Episodios tromboembólicos arteriales en pacientes con degeneración macular asociada a la edad húmeda tratados con bevacizumab o ranibizumab intravítreos

Ângela M. Carneiro

a, b Daniel Barthelmes

Reimpresión de: Ophthalmologica 2011;225:211–221

c Manuel S. Falcão

a, b Luis S. Mendonça

a Sofi a L. Fonseca

a Rita M. Gonçalves

b Fernando Faria-Correia

a Fernando M. Falcão-Reis

a, b

a Department of Ophthalmology, Hospital São João, and b Faculty of Medicine, University of Porto, Porto, Portugal;

cSave Sight Institute, University of Sydney, Sydney, Australia

Reimpresión Ophthalmologica 2011;225:211–221DOI: 10.1159/000323943

www.karger.com/oph EditorJ. Cunha-Vaz, Coimbra

S. KargerMedical and Scientifi c PublishersBasel . Freiburg . Paris . London . New York . Bangalore . Bangkok . Shanghai . Singapore . Tokyo . Sydney

Título y publicación originales:

“Arterial Thromboembolic Events in Patients with Exudative Age-Related Macular Degeneration Treated with Intravitreal Bevacizumab or Ranibizu-mab”. Ângela M. Carneiro, Daniel Barthelmes, Manuel S. Falcão, Luis S. Mendonça, Sofia L. Fonseca, Rita M. Gonçalves, Fernando Faria-Correia and Fernando M. Falcão-Reis. Ophthalmologica 2011;225:211–221.

© 2011 S. Karger AG.

Copyright de la traducción al castellano © 2011 Content’Ed Net Communications S.L.

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ES-NO-KG-013311-MF

A v d a . B u rg o s , 9 O f i c i n a 4

2 8 0 3 6 M a d r i d

Te l : ( + 3 4 ) 9 1 3 4 5 3 3 0 8 - F a x : ( + 3 4 ) 9 1 3 4 3 0 6 7 2

a d m i n @ c o n t e n t e d n e t . c o m

Palabras clave: Degeneración macular asociada a la edad húmeda • Episodios tromboembólicos arteriales • Bevacizumab • Ranibizumab

ResumenAntecedentes y objetivos. Comparar retrospectivamente la incidencia de episodios tromboembólicos arteriales (ETA) en pacientes tratados con bevacizumab o ranibizumab por una degeneración macular asociada a la edad húmeda. Métodos. Se revisaron las historias clínicas de 378 pacientes tratados con al menos 1 inyección intravítrea de ranibizu-mab o bevacizumab con objeto de calcular la incidencia de ETA. Solamente se analizaron los pacientes tratados en monoterapia. Resultados. Se produjeron ETA en 15 pacientes: 12 (12/97) con bevacizumab (12,4%) y 3 (3/219) con ranibizumab (1,4%) – odds ratio 10,16; intervalo de confianza del 95%, 2,80–36,93; p < 0,0001. Los ETA en las cohortes de beva-cizumab y ranibizumab consistieron en ictus, infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedad tromboembólica periférica, ataque isquémico transitorio, muerte súbita e ictus mortal.

Conclusión. En esta serie, bevacizumab aumentó el riesgo de ETA en comparación con ranibizumab. En una población anciana con múltiples factores de riesgo cardiovascular, la aparición de nuevos ETA no puede atribuirse exclusivamen-te a la administración intravítrea de bevacizumab. Estos resultados plantean una cuestión que deberá confirmarse en ensayos clínicos aleatorizados.

Copyright © 2011 S. Karger AG, Basilea

Introducción

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es la principal causa de pérdida visual grave en las personas de más de 50 años de edad en Europa, Norteamérica y Australia [1–3]. Aunque la DMAE no neovascular (seca) supone hasta un 90% del total de casos de DMAE, la forma neovascular (húmeda) de la enfermedad da lugar a la in-mensa mayoría de casos de pérdida de visión central rela-cionada con la DMAE [4].

El factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) es un factor proangiogénico crucial en la patogenia de la DMAE húmeda (DMAEh) [5, 6]. Basándose en estudios que han establecido el papel del VEGF-A en el desarrollo de las lesiones neovasculares en la DMAE, se han desarro-

Ângela Carneiro, MDDepartment of Ophthalmology, Hospital São JoãoFaculty of Medicine, University of PortoAl. Prof. Hernâni Monteiro, PT–4200-319 Porto (Portugal)Tel. +351 966 120 450, E-Mail angelacarneiro @ netcabo.pt

Episodios tromboembólicos arteriales en pacientes con degeneración macular asociada a la edad húmeda tratados con bevacizumab o ranibizumab intravítreos

Ângela M. Carneiroa, b Daniel Barthelmesc Manuel S. Falcãoa, b Luis S. Mendonçaa Sofia L. Fonsecaa Rita M. Gonçalvesb

Fernando Faria-Correiaa Fernando M. Falcão-Reisa, b

aDepartment of Ophthalmology, Hospital São João, y bFaculty of Medicine, University of Porto, Oporto, Portugal; cSave Sight Institute, University of Sydney, Sydney, Australia

Ophthalmologica 2011;225:211–221DOI: 10.1159/000323943

Recibido: 3 de Noviembre, 2010Aceptado: 30 de Diciembre, 2010Publicado online: 18 de Febreror, 2011

Artículo original

Fax +41 61 306 12 34E-Mail karger@karger.chwww.karger.com

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212 Ophthalmologica 2011;225:211–221 Carneiro y cols.

llado tratamientos con anti-VEGF intravítreos que han pasado a ser la terapia estándar para la DMAEh [7–10]. En la actualidad, hay 2 tratamientos intravítreos que han sido autorizados por la Food and Drug Adminis tration y por la Agencia Europea del Medicamento para el trata-miento de la DMAEh: pegaptanib sódico (Macugen®; Pfizer/Eyetech Pharmaceu ticals, Nueva York, N.Y., EEUU), un aptámero de ácido ribonucleico que se une específicamente al VEGF165 [11], y ranibizumab (Lucen-tis®; Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza y Genentech Inc., South San Francisco, Calif., EEUU) que se une a todas las isoformas de VEGF-A y sus productos de degradación biológicamente activos [8].

Antes de la autorización de ranibizumab para el trata-miento de la DMAEh, se utilizaba otro anticuerpo anti-VEGF, bevacizumab. Bevacizumab se une también a todas las isoformas de VEGF-A, y ha sido autorizado por la Agencia Europea del Medicamento y la Food and Drug Administration para el tratamiento de cánceres de mama, pulmón, y colon y recto [12–14], por lo que su empleo intravítreo se hace fuera de las indicaciones aprobadas.

Mientras que bevacizumab es un anticuerpo monoclo-nal humanizado de longitud completa, ranibizumab es tan solo un fragmento Fab que se ha desarrollado a partir del mismo precursor que bevacizumab [8]. Tras la prime-ra aplicación intravítrea de bevacizumab (Avastin®; Genentech, Inc., en 2005, la administración de bevacizu-mab intravítreo, fuera de las indicaciones aprobadas, en el tratamiento de la DMAEh es en la actualidad frecuente [15], debido principalmente a los costes más altos que comporta el uso de ranibizumab.

En la práctica clínica, la inhibición pan-VEGF, median-te tratamientos intravítreos con ranibizumab o bevacizu-mab, es en la actualidad la opción terapéutica primaria en el tratamiento de la DMAE húmeda. El tratamiento anti-VEGF es la primera terapia que parece aportar una mejo-ra de la agudeza visual media en los pacientes tratados; sin embargo, los mejores resultados individuales se alcanza-ron tras el empleo de una pauta de administración fija de inyecciones mensuales [9, 10, 16]. El número de inyeccio-nes necesarias en cada paciente para mantener la ganancia visual alcanzada o prevenir la pérdida visual no se conoce.

En el tratamiento del cáncer colorrectal, la inhibición del VEGF mediante bevacizumab sistémico aumentó el riesgo de episodios tromboembólicos arteriales (ETA) [17]. La administración intravítrea utiliza dosis inferio-res, y la barrera hematorretiniana intacta podría reducir la absorción sistémica. Sin embargo, los estudios de far-macocinética realizados en conejos y en monos han pues-to de manifiesto la presencia de bevacizumab en el suero

tras la inyección intravítrea [18]. Esta observación plan-teó la preocupación por los posibles efectos secundarios sistémicos tras la inyección intravítrea de bevacizumab, sobre todo en casos en los que el fármaco se administra de manera repetida a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, en pacientes con defectos de la barrera he-matorretiniana.

Aunque la seguridad y eficacia de ranibizumab están relativamente bien documentadas [16], solamente unos pocos autores han abordado los efectos secundarios sisté-micos de bevacizumab intravítreo. Además, no se han publicado estudios en los que se haya comparado la apa-rición de episodios tromboembólicos arteriales en pa-cientes tratados con bevacizumab o ranibizumab en el mismo departamento [16, 19, 20].

Antes de la introducción de ranibizumab en los hospi-tales públicos en Portugal, los pacientes con DMAE neovascular eran tratados con bevacizumab intravítreo (1,25 mg). Cuando el INFARMED (www.infarmed.pt) autorizó el empleo de ranibizumab (0,5 mg) en Portugal y el fármaco pudo utilizarse en el Hospital São João en julio de 2008, pasó a ser la medicación empleada en los pacientes elegibles, para el tratamiento de la DMAEh. Así pues, en nuestro departamento, el fármaco de elección para el tratamiento de la DMAE húmeda no se basó en las características médicas o sociales del paciente.

En el presente estudio se compara la aparición de ETA en pacientes tratados con bevacizumab frente a los trata-dos con ranibizumab.

Métodos

PacientesSe llevó a cabo una revisión de las historias clínicas de 378 pa-

cientes consecutivos diagnosticados y tratados de una DMAE neovascular en el Departamento de Oftalmología del Hospital São João. El tratamiento de la DMAEh consistió en inyecciones intraví-treas de bevacizumab o de ranibizumab, utilizando una estrategia de administración según las necesidades y visitas de seguimiento a in-tervalos de 4 semanas. El periodo de revisión incluye a todos los pacientes tratados entre diciembre de 2006 y enero de 2010.

En los pacientes a los que se aplicó un tratamiento bilateral, solamente se incluyó el primer ojo afectado en el cálculo de la agu-deza visual mejor corregida.

El estudio observacional de comparación de la eficacia y la se-guridad de los tratamientos anti-VEGF intravítreos en la DMAEh fue autorizado por el comité ético del Hospital São João, Portugal. La autorización para el uso intravítreo de bevacizumab en la DMAE neovascular fue concedida en diciembre de 2006 por el comité ético del Hospital São João. El tratamiento se inició des-pués de explicar a los pacientes la naturaleza de la enfermedad, las opciones terapéuticas y los posibles efectos secundarios. Los pa-

ETA en DMAE húmeda tratados Ophthalmologica 2011;225:211–221 213con Bevacizumab o Ranibizumab

cientes firmaron un formulario de consentimiento informado. Los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o ictus en los 6 meses previos generalmente no fueron tratados, pero la decisión final se tomó conjuntamente con el paciente, en función de una evaluación de riesgo/beneficio clínico en cada caso. Durante todo el periodo de tiempo analizado, los criterios de inclusión y exclu-sión para el tratamiento, los criterios de retratamiento y la estrate-gia terapéutica se mantuvieron inalterados. Estos criterios se han detallado en un artículo anterior [21]. El estudio se llevó a cabo cumpliendo lo establecido en la Declaración de Helsinki.

Obtención de los datos y clasificación La información sobre características demográficas basales, an-

tecedentes patológicos (incluidas todas las medicaciones, enfer-medades concomitantes y ETA previos) se obtuvo con el empleo de un cuestionario estándar. Se efectuaron determinaciones de la presión arterial antes de todas las angiografías fluoresceínica (obli-gatorias antes del tratamiento y cada 3 meses durante el segui-miento, según el protocolo del Departamento de Oftalmología) y en el quirófano, antes de las inyecciones intravítreas. Se efectuaron determinaciones de la glucemia capilar solamente en los pacientes diabéticos en el quirófano, antes de la administración intravítrea de los fármacos. Unos pocos pacientes descompensados fueron remitidos a su médico para obtener un mejor control metabólico y de la presión arterial antes del tratamiento. Se registraron de ma-nera sistemática los cambios del estado de salud (especialmente los ETA) en cada visita mediante preguntas estándar.

Todos los casos de ETA fueron confirmados mediante la histo-ria clínica o con la información directa aportada por el médico que atendía al paciente, excepto 1 caso de muerte por ictus, en el que la información la proporcionó el hijo del paciente telefónicamente.

Dada la amplia variedad de enfermedades cardiovasculares, se realizó una clasificación de éstas para su ulterior análisis. La variable ‘enfermedad cardiovascular’ se definió como cualquiera de las si-guientes: angina de pecho, infarto de miocardio previo, insuficien-cia cardiaca congestiva, arritmia en tratamiento y cirugía de bypass arterial coronario, accidentes cardiovasculares o ataques isquémicos transitorios. La variable ‘diabetes’ incluyó cualquier tipo de diabetes mellitus, la variable ‘hipertensión’ incluyó cualquier tipo de hiper-tensión. Además, se registró cualquier tipo de dislipidemia existen-te, clasificándola como ‘dislipidemia’. Cualquiera tipo de enferme-dad pulmonar (asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis) se clasificó como ‘enfermedad pulmonar’. Se registraron los tratamientos, y se asignó a los pacientes al grupo de ranibizumab o al de bevacizumab según la medicación recibida. Los pacientes que recibieron ambos fármacos para el tratamiento y los pacientes con cáncer fueron excluidos. La presencia de cualequier episodio previo de ETA se codificó con la variable ‘ETA previo’. Las variables ‘diabetes’, ‘hipertensión’, ‘dislipidemia’,‘enfermedad pulmonar’, ‘enfermedad cardiovascular’ y ‘ETA previo’ se codificaron de forma dicotómica. Se determinó el número total de inyecciones, así como el tiempo transcurrido entre la última inyección y el ETA. Cualquier episodio de un nuevo ETA se codificó como ‘nuevo ETA’ (dicotó-mico).

Criterios de valoración Los objetivos de este estudio fueron: (a) determinar y comparar

la incidencia de ETA en el grupo de ranibizumab con las del grupo de bevacizumab y (b) evaluar si la administración de bevacizumab

comporta un riesgo de ETA superior al de la administración de ranibizumab.

Análisis estadísticoEl análisis estadístico se calculó con programas informáticos

comerciales (IBM SPSS Statistics 19; SPSS Inc., Chicago, Ill., EEUU, y Prism 5.0c; Graphpad Inc., La Jolla, Calif., EEUU). La normalidad se evaluó con la prueba de normalidad ómnibus de D’Agostino y Pearson, así como con la prueba de Shapiro-Wilk. Las pruebas de diferencias significativas entre los dos grupos se calcularon con la prueba de t para datos no apareados con correc-ción de Welch para varianzas desiguales en el caso de los datos de distribución normal o con la prueba de Mann-Whitney cuando la distribución de los datos no era normal. Las diferencias de propor-ciones se evaluaron con la prueba exacta de Fisher, y los resultados se presentan en forma de odds ratio (OR) e intervalo de confianza del 95% (IC del 95%). Para evaluar si una variable tenía valor pre-dictivo para la aparición de un nuevo ETA o para tener en cuenta los tiempos de seguimiento diferentes, se utilizó una regresión de Cox, con la variable ‘nuevo ETA’ como variable de estado y el tiempo hasta el episodio como variable temporal. Los posibles fac-tores predictivos (covariables) fueron los siguientes: ETA previo, diabetes, hipertensión, dislipidemia, edad en la situación basal, en-fermedad cardiovascular, enfermedad pulmonar, tipo de trata-miento (ranibizumab o bevacizumab) y número total de inyeccio-nes. Se evaluaron tres modelos: modelo 1 – con un ajuste para grupo de tratamiento, edad y sexo; modelo 2 – con un ajuste para grupo de tratamiento, edad, sexo y número de inyecciones; mode-lo 3 – con un ajuste para grupo de tratamiento, ETA previo, dia-betes, hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiovascular y enfermedad pulmonar. El tratamiento con ranibizumab se tomó como categoría de referencia en la variable de ‘grupo de trata-miento’. En las demás covariables, la ausencia del factor de riesgo se consideró la categoría de referencia, es decir, por ejemplo la ausencia de diabetes o la ausencia de ETA previo. La categoría de referencia para el ‘sexo’ es el sexo masculino. Los resultados se presentan en forma de razón de riesgos/OR e IC del 95%. La sig-nificación estadística se definió como p <0,05.

Resultados

Durante el periodo de observación entre diciembre de 2006 y enero de 2010, se efectuó un seguimiento y trata-

Tabla 1. Comparación de los grupos: bevacizumab frente a rani-bizumab

Bevacizumab Ranibizumab Valor de p

Edad, años 77,82 ± 7,75 77,74 ± 7,40 0,5110 AVMC basal, letras 34,76 ± 20,42 38,41 ± 22,83 0,1460 Número total de

inyecciones7,81 ± 5,71 4,58 ± 3,11 <0,0001

Días de seguimiento

832,63 ± 268,73 286,92 ± 206,05 <0,0001

Los valores corresponden a media ± desviación estándar. AVMC = agudeza visual con la mejor corrección.

214 Ophthalmologica 2011;225:211–221 Carneiro y cols.

miento de un total de 378 pacientes consecutivos. Los pacientes que fallecieron a causa de cáncer (n = 4) y los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (n = 2) fueron excluidos del estudio. De los 372 pacientes res-tantes, 97 (26,1%) recibieron bevacizumab solamente, 219 (58,9%) recibieron ranibizumab solamente y 56 (15,0%) recibieron tanto ranibizumab como bevacizu-mab durante el periodo de observación. Los pacientes que recibieron ambos fármacos durante el periodo de tratamiento fueron excluidos del análisis, con lo que quedó un total de 316 pacientes incluidos en todos los demás análisis.

La edad en el momento de la inclusión en el estudio era comparable en los grupos de tratamiento con bevaci-zumab (77,8 ± 7,8 años) y con ranibizumab (77,7 ± 7,8 años) (p = 0,505). Los pacientes del grupo de bevacizu-mab presentaban una agudeza visual en la situación basal inferior (34,7 ± 20,3 letras) a la de los del grupo de rani-bizumab (38,3 ± 22,9 letras), aunque esta diferencia no era estadísticamente significativa (p = 0,148). Las demás características basales tanto del grupo de ranibizumab como del de bevacizumab se muestran en la Tabla 1. No hay diferencias importantes entre los grupos de ranibizu-mab y bevacizumab en cuanto a los datos basales y la pre-valencia de factores de riesgo cardiovascular incluidos en el análisis (Tabla 2).

Tabla 2. Enfermedades concomitantes: comparación de los grupos de bevacizumab y ranibizumab

Bevacizumab Ranibizumab Valor de p

recuento % recuento %

ETA previo 7 7,2 25 11,4 0,3146 Diabetes 17 17,5 41 18,7 0,8755 Hipertensión 55 56,7 121 55,3 0,9023 Dislipidemia 29 29,9 73 33,3 0,6028Enfermedad

cardiovascular12 12,4 34 15,5 0,4955

Enfermedad pulmonar

3 3,1 8 3,7 1,0000

Nuevo ETA 12 12,4 3 1,4 <0,0001

Tabla 3. Proporción de ETA en el grupo de bevacizumab frente al de ranibizumab

ETA sí ETA no Suma

Bevacizumab 12 85 97 Ranibizumab 3 216 219 Suma 15 301 316

Prueba exacta de Fisher p < 0,0001. OR = 10,16; IC del 95%, 2,80–36,93.

Tabla 4. Características de los pacientes que presentaron ETA

Edad Sexo Enfermedades concomitantes Fármaco Número de inyecciones D tiempo ETA

74 M EP beva. 4 6 meses IM81 F ECV, DM, HT, DL beva. 8 7 meses ictus mortal80 F ECV, DM, HT, DL beva. 4 7 días IM77 M HT beva. 4 5 meses ictus mortal87 M DM beva. 13 1 mes ictus79 M ECV, DM, HT, DL beva. 2 6 meses ictus79 F ECV beva. 4 15 días muerte súbita83 F HT beva. 4 1 mes ETA periférico75 F HT, DL beva. 4 21 días ictus92 F EP, HT, ETA previo beva. 2 20 días AIT90 F HT, DL beva. 7 7 días ictus78 F linfoma beva. 1 14 días angina inestable75 F ECV rani. 3 5 meses ictus74 F ninguno rani. 2 17 días ictus78 M HT rani. 1 14 días IM

D tiempo = tiempo entre la última inyección y la aparición de ETA; EP = enfermedad pulmonar; ECV = enfermedad cardiovascular; DM = diabetes mellitus; HT = hipertensión; DL = dislipidemia; beva. = bevacizumab; rani. = ranibizumab; IM = infarto de miocardio; AIT = ataque isquémico transitorio.

ETA en DMAE húmeda tratados Ophthalmologica 2011;225:211–221 215con Bevacizumab o Ranibizumab

Mientras que en el grupo de bevacizumab se adminis-tró un total de 758 inyecciones intravítreas, en el de rani-bizumab se utilizó un total de 1.004 inyecciones durante el periodo de observación.

Se produjeron ETA en 15 de los 316 pacientes (4,7%). Doce de ellos se dieron en el grupo de bevacizumab (12/97; 12,4%) y 3 en el grupo de ranibizumab (3/219; 1,4%). Esta diferencia era estadísticamente significativa (OR 10,16; IC del 95%, 2,80-36,93; p < 0,0001; Tabla 3). Las características de los pacientes que presentaron ETA se indican en la Tabla 4. La paciente con una enfermedad tromboembólica periférica presentó una obstrucción en la extremidad inferior derecha documentada por un ciru-jano vascular.

La mayoría de los ETA se produjeron en un plazo de 3 meses tras la última inyección (10/15, 66,7%), mientras que en un número menor de pacientes (5/15, 33,3%) el ETA se produjo hasta 7 meses después de la última inyec-ción. La proporción de ETA con bevacizumab respecto los observados con ranibizumab (4:1) fue idéntica en los ETA aparecidos de forma temprana o de forma tardía. La diferencia en las proporciones de ETA fue significativa tanto para los de aparición temprana como para los de aparición tardía (ETA de aparición temprana: OR 10,16; IC del 95%, 2,12-48,86; p = 0,013; ETA de aparición tar-día: OR 10,16; IC del 95%, 1,19-92,3; p = 0,0264).

Las características de los pacientes con ETA de apari-ción temprana y de aparición tardía se indican en la Tabla 5. No se observaron diferencias significativas en cuanto a los datos basales. Dado que los pacientes de los grupos de ranibizumab y de bevacizumab tenían tiempos de seguimiento diferentes (dada la introducción poste-rior de ranibizumab), se realizó un análisis por separado de los pacientes con un tiempo de seguimiento mínimo de 6 meses y un tiempo de seguimiento máximo de 24 meses. En este subgrupo, los ETA se dieron en 6/35 pa-cientes del grupo de bevacizumab (17,1%) y solamente en 1/111 pacientes del grupo de ranibizumab (0,9%). Esta diferencia es estadísticamente significativa (OR 22,76; IC del 95%, 2,63-196,7; p = 0,0008) a pesar del pe-queño tamaño muestral. El número de inyecciones utili-zadas en este subgrupo es comparable: grupo de bevaci-zumab 5,71 ± 3,7 inyecciones y grupo de ranibizumab 5,99 ± 2,97 inyecciones (p = 0,688).

El análisis de regresión de Cox identificó 4 covariables que modificaban significativamente el riesgo de un nuevo ETA: en el modelo 1, el grupo de tratamiento (OR 5,01; IC del 95%, 1,36-18,5; p = 0,016); en el modelo 2, el grupo de tratamiento (OR 6,53; IC del 95%, 1,75-24,4; p = 0,005) y el número de inyecciones (OR 0,79; IC del 95%, 0,65-

0,96; p = 0,016); y en el modelo 3, el grupo de tratamien-to (OR 6,1; IC del 95%, 1,61-23,2; p = 0,008), la enferme-dad cardiovascular (OR 4,23; IC del 95%, 1,35-13,2; p = 0,014) y la enfermedad pulmonar (OR 0,13; IC del 95%, 1,57-42,2; p = 0,013). Esto significa que en cada uno de los modelos hubo un cambio significativo de la proba-bilidad de un nuevo ETA (aumento de al menos 5 veces) si el paciente pertenecía al grupo de bevacizumab en comparación con el grupo de ranibizumab, tras introdu-cir un control para las demás covariables. No se observa-ron efectos de interacción. Los resultados de la regresión de Cox en los 3 modelos se presentan en la Tabla 6.

Discusión

En este estudio retrospectivo y no aleatorizado, en 2 grupos de tratamiento de una muestra uniforme de una población, aplicando los mismos criterios diagnósticos, manteniendo de la misma forma el tratamiento y el se-guimiento durante todo el periodo analizado, hemos ob-servado una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de aparición de nuevos ETA entre el grupo de

Tabla 5. ETA de aparición temprana y tardía

Temprano Tardío

recuento columna válida n %

recuento columna válida n %

ETA previoSí 1 11,1 0 0 No 8 88,9 6 100,0

DiabetesSí 2 22,2 2 33,3 No 7 77,8 4 66,7

HipertensiónSí 5 55,6 4 66,7 No 4 44,4 2 33,3

DislipidemiaSí 3 33,3 2 33,3 No 6 66,7 4 66,7

Enfermedad cardiovascularSí 2 22,2 3 50,0 No 7 77,8 3 50,0

Enfermedad pulmonarSí 1 11,1 1 16,7 No 8 88,9 5 83,3

Grupo de tratamientoBeva. 7 77,8 5 83,3 Rani. 2 22,2 1 16,7

Beva. = bevacizumab; Rani. = ranibizumab.

216 Ophthalmologica 2011;225:211–221 Carneiro y cols.

bevacizumab y el grupo de ranibizumab, de tal manera que los pacientes del grupo de bevacizumab tienen un riesgo significativamente superior al de los pacientes del grupo de ranibizumab.

Queremos hacer hincapié en que los 2 grupos son muy similares en cuanto a edad, agudeza visual mejor corregi-da, enfermedades concomitantes y antecedentes previos de ETA. Sin embargo, existen diferencias en cuanto al tiempo de seguimiento y en el número total de inyeccio-nes intravítreas. Estas diferencias se explican por 2 razo-nes. En primer lugar, no se incluyó a nuevos pacientes en el grupo de bevacizumab a partir de julio de 2008, que fue cuando se introdujo ranibizumab en Portugal. En se-gundo lugar, debido a un cambio en el manejo de los pacientes con DMAEh en la clínica, el reclutamiento de los pacientes elegibles para el tratamiento y el conoci-miento de la existencia de una opción de tratamiento para la DMAEh llevaron a un gran aumento del número de pacientes.

De todos modos, el grupo de ranibizumab incluyó a pacientes a partir de julio de 2008, y por tanto constituye una cohorte de estudio que puede compararse con el grupo de bevacizumab.

El VEGF es una molécula ubicua, que es esencial para diversas funciones fisiológicas, como la visión, la ho-meostasis de la presión arterial, la ovulación, la cicatriza-

ción de las heridas y el crecimiento del hueso. Además, facilita la perfusión de los tejidos en presencia de una obstrucción de un vaso sanguíneo [22–26].

En la literatura hay algunas evidencias que indican que la enfermedad cardiovascular y la DMAE comparten unos factores de riesgo y mecanismos patogénicos simila-res [1, 27, 28]. Además, el estudio Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC) ha demostrado que las perso-nas de 49–73 años de edad con una DMAE en un estadio inicial presentan una incidencia acumulativa de ictus su-perior a la de los pacientes sin esa enfermedad (4,08% frente a 2,14%), pero este estudio no observó un mayor riesgo de ictus en los pacientes con una DMAE avanzada [29]. En el mismo estudio, se observó también que los individuos con una DMAE avanzada tenían una probabi-lidad de sufrir una enfermedad coronaria incidente a lo largo de 10 años que era 3 veces superior a la de los pa-cientes con una DMAE de inicio tardío [30]. El estudio Blue Mountains Eye describió un aumento al doble de la mortalidad cardiovascular a lo largo de 10 años en los pa-cientes de edad <75 años con una DMAE en fase inicial, pero no pudo confirmar la asociación entre la DMAE ini-cial y el ictus incidente que se había descrito en el estudio ARIC. En los pacientes con una DMAE avanzada que te-nían una edad <75 años en la situación basal, se observó una mortalidad cardiovascular 5 veces superior y una mortalidad por ictus 10 veces superior, pero solamente hubo 51 participantes con una DMAE avanzada [31]. En una cohorte de 1.303.186 pacientes afiliados a Medicare de edad igual o superior a 65 años, Liao y cols. [32] obser-varon que los individuos con una DMAE neovascular en la situación basal tenían un riesgo de desarrollar un ictus en un plazo de 2 años que era un 31% superior al de las personas sin DMAE en la situación basal. Con el empleo de la misma población de estudio, Duan y cols. [33] ob-servaron que la incidencia acumulativa de infarto de mio-cardio a 2 años en una cohorte de 1.445.677 individuos fue del 4,38% (4,18–4,59), 4,09% (3,99–4,20) y 3,50% (3,47–3,54) en los pacientes con DMAE neovascular, DMAE no neovascular o sin DMAE, respectivamente, de tal manera que la DMAE aumentaba el riesgo de infarto de miocardio en casi un 20%. En cambio, en el estudio Cardiovascular Health Study se observó que, en un total de 1.786 personas de 69–97 años de edad, la DMAE ini-cial se asoció a un aumento del riesgo de enfermedad co-ronaria incidente, pero la DMAE avanzada no se asoció a la enfermedad coronaria incidente. Por lo que respecta al ictus incidente, ni la DMAE inicial ni la avanzada se aso-ciaron a ello en este estudio [34]. En 15.771 casos de DMAE neovascular de nueva aparición, se igualó a pa-

Tabla 6. Factores predictivos de un aumento del riesgo de ETA

Valor de p

Exp(B) IC del 95,0% para Exp(B)

inferior superior

Modelo 1Sexo 0,744 0,842 0,299 2,367 Edad 0,834 1,007 0,942 1,077 Grupo de tratamiento1 0,016 5,01 1,357 18,498Modelo 2Sexo 0,597 0,756 0,268 2,129 Edad 0,903 0,996 0,93 1,066 Grupo de tratamiento1 0,005 6,526 1,745 24,403Número total de inyecciones 0,016 0,789 0,651 0,957 Modelo 3Grupo de tratamiento1 0,008 6,105 1,605 23,227 Diabetes 0,441 1,628 0,471 5,624 Hipertensión 0,837 1,134 0,34 3,784 Enfermedad cardiovascular 0,014 4,233 1,345 13,323 Enfermedad pulmonar 0,013 8,129 1,568 42,155 ETA previo 0,544 0,513 0,06 4,423

1 La categoría de referencia es el tratamiento con ranibizumab.

ETA en DMAE húmeda tratados Ophthalmologica 2011;225:211–221 217con Bevacizumab o Ranibizumab

cientes de edad ≥65 años con 46.408 controles, y Alexander y cols. [35] observaron unas tasas similares de infarto de miocardio y accidentes vasculares cerebrales isquémicos en los pacientes con DMAE neovascular y en los contro-les. Más recientemente, Hu y cols. [36], en un estudio de 209 pacientes con DMAE de Taiwán y 1.045 controles igualados, observaron a lo largo de un periodo de segui-miento de 5 años una frecuencia de ictus 2,01 veces supe-rior en los pacientes con DMAE en comparación con los pacientes sin DMAE. Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los pacientes con DMAE de edad <65 años y los controles igualados respecto a la edad [36]. Como cabe inferir fácilmente de los resultados antes cita-dos, es probable que haya una asociación entre la DMAE neovascular y el ictus, el infarto de miocardio o la enfer-medad cardiovascular, pero esta relación deberá ser in-vestigada con mayor detalle.

El tratamiento sistémico con fármacos anti-VEGF-A se ha asociado claramente a un aumento del riesgo de ETA. Un análisis de 1.745 pacientes incluidos en 5 ensayos con-trolados y aleatorizados en los que se estudiaron las opcio-nes terapéuticas para el cáncer colorrectal, de mama y de pulmón, puso de manifiesto que la adición de bevacizu-mab intravenoso a la quimioterapia aumentaba el riesgo de ETA de 1,05 a 3,75 [17]. Además, el riesgo de ETA aumentaba con la presencia de antecedentes previos de un ETA y con la edad superior a 65 años [17]. En una revi-sión reciente de 12.617 pacientes de 20 ensayos clínicos aleatorizados en pacientes con cáncer, Ranpura y cols. [37] observaron que bevacizumab intravenoso aumentaba significativamente el riesgo de ETA de todos los grados en un 108%, en comparación con un grupo control. Además, estos autores demostraron que bevacizumab aumentaba significativamente el riesgo de eventos isquémicos cardia-cos, pero que no había diferencias significativas entre be-vacizumab y el control en cuanto al riesgo de ictus. El ries-go aumentó de forma similar en los pacientes tratados con dosis bajas o altas de bevacizumab [37].

Aunque se utilizan dosis bajas durante el tratamiento intravítreo con inhibidores pan-VEGF-A, la degradación de la barrera hematorretiniana asociada a patologías como la DMAEh puede conducir a una mayor absorción sistémica de moléculas anti-VEGF, sobre todo en los casos de administración repetida del fármaco. La seguri-dad sistémica del tratamiento anti-VEGF intravítreo para la DMAE fue planteada por primera vez en 2007, cuando Gillies y Wong [38] mostraron que el riesgo de hemorra-gia no ocular era mayor en los pacientes tratados con ra-nibizumab que en los tratados con una simulación/tera-pia fotodinámica, en el estudio Minimally Classic/Occult

Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibizumab in the Treatment of Neovascular AMD (MARINA) y en el estu-dio Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularization in AMD (ANCHOR).

Las series de casos que describen los resultados de efi-cacia de la administración intravítrea de bevacizumab muestran una incidencia baja de ETA [21, 39–42]. Sin embargo, estas series sólo han tenido periodos de segui-miento mínimos para la evaluación de las variables de valoración de la eficacia, y algunos pacientes con efectos secundarios optan por no continuar recibiendo el trata-miento. Esto hace que sean excluidos del análisis y que se pierda su seguimiento. Ello puede llevar a una infravalo-ración del número total de efectos secundarios que se producen.

La misma infravaloración parece haberse producido en el estudio International Intravitreal Bevacizumab Safety Survey. En dicho estudio, se recogió información de 5.228 pacientes, a los que se administró un total de 7.113 inyec-ciones, entre noviembre de 2005 y abril de 2006, en 12 países, mediante la notificación de datos de seguridad efectuada por especialistas en retina, a través de Internet [20]. Se observó que las tasas de acontecimientos adversos eran menores aún que las de los ensayos ANCHOR y MARINA [20]. Naturalmente, existe también la posibili-dad de que los métodos de autonotificación no sean fia-bles para determinar la tasa real de acontecimientos ad-versos, por diversas razones. En Japón, Sassa y Hata [43] hacen referencia a un ensayo realizado por Iizima y su grupo, en el que se examinó el uso de bevacizumab en 106 hospitales, a una dosis de 1,25 mg, para el tratamiento de enfermedades oculares como DMAE, vasculopatía coroi-dea polipoide, proliferación angiomatosa retiniana, vasos neovasculares coroideos miópicos, neovascularización coroidea en estrías angioides, edema macular en oclusión no isquémica de vena central/rama venosa de la retina y maculopatía diabética. Se efectuó un total de 21.328 inyec-ciones, y las complicaciones sistémicas registradas fueron las siguientes: infarto cerebral (0,06%), irregularidad menstrual (0,05%), alteración cutánea (0,02%) y presión arterial elevada en un solo caso [43]. Hay que tener pre-caución al interpretar estos resultados, puesto que se in-cluyeron diferentes enfermedades y la edad de los pacien-tes fue muy probablemente distinta de la edad de los afectados por una DMAE neovascular. Además, no se es-pecificó el método de seguimiento.

Más recientemente, se han publicado dos artículos re-lativos a los episodios vasculares y los cambios de la presión arterial en pacientes con DMAE tratados con

218 Ophthalmologica 2011;225:211–221 Carneiro y cols.

bevacizumab intravítreo [19, 44]. En una revisión de 769  pacientes tratados por una DMAEh con al menos 1 inyección intravítrea de bevacizumab, Sheybani y cols. [19] describieron la aparición de acontecimientos adver-sos en un 9,6% de los pacientes. Un total de 15 pacientes presentaron un infarto de miocardio no mortal, 6 pacien-tes un accidente cerebrovascular, y 3 sufrieron otros epi-sodios tromboembólicos. Se registraron 19 muertes du-rante el periodo de seguimiento, pero no se indicaron las causas de estas muertes [19].

Por lo que respecta a ranibizumab, en los ensayos de fase 3, MARINA y ANCHOR, la incidencia de aconteci-mientos adversos sistémicos fue similar en los grupos de tratamiento en los que se utilizaron dosis de 0,3 o 0,5 mg. Durante el periodo de tratamiento de 24 meses, las tasas de ETA de la Antiplatelet Trialists’ Collaboration [45], incluido el infarto de miocardio no mortal, el ictus no mortal y la muerte por causa vascular o desconocida, fue-ron del 3,8% (tratamiento simulado), 4,6% (0,3 mg de ranibizumab) y 4,6% (0,5 mg de ranibizumab) en el MARINA, y del 4,2% (tratamiento fotodinámico con verteporfina), 4,4% (0,3 mg de ranibizumab) y 5,0% (0,5 mg de ranibizumab) en el ANCHOR [9, 10, 46]. Liew y Mitchell [47] cuestionaron la diferencia de la tasa de incidencia de ETA anualizada entre el estudio Blue Mountains Eye Study y el ensayo MARINA. Estos autores sugirieron que había un sesgo en los ensayos clínicos, ya que es característico que los individuos con una enferme-dad cardiovascular ya existente estén infrarrepresentados en ellos. En el estudio de fase IIIb de 2 años, Randomized, Double-Masked, Sham Injection-Controlled Study of the Efficacy and Safety of Ranibizumab in Subjects with Subfoveal Choroidal Neo-vascularization with or without Classic CNV Secondary to AMD (estudio PIER), en el Safety Assessment of Intravitreous Lucentis for AMD (es-tudio SAILOR) y en el Efficacy and Safety of Ranibizumab in Patients with Subfoveal Choroidal Neovascularization Secondary to Age-Related Macular Degeneration (estudio EXCITE), solamente se observaron unos pocos ETA con ranibizumab [16, 48–50]. En el estudio SAILOR, las tasas de muerte no vascular, ictus y hemorragias fueron numé-ricamente superiores en el grupo tratado con 0,5 mg. Ocho pacientes (0,7%) del grupo de 0,3 mg y 15 (1,2%) del grupo de 0,5 mg presentaron un ictus durante el pe-riodo de estudio de 12 meses. Sin embargo, la incidencia de ETA fue similar en los distintos grupos de dosis de la cohorte 1 [49].

En una revisión sistemática de la literatura publicada hasta agosto de 2009, Schmucker y cols. [51] indicaron que los efectos adversos sistémicos eran menos frecuentes

con bevacizumab que con ranibizumab. Sin embargo, estos autores resaltaron que la validez de esta observación quedaba notablemente limitada por la notificación insufi-ciente, la evaluación no sistemática de los acontecimien-tos adversos y el periodo corto de seguimiento en los es-tudios en los que se evaluó el uso de bevacizumab [51].

Más recientemente, Curtis y cols. [52] han realizado un estudio de cohorte retrospectivo de 146.942 pacientes afiliados a Medicare, de 65 años o más, que fueron trata-dos por una DMAE con terapia fotodinámica, pegapta-nib intravítreo, bevacizumab o ranibizumab. Los trata-mientos de bevacizumab y ranibizumab no se asociaron a aumentos del riesgo de mortalidad, infarto de miocar-dio, hemorragia o ictus, en comparación con la terapia fotodinámica o el uso de pegaptanib. En un análisis se-cundario limitado a un total de 19.026 pacientes que fue-ron tratados con ranibizumab y 21.815 tratados con be-vacizumab como terapia de primera línea, estos autores observaron que los riesgos de mortalidad e ictus eran sig-nificativamente menores con ranibizumab en compara-ción con bevacizumab [52].

Los datos relativos a las enfermedades concomitantes, medicaciones y antecedentes patológicos del presente es-tudio se obtuvieron con cuestionarios orales estándar ad-ministrados por el oftalmólogo que asesoraba al paciente, por lo que se evitan en gran parte las limitaciones debidas a las preguntas adecuadas o a la disponibilidad de infor-mación suficiente acerca de los antecedentes y el trata-miento actual. El presente estudio es de carácter retros-pectivo, unicéntrico y no aleatorizado, y evalúa a una población que es bastante representativa de la población portuguesa de la misma edad. Podemos inferirlo de los estudios epidemiológicos realizados en Portugal. De hecho, el número de pacientes de la cohorte de estudio que tenían diabetes es compatible con la media portugue-sa de pacientes con diagnóstico de diabetes en el rango de edad de 60–79 años (aproximadamente un 16,2%) [53]. El número de pacientes con hipertensión parece ser infe-rior a la media de la población portuguesa de edad simi-lar (aproximadamente un 79%) [54]. Sin embargo, el of-talmólogo no realizó determinaciones sistemáticas de la presión arterial, sino que el diagnóstico se registró cuan-do el paciente lo conocía o cuando estaba tomando me-dicación para ello.

La incidencia de ictus en regiones urbanas, en el grupo de edad de 75 a 84 años se ha estimado, en promedio, en un 10,91/1.000 (1,091%) [55]. Esta tasa es casi la misma que en el grupo de ranibizumab (2/219 = 0,913%), mien-tras que es significativamente mayor en el grupo de beva-cizumab (6/97 = 6,186%).

ETA en DMAE húmeda tratados Ophthalmologica 2011;225:211–221 219con Bevacizumab o Ranibizumab

En Portugal no se han publicado datos relativos a la prevalencia o incidencia del infarto de miocardio. Sin embargo, nuestra población es bastante similar a la de España en cuanto a las características genéticas y los há-bitos nutricionales [56]. Un estudio sobre la incidencia de infarto de miocardio en el MONICA-Cataluña ha in-dicado que las tasas son inferiores a las observadas en es-tudios similares norteamericanos y en otros centros del MONICA del norte de Europa, es decir, en Escocia o Finlandia-Kuopio [57]. El estudio EPICARDIAN sobre la incidencia de infarto de miocardio en una población anciana en España, ha observado tasas de entre el 7,2% en los varones y el 3,8% en las mujeres [58]. Sin embargo, nuestras tasas son inferiores en los grupos de bevacizu-mab (2/97) y de ranibizumab (1/219).

Es importante recordar que, en la situación basal, las enfermedades cardiovasculares son menos frecuentes en nuestra población que en las de los estudios norteameri-canos de la DMAEh [19, 33]. De manera similar a lo in-dicado para la hipertensión, solamente se tuvo en cuenta a los pacientes con un diagnóstico claro o con el uso de medicación al contabilizar las enfermedades cardiovas-culares que no eran identificadas de manera específica por el oftalmólogo. Se cree que los pacientes con DMAEh son propensos a la obesidad, los niveles altos de lípidos y un mayor riesgo de infarto de miocardio [33, 59, 60]. Sin embargo, el estudio mencionado, en el que se utilizaron los datos del registro de Medicare, no observó aumento alguno de los infartos de miocardio o los accidentes vas-culares cerebrales isquémicos en pacientes con DMAE neovascular de nuevo diagnóstico, en comparación con los controles igualados respecto a la edad [35].

Como puede apreciarse en el apartado de resultados, los pacientes que recibieron bevacizumab tuvieron, en promedio, un tiempo de seguimiento mucho más pro-longado que el de los pacientes tratados con ranibizu-mab. Cabe argumentar que pueda haber un efecto tem-poral, es decir, dado el mayor tiempo de seguimiento estos pacientes presentaron más ETA e incluso más muertes, ya que serían de mayor edad y habrían tenido más tiempo para acumular problemas de salud condu-centes a los ETA. Esta cuestión fue abordada con el em-pleo de una regresión de Cox, que tiene en cuenta las di-ferencias de tiempo de seguimiento (tiempo hasta el evento), como se aprecia en la Tabla 6.

Los pacientes con ETA no tenían tiempos de segui-miento especialmente largos o cortos, ni un número es-pecialmente elevado o bajo de inyecciones en compara-ción con la cohorte de estudio sin ETA. Esto plantea diversas cuestiones relativas a un posible mecanismo de

acción para el aumento del riesgo de ETA observado con bevacizumab. Además, al aplicar unos criterios de segui-miento similares a los pacientes tratados con bevacizu-mab y con ranibizumab, el aumento del riesgo para un ETA continúa estando presente en los pacientes tratados con bevacizumab. Esta observación resalta el hecho de que el aumento de la tasa de ETA no puede atribuirse a una diferencia entre ambos grupos de tratamiento en cuanto a la duración del seguimiento.

Es importante resaltar que, hasta donde nosotros sabe-mos, éste es el primer estudio que dispone de un periodo de seguimiento muy largo para la evaluación del perfil de seguridad sistémico en pacientes tratados con bevacizu-mab intravítreo por una DMAE húmeda.

El papel de bevacizumab en el desarrollo de los ETA continúa sin estar claro. La característica distintiva que subyace en cualquier ETA es la inestabilidad de la placa aterosclerótica y la activación de las plaquetas que se aso-cia a ella. El VEGF estimula la síntesis de la óxido nítrico sintasa endotelial y la prostaciclina en las células endote-liales, y su inhibición se asocia a una vasoconstricción [61–63]. Según Ranpura y cols., la exposición crónica a VEGF puede tener un efecto antiinflamatorio [37]. La in-hibición del VEGF producida por bevacizumab aumenta la inflamación y la inestabilidad aterosclerótica, llevando a una ruptura de la placa, una activación plaquetaria y la formación de un trombo in situ [37, 64, 65]. Además, el VEGF es importante para la reparación de las células en-doteliales [66]. El efecto de inhibición pan-VEGF de be-vacizumab reduce la proliferación de células endoteliales [67] y su capacidad de renovación, pone al descubierto el tejido subendotelial procoagulante y aumenta la agrega-ción y adhesión plaquetarias al endotelio vascular [68, 69]. Otros mecanismos adicionales pueden ser la interfe-rencia en el desarrollo de la circulación colateral, un me-canismo compensatorio de la enfermedad arterial obs-tructiva [70] y una activación directa de las plaquetas por bevacizumab al formar complejo con el VEGF en la su-perficie plaquetaria [71].

Estos mismos mecanismos pueden explicar la apari-ción de ETA con otros inhibidores pan-VEGF. Sin em-bargo, parece que el tratamiento con ranibizumab no aumenta el riesgo, en comparación con la población de la misma edad. Estas diferencias pueden estar relacionadas con diferencias en la farmacocinética de las dos molécu-las. De hecho, Bakri y cols. [18, 72] no detectaron niveles circulantes de ranibizumab en el conejo tras la inyección intravítrea, a diferencia de lo ocurrido al administrar be-vacizumab, cuyos niveles de concentración sérica pudie-ron cuantificarse hasta 29 días después de la inyección.

220 Ophthalmologica 2011;225:211–221 Carneiro y cols.

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Por otra parte, en un estudio de Matsuyama y cols. [73] se observó una reducción de los niveles plasmáticos de VEGF en pacientes que fueron tratados con inyecciones intravítreas de bevacizumab, hasta 1 mes después de la inyección. A partir de estos datos, podemos concluir que los pacientes tratados con bevacizumab tuvieron una ex-posición sistémica al fármaco y una inhibición del VEGF sistémico, por lo que presentaban un aumento del riesgo de nuevos ETA.

Somos conscientes de que el presente estudio tiene va-rias limitaciones, debido principalmente a su carácter re-trospectivo, el número relativamente bajo de pacientes, y la falta de aleatorización. Además, los criterios de valora-ción de los ETA no fueron estandarizados y definidos de forma prospectiva, por lo que no pudieron analizarse por separado (por ejemplo, infarto de miocardio, ictus) sino tan solo como grupo. Es importante resaltar este aspecto, puesto que 8 de los 15 pacientes con ETA sufrieron un ictus mientras que los demás presentaron diversos ETA de otro tipo. Con los datos actuales no es posible concluir que el ictus fuera o no el ETA más probable en el trata-miento anti-VEGF o que el ictus se produzca predomi-nantemente durante el tratamiento con un fármaco espe-cífico. Lo mismo puede decirse de los factores predictivos, que se clasificaron en su mayor parte de forma binaria (por ejemplo, diabetes (sí/no), hipertensión (sí/no) y no de manera más detallada (por ejemplo, tipo de diabetes, tiempo de evolución de la diabetes, uso de insulina, nivel de HbA1c, medicación para la presión arterial (qué fárma-cos), media de presión arterial en un determinado periodo de tiempo, etc. Estas cuestiones tendrán que ser aborda-das en ensayos clínicos prospectivos y aleatorizados, con un tamaño muestral elevado, para reducir los IC. Otra cuestión que es importante mencionar es la de que puede haber un sesgo de selección en los pacientes durante el periodo de tiempo prolongado del estudio. En este tipo de estudios, es posible que el tipo de pacientes (antecedentes, tipo de lesión agudeza visual) que se consideran aptos para el tratamiento anti-VEGF se modifique a lo largo del tiempo, puesto que la experiencia con el tratamiento y el

manejo de los pacientes con DMAEh se ha modificado también. Sin embargo, en el presente estudio, los criterios para el tratamiento y el retratamiento se mantuvieron du-rante todo el periodo investigado. Con el formulario de recogida de datos de este estudio, sólo es posible afirmar que, respecto a los datos basales (edad, agudeza visual, sexo, enfermedad concomitante) no se observó ninguna diferencia significativa. Esto no descarta un sesgo, pero parece improbable que lo haya. Además, el intervalo de tiempo transcurrido entre la última inyección y el ETA continúa siendo una cuestión crucial, y la relación entre esos dos eventos se debilita con el paso del tiempo. Presentamos aquí una amplia variedad de intervalos de tiempo entre la última inyección y el ETA. Esto plantea una dificultad importante al intentar establecer una rela-ción de causa-efecto para cualquiera fármaco. Así pues, estos datos deben interpretarse con precaución, y no puede extraerse una conclusión definitiva a partir de nuestro estudio retrospectivo. No obstante, y a pesar de estas advertencias, los resultados que se presentan aquí podrían sugerir que la aparición de nuevos ETA es más frecuente en los pacientes tratados con bevacizumab que en los tratados con ranibizumab. Así pues, pensamos que estos resultados plantean una cuestión importante que de-berá ser investigada en mayor detalle.

Agradecimientos

Damos las gracias al Prof. Eric Souied por sus útiles críticas, y también a los técnicos Hugo Monteiro, Paulo Rocha y Fátima Matos por su dedicación y trabajo. Este trabajo fue financiado con subvenciones de la Sociedade Portuguesa de Oftalmologia (a A.C.), Hospital de São João (a A.C.), Swiss National Foundation (a D.B.) y la Walter and Gertrud Siegenthaler Foundation, Zurich, Suiza (a D.B.).

Declaración de intereses

A.M.C. es asesor de Novartis Pharma.

ETA en DMAE húmeda tratados Ophthalmologica 2011;225:211–221 221con Bevacizumab o Ranibizumab

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