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Oxigenación hiperbárica: tratamiento de heridas Clinical Research, BioBárica

Propiedad intelectual de BioBárica 1

OXIGENACIÓN HIPERBÁRICA: TRATAMIENTO DE HERIDAS

Mariana Cannellotto (Directora Médica), Irene Wood* (Doctora en Bioquímica, Clinical Research), BioBárica, Argentina. *[email protected]

En este documento desarrollamos diferentes aspectos de la terapia de oxigenación

hiperbárica (TOHB) en el tratamiento de heridas.

Fundamentos. El uso clínico de TOHB consiste en respirar oxígeno (O2) en

concentración cercana al 100% en una cámara presurizada al menos a 1.4 atmósferas

absolutas (ATA). En estas condiciones, se disuelve gran cantidad de O2 en el plasma,

para ser usado por todas las células, alcanzando tejidos mal perfundidos.

Eventos bioquímicos. TOHB actúa produciendo hiperoxia y especies reactivas del

oxígeno y estimulando la actividad de sistemas antioxidantes. Desencadena mecanismos

bioquímicos variados, entre los cuales la vasoconstricción, angiogénesis, anti-

inflamación, estimulación de fibroblastos y respuesta inmune celular, se destacan como

beneficios terapéuticos en heridas. Algunos marcadores bioquímicos de estos eventos se

usan para seguir la TOHB, ya que pueden variar por su acción terapéutica.

Aplicaciones. Las indicaciones de esta terapia en distintas patologías están ampliamente

difundidas y se encuentran en permanente desarrollo e investigación. Existe una amplia

gama de trabajos científicos y protocolos reportando su uso en diversas especialidades:

clínica, deportología, traumatología, neurología, reumatología, oncología y heridas. En

el tratamiento de heridas con problemas de cicatrización, la TOHB se usa como

tratamiento adyuvante y ejerce su efecto terapéutico al resolver la hipoxia, mejorar la

vascularización y acelerar la cicatrización.

Palabras clave: Oxigenación hiperbárica, Cámara, Marcadores, Heridas.



Siglas y abreviaturas:

ATA: atmósferas absolutas

EPO: eritropoyetina

ERO: especies reactivas del oxígeno

Hb: hemoglobina

HIF: factor inducible por hipoxia

O2: oxígeno

OHB: oxígeno hiperbárico

ONS: óxido nítrico sintasa

Pp: presión parcial

PpO2: presión o tensión de oxígeno

PtcO2: presión transcutánea de O2

RL: radicales libres

TOHB: terapia de oxigenación hiperbárica

VEGF: vascular endotelial growth factor



1. Terapia de oxigenación hiperbárica: fundamentos y fisiología del oxígeno

La TOHB consiste en respirar altas concentraciones de oxígeno (O2) (~100%), dentro

de una cámara presurizada por encima de la presión atmosférica normal (a nivel del

mar, 1.0 atmósferas absolutas o ATA). Para su uso clínico, la presión debe ser de al

menos 1.4ATA [1]. El OHB se utiliza como terapia primaria [2], en algunas patologías

e intoxicaciones, y mayormente como terapia adyuvante en patologías que cursan con

inadecuado suministro de oxígeno a los tejidos.

Fisiología del oxígeno

Las cámaras hiperbáricas son dispositivos médicos donde se lleva a cabo la TOHB de

manera no invasiva y segura, administrando O2 al paciente, por medio de un inhalador,

en un ambiente bajo presión. Para entender el funcionamiento de esta terapia, es

necesario recordar la función principal de la respiración: ingresar oxígeno al organismo,

para ser distribuido por el sistema circulatorio a todos los órganos y tejidos.

Bases físicas

El fundamento físico-químico de la terapia se apoya esencialmente en dos leyes físicas

que describen el comportamiento de los gases. Por un lado, la Ley de Dalton establece

que, a temperatura constante, la presión de una mezcla de gases es igual a la suma de las

presiones parciales (Pp) de cada uno de los gases que la componen. Dicho en otras

palabras, que cada gas ejerce una presión proporcional a su fracción en el volumen total

de la mezcla [3]. Por lo tanto, al administrar concentraciones de O2 cercanas al 100% y

bajo presión, se obtiene una Pp de O2 en el organismo muchas veces mayor que en

condiciones normales (respirando aire normal, 21%O2, a 1.0ATA).

La ley de Henry establece que los gases se disuelven en líquidos cuando son sometidos

a presión, haciendo que el O2 administrado en un ambiente presurizado, se disuelva y

distribuya en el plasma y otros líquidos, con los cuales está en contacto el gas [3]. Este



efecto tiene lugar una vez que aumenta la cantidad de O2 inspirado, que genera un

gradiente local de presión en el alvéolo, favoreciendo la difusión de O2 hacia el plasma.

Este mecanismo es independiente del transporte del O2 unido a hemoglobina (Hb) que,

en condiciones fisiológicas, se encuentra casi totalmente saturado (~97%) [3]. TOHB

permite asegurar la llegada de O2 a los tejidos, sin necesidad del aporte del O2 unido a

Hb: cuando hay una saturación de la Hb, una obstrucción a la perfusión y al flujo de

glóbulos rojos circulantes (edemas, inflamación), o en pacientes anémicos [3]. De esta

manera, la mayor parte del O2 se encuentra disuelto en el plasma y se alcanza una alta

concentración de O2 circulante, disponible a su vez para difundir y penetrar al interior

de tejidos y células.

Fundamento fisiológico

Una vez comprendido el comportamiento difusivo del O2 en el plasma, es importante

entender, mediante un modelo, como los tejidos y sus células reciben O2 durante la

TOHB. El modelo de Krogh [4] considera la densidad capilar en los tejidos, el radio de

capilares y la distancia entre células del tejido y los capilares para calcular la distancia

de difusión y penetración de O2. Por ejemplo, dependiendo de su función y tasa

metabólica, los distintos órganos y tejidos del organismo tienen diferentes niveles de

irrigación y densidad de vasos sanguíneos (capilares y arteriolas) por unidad de

volumen (100 a 3000 vasos/mm3) [4].Además, explica la existencia de gradientes de

presión (PpO2) radiales y longitudinales, en función del radio del capilar y los extremos

arteriales y venosos de la microvasculatura, respectivamente (ver figura 1). A partir de

la combinación de estas variables, el modelo permite predecir la PpO2 en los tejidos: al

administrar O2 a concentración cercana al 100% en un ambiente a 1.4ATA, el radio de

penetración del O2 desde los capilares a los tejidos es de ~75µm.



Figura 1. Modelo de Krogh. A) radios del capilar (c) y un cilindro de tejido (R). La PO2 puede ser calculada en distintos puntos (c, r y R) ya que varía en función de la existencia de gradientes. B) Esquema

de gradientes de PO2 longitudinal y radial y distancia entre capilares adyacentes [4].

Hiperbaria efectiva

En este punto cabe refrescar el concepto de hiperbaria efectiva y la definición del uso

clínico de TOHB [1]. Al administrar O2 a concentración cercana al 100% a una presión

de 1.4ATA, se logra alcanzar una PpO2 arteriolar de aproximadamente 918mmHg, es

decir, un estado de hiperoxia. Esta presión es más que suficiente para asegurar un

correcto suministro de O2 a todos los tejidos del organismo, a través de la difusión y

penetración del O2 desde el plasma a todas las células, como indica el modelo de Krogh

(ver figura 2). En resumen, bajo condiciones de hiperbaria (al menos 1.4ATA) se

alcanza y supera considerablemente la penetración de O2 (~40µm) requerida para

alcanzar la PpO2 mínima efectiva (20mmHg), necesaria para satisfacer las funciones

celulares. Por lo tanto, los beneficios clínicos y fisiológicos de TOHB se manifiestan a

1.4ATA.



Figura 2. Efecto de la presión de tratamiento sobre el perfil de difusión y la distancia máxima de difusión en un medio homogéneo. Estimación de la penetración de O2 y la PO2 en función de la distancia R.

En analogía con las terapias farmacológicas, la TOHB debe asegurar que el nivel de O2

se mantenga dentro de la ventana terapéutica. Es decir, superar el umbral mínimo

necesario para cumplir las funciones vitales de las células aerobias, sin superar el techo

de concentración, evitando la toxicidad asociada a la producción desmedida de especies

reactivas del O2 (ERO).

2. EVENTOS BIOQUIMICOS

A nivel celular y en condiciones fisiológicas, el O2 participa en múltiples procesos y

reacciones bioquímicas. La más importante de estas reacciones es la producción de

energía, a través de procesos oxidativos que confluyen en la síntesis de compuestos con

enlaces de alta energía, como ATP. Todos los procesos vitales requieren de energía para

poder ser ejecutados.

Los principales efectos beneficiosos producidos por la TOHB están relacionados con

procesos de transporte de O2, hemodinámicos e inmunológicos [3]. El mecanismo

terapéutico de TOHB consiste en producir hiperoxia y un aumento temporal de la



producción de ERO [5]. De esta manera, resuelve condiciones adversas como la hipoxia

y el edema, y favorece las respuestas normales o fisiológicas frente a procesos

infecciosos e isquémicos [3]. En condiciones controladas (presión y tiempo de

exposición), además de generar ERO y radicales libres (RL), TOHB estimula la

expresión y actividad de enzimas antioxidantes, para mantener la homeostasis del estado

“redox” (reductivo/oxidativo) y asegurar la inocuidad del tratamiento [3, 6].

Dentro de los mecanismos que favorece o estimula TOHB importantes en el tratamiento

de heridas podemos destacar:

Vasoconstricción. Está favorecida por el aumento de O2 disponible en pequeñas arterias

y capilares y se produce en tejidos sanos, sin deterioro de la oxigenación, favoreciendo

una redistribución de flujo hacia zonas hipoperfundidas [3]. La vasoconstricción

producida se llama “no hipoxemiante” ya que no contrarresta el efecto de hiperoxia ni

profundiza la hipoxia en tejidos isquémicos o mal perfundidos.

Angiogénesis. La hiperoxia estimula la neo-vascularización o formación de nuevos

vasos, a partir de dos procesos: angiogénesis y vasculogénesis [6-8]. La angiogénesis es

un proceso regional, a cargo de las células endoteliales de los vasos sanguíneos en

regiones afectadas por eventos de injuria o hipoxia local. La vasculogénesis es la

formación de novo de vasos sanguíneos, que se produce gracias al estímulo producido

por células endoteliales y nuevos vasos sobre la formación, migración, el reclutamiento

y diferenciación de células progenitoras hacia el sitio de injuria o hipoxia [6].

A nivel bioquímico, en este mecanismo participan numerosos factores de crecimiento,

factores de transcripción, hormonas y mediadores químicos (HIF-1, EPO, VEGF, EGF,

PDGF, IL) [5]. Por ejemplo, en sitios de neo-vascularización que cursan con hipoxia, la

generación de ERO estimula la producción de factores de transcripción (HIF-1: factor

inducible por hipoxia) [6], a través de la estabilización y dimerización de subunidades



HIF-1α y HIF-1β [9]. A su vez, HIF-1 estimula la producción de factores de crecimiento

involucrados en neo-vascularización, como VEGF (del inglés vascular endotelial

growth factor) [6], para la migración y diferenciación de células madre a células

endoteliales [5], y eritropoyetina (EPO). Si bien la hipoxia es el principal mecanismo

desencadenante de la angiogénesis [7], si esta condición se prolonga en el tiempo, el

procesos de angiogénesis no persiste [7, 10, 11]. Particularmente, el efecto pro-

angiogénico desencadenado por TOHB está mediado por un aumento de la producción

de VEGF [7], favoreciendo la formación de nuevos vasos tras varias sesiones.

Por otro lado, en médula ósea TOHB tiene efecto sobre la actividad de la enzima óxido

nítrico sintasa (ONS), que sintetiza óxido nítrico (RL) e interviene en la movilización de

células madre, favoreciendo el proceso de neo-vascularización y cicatrización [6].

Respuesta inmune celular frente a infecciones. En condiciones adversas como la

hipoxia, característica en heridas, aumenta la predisposición a infecciones. En

condiciones de hiperoxia, algunas células del sistema inmune, como los neutrófilos o

polimorfo nucleares (PMN) responden a la presencia de patógenos ejerciendo su acción

bactericida a través de la producción de ERO, RL y la acción de peroxidasas [3]. Estos

mediadores químicos dañan el ADN y oxidan proteínas y lípidos (lipoperoxidación),

inhibiendo el metabolismo bacteriano. En este contexto, se doblega el ataque frente a

microorganismos anaerobios, incapaces de producir sus toxinas en condiciones de

hiperoxia (α-toxinas producidas por esporas de clostridium perfringens, agente causal

de la gangrena gaseosa). Además, TOHB ejerce acción sinérgica con algunos

antibióticos, facilitando el transporte dependiente de O2 a través de la pared celular

bacteriana [3].

Cabe destacar que el efecto de TOHB sobre la inmunidad celular reduce el daño celular

mediado por glóbulos blancos en tejidos isquémicos sin afectar sus funciones inmunes



(degranulación, fagocitosis), por lo tanto no genera compromiso inmune [6]. En este

contexto, el acondicionamiento o pretratamiento con OHB protege del daño por

reperfusión post-isquémica (inhibe la síntesis de β2-integrinas, responsables por el

secuestro y la adhesión de neutrófilos circulantes a las paredes de los vasos) [3] y de

efectos trombogénicos (mediados por leucocitos) [5].

Síntesis de colágeno. El colágeno es una proteína estructural sintetizada por los

fibroblastos mediante reacciones químicas complejas, que incluyen la hidroxilación de

los aminoácidos prolina y lisina. La reacción de hidroxilación y el entrecruzamiento de

las fibras de colágeno son procesos favorecidos en condiciones de hiperoxia (péptidos y

propéptidos del colágeno) [5].

Anti-inflamación y reducción del edema. La vasoconstricción favorece la reducción

de la respuesta inflamatoria y por lo tanto la reducción de edemas [3], fenómenos

protagonistas en la fisiopatología de heridas. Además de los procesos ya mencionados

(vascularización, inmunidad y reparación), TOHB reduce la producción y liberación de

citoquinas pro-inflamatorias por neutrófilos y monocitos [5].

Proliferación y diferenciación celular. La síntesis de colágeno y la formación de la

matriz extracelular, se producen gracias a la proliferación de fibroblastos, para la

formación de tejido cicatrizal y nuevos vasos, buscando resolver las condiciones de

hipoxia, hipoperfusión e injuria tisulares. Este efecto también está mediado por el

aumento de la síntesis de factores de crecimiento favorecido por TOHB a través de RL

y ERO. Además de las células progenitoras y los nuevos vasos, componentes como el

colágeno son esenciales en las fases proliferativas, principalmente, y de remodelado

durante el proceso de cicatrización [8].



Cicatrización de heridas. Junto con los estímulos que favorecen la síntesis de colágeno

y la neo-vascularización, la hiperoxia también estimula la formación de tejido de

granulación en tejidos afectados por lesiones y heridas. La sinergia entre todos estos

mecanismos acelera el proceso de cicatrización de heridas.

Marcadores

El seguimiento de la TOHB incluye la evaluación de parámetros clínicos, bioquímicos y

estudios de imágenes específicos para cada patología puntual. Además, la eficacia

terapéutica de TOHB puede ser monitoreada mediante diferentes marcadores

bioquímicos indicadores de los procesos favorecidos por la hiperoxia. Estos marcadores

son sensibles a diferentes presiones y en diferentes patologías [12-17].

Podemos clasificar estos parámetros bioquímicos, entonces, en función de los diferentes

procesos:

- Coagulación y hemostasia: KPTT, Tiempo de protrombina, RIN, fibrinógeno,

plaquetas, hepatograma [18, 19]

- Reactantes de fase aguda y marcadores de inflamación: PCR, ceruloplasmina,

integrinas, hemograma, hemostasia [13, 15]

- Inmunidad: anticuerpos, glóbulos blancos, recuento de neutrófilos y linfocitos

- Estado oxidativo: metabolitos reactivos del O2, malondialdehido, antioxidantes

(enzimáticos: glutatión peroxidasa, superóxido dismutasa, ONS, catalasa,

mieloperoxidasa; no enzimáticos: glutatión, vitaminas (C, A, E)) [12-16]

- Cicatrización y angiogénesis: VEGF, péptidos de colágeno, EPO [7, 13]

3. PROTOCOLOS Y ENSAYOS CLÍNICOS

Se encuentran disponibles numerosos reportes y revisiones describiendo los efectos y

beneficios de TOHB en pacientes, animales de laboratorio y sistemas modelo,

incluyendo ensayos, reportes de casos, opiniones expertas y artículos originales de



investigación. Dentro de los trabajos con pacientes, figuran las revisiones sistemáticas y

ensayos clínicos randomizados (o Randomized Clinical Trials, RCT) que discuten los

efectos de TOHB en numerosas patologías y a diferentes presiones de trabajo.

Esta terapia se puede usar como opción de primera elección (procesos agudos) o de

manera adyuvante y complementaria a otras indicaciones. Además, TOHB muestra una

enorme eficacia cuando es indicada de manera precoz e incluso preventiva [6, 9].

La TOHB se suele indicar especificando diferentes variables que, en conjunto,

determinan la dosis de O2 que recibe el paciente:

- Presión de tratamiento

- %O2 administrado (contínuo o a intervalos)

- Duración de la sesión: 60-90’

- Número total de sesiones

- Frecuencia diaria/semanal de sesiones

- Duración total de sesiones

En los últimos años se ha aplicado en diversas patologías el tratamiento a presiones

cercanas al requisito de presión mínimo establecido por la Sociedad de Medicina

Hiperbárica (UHMS) [1], alrededor de 1.4ATA, ya que es más seguro, fácil de aplicar y

presenta una excelente eficacia terapéutica [12].

Tabla 1. Indicaciones y estadística de casos tratados con TOHB Revitalair en heridas.

Patologia Cantidaddecasos

EfectividadTerapéutica

Sesionesindicadaspromedio

Frecuenciaindicadapromedio

CumplimientoSesiones

Satisfaccióndel

paciente

PromedioDuraciónSesión

Evolucióndel

paciente

Abscesos 7 97% 36 3 100% 86% 68 min. 96%

Arteriopatía 10 96% 29 4 90% 100% 66 min. 100%

Escaras 2 100% 20 5 100% 100% 60 min. 100%

Fístula 5 100% 34 4 100% 100% 67 min. 100%

Herida 4 97% 30 2 100% 100% 61 min. 94%

Pie diabético

3 100% 37 3 100% 100% 67 min. 100%

Ulcera 104 95% 39 3 95% 96% 67 min. 96%



A continuación, mostramos las aplicaciones destacadas de TOHB en heridas,

incluyendo pie diabético, úlceras venosas, quemaduras y heridas post-quirúrgicas.

TOHB en heridas con problemas de cicatrización

En particular, el tratamiento de OHB es usado ampliamente para heridas con problemas

de cicatrización. Entre ellas podemos mencionar las quemaduras, el pie diabético y la

obstrucción vascular periférica crónica.

Las heridas y lesiones con compromiso vascular generan problemas de irrigación,

isquemia y condiciones de hipoxia [20]. Muchas veces, los problemas en la

microvaculatura (por ejemplo, la microangiopatía diabética) persisten ante el o los

tratamientos convencionales, dificultando la cicatrización de lesiones y heridas [21].

Estas lesiones tienden a extenderse y a infectarse, y a menudo llevan a complicaciones

aún más graves, que obligan a amputaciones.

Entre las lesiones más habitualmente tratadas, las heridas diabéticas de extremidades

inferiores responden bien a la TOHB usada como adyuvante al tratamiento

convencional [22]. La TOHB para pie diabético está indicada para heridas que cumplen

con una clasificación establecida (Wagner grado 3 o superior) [21, 22] con

determinadas características (úlcera que penetra tendón, hueso o articulación, presenta

absceso o gangrena y no ha mostrado signos mensurables de curación) [22].

Se postula que la OHB permitiría aumentar la oxigenación de los tejidos hipóxicos,

favoreciendo la cicatrización de los mismos, como ya comentamos en la primera parte

del trabajo. La TOHB actúa favoreciendo la cicatrización de las heridas a través de la

hiper-oxigenación tisular, la vasoconstricción, la activación de fibroblastos, la

inhibición de la producción y liberación de citoquinas inflamatorias, la estimulación de

factores de crecimiento y la neo-vascularización, el efecto antibacteriano, la formación



del tejido de granulación, la potenciación del efecto antibiótico y la reducción de la

adhesión leucocitaria [23, 24].

En particular, el efecto pro-angiogénico se ve favorecido por la acción de OHB sobre

factores de crecimiento regionales (VEGF), sobre el reclutamiento y diferenciación de

células madre/progenitoras circulantes y sobre la producción de matriz extracelular [7].

Además, en el caso de pacientes diabéticos, la TOHB ayuda en la utilización periférica

de la glucosa [25].

La eficacia del tratamiento puede ser evaluada desde el punto de vista clínico, de

laboratorio y midiendo la irrigación (doppler, termografía infrarroja) [26] y la presión

transcutánea de O2 (PtcO2) en los bordes de la herida [27]. En úlceras diabéticas, un

aumento significativo de la PtcO2 tras la aplicación de TOHB indica un aumento de las

probabilidades de viabilidad del miembro afectado. Cabe destacar que la TOHB es bien

tolerada y aporta beneficios a la calidad de vida del paciente, tanto disminuyendo el

número de ingresos hospitalarios como la morbilidad de estos pacientes. Además, está

ampliamente documentada su costo-eficacia, considerando la reducción en los costos

del tratamiento, en la estadía hospitalaria, en el riesgo de amputaciones y la mejoría en

la productividad de pacientes afectados por pie diabético [8, 20, 27-35].

Numerosos protocolos se han llevado a cabo para evaluar los efectos de TOHB en

pacientes con pie diabético. Los resultados de múltiples estudios en un número

significativo de pacientes, mostraron una alta tasa de éxito en pacientes refractarios a

otros tratamientos, destacando el papel adyuvante de la TOHB para heridas crónicas

profundas infectadas en pacientes con diabetes mellitus. En este sentido, a través de una

revisiones sistemáticas [20, 21] se evaluó la eficacia de TOHB complementaria para el

tratamiento de las úlceras crónicas del miembro inferior (úlceras del pie diabético,

úlceras venosas, arteriales y de presión). Para pie diabético, TOHB produce una



reducción del riesgo de amputación mayor, comparado con el tratamiento alternativo.

Además, se observó un mejoramiento significativo en las perspectivas de sanar a un año

después del tratamiento. Para úlcera venosa, se observó reducción del tamaño de la

herida. Estos resultados deben ampliarse con ulteriores ensayos de alto rigor

metodológico y, además, definir aquellos pacientes que pueden obtener más y mayores

beneficios de OHB.

En heridas agudas, como quemaduras, injertos e implantes, se vio que la incorporación

de TOHB favorece y acelera la cicatrización, reduce la necesidad de procedimientos

quirúrgicos adicionales y la necrosis tisular, respecto del tratamiento de rutina [36]. En

estas heridas TOHB también reduce la morbi-mortalidad, acorta la estadía hospitalaria y

mejora la calidad de vida de los pacientes [37, 38].

CONCLUSIONES

La OHB es exitosa y ampliamente utilizada como terapia primaria o adyuvante en

distintas patologías. Su efectividad se basa en la producción de hiperoxia, a partir de la

cual se desencadenan múltiples beneficios fisiológicos para el paciente. Muchos de los

efectos y mecanismos bioquímicos favorecidos por la hiperoxia pueden ponerse en

evidencia a través del seguimiento de marcadores de laboratorio. Estos marcadores se

modifican ante la acción terapéutica de OHB a distintas presiones y en patologías

diferentes, manifestándose cambios principalmente en componentes del sistema

antioxidante y la respuesta anti-inflamatoria.

Dado el mecanismo de acción de la TOHB, su aplicación está aprobada para patologías

de origen variado, enmarcadas en distintas especialidades médicas. Su uso está en fase

de constante investigación y crecimiento. Existe una gran cantidad y variedad de

protocolos que describen los efectos de la TOHB en las distintas especialidades y



patologías. Tanto en la práctica cotidiana como en el desarrollo de protocolos de

ensayos clínicos, es importante considerar principalmente el tiempo de duración de cada

sesión y el número y la frecuencia semanal de las sesiones, para cada patología

específica.

En heridas con compromiso vascular, la TOHB ha demostrado ser útil resolviendo la

isquemia y la hipoxia, colaborando en la neo-vascularización y la cicatrización.

Particularmente, utilizado como tratamiento coadyuvante de un correcto cuidado de

heridas y, si corresponde, control de la enfermedad de base, TOHB disminuye la

morbilidad y la incidencia de infecciones y amputaciones, acelera los tiempos de

curación y reduce el tamaño de heridas.

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