DEFINICIN

El penfigoide ampolloso es una enfermedadampollosa autoinmune que cursa con ampollassubepidrmicas originadas por autoanticuerposdirigidos contra antgenos de los hemidesmosomasde la unin dermo-epidrmica. El herpes gestacio-nal es una rara enfermedad ampollosa autoinmuneidntica desde el punto de vista etipatognico, his-topatolgico e inmunopatolgico al penfigoideampolloso, que se desarrolla en mujeres embara-zas durante el tercer trimestre del embarazo o losprimeros das del puerperio. El denominado penfi-goide cicatricial probablemente agrupa variasenfermedades ampollosas distintas desde el puntode vista antignico que cursan con ampollas y cica-trices en las superficies mucosas.

ETIOLOGA

Est bien establecido que en el penfigoideampolloso se producen autoanticuerpos dirigidoscontra dos antgenos diferentes de los hemides-mosomas de la unin dermo-epidrmica: el ant-geno mayor o antgeno 1 del penfigoide ampollo-so (BPAg1), de 230 KDa, que es una protenaintracitoplasmtica de la familia de las plaquinas, yel antgeno menor o antgeno 2 del penfigoideampolloso (BPAg2), de 180 kDa, que es una pro-tena transmembrana, en su mayor parte con undominio extracelular, y que est constituida mayo-ritariamente por colgeno XVII. Parece ser que enel herpes gestacional los autoanticuerpos van diri-gidos fundamentalmente contra una fraccin nocolgena situada cerca de la membrana celular dela porcin ms proximal del dominio extracelulardel BPAg2, denominada NC16A. El papel patge-no de los autoanticuerpos frente a estos antgenosde los hemidesmosomas en pacientes con penfi-goide ampolloso ha sido demostrado por estudios

in vitro e in vivo y los nios recin nacidos demadres con herpes gestacional pueden desarrollarampollas subepidrmicas durante los primerosdas de vida debido al paso transplacentario deanticuerpos maternos, pero las ampollas desapa-recen en pocos das cuando estos anticuerpos hanido catabolizados. En el caso del denominadopenfigoide cicatricial se producen autoanticuer-pos frente a diferentes antgenos de la unin der-mo-epidrmica, existiendo varias formas clnicasde la enfermedad y en el momento actual slo sehan identificado los antgenos de algunas de estasvariantes.

CLNICA

El penfigoide ampolloso es la enfermedadampollosa autoinmune ms frecuente. El procesose desarrolla preferentemente en ancianos comouna erupcin generalizada (Figura 1), que comien-za por placas urticariformes pruriginosas, sobre lasque se desarrollan ampollas grandes y tensas, ini-cialmente de contenido seroso, pero que en pocashoras se torna hemorrgico (Fgura 2). Aunquecualquier rea de la superficie corporal puede ver-se afectada, las grandes flexuras y la parte baja deltrax y abdomen suelen mostrar lesiones msintensas. Las ampollas son ms resistentes que lasdel pnfigo vulgar porque estn cubiertas por laepidermis en todo su espesor, pero tambin pue-den romperse dejando reas erosivas. Cuando lasampollas se secan se cubren de costras y nuevasampollas surgen en la vecindad. Lo habitual es queun paciente en un momento dado presente lesio-nes en distintos estadios evolutivos, por lo que elcuadro clnico es polimorfo. Las lesiones remitensin dejar cicatriz, aunque a veces se observa hipoo hiperpigmentacin residual en las reas dondepreviamente han asentado las ampollas. A dife-rencia del pnfigo vulgar, slo el 10-30% de los

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Tema 110

PENFIGOIDE AMPOLLOSO, HERPES GESTACIONALY PENFIGOIDE CICATRICIAL

Dr. L. Requena

pacientes con penfigoide ampolloso presenta afec-tacin de mucosas y el signo de Nikolski es negati-vo.

Atendiendo a la morfologa clnica y a la distri-bucin de las lesiones se han descrito algunasvariantes clnicas de penfigoide con personalidadpropia, que incluyen:- Penfigoide vesiculoso: Con vesculas de peque-

o tamao que recuerdan clnicamente a las dela dermatitis herpetiforme.

- Penfigoide vegetante o nodular: Con lesionesque recuerdan a las del prrigo nodular.

- Liquen plano-penfigoide: En pacientes en losque coexisten lesiones de liquen plano y depenfigoide ampolloso.

- Penfigoide localizado pretibial: En pacientes

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Figura 1. Penfigoide ampolloso, con lesiones ampollosas salpicadas por prctica-mente toda la superficie corporal.

Figura 2. Penfigoide ampolloso en el que algunas de las ampollas tienen un conte-nido seroso, mientras que el de otras es claramente hemorrgico.

Penfigoide ampolloso, herpes gestacional y penfigoide cicatricial

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Figura 3. Histopatologa del penfigoide ampolloso mostrando una ampolla grande,unilocular y subepidrmica.

Figura 4. En el borde de la ampolla se observa un edema inten-so que despega la epidermis de la dermis as como la presenciade eosinfilos en la cavidad de la ampolla.

que sufren brotes recidivantes de lesionesampollosas localizadas siempre en la reginpretibial.

- Penfigoide dishidrosiforme: Con lesiones ves-culo-ampollosas en los espacios interdigitalesde los dedos de las manos y los pies querecuerdan a un eczema dishidrtico.El herpes gestacional es una rara enfermedad

ampollosa autoinmune con caractersticas clnicas,histopatolgicas e inmunopatolgicas idnticas alas del penfigoide ampolloso. El proceso apareceen mujeres embazadas durante el tercer trimestredel embarazo o en el puerperio precoz. Se handescrito casos raros en mujeres asociados a molahidatidiforme o a coriocarcinoma, pero no existenejemplos descritos en hombres con coriocarcino-ma. Parece ser que existe una susceptibilidad indi-vidual para desarrollar herpes gestacional, ya quela mayora de las pacientes son HLA-DR3 o HLA-DR4. Las lesiones consisten en placas urticarifor-mes salpicadas de vesculas que empiezan alrede-dor del ombligo y desde aqu se extiendenrpidamente por la piel del abdomen y los grandespliegues. Las palmas y las plantas suelen estar res-petadas. Rara vez existe afectacin de la mucosaoral y las pacientes que desarrollan un herpes ges-tacional con un embarazo muestran recurrenciadel proceso con los embarazos sucesivos, apare-ciendo cada vez las lesiones cutneas ms precoz-mente y con mayor intensidad. La mayora de laspacientes experimentan una gran mejora con elparto y las lesiones desaparecen durante las prime-ras semanas del puerperio, aunque se han descritoalgunos casos en los que el proceso se inici en elpuerperio precoz. Algunas pacientes con historiade herpes gestacional padecen pequeos rebrotesde lesiones cutneas con la menstruacin y la tomade anticonceptivos orales. En algunos casos, elrecin nacido de una madre con herpes gestacio-nal puede presentar ampollas, debido al pasotransplacentario de anticuerpos. Sin embargo elproceso es autolimitado y estas ampollas desapare-cen en pocos das o semanas, cuando los anticuer-pos maternos se han eliminado. El herpes gestacio-nal no provoca mortalidad infantil, aunquealgunos estudios han encontrado que los recinnacidos de madres con herpes gestacional son msfrecuentemente prematuros o tienen bajo peso alnacer.

Dentro del denominado penfigoide cicatricial,tambin conocido como penfigoide benigno de lasmucosas, se agrupan un grupo de procesos ampo-llosos autoinmunes que cursan con ampollas afec-tando a las superficies mucosas y que dejan cica-triz como lesin residual. Se conocen en la

actualidad seis variantes clnicas de penfigoidecicatricial, aunque el antgeno hacia cual van diri-gidos los autoanticuerpos no est identificado entodas estas variantes:1. Penfigoide cicatricial con anticuerpos anti-lami-

nina-5 (previamente denominada anti-epiligri-na): La laminina 5 se encuentra en la lminadensa, y se une a las integrinas de la lminalcida por arriba y a los filamentos de anclajede colgeno VII por abajo. Los pacientes coneste tipo de penfigoide cicatricial padecenampollas y cicatrices en las mucosas oral y ocu-lar y en algunos de estos pacientes el penfigoi-de cicatricial era paraneoplsico.

2. Penfigoide cicatricial con afectacin ocularexclusivamente: Los autoanticuerpos van dirigi-dos contra la subunidad 4 de la integrina 64,que es otra de las protenas transmembrana, ensu mayor parte de dominio extracelular de loshemidesmosomas de la unin dermo-epidrmi-ca.

3. Penfigoide cicatricial con lesiones cutneas ymucosas: Los anticuerpos van dirigidos contrala fraccin ms distal del dominio extracelulardel BPAg2.

4. Penfigoide cicatricial con lesiones orales exclu-sivamente.

5. Penfigoide cicatricial con afectacin de variasmucosas, pero sin afectacin cutnea.

6. Penfigoide cicatricial de Brunsting-Perry: Cursacon lesiones cutneas localizadas en cara, cuerocabelludo y parte alta del tronco, pero sin afec-tacin de mucosas. Las lesiones del cuero cabe-lludo pueden ocasionar una alopecia cicatricial.Si exceptuamos esta ltima variante, prctica-

mente todos los pacientes con penfigoide cicatri-cial muestran afectacin de la mucosa bucal, conlesiones erosivas dolorosas y sangrantes afectandoa la mucosa de las encas, que generalmente seinterpretan como gingivitis descamativa. Tam-bin puede afectarse la mucosa del paladar duro,la mucosa yugal, la lengua, la vula y en casosintensos las mucosas larngea, farngea, esofgica ygenital. Lo ms grave es la afectacin de la mucosaconjuntival, ya que brotes repetidos de lesiones depenfigoide cicatricial afectando a la conjuntivadeterminan sequedad ocular, sinequias, adheren-cias y erosiones corneales que curan con opacida-des corneales y que a la larga pueden causar gra-ves secuelas, pudiendo incluso llegar a la ceguera.Slo el 25% de los pacientes con penfigoide cicatri-cial presentan lesiones cutneas, que consisten enplacas eritematosas, con erosiones y costras quecuran con cicatriz y que se localizan preferente-mente en la cara, cuero cabelludo y parte alta del

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tronco. A veces, la remisin de las ampollas cut-neas deja quistes de milio como lesin residual.

HISTOPATOLOGA

Desde el punto de vista histopatolgico, laslesiones del penfigoide ampolloso consisten enampollas uniloculares subepidrmicas (Figura 3),en las que la epidermis se despega en bloque sinalteracin aparente de sus queratinocitos y laspapilas drmicas quedan desnudas conservandosu festoneado. En los bordes de la ampolla seobserva un intenso edema de la dermis papilar ytanto en la cavidad de la ampolla como en la der-mis subyacente existe un infiltrado inflamatorio deintensidad variable, con abundantes eosinfilos(Figura 4). Los estudios de IFD muestran un dep-sito lineal de IgG y C3 a lo largo de la membranabasal y por IFI se detectan anticuerpos circulantesanti-membrana basal en el suero de la mayora delos pacientes con penfigoide ampolloso, aunquesu ttulo no se correlaciona con la extensin de laslesiones. Los hallazgos histopatolgicos en laslesiones de herpes gestacional son idnticos a losdel penfigoide ampolloso, aunque por IFD eldepsito lineal a lo largo de la zona de la membra-na basal es predominantemente de C3 y slo el25% de los casos muestra tambin un depsitolineal de IgG. Los estudios de IFI en el suero depacientes con herpes gestacional han obtenidoresultados variables respecto a la presencia deanticuerpos circulantes anti-membrana basal.

En las lesiones mucosas de penfigoide cicatri-cial se observa una ampolla subepitelial, con ede-ma del corion subyacente. En brotes sucesivos enla misma localizacin se produce una cicatriz enbanda en el corion superficial. Un hallazgo histo-patolgico caracterstico de las lesiones cutneasde penfigoide cicatricial es el hecho de que lagrieta de separacin ente epidermis y dermis de laampolla subepidrmica rodea tambin el epiteliode los anejos a todo lo largo de la dermis adventi-cial, pero ya hemos sealado que este hallazgoslo se observa en el 25% de los pacientes conpenfigoide cicatricial, que es el porcentaje depacientes que muestran lesiones cutneas ademsde las mucosas. Los estudios de IFD en las biop-sias de penfigoide cicatricial demuestran un dep-sito lineal de IgG y C3 a lo largo de la zona de lamembrana basal, mientras que los de IFI slodetectan anticuerpos circulantes anti-membranabasal en el 20% de los pacientes. Cuando se reali-zan los estudios de inmunofluorescencia sobrepiel separada con ClNa, que produce una separa-

cin dermo-epidrmica a nivel de la lmina lci-da, la mayora de los pacientes con penfigoidecicatricial muestran fijacin de inmunoglobulinasen el lado epidrmico de la ampolla, excepto lospacientes con penfigoide cicatricial anti-laminina5, que muestran fijacin en el lado drmico, por-que la laminina 5 est situada en la lmina densa,debajo de la lmina lcida.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL

Desde el punto de vista clnico, el penfigoideampolloso debe diferenciarse del pnfigo vulgar.En general, las ampollas del pnfigo vulgar sonms flcidas y se rompen ms fcilmente, dejandogranes reas erosivas. La afectacin de la mucosabucal es prcticamente constante en los pacientescon pnfigo vulgar y el signo de Nikolski es positi-vo. Los estudios histopatolgicos de las lesionesmuestran una ampolla intraepidrmica de localiza-cin suprabasal, con las clulas de la capa basalpegadas a la dermis y dando la imagen de hilerade lpidas. Adems los estudios de IFD e IFIdemuestran el depsito intercelular de IgG entrelos queratinocitos epidrmicos.

Histopatolgicamente el penfigoide ampollosodebe diferenciarse de la epidermolisis ampollosaadquirida, la dermatitis herpetiforme y la dermato-sis IgA lineal. La epidermolisis ampollosa adquiridapuede mostrar una imagen histopatolgica prcti-camente idntica a la del penfigoide ampolloso,con una ampolla subepidrmica y con un depsitolineal de IgG a lo largo de la zona de la membranabasal. En estos casos, se recurre a realizar los estu-dios de inmunofluorescencia sobre una piel que seha mantenido durante 24 horas en una solucin 1molar de ClNa. Esta solucin produce una separa-cin dermo-epidrmica a nivel de la lmina lciday al realizar ahora los estudios de inmunofluores-cencia, en el caso del penfigoide ampolloso seobserva un depsito lineal de IgG en el techo de laampolla, o ms rara vez en el techo y en el suelode la ampolla, pero no slo en el suelo como es elcaso de la epidermolisis ampollosa adquirida. Ladermatitis herpetiforme muestra vesculas subepi-drmicas multiloculares, que contrastan con lagran ampolla subepidrmica unilocular del penfi-goide ampolloso. Estas vesculas subepidrmicasmultiloculares estn constituidas por microabsce-sos de neutrfilos que ocupan las papilas drmicasy los estudios de IFD demuestran un depsito gra-nular de IgA en estas papilas. Finalmente, la der-matosis IgA lineal tambin puede mostrar una ima-gen histopatolgica idntica a la del penfigoide

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ampolloso, pero en este caso los estudios de IFDdemuestran un depsito lineal de IgA a lo largo dela zona de la membrana basal y no de IgG como esel caso del penfigoide ampolloso.

El herpes gestacional debe diferenciarse de laerupcin polimorfa del embarazo, que es un pro-ceso que aparece durante el primer o segundo tri-mestre del embarazo y se caracteriza por la apari-cin de ppulas y placas pruriginosas mltiplessalpicadas por la pared del abdomen, parte alta deltronco y extremidades, con tendencia a disponerselinealmente a lo largo de las estras de distensin.Histopatolgicamente, las lesiones de la erupcinpolimorfa del embarazo muestran edema de ladermis superficial y un infiltrado perivascular eintersticial superficial y profundo con abundanteseosinfilos, pero en los estudios de IFD no sedetecta ningn depsito.

Finalmente las lesiones mucosas del penfigoidecicatricial obligan a descartar en pnfigo vulgarque slo afecte a la mucosa bucal, el liquen erosi-vo de mucosa bucal, la aftosis oral recidivante y eleritema exudativo multiforme. En estos casos losestudios histopatolgicos y de inmunofluorescen-cia son imprescindibles.

TRATAMIENTO

Los corticoides sistmicos constituyen el trata-miento de eleccin del penfigoide ampolloso. Sesuele administrar prednisona, a una dosis inicial de40-60 mg/da, durante 2-3 semanas y luego redu-cirla gradualmente. Habitualmente es necesariodejar una dosis de mantenimiento de 10 mg/da.En algunas formas de penfigoide localizado conpocas lesiones pueden ser suficientes los corticoi-des tpicos. Los casos leves de herpes gestacionalpueden manejarse con corticoides tpicos y anti-histamnicos por va oral, pero en la mayora de loscasos hay que recurrir tambin a los corticoidesorales. Habitualmente, con este tratamiento no seproducen efectos secundarios importantes para elfeto porque en el tercer trimestre del embarazo yaest suficientemente formado.

El penfigoide cicatricial responde peor que elpenfigoide ampolloso a todos los tratamientosensayados. Se han empleado corticoides orales,sulfona, ciclofosfamida y azatioprina con resulta-dos variables. Todos estos tratamientos pueden sereficaces para remitir los brotes, pero el peligro esla cicatrizacin y las secuelas en la mucosa ocular,que en brotes sucesivos pueden ocasionar erosio-nes y sinequias y acabar con ceguera del paciente.

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