguramente (probablemente con razn) seremos ms indulgentes, a la hora de atribuir credibilidad, con el segundo. Vamos a despreciar nuestra experiencia vital sin nuestra propia reflexin? La plena objetividad es imposible en medicina y seguramente en la ciencia, por mucho que intentemos acotar el margen de error y aplicar un mtodo basado en las demostraciones. De todas formas, los mdicos que se dedican a la prctica clnica casi nunca tienen tiempo o herramientas para evaluar debidamente la calidad de un ensayo clnico, por lo que confiar en las revisiones sistemticas y otras guas y recomendaciones basadas en las pruebas es sin duda una buena opcin Pero no lo es todo, ni mucho menos!.

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3.6. SIGNIFICACIN ESTADSTICA VS SIGNIFICACIN CLNICA. LA MAGNITUD DEL EFECTO. LA SOLIDEZ DE LA PRUEBA. EL TAMAO DE LA MUESTRA Y LA POTENCIA DEL ESTUDIO. Un ensayo clnico compara nicamente una muestra de pacientes con otra, aunque sus resultados deben extrapolarse despus a toda la poblacin de seres humanos con sntomas similares. Evidentemente, los resultados de un determinado ensayo estn sujetos a un determinado margen de error debido al azar y a lo necesariamente reducido de la muestra. Por una parte, podra darse el caso de que un tratamiento eficaz no mostrara su eficacia por mala suerte (o por error de diseo) en un determinado ensayo e igualmente al revs; no es impensable que en un determinado ensayo clnico, podran curarse ms pacientes en el grupo experimental que en el grupo placebo, sencillamente por azar, aunque nosotros lo asignaramos equivocadamente al efecto del tratamiento puesto a prueba. Al primer tipo de error se le puede denominar tambin un falso negativo y al segundo un falso positivo. Por ello, la bioestadstica trata de medir la probabilidad de error, tratando de acotarlo, de minimizarlo, en la consciencia de que nunca seremos capaces de eliminarlo por completo. A la vez que nos da el resultado de un ensayo clnico, la ciencia estadstica nos permite calcular el margen de error que debemos aceptar en la expresin de dichos resultados. Es decir, trata de acotar cual es la probabilidad de encontrarnos ante un falso positivo y la de encontrarnos ante un falso negativo. Habitualmente se asume que es peor el error de un falso positivo que el de un falso negativo; es decir, habitualmente la metodologa del Ensayo Clnico prefiere encontrarse ante un tratamiento eficaz que no consigue demostrar eficacia que ante uno ineficaz que sea aceptado como eficaz, sencillamente por error. En efecto, queremos estar muy seguros de no obtener falsos positivos, aunque la posibilidad de un falso negativo no nos parece tan funesta. Un tratamiento que no tiene xito en un ensayo, an siendo eficaz, puede volver a intentarlo, mientras que un tratamiento

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positivo ser incorporado a la prctica clnica y difcilmente ser destronado, pues nadie tendr inters en ello. No es tan atractivo intentar demostrar que tratamientos aceptados como eficaces no lo son en realidad, que intentar encontrar nuevos tratamientos!! (Especialmente para la industria farmacutica, que financia la inmensa mayora de estos ensayos). Denominamos significacin estadstica, o riesgo alfa, a la probabilidad de encontrarnos ante un falso positivo en un ensayo clnico, mientras que denominamos riesgo beta, a la probabilidad de encontrarnos ante un falso negativo. Llamamos Potencia del estudio a (1 beta), lo que viene a representar la robustez del estudio. El riesgo alfa que se suele aceptar en los ensayos clnicos es de un 5% mientras que es habitual aceptar riesgos beta del 10-20%. Habitualmente, esa significacin estadstica (riesgo alfa) se expresa como un nmero decimal denominado p, que deber ser menor, por lo que decimos, a 0,05. Lgicamente, la magnitud de los errores depende del tamao de la muestra, siendo menores cuando mayor es el nmero de pacientes incluidos en el estudio (Que es cuando, por otra parte, la muestra se parece ms a la poblacin y por lo tanto los resultados que se obtengan en ella son ms crebles y aplicables universalmente). Imaginemos un experimento en el que lanzamos una moneda 10 veces y en 6 ocasiones nos sale cara, y en 4 ocasiones nos sale cruz. Difcilmente pensaremos que la moneda es defectuosa, y atribuiremos la pequea diferencia de caras y cruces en relacin a lo que esperamos, 5 caras y 5 cruces, al azar. Si lanzamos la misma moneda 1000 veces y obtenemos 600 caras y 400 cruces, difcilmente ahora pensaremos que dicha diferencia es debida a la suerte, y pensaremos que existe un efecto que altera el resultado previsto (500 y 500). Fijmonos que el tamao del efecto es el mismo en ambos experimentos (3 caras vs 2 cruces), la moneda es la misma, y sin embargo hemos encontrado conclusiones opuestas simplemente

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alterando el tamao de la muestra. Lo que intuitivamente nos parece lgico, estadsticamente tiene una expresin matemtica; as, solemos creernos los resultados de los ensayos clnicos nos dicen que la p

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Se incluyeron en el estudio ms de 19,000 pacientes (n=9,500 con un antiagregante vs n=9500 con el otro). La media de seguimiento de los pacientes fue de 1,91 aos, por lo que en total se contabilizaron 35,000 aos de seguimiento! En dicho estudio, se obtuvo un resultado positivo para uno de ellos, ya que en el grupo de pacientes que recibi dicho medicamento, el que denominaremos 1, 939 eventos en 17,600 aos de seguimiento contra 1031 eventos en 17,500 aos en el grupo del 2, con una p=0,043 Positiva, por lo tanto! Un anlisis algo ms profundo de los datos nos muestra que no existieron diferencias en ambos grupos en mortalidad y que deberamos tratar a 200 pacientes durante un ao con el tratamiento 1 (en vez de con el tratamiento 2) para prevenir un solo evento vascular. La diferencia entre ambos tratamientos fue solamente del 8% y No hubiera sido significativa de no incluir en el ensayo a esos 20,000 pacientes !!! Es este un ensayo muy robusto o por el contrario se trata de demostrar una magnitud del efecto muy pequea y por lo tanto existi la NECESIDAD de incluir muchsimos pacientes en el ensayo? El coste del medicamento 1 es varias veces superior al del medicamento 2. Debe el sistema pblico de salud prevenir el riesgo cardiovascular con uno o con otro tratamiento? De nuevo la medicina basada en la evidencia no puede darnos la respuesta, aunque la p sea menor que el 5%. La decisin deber ser ms meditada y, como siempre, tomada de forma individual, caso a caso. Probablemente la respuesta no ser la misma si la pregunta se plantea en un pas, rico que en uno pobre, en uno en el que existe un fuerte reembolso del gasto en medicamentos por parte de la Seguridad Social o en un pas en el que el paciente corra con todos los gastos. No tomaremos la misma decisin en un enfermo polimedicado que en uno que no lo est. No tomaremos la misma decisin en un enfermo con un elevado nmero de factores de riesgo que en uno con una probabilidad baja de sufrir un evento. Nunca dos pacientes van a ser iguales.

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En realidad un tratamiento muy eficaz, debera ser capaz de demostrar eficacia en una cifra razonable de pacientes, as que hasta cierto punto, los ensayos pequeos con significacin estadstica deberan ser en muchos casos tan valiosos ( si no ms) como los ensayos grandes, aunque de nuevo deberamos estudiar cada caso. Evidentemente la potencia de un ensayo con muchos pacientes siempre es superior a un ensayo con pocos pacientes, pero debemos entender que los promotores de los ensayos clnicos siempre utilizan la mnima cantidad de pacientes que necesitan para obtener un resultado positivo. Un paciente adicional en un Ensayo Clnico supone (en el ao 2005) entre 1,000 y 12,000 euros, en funcin del ensayo, y por lo tanto nadie incluye en un estudio a ms pacientes de los estrictamente necesarios. Por lo tanto, un macro ensayo puede indicar, adems de robustez, escaso efecto clnico. Hay que dejar bien claro que en los ensayos de prevencin (como es el caso del mencionado ensayo), las muestras debern ser grandes obligatoriamente, pues tratan de observar reducciones de sucesos que (por suerte) suelen aparecer en pocas ocasiones. En efecto, los ensayos que tratan de evaluar si un tratamiento evita la aparicin de eventos indeseables, como un ictus, o infarto cerebral especialmente si se realiza con poblacin sana, o slo con algn factor de riesgo (prevencin primaria) juegan con un suceso que slo afecta a 2 de cada mil habitantes cada ao (lo cual es mucho o poco segn como se mire, claro). Un tratamiento muy eficaz que evitara La mitad! de dichos trgicos eventos, evitara 10 casos en 10,000 pacientes, lo que da una idea de la magnitud