Osteoporosi. Que hi ha de nou.

C. Carbonell. Grup Osteoporosi de CAMFIC

Colabora:

Guió• Avaluació del risc:

– FRAX (EN TRACTATS??)– Altres situacions  FR– ISRS, ObesitatTRACTAMENT– Importancia de la vitamina D – BF,  Dmab 

• Fins quan tractar

FRAX: En pacients en tractament:

• Comparen retrospectivament FRAX i la incidència de Fx en 35 764 dones (>50 anys).

• Classificació en 4 categories: – sense tractament – amb tractament actual amb bon o baix compliment  i– en dones que van fer tractament en el passat

• Resultat: En els 4 grups no hi va haver diferencies significatives entre les prediccions i les fractures observades incidents *.

• Conclusió:– No es útil per el seguiment del risc – Pot ser útil per ajudar a decidir si cal continuar o no el tractament 

farmacològic 

Leslie WD et al. J Bone Miner Res. 2012 ; 27:1243-1251

Utilitat de la Eina FRAX en la població espanyola

Pacients I mètode:– 1650 dones, 50‐90 anys, sense tractament, de la cohort FRIDEX. DXA I questionari de FR. 

ES calcula FRAX previ I postDXA

RESULTATS: – AUC FRAX per  OP a coll femoral fou  0.812 per fractura major I 

de 0.832 per fractura de maluc. Si utilitzéssim FRAX segons criteris de la NOGG faríem solament el 25 % del les DXAs que es fan. Si afegim la fractura prèvia al algoritme solament evitaríem el 49.4 % de les proves.

CONCLUSIONS: – Si utilitzéssim els llindars de la  NOGG reduiríem les DXAs al 50%. 

Azagra. Med Clin (Barc) 2011

GRUP OSTEOPOROSIS CAMFIC

Riesgo estimado FRAX

Kanis JA et al. Oct 08. Osteoporos Int.

FRAX  a casa nostre• Encara hi ha resultats discordants  en quan a la capacitat predictiva de la 

eina FRAX per el nostre país. Diferents segons la fractura que es vol predir i els factors de risc.

• El Model sembla infraestimar el risc de fractures OP diferents de la de maluc (húmer, avantbraç, pelvis)sobretot en els dones amb risc mes baix. Sembla ser més acurat per la fractura de maluc (els nºs son petits) (AIAQS 2010/01)

• La cohort FRIDEX apunta sobretot que FRAX seria útil per saber a qui cal fer o no una DXA i potser establirà llindars d’intervenció, ara per ara les observades son més que les esperades

• La cohort ECOSAP, les fractures O>E sobretot per les fractures majors no tan per la de maluc que sembla més precís

Ara per ara pendent de calibrar i validar per coneixer punts de tall d’actuació definitius en el nostre entorn R. Azagra Med Clin (Barc) 2011;136:163-9

Del Rio Rev Osteoporos Metab Miner 2011; 3:85-94

Probability of fractures predicted by FRAX® and observed incidence in the Spanish ECOSAP Study 

cohort• 5201 women, aged 65 or older, were enrolled in a three‐year, prospective study• 50  (0.96%) dones van patir Fx maluc I  201 (3.81%) altre Fx major (maluc, radi, 

humer)• El ratio Esperades/Observades fou fractures were 1.10 and 0.66 per maluc I OP 

major.• La diferencia entre esperades I observades va assolir significació estadística, 

amb arees sota la corba  ROC de0.640 i 0.615 per maluc I Fx major respectivament

Conclusions: El FRAX Español, infraestima el risc de Fx OP major. L’estimació de fractura de maluc es més semblant a les observades

ISRS, BZD i risc de fractura

• 124,655 cassos I 373,962 controls• Resultats: 

– Per ansiolítics el increment de risc  augmenta amb la dosi I es més important en menors de 40 anys

– Per AD: • ISRS: excés de risc amb dosi i edat• ADT: excés de risc amb dosi i edat si >60 anys

• Conclusió: Precaució en la prescripció de ISRS sobretot en gent gran

Vestergaard P Osteoporos Int. 2012

Variables associated with risk of incident nontraumatic fractureover 10 years (multivariate analysis including bisphosphonate use) (HR, and p significance)

• PPI use                 1.40 (1.11–1.76)   0.005• Female gender 1.52 (1.28–1.79)  <0.001• Previous nontraumatic fracture     1.56 (1.38–1.76) <0.001• Body mass index (per unit increase)     1.03 (1.02–1.05) <0.001• Age (per year)         1.02 (1.01–1.03 ) <0.001• Femoral neck T‐Score (per  SD increase)    0.70 (0.64–0.76) <0.001• Cigarette use a        0.88 (0.78–0.99 ) p: 0.033• Corticosteroid useb    1.35 (1.08–1.69 ) p: 0.007• Alcohol use (with increasing number of drinks/week)   1.01( 1.00–1.02 

)0.113• Self‐reported regular physical activity 0.96 (0.85–1.08) 0.500• Bisphosphonate use      1.51 ( 1.33–1.73) <0.001

Efecte dels IBP en el risc de fractures.Canadà

Osteopor Int agost 2012

9,423 participants in the CanadianMulticenter Osteoporosis Study (1995-1997)

Risk of incident nontraumatic fractures in PPI users, using different definitions for PPI use

Unadjusted hazard ratio  Adjusted hazard ratio

PPI use as a stepwise time‐dependent variable 

1.75 (1.41–2.17), p<0.001  1.40 (1.11–1.77) p00.004

PPI use as a discrete yes/no time‐dependent variable 

1.72 (1.23–2.32), p<0.001  1.32 (0.95–1.81), p00.104

PPI “ever use”  1.52 (1.31–1.75), p<0.001  1.33 (1.15–1.56), p<0.001

PPI use as a stepwise time‐dependent variable (hip fracture only) 

2.24 (1.27–3.96), p00.005  1.75 (0.94–3.26), p00.079

PPI ever use (hip fracture only)  1.76 (1.15–2.71), p00.010 1.52 (0.99–2.35), p00.059

Maluc Fractura per fragilitat

Resum: • Hi ha associació entre IBP I augment de incidència de fractures independentment de la presencia de altres FR a la població del  Canadà

• La magnitud del increment del risc es modesta com en estudis previs , però donat el elevat consum d’aquests fàrmacs I les conseqüències de les fractures  aquesta troballa te rellevància clínica que cal tenir en compte 

Artrosi i Fractures

• Les dones que patien artrosi presentaven un increment del risc de fractures del 20% (1.21 (95% CI 1.13 to 1.30; p<0.0001)) I tenien un 25% més de caigudes que aquelles pacients sense artrosi.

• Les dades suggereixen que el increment de caigudes tindria un paper clau en la associació artrosi i fractures

Estudi GLOW (Global Longitudinal Study of Osteoporosis in Women

Dues estratègies per la presa de decisions

1.‐ Ampliació de Guies prèvies. Utilitza la DMO per llindà d’intervenció. 

‐ En dones postmenopàusiques amb fractura prèvia pot considerar‐ne el tractament sense  necessitat de  mesura  de DMO (per decidir  tractament).

‐ En dones amb altres factors clínics de risc (més dèbils) cal recomanar DXA per a l’avaluació  del risc i tractar segons FRC i valor de  DMO

2.‐ Es basa  en les probabilitats de fractura calculades amb FRAX™

Prevenció Secundària

• Avaluació‐Maneig  del pacient:

– Descartar les causes de OP secundària– Valorar si necessita DXA– Iniciar el tractament adient– Prevenció de caigudes

• Assegurar que el pacient rebrà el seguiment adient ,ja sigui  per part del trauma o per el seu metge de atenció primària

Intervencions per reduïr el risc de FX

• No farmacològic:– Nutrició adient en proteïnes i calci– Assegurar nivells adients de vitamina D– Exercici Físic– Estratègies per la prevenció de caigudes– Evitar tabac i el consum excessiu de alcohol– Tractar co‐morbilitat

• Tractament farmacològic. – Disposem de fàrmacs que redueixen la incidència de FX entre 

un 30‐65%, també en pacients que ja han sofert una Fx

AntiresortiusBISFOSFONATS

• Alendronat • Risedronat • Ibandronat • Zolendronat

Fàrmacs per reduir Fx

Osteoformadors• Teriparatida• PTH 1-84

Fàrmacs amb acció combinada

• Ranelat de Estronci

MSRE• Raloxifè• Bazedoxifè

DENOSUMAB

PROPOSTA DE DEFINICIÓ: (RESPOSTA ADIENT, PARCIALMENT ADIENT O FRACAS TERAPEUTIC)

DESCENS DE DMO+ FRACTURES

Resposta inadecuada 

• JBMR 2012. Severitat de la malaltia ( Deteriore microarquitectura )i nivells baixos de 25 OH vitamina D (<20ng/ml)

• Bone 2012: Els nivells sérics de 25 hydroxyvitamin D influencien la resposta adecuada al tractament amb BF en la OPMM.(la probabilitat de resposta inadecuada es 4 vegades superior en pacients amb 25 OH D<30ng/ml)

P.Peris Bone 2012 ;51:54-58Diez A . JBMR 2012

• N: 120 dones (48‐89 anys) (68+8) que rebien ALN o RIS• Monitoritzaven en controls anuals la DMO, PTH, 25 OH 

vitamina D i NTx• Es considerava resposta inadequada (RI) quan pèrdua de DMO 

>2% i/o Fx l’any previ• Resultats: 30% van ser considerats RI, amb valors de 25 OH vit 

D mes baixos (22vs 26; i major % valors <30ngm/Ml) i NTX més alts . La probabilitat de RI era 4 vegades mes gran en les que tenien 25(OH) <30ng/ml

• Conclusions: Cal assegurar bons nivells de vitamina D per optimitzar la resposta al tractament amb BF

P.Peris Bone 2012 ;51:54-58

“Identificación de las características clínicas y alteraciones analíticas asociadas a la fractura vertebral en mujeres con 

osteoporosis posmenopáusica” 

• Pacients : 204 dones  (edat mitja de 64.9(10)) enviades a unitat de reumatologia extrahospitalaria 

• Radiologia  Densitometria i analítica • Resultats: 28% tenien FV. 

– Aquestes dones eren més grans (71.9 [10] vs 61.8 [8,6], P<.001)– amb menor talla(152 [7.2] vs 155 [6.2], P=.01)– valors mes baixos de DMO (‐2.2 [0,9] vs ‐1.9 [0.8], P=.041)– major prevalença de FNV(38 vs 30%, P=.04)– major prevalença de valors baixos de 25(OH)D (69 vs 53%, P<.05). – En les majors de 65 les FV eren en el 47%

• Missatge: A partir del 65 anys la meitat de les dones enviades a reuma tenen FV prevalent i la majoria presenten dèficit de vitamina D. Cal valorar‐ho  perquè pot condicionar l’actitud. 

D. Cerdá. Med Clin (Barc) 2012

Comparant Alendronat amb Vitamina D front al maneig habitual en pacients amb OPM amb dèficit de vit D

• Estudi randomitzat compara ALN+ 5600 de vitamina D en un sol comprimit (n=257) amb tractament estàndard. (n=258)

• Pacients: amb OP amb DMO <‐2,5 DE o fractura per fragilitat amb baixa MO i 

insuficiència en vitamina D( 25[OH]D  8‐20 ng/ml) i risc de caigudes.Els de tractament estàndar, van rebre tots BF i molts suplements de vitamines; pero  solament un 24% van pendre  ≥800 IU/dia de suplements de vitamina D

Ralston SH, Calcif Tissue Int , 2011

Abstract(text)Abstractabstractabstractabstract20201false1Abstract(text)Abstractabstractabstractabstract20201false1

Resultat:Als 6 mesos  8.6% en el ALN/D5600 grup comparat amb  31.0% en grup tractament habitual tenien insuficiència de vitamina D. (P < 0.001). També tenien major reducció de NTX/creatinina (‐57% vs. ‐46%, P < 0.001) I F. A.  (‐47% vs. ‐40%, P < 0.001). Als 12 mesos van experimentar majors increments de DMO a CL I maluc total (4.9% vs. 3.9%, P = 0.047) (2.2% vs. 1.4%, P = 0.035), menys pacients presentaven valors de  insuficiència de vitamina D (11.3% vs. 36.9%, P < 0.001), I els valors del marcadors eren similar als dels 6 mesosNo hi va haver diferencia en la incidència de caigudes ni en fractures.

Conclusions: En aquest estudi , l’administració conjunta de ALN/vit D es més eficaç per corregir el dèficit de vitamina D, augmenta més la DMO y redueix els MRO

Ralston SH, Calcif Tissue Int , 2011

N Engl J Med 2012; 367:40-49

A Pooled Analysis of Vitamin D Dose Requirements for Fracture Prevention

• Metanàlisi de  11 assajos clínics randomitzats de complementació amb vitamina D i controlats amb placebo, en diferents pautes , amb o sense calci comparat amb placebo o calci sol en persones de 65  més anys. (dades individuals)

• Objectiu primari: Incidència de Fx de maluc o qualsevol Fx no vertebral• Resultat: Es van incloure 31,022 persones (edat mitja, 76 anys; 91% dones) amb 

1111 Fx incidents de maluc y 3770 FNV.– Reducció no significativa del 10% Fx maluc I reducció del 7% en risc de FNV 

(HR:0.90; 95% IC], 0.80 to 1.01)  (HR:0.93; 95% CI, 0.87 to 0.99). ‐ La major reducció es va veure en els pacients del quartil mes alt de dosi (mitja 

de    800 IU diari; rang 792 to 2000), amb reducció del  30% de Fx de maluc ( 0.70; 95% CI, 0.58 to 0.86) I 14% reducció de FNV(hazard ratio, 0.86; 95% CI, 0.76 to 0.96). 

Recomenació Ingesta Nutrient de referència (RNI) que son suficients pel 97% de la població en el Regne Unit

Dones 11-18 anys........ 800 mg

Homes 11-18 anys .....1000 mg

Homes i Dones

>19 años........700 mg

Lactancia .............. +550 mg

UK , 2008

Francis. British Journal of Nutrition (2008), 99, 155–159USA , 2010

Denosumab• AC monoclonal totalment humà IgG2

• Alta afinitat I especificitat per el RANK ligand humà• “Mimetitza la OPG” : bloqueja la producció I funció dels OC.• Inhibeix de forma reversible la resorció òssia• Farmacocinética (SC): similar a altres AC monoclonals IgG2

– Absorció ràpida i prolongada (Cmax ≈1–4 setmanes postdosi)– vida mitja ≈ 34 dies– Distribució ≈  volum intravascular – No eliminació / excreció renal 

Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066. Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

Estudi FREEDOM. Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:1-10.

Effect on vertebral fracture risk

Effect on non-vertebral fracture risk

Osteoporosis With prior fractures

Osteoporosis With prior fractures

Alendronate + + NA + (incl. hip)

Risedronate + NA + (incl. hip)

Ibandronate

Zoledronate

NA

+ ++

NA

+++ (incl hip)

HRT

Denosumab

++

++

+NA

++ (incl. hip)

Raloxifene + + NA NA

Teriparatide and PTH NA + NA +Strontium ranelate + + + (incl. hip) + (incl. hip)

NA, No evidence available; + , effective drug ; awomen with a prior vertebral fracture

Adapted from Boonen S. et al. 2005; Osteoporos Int; 16:239-54Ad t d f K i J O t I t 2008

¿Quan temps cal mantenir el tractament?

La durada del tractament depèn del tipus  de medicació i de circumstàncies individuals de cada pacient (Risc de fractura)

Re‐avaluar als 5 anys i decidir

Vacances terapèutiques• Concepte introduït pels BF. 

• Relacionat amb aparició efectes a llarg termini.• Cal plantejar:

– El benefici es perllonga més enllà de 5 anys?.– I els riscos augmenten?– Augmenta el risc de FX quan s’interromp el tractament

Agències reguladores com la Food and Drug Administration (FDA) o l’Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) van publicar a l’octubre de 2010 i abril de 2011 respectivament, una 

alerta• En aquesta alerta es conclou que donat que la relació benefici/risc a les indicacions 

autoritzades es mantenia favorable, ambdues agències van recomanar:• Examinar les dues extremitats en pacients que puguin presentar fractures 

atípiques de fèmur, degut al seu caràcter bilateral.• Avaluar el benefici/risc i considerar la suspensió del tractament amb el bifosfonat 

en aquells pacients en què se sospiti la presència d'una fractura atípica de fèmur.• Informar els pacients en tractament amb bifosfonats que es posin en contacte amb 

el seu metge en el cas que aparegui dolor a la cuixa, maluc o zona inguinal per a una avaluació de la possible presència de fractura.

• Reavaluació periòdica de la necessitat del tractament amb bifosfonats en cada pacient, particularment després de 5 anys de tractament, degut a que no s'ha establert la durada òptima de tractament de l'osteoporosi amb bifosfonats.

Figure 2. BMD Change in FLEX Participants BMD indicates bone mineral density; FIT, Fracture Intervention Trial; FLEX, Fracture Intervention Trial Long-term Extension.

Black, D. M. et al. JAMA 2006;296:2927-2938

Copyright restrictions may apply.

Figure 3. Biochemical Markers of Bone Turnover in FLEX Participants FIT indicates Fracture Intervention Trial.

Black, D. M. et al. JAMA 2006;296:2927-2938

Copyright restrictions may apply.

Figure 4. Survival Curve for Time to First Nonvertebral Fracture and Time to First Clinical Vertebral Fracture CI indicates confidence interval; RR, relative risk.

Black, D. M. et al. JAMA 2006;296:2927-2938

Copyright restrictions may apply.

• Moment decisiu es després de finalitzar el primer període de tractament de 3‐5 anys: considerar el risc de fractura– Si alt risc: continuar tractament. Fàrmac?– Si no alt risc: Vacances durada depèn de fàrmac i pacient . O 

interrupció definitiva 

• Cal establir diferents categories de risc• La DMO Coll femoral pot ajudar a decidir• Edat• Fractura prèvia• Altres F risc 

Risc característiques Intervenció Observacions

Baix Sense FX i DMO>‐2,5

Suspendre RE‐avaluar als 65‐70 , i si majors bianual

Moderat  DMO<‐2,5, sense FX ni altres fàrmacs de risc

Suspendre* Revisió als 2 anys

Risc alt Fractura Fragilitiat Continuar

Long‐Term Use of Bisphosphonates in

Osteoporosis

J Clin Endocrinol Metab 95: 1555–1565, 2010

• “The optimal duration of use has not been determined. All patients on bisphosphonate therapy should have the need for continued therapy re‐evaluated on a periodic basis.” To optimize the efficacy of bisphosphonates in reducing fracture risk, decisions to continue treatment must be based on individual assessment of risks and benefits and on patient preference

Whitaker, NEJM 2012

Effect of alendronate and vitamin D₃ on fractional calcium absorption 

• Hipòtesi: (ALN + D) pot augmentar la absorció fraccional de calci (FCA)

• Pacients : 56 dones amb  25‐hydroxyvitamin D [25(OH)D] <25 ng/mL , van rebre 5 dosis setmanals de (ALN + D 2.88UI).  La ingesta de calci es va estabilitzar mes o menys a 1.200 mg/dia.

• Resultat : Al mes del tractament  el grup amb ALN + D es va associar a increments de FCA de 0.07, mentre que el grup de placebo no va experimentar aquesta milloria

• També va augmentar la concentració de 1,25 OH vitamina D I de PTH I no ho va fer en el grup placebo

. Shapses. J Bone Miner Res2011;26(8):1836-44.

• La majoria de la informació de eficacia a llarg termini no identifica de manera clara subgrups que es poden beneficiar mes clararment de continuar el tractament més enlla de 3‐5 anys

• Les dades de discontinuació o interrupció no permeten saber fins quan espot mantenir el efecte beneficios sobre l’os despres de interrompre’ l

• Ens cal mes informació sobre el paper dels marcadors de remodelat ossi o la DMO que ens ajudi a la presa de decisions en quan a la durada óptima o interrupció del tractament amb BF.