APUNTES DE FARMACOLOGÍA

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

Son fármacos que reducen la agregación plaquetaria y se emplean para prevenir episodios tromboembólicos posteriores en pacientes que han sufrido infartos de miocardio, isquemias cerebrales, accidentes isquémicos transitorios o anginas inestables, y como prevención primaria de los episodios tromboembólicos en pacientes de riesgo. Algunos se emplean como prevención de la reoclusión o reestenosis tras una intervención de angioplastia y cirugía de derivación vascular.Los fármacos antiplaquetarios actúan a través de distintos mecanismos.

Inhibición de la ciclooxigenasa plaquetaria: El acido acetil salicílico actúa inhibiendo de forma irreversible la ciclooxigenasa plaquetaria y de esta manera evita la síntesis de tromboxano A2. También se dispone de inhibidores reversibles de la ciclooxigenasa, como el indobufén, y se emplean inhibidores de la tromboxanosintetasa y antagonistas de los receptores del tromboxano (sulotrobán)

Bloqueo del receptor IIb/IIIa : Abciximab Disminución de la agregación producida por ADP: Los fármacos que intervienen en el metabolismo de la adenosina

tienen un efecto antiplaquetario; entre ellos están algunas prostaglandinas, que actúan incrementando los niveles plaquetarios del AMPc; el clopidogrel y la ticlopidina, que interfieren con el ADP, mediador de la activación plaquetaria, y el dipiridamol, inhibidor de la recaptación de adenosina.

Los inhibidores de la trombina: Como la heparina y las hirudinas, tienen efectos antiplaquetarios y anticoagulantes. Los antagonistas del receptor de la glucoproteína IIb/IIIa, como el abciximab, la eptifibatida y el tirofibán, interfieren con el último nivel de la agregación plaquetaria y se utilizan en la angina inestable y como fármacos complementarios en los procedimientos de reperfusión y revascularización.

Otros mecanismos: por ejemplo los análogos de las prostaciclinas y los inhibidores de la tromboxano sintasa.

FÁRMACOS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

INHIBIDORES DE LA COX: Acido acetil salicílico:

Efectos adversos: a dosis terapéuticas de ASA se observan TGI como nauseas, dispepsia y vómitos. Los TGI se pueden minimizar si se administra con alimentos. Puede producirse irritación de la mucosa gástrica con erosión, ulceración, hematemesis y melenas. Los antagonistas de H2 de la histamina, los inhibidores de la bomba de protones y los análogos de la prostaglandina como el misoprostol pueden utilizarse en el tratamiento de la lesión de la mucosa inducida por ASA. Puede producir una pequeña hemorragia la mayoría de las veces asintomática, pero en

algunos pacientes puede causar anemia ferropénica durante un tratamiento prolongado, esta hemorragia no resulta afectada por la administración de ASA junto con las comidas, pero se puede reducir con el uso de comprimidos con recubrimiento entérico u otra clase de comprimidos de liberación modificada, antagonistas H2 o dosis elevadas de antiácidos no suele producirse hemorragia digestiva alta.

Sulfinpirazina: La sulfinpirazina es un fármaco de la familia de las pirazolidindionas que carece de acción analgésica y antiinflamatoria, pero muestra una poderosa actividad uricosúrica y una moderada actividad antiagregante plaquetaria. A dosis pequeñas inhibe la secreción activa de ácido úrico en el túbulo renal, mientras que a dosis altas inhibe la reabsorción. Su eficacia disminuye e incluso se suprime cuando el aclaramiento de creatinina desciende por debajo de 50 l/min. Inhibe la agregación provocada por colágeno, pero no la provocada por ADP o trombina. Se acepta que su acción fundamental es también la de inhibir la COX, pero de manera competitiva y reversible; la acción es moderada y de escasa eficacia práctica. Metabolismo y excresión: Se absorbe bien por vía oral, con un tmáx de 1 hora. Se fija a las proteínas plasmáticas en

el 98-99 % y tiene una semivida de 3-5 horas, pero su efecto uricosúrico se prolonga durante unas 10 horas. Se elimina fundamentalmente por secreción renal en forma activa.

Efectos adversos y precauciones: Potenciación importante de Anticoagulantes orales (acenocumarol y warfarina), sobre todo por inhibición del metabolismo. Además tiene acción antiagregante y puede desplazar el anticoagulante de su unión a proteínas. Puede producir irritación gastrointestinal (1-15 %) y reacciones de hipersensibilidad. Los salicilatos interfieren en la secreción de sulfinpirazona y reducen su actividad. La sulfinpirazona puede incrementar la actividad de los hipoglucemiantes orales. se debe administrar con alimentos para reducir las molestias gástricas. Hipoglucemia. Disminuyen la eliminación de tolbutamida, clorpropamida, glipizida y glibenclamida.

Trifusal: El triflusal es un derivado del ASA que posee menor actividad antiinflamatoria y analgésica. Como él, tiene actividad antiagregante; inhibe la COX plaquetaria, pero no parece que afecte la prostaglandín-sintetasa de la pared vascular. Tiene cierta capacidad para inhibir la fosfodiesterasa plaquetaria, lo que también contribuiría a su acción antiagregante. Se absorbe bien por vía oral y se metaboliza en el ácido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico, que también es antiagregante y cuya semivida es de unas 40 horas. La dosis diaria es de 300-600 mg/día. Apenas modifica el tiempo de sangría. Puede producir molestias gástricas.

BLOQUEO DEL RECEPTOR GP IIb/IIIa Eptifibatida:

Indicaciones y administración: La eptifibatida es un fármaco antiagregante plaquetario que inhibe reversiblemente la unión del fibrinógeno, del factor de Von Willebrand, y otras moléculas adhesivas a los receptores de la glicoproteína Ilb/IIIa de las plaquetas. Se emplea normalmente en combinación con ácido acetilsalicílico y heparina en el tratamiento de angina inestable, y en pacientes sometidos a angioplastia coronaria y procedimientos de stenting. En el tratamiento de la angina inestable, eptifibatida se administra en una dosis inicial de 180 µg/kg por inyección intravenosa; seguida de 2 µg/kg/min. por infusión intravenosa, durante 72 h. Si se lleva a cabo una intervención coronaria percutánea durante la terapia con eptifibatida, la infusión debe continuar durante 18-24 h después de la técnica, con una duración total máxima de 96 h de terapia. Debe considerarse una reducción de dosis en aquellos

casos con disfunción renal moderada, y no se debe administrar en aquellos con disfunción grave. En pacientes sometidos a angioplastia y que no presentan angina inestable, se administra eptifibatida en una dosis inicial de 180 µg/kg en inyección intravenosa inmediatamente antes de la técnica, seguida por 2 µg/kg/min. en infusión intravenosa, con una segunda inyección intravenosa de 180 µg/kg administrada 10 min. después de la primera. La infusión debe continuarse hasta el alta del hospital o hasta 18-24 h. Se recomienda un mínimo de 12 h, La dosis debe reducirse en pacientes con disfunción renal.

Farmacocinética: Los efectos antiplaquetarios de eptifibatida persisten durante aproximadamente 4 horas después de suspender la infusión continua. Su semivida plasmática es aproximadamente de 2,5 horas. La eptifibatida se une en un 25% a proteínas plasmáticas. El aclaramiento renal, como la eptifibatida y metabolitos excretados en orina, corresponde aproximadamente al 50% del aclaramiento corporal total.

Efectos adversos y precauciones: La hemorragia es el efecto adverso más frecuente de la eptifibatida y, por eso, no se debe administrar a pacientes con hemorragia activa o con riesgo de hemorragia, incluidos aquellos con trastornos hemorrágicos, trastornos cerebrovasculares, hipertensión incontrolada, o a aquellos que se han sometido recientemente a cirugía mayor o a un trauma grave. La eptifibatida debe interrumpirse, si se produce una hemorragia incontrolada grave, o si se requiere cirugía de urgencia o terapia trombolítica. No se debe administrar a pacientes con insuficiencia renal grave y debe utilizarse con precaución en pacientes con alteración hepática, en quienes puede verse afectada la coagulación sanguínea. Se ha descrito hipotensión después de la administración de eptifibatida. No se han detectado anticuerpos a eptifibatida.

Anticuerpos monoclonales: Abciximab:

Indicaciones y administración: El abciximab es el fragmento Fab del anticuerpo monoclonal quimérico 7E3. Se une al receptor de la glucoproteína Ilb/IIIa en la superficie de las plaquetas, Esto previene la unión del fibrinógeno, el factor de Von Willebrand y otras moléculas adhesivas a los lugares de los receptores e inhibe la agregación plaquetaria, Se emplea como tratamiento complementario a la heparina y el ASA para prevenir complicaciones isquémicas agudas en pacientes sometidos a procedimientos coronarios transluminales percutáneos, como angioplastia, aterectomía y endoprótesis vascular. También se utiliza en pacientes con angina inestable que sean candidatos para los procedimientos mencionados. El abciximab se administra como inyección intravenosa rápida en el período de 1 minuto en una dosis de 250 µg/kg seguido inmediatamente por una infusión de 0,125 µg/kg/min. (hasta una dosis máxima de 10 µg/min.). Para la estabilización en pacientes con angina inestable la dosis de inyección intravenosa rápida seguida de la infusión debe iniciarse antes de las 24 horas que preceden la posible intervención y continuar durante 12 horas más; en otros pacientes la inyección intravenosa rápida debe administrarse de 10 – 60 minutos antes de la intervención, seguida de una infusión durante 12 horas.

Efectos adversos y precauciones: La hemorragia durante las primeras 36 h después de la administración del abciximab es el efecto adverso más frecuente y por ello no debe administrarse a pacientes que tengan hemorragias activas o a pacientes con elevado riesgo de hemorragia, entre los que se incluyen los enfermos con trastornos hemorrágicos, alteraciones cerebrovasculares, hipertensión incontrolada o que hayan sido sometidos

recientemente una operación importante. La administración de abciximab debe suspenderse si se producen hemorragias incontroladas graves o se requiere cirugía de emergencia. No debe administrarse abciximab a pacientes con alteraciones renales o hepáticas graves. En ocasiones se puede producir trombocitopenia y entonces, debe monitorizarse el recuento de las plaquetas antes y después de administrar abciximab. Pueden desarrollarse anticuerpos, entre las 2 y 4 semanas posteriores a la administración del fármaco y presentarse reacciones de hipersensibilidad a la administración de otros anticuerpos monoclonales o después de un nuevo tratamiento con abciximab; por ello no se recomienda una nueva administración. Otros efectos secundarios son hipotensión, náuseas y vómitos, dolor de espalda, dolor torácico, cefalea, hematoma, bradicardia, fiebre y trastornos vasculares.

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA Cilostazol:

Indicaciones y administración: El cilostazol es un inhibidor de la fosfodiesterasa con actividad antiplaquetaria y vasodilatadora. Se emplea en el tratamiento de la vasculopatía periférica. La dosis de cilostazol para la reducción de la claudicación intermitente es 100 mg por vía oral 2 veces al día, al menos 30 minutos antes o 2 horas después de comer. La respuesta al tratamiento se produce tras 2-4 semanas, pero a veces se requiere hasta 12 semanas. El cilostazol se encuentra en investigación por su efecto antiplaquetario después de la implantación de una endoprótesis coronaria.

Farmacocinética: El cilostazol se absorbe después de la administración oral y la absorción aumenta si se ingiere una comida con un alto contenido en grasas. El cilostazol se metaboliza extensamente en el hígado tanto a metabolitos activos como inactivos, los cuales se excretan predominantemente por la orina (74%) y el resto por heces (20%), Los metabolitos activos tienen una semivida de eliminación aparente de 11 a 13 horas, El cilostazol se une en un 95 a 98% a las proteínas plasmáticas.

Efectos adversos y precauciones: Los efectos adversos del cilostazol son cefalea, vértigo, palpitaciones y diarrea. Se ha descrito toxicidad cardiovascular del cilostazol en estudios en animales y el uso oral prolongado de otros inhibidores de la fosfodiesterasa (como amrinona), para el tratamiento de insuficiencia cardiaca se ha asociado a un aumento de la mortalidad. El uso del cilostazol en pacientes con cualquier grado de insuficiencia cardiaca está, por tanto, contraindicado.

Interacciones: El cilostazol es metabolizado extensamente a metabolitos activos e inactivos por las isoenzimas del citocromo P450, principalmente CYP3A4 y en menor medida CYP2C19. Por ello la administración conjunta de otros fármacos que inhiben o son metabolizados por estas enzimas hepáticas producen cambios en sus concentraciones plasmáticas y posiblemente, efectos adversos. El zumo de pomelo inhibe también el metabolismo del cilostazol y se debe evitar su administración simultánea.

INHIBIDORES DE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA PRODUCIDA POR ADP Dipiridamol: El dipiridamol es un compuesto piridopirimidínico que, por su actividad vasodilatadora, inicialmente se

utilizó como antianginoso; carece, sin embargo, de eficacia antianginosa. Tiene un efecto inhibidor moderado sobre la agregación plaquetaria provocada por ADP y reduce la fase de liberación. Se considera que este efecto es

consecuencia de la acción inhibidora que el fármaco ejerce sobre la fosfodiesterasa, con el consiguiente aumento del AMPc intraplaquetario. Es capaz, además, de potenciar la acción de la PGI2, quizá porque facilite su liberación en el endotelio vascular. En conjunto, su efecto es muy modesto aunque puede potenciar la acción antiagregante de otros productos; de ahí que su utilización clínica haya disminuido considerablemente. No modifica el tiempo de hemorragia y prolonga el tiempo de supervivencia de la plaqueta cuando está previamente acortado. Absorción, metabolismo y excresión: Se absorbe bien por vía oral, pero se elimina con rapidez, por lo que es

necesario administrarlo 3-4 veces al día. Efectos adversos y precauciones: Las reacciones adversas que puede producir son cefaleas, enrojecimiento de la

cara por vasodilatación, diarrea y palpitaciones. Tener cuidado al administrase junto con fármacos adenosina (fármaco antiarrítmico), ya que el dipiridamol inhibe la degradación de la adenosina, por lo que si se asocian, la dosis de adenosina debe reducirse a la mitad. Se debe tener cuidado al administrarse a mujeres embarazadas.

Bisulfato de clopidogrel Indicaciones y administración: El clopidogrel es un análogo de la ticlopidina con acciones e indicaciones similares,

Se administra profilácticamente como alternativa al ASA en pacientes con riesgo de trastornos tromboembólicos como infarto de miocardio, arteriopatía periférica e ictus. Se administra por vía oral como bisulfato, pero las dosis se expresan en términos de la base; la dosis habitual es 75 mg una vez al día.

Farmacocinética: El clopidogrel se absorbe rápida pero incompletamente después de su administración oral; la absorción parece ser del 50%. Es un profármaco y se metaboliza extensamente en el hígado después de la absorción principalmente al derivado del ácido carboxílico inactivo. El metabolito activo parece ser un derivado del tiol, pero no se ha identificado en el plasma, El clopidogrel y el derivado del ácido carboxílico se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas, El clopidogrel y sus metabolitos se excretan a partes iguales por la orina y las heces.

Efectos adversos y precauciones: Los trastornos gastrointestinales, erupciones cutáneas, hepatitis, ictericia colestásica, discrasias sanguíneas (incluidas neutropenia y púrpura trombocitopénica trombótica) así como hemorragias. Durante el tratamiento a largo plazo pueden aumentar las concentraciones sanguíneas de lípidos. Antes de iniciar el tratamiento y cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento se practicarán hemogramas completos. Si durante este período se interrumpe el tratamiento, debe practicarse un hemograma completo al cabo de 2 semanas. Es preciso considerar la interrupción del tratamiento de 10 a 14 días antes de la intervención quirúrgica programada.

Efectos sobre las articulaciones: artritis aguda que cede con la retirada del fármaco. Efectos sobre el gusto: Se produjo ageusia en 2 pacientes a las 6-8 semanas de iniciar el tratamiento con

clopidogrel, pero se recuperó completamente cuando se suspendió el clopidogrel. La reanudación del tratamiento en uno de los pacientes comportó la recidiva de la pérdida del gusto, que persistió cuando se interrumpió el tratamiento.

Contraindicaciones: Enfermedades hematopoyéticas: neutropenia y trombocitopenia, diátesis hemorrágicas u otros procesos

hemorrágicos relacionados con un tiempo de hemorragia prolongado.

Afecciones relacionadas con mayor riesgo de hemorragia: úlceras gastroduodenales, hemorragia cerebral aguda o disfunción hepática grave.

Interacciones: el bisulfato de clopidogrel debe utilizarse con precaución en pacientes tratados con otros fármacos, como anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios, que aumentan el riesgo de hemorragia. El preparado inhibe el metabolismo de otros fármacos que se metabolizan en el hígado. Su aclaramiento disminuye con la administración concomitante de cimetidina, Los corticosteroides antagonizan el efecto de la ticlopidina sobre el tiempo de hemorragia. Anticoagulantes: La utilización simultánea de ticlopidina con anticoagulantes aumenta el riesgo de hemorragia.

Sin embargo, se ha descrito que la ticlopidina antagoniza el efecto del acenocumarol. Ticlopidina: La ticlopidina es un derivado tienopiridínico que probablemente actúa como profármaco, y posee una

actividad antiagregante de amplio espectro. Propiedades farmacológicas y mecanismo de acción: Es un profármaco del que en el hígado se origina un metabolito

de corta duración, pero muy activo. Antagoniza de forma poderosa, selectiva y no competitiva, la agregación plaquetaria provocada por ADP; de hecho, todas las acciones que directa o indirectamente utilicen el ADP para provocar la agregación de las plaquetas serán inhibidas por la ticlopidina. Esta acción es concentración-dependiente y aumenta conforme el tiempo de acción se prolonga. De alguna manera interfiere en el proceso por el que la activación de receptores ADP activan los sitios de fijación para el fibrinógeno, impidiendo así la fijación del fibrinógeno al complejo GP IIb/IIIa y a la membrana plaquetaria. Suprime también la acción inhibidora del ADP sobre la actividad antiagregante del AMPc, por lo que, en definitiva, incrementa los efectos de los mecanismos que utilizan aumento del AMPc (por ejemplo, la PGI2). No afecta, en cambio, la adhesión plaqueta-colágeno ni los procesos de coagulación o fibrinólisis. La acción antiagregante máxima se aprecia a los 3-5 días de administración oral y el máximo efecto sobre el tiempo de hemorragia se alcanza a los 5-6 días. Suspendida la administración, el efecto antiplaquetario perdura 3-4 días.

Características farmacocinéticas: Se absorbe bien por vía oral (> 80 %) y la biodisponibilidad mejora al ingerirla junto con alimentos. Sufre abundante metabolismo presistémico, por N-desalquilación, oxidación y apertura del anillo tiofénico. Los metabolitos identificados son inactivos, por lo que se piensa que el metabolito responsable de la actividad farmacológica debe ser muy inestable. Sólo el 1% se elimina por la orina en la forma original. Se une a las proteínas en el 95 % y la semivida de eliminación terminal es de 30-50 horas. La concentración plasmática aumenta en el anciano y en pacientes con insuficiencia hepática, pero ello no parece que afecte la actividad farmacológica. No atraviesa la barrera hematoencefálica, pero posiblemente pase a la leche.

Reacciones adversas e interacciones: Gastrointestinales: náuseas, anorexia, dolor abdominal, diarrea; con frecuencia ceden aun manteniendo la

administración o, si ésta se interrumpe, es posible que no aparezcan al volver a administrar el fármaco. Ictericia colestática.

Piel: urticaria, prurito o eritema Trastornos hemorrágicos: epistaxis, equimosis y menorragia.

Reacciones hematológicas; neutropenia, especialmente en las primeras 12 semanas de tratamiento, trombocitopenia y pancitopenia. La depresión de precursores mieloides es reversible al suspender el producto.

Interacciones: En asociación con ASA o con anticoagulantes aumenta el riesgo de hemorragia. Eleva la semivida de la teofilina. No afecta la eficacia de b-bloqueantes, diuréticos o antagonistas del calcio. Disminuye la concentración de ciclosporina por inducción del CYP3A.

OTROS MECANISMOS: Análogos de la prostaciclinas: La poderosa actividad antiagregante de la PGI2 o epoprostenol está comprometida por su

acción vasodilatadora y su escasa duración de acción. Ésta impide su utilización al máximo de sus posibilidades. Iloprost: es un derivado que actúa de manera similar a la PGI2. In vitro bloquea a concentraciones nanomolares la

agregación y liberación plaquetarias generadas por diversos agentes. Aunque la relación de su potencia antiagregante frente a la vasodilatadora es del orden 2-7 a 1, en la clínica humana reduce la resistencia vascular periférica y aumenta el flujo renal. Otros análogos estables de la prostaciclina son el ciprosteno y el taprosteno (IV) y el cicaprost y beraprost (orales).

Cicloprost inhibidores de la tromboxano sintasa:

Dazosaxen Ridogrell Ditazol Rapiprost

ANTICOAGULANTES

Los anticoagulantes se utilizan en el tratamiento y la profilaxis de las alteraciones tromboembólicas, Se dividen en anticoagulantes directos, como las heparinas, las heparinas de bajo peso molecular, los heparinoides y los inhibidores directos de la trombina, y anticoagulantes indirectos, como los derivados de la cumarina y la indanodiona. ANTICOAGULANTES DIRECTOS: La heparina inhibe la coagulación de la sangre in vitro e in vivo potenciando la acción

de la antitrombina III. La antitrombina III, presente en el plasma, inhibe la actividad de los factores activados de la coagulación, incluida la trombina (factor IIa) y el factor X activado (factor Xa), A las dosis terapéuticas habituales la heparina inhibe el efecto de ambos factores, la trombina y el factor Xa, Las bajas dosis que se administran por vía subcutánea para la profilaxis de las tromboembolias tienen un efecto selectivo sobre la capacidad de la antitrombina III de inhibir el factor Xa, Se ha descrito que dosis elevadas pueden reducir el efecto de la antitrombina III. La heparina tiene, además, algunos efectos sobre la actividad plaquetaria, inhibe la formación del coágulo de fibrina y tiene efectos hipolipemiantes. Las heparinas de bajo peso molecular son fragmentos de heparina producidos por la despolimerización química o enzimática de la molécula de heparina, Las heparinas de bajo peso molecular disponibles en el mercado difieren en el método de producción, el peso molecular y el grado de sulfatación. Al igual que la heparina, estos compuestos aumentan la acción de la antitrombina III, pero se caracterizan por un cociente antifactor Xa antifactor IIa (actividad antitrombina) superior a la

heparina. Aunque existe la posibilidad de que la inhibición selectiva del factor Xa dé como resultado una actividad antitrombótica sin efecto anticoagulante y, por tanto, hemorragia, los efectos no han sido confirmados por ensayos clínicos en seres humanos, son más predecibles y requieren menor control que la heparina. Además las heparinas de bajo peso molecular tienen menos efectos sobre la agregación plaquetaria que la heparina. También se utilizan los inhibidores directos de la trombina, como la bivalirudina, la desirudina y la lepirudina. Inhibidores directos de la trombina

Argatroban: El argatroban es un inhibidor sintético de la trombina con actividad anticoagulante y antiplaquetaria. Se utiliza en el tratamiento y la profilaxis de la tromboembolia en enfermos con trombocitopenia inducida por heparina. También se ha empleado en otros trastornos tromboembólicos. En el tratamiento de la trombocitopenia inducida por heparina, el argatroban se administra en infusión intravenosa a una dosis inicial de 2 µg/kg/min., ajustada de acuerdo con el tiempo de tromboplastina parcial activada (TIPA), hasta una dosis máxima de 10 µg/kg/min. La dosis inicial debe reducirse en pacientes con deterioro hepático.

Bivalirudina: Indicaciones y administración: La bivalirudina, un análogo del péptido hirudina, es un inhibidor directo de la

trombina. Se emplea como anticoagulante en pacientes con angina inestable sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea. En el tratamiento de pacientes sometidos a angioplastia, se inicia la bivalirudina inmediatamente antes del procedimiento. La dosis inicial es 1 mg/kg/h en inyección intravenosa seguida por infusión intravenosa de 2,5 mg/kg/h durante 4 h. Se debe continuar la infusión a una dosis de 0,2 mg/kg/h hasta un máximo de 20 h si es necesario. Los pacientes deben recibir también tratamiento con ASA. La dosis de bivalirudina se reducirá en los enfermos con deterioro renal y se controlará el tiempo de coagulación activada. Para los pacientes con una tasa de filtración glomerular de 30 a 59 ml/min., la dosis de la infusión debe reducirse un 20%; para una tasa de filtración glomerular de 10 a 29 ml/min., la dosis de la infusión debe reducirse un 60%, y para pacientes dependientes de diálisis, la dosis de la infusión debe reducirse un 90%.

Farmacocinética: La bivalirudina se metaboliza parcialmente y se excreta parcialmente por los riñones. Después de la administración intravenosa la semivida plasmática es de unos 25 min. en los pacientes con función renal normal, pero se prolonga en los enfermos con deterioro renal. La bivalirudina no se une a proteínas plasmáticas y se elimina por hemodiálisis.

Efectos adversos y precauciones: El efecto adverso más frecuente de la bivalirudina es la hemorragia. La bivalirudina está contraindicada en los pacientes con hemorragia mayor activa y debe emplearse con precaución en los enfermos con riesgo incrementado de hemorragia. No debe administrarse en inyección intramuscular.

Interacciones: El empleo concomitante de bivalirudina con anticoagulantes o trombolíticos aumenta el riesgo de hemorragia.

Desirudina: Indicaciones y administración: La desirudina es una hirudina recombinante que es un inhibidor directo de la

trombina. Se emplea como anticoagulante para la prevención de tromboembolia venosa posquirúrgica en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera y rodilla, en trastornos tromboembólicos arteriales como

infarto de miocardio y angina inestable, y como adyuvante en procedimientos de angioplastia. En la prevención de tromboembolia venosa, desirudina se administra por vía subcutánea en una dosis de 15 mg 2 veces al día. La primera dosis se administra 5 a 15 min. antes de la intervención quirúrgica, pero después de la inducción de anestesia de bloqueo regional, si se emplea, y entonces se debe continuar hasta que el paciente sea dado de alta, normalmente durante 9 días hasta un máximo de 12 días. La respuesta a la desirudina se debe monitorizar con el tiempo de tromboplastina parcial activada (TIPA) en pacientes con disfunción renal o alteraciones hepáticas, o riesgo aumentado de hemorragia.

Farmacocinética: Las concentraciones plasmáticas máximas de desirudina se alcanzan de 1 a 3 h después de la inyección subcutánea. La desirudina se metaboliza y excreta por los riñones, y del 40 al 50% de la dosis se excreta inalterada por la orina. Después de la inyección intravenosa, la semivida de eliminación de desirudina es de 2 a 3 h.

Efectos adversos y precauciones: La desirudina debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo elevado de hemorragia, incluidos aquellos con trastornos sanguíneos hemorrágicos, hemorragias mayores recientes, trastornos cerebrovasculares, o pacientes que han estado sometidos recientemente a cirugía mayor, o biopsia o punción de un vaso no compresible. Se ha observado teratogenia en animales. Hemorragia. Reacciones de hipersensibilidad. Hematoma local si la desirudina se administra por inyección intramuscular y no debería ser administrada por

esta vía. Contraindicaciones:

Hemorragia activa o trastornos de la coagulación irreversibles. Disfunción renal o alteraciones hepáticas graves, hipertensión grave, o endocarditis bacteriana.

Interacciones: El empleo de desirudina con anticoagulantes o fármacos que afectan la función plaquetaria puede aumentar el riesgo de hemorragia.

Heparina: La heparina es un polisacárido amónico de secuencia irregular que se extrae de los mamíferos. Consiste principalmente en iduronatos y residuos de glucosamina, muchos de los cuales están sulfatados. Puede ser descrita como un sulfato glucosaminoglucano. La heparina posee la propiedad característica de retrasar la coagulación de la sangre recién derramada. Puede preparase a partir de los pulmones de bueyes, o de la mucosa intestinal de bueyes, cerdos o corderos. Farmacocinética: La heparina no se absorbe en el tubo digestivo. Después de la inyección intravenosa o

subcutánea, la heparina se une ampliamente a las proteínas plasmáticas. No atraviesa la barrera placentaria ni se distribuye en la leche materna. La semivida de la heparina así como el método para calcularla, depende de la dosis y de la vía de administración y está sujeta a una amplia variación intra e interindividual; se ha citado un margen entre 1 y 6 h con una media de 1,5 h. Puede ser ligeramente más larga en pacientes con disfunción renal, reducirse en pacientes con embolias pulmonares, y ampliarse o reducirse en pacientes con trastornos

hepáticos. La heparina es captada por el sistema reticuloendotelial. Se excreta en la orina, principalmente como metabolitos, aunque, después de administrarla en grandes dosis, más del 50% puede excretarse sin cambios.

Indicaciones y administración: La heparina es un anticoagulante usado principalmente en el tratamiento y profilaxis de los trastornos tromboembólicos. Se suele describir como heparina estándar o heparina no fraccionada para distinguirla de la heparina de bajo peso molecular. La heparina evita la coagulación de la sangre in vitro e in vivo gracias a su acción sobre la antitrombina III. La antitrombina III, presente en el plasma, inhibe la actividad de los factores coaguladores activados, incluyendo la trombina (factor IIa) y el factor X activado (factor Xa); la heparina dependiendo de su dosis, aumenta su tasa de inhibición. Con dosis terapéuticas normales, la heparina, desempeña un efecto inhibidor en la trombina y el factor Xa. La conversión de fibrinógeno en fibrina se bloquea a través de la inhibición de la trombina, mientras que la conversión de la protrombina en trombina se bloquea por la inhibición del factor Xa. Las dosis menores administradas por vía subcutánea para la profilaxis de la tromboembolia tienen un efecto selectivo en la inhibición del factor Xa mediante la antitrombina III. Se ha señalado que las dosis altas reducen la actividad de la antitrombina III. La heparina también produce algunos efectos en la función plaquetaria, inhibiendo la formación de coágulos estables de fibrina, y presenta un efecto antilipidémico. La heparina se usa en el tratamiento y la profilaxis de la tromboembolia venosa (trombosis venosa profunda y

embolia pulmonar), especialmente en la profilaxis de pacientes sometidos a cirugía y en embarazadas expuestas a un riesgo particular. También se administra en el tratamiento de la tromboembolia arterial, incluyendo la asociada a una angina de pecho inestable, del infarto de miocardio, de la oclusión arterial periférica aguda y de la apoplejía. A menudo se usa como precursor de la anticoagulación oral, y se retira una vez la anticoagulación oral ejerce su efecto.

La heparina se ha utilizado en el tratamiento de la coagulación intramuscular diseminada, así como para prevenir la coagulación durante la hemodiálisis y en otros procesos circulatorios extracorporales, como la derivación cardiopulmonar. Otros usos, incluyen la anticoagulación de la sangre en las transfusiones o en las muestras de sangre y el lavado de catéteres y cánulas para evitar obstrucciones.

La heparina y sus sales constituyen la mayor parte de los preparados tópicos para el tratamiento de los trastornos inflamatorios.

Administración y dosis: La heparina se administra por vía intravenosa, preferiblemente mediante una infusión continua o mediante una inyección subcutánea. Puede administrarse como una sal de calcio o sodio, siendo generalmente aceptado que ambos preparados se diferencian muy poco en sus efectos. Se están investigando las formulaciones orales de la heparina. Las dosis de heparina para el tratamiento (a veces llamada dosis completa), y en algunos casos de profilaxis de la tromboembolia, deberían monitorizarse y determinarse como se explica más adelante en Seguimiento del tratamiento con heparina. Las dosis subcutáneas usadas más a menudo de heparina para la profilaxis, algunas veces llamadas "dosis bajas", no requieren monitorización. Se ha recomendado practicar pruebas de dosis para aquellos pacientes con un historial de alergias. Aunque las

unidades internacionales y las USP no son estrictamente equivalentes, parece que las dosis expresadas en ambas unidades son prácticamente las mismas. Para el tratamiento de la tromboembolia venosa, la dosis inicial suele ser de 5.000a 10.000 U seguida de una

infusión intravenosa continua de 1.000 a 2.000 U/h o una inyección subcutánea de 15.000 U cada 12 h. Alternativamente, en algunos artículos se sugiere el empleo de inyecciones intravenosas intermitentes de 5.000a 10.000 U cada 4 o 6 h. A los niños y adultos jóvenes se les administra una dosis inicial intravenosa menor, seguida de un mantenimiento con infusiones intravenosas continuas de 15 a 20 U/kg/h, o inyecciones subcutáneas de 250 U/kg cada 12 h.

Para la profilaxis de la tromboembolia venosa postoperatoria, se usan dosis subcutáneas de 5.000 U 2 h antes de la operación; luego cada 5-12 h durante 7 días o hasta que el paciente pueda en régimen ambulatorio. Dosis similares se usan para prevenir las tromboembolias durante la gestación en mujeres con un historial de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar; la dosis puede incrementarse a 10.000 U cada 12 h durante el tercer trimestre.

En el tratamiento de la angina inestable o de embolias arteriales periféricas agudas, la heparina debe administrarse por infusión intravenosa continua en las mismas dosis recomendadas para el tratamiento de la tromboembolia venosa. Las dosis para prevenir la reoclusión de las arterias coronarias después de la terapia trombolítica en caso de infarto de miocardio incluyen 2.000 U de heparina intravenosa seguidas de 12.500 U subcutáneas cada 12 h después de la estreptoquinasa o 5.000 U intravenosas seguidas de 1.000 U intravenosas por hora después de las alteplasas; para prevenir la trombosis mural se usan dosis de 12.500 U subcutáneas cada 12 h durante un mínimo de 10 días.

Seguimiento del tratamiento con heparina. Hay que monitorizar el tratamiento con dosis completa de heparina para tener la seguridad que la dosis produce el efecto requerido en la antitrombina III. La prueba más comúnmente usada para monitorizar la acción de la heparina es el tiempo de tromboplastina parcial activado (TIPA). El TIPA de los pacientes tratados con dosis completas de heparina debe mantenerse a 1,5-2,5 veces el valor del control, aunque el margen terapéutico óptimo varíe entre los laboratorios en función del reactivo TIPA usado. Es preferible realizar a diario la monitorización regular. La profilaxis con dosis bajas de heparina subcutánea no se monitoriza de manera rutinaria; la TIPA no se prolonga significativamente en estos pacientes. En pacientes con neoplasias malignas o sometidos a cirugía ortopédica, tal vez sea necesario ajustar el régimen de la dosis para mantener una mínima prolongación de la TIPA con objeto de asegurar una adecuada protección contra las tromboembolias. Otras pruebas usadas incluyen el tiempo de coagulación activado (TCA). Asimismo se ha establecido el valor de las medidas de concentración de heparina en sangre.

Acción: La heparina está bien indicada como anticoagulante y antitrombótico que actúa uniéndose a la antitrombina III e incrementando la actividad de esta. Sin embargo, el papel fisiológico de la heparina endógena no ha sido satisfactoriamente descrito, a pesar de su presencia en los mastocitos, de su capacidad de interaccionar con numerosas proteínas, y de su estructura tan similar al sulfato de heparán (suleparoide), el glucosaminoglucano situado en la superficie celular. La heparina endógena puede desempeñar su papel

protegiendo contra la aterosclerosis. Entre las propiedades no anticoagulantes de la heparina se ha descrito la actividad antiinflamatoria, de posible aplicación, por ejemplo, en el asma o en la enfermedad inflamatoria intestinal. El mayor obstáculo para administrar heparina con propósitos no anticoagulantes es el riesgo de hemorragia.

Administración: El tiempo de tromboplastina parcial activado (TIPA), es la prueba utilizada más a menudo para monitorizar la terapia intravenosa de dosis completa de heparina. Se han elaborado algoritmos para la dosificación de heparina, por lo que el tiempo necesario para llegar a una TIPA terapéutica y mantener la TIPA dentro de un margen terapéutico (normalmente de 1,5 a 2,5 veces el valor control) es más corto, lo cual reduce el riesgo de trombosis recurrente y complicaciones mayores de hemorragia. Aunque se ha sugerido el uso del peso corporal ideal para calcular las dosis en pacientes obesos, el peso corporal real puede ser más apropiado, pero deberían establecerse unas dosis máximas para la inyección intravenosa y más tasas de infusión para evitar sobredosis en pacientes obesos. Sin embargo, los márgenes terapéuticos usados en estos algoritmos no son aplicables a todos los reactivos TIPA, porque estos varían en su sensibilidad a la heparina. Por lo tanto, el margen terapéutico óptimo varía entre los distintos laboratorios según el reactivo TIPA usado. Los algoritmos de dosificación deben adaptarse calibrando los TIPA terapéuticos con las concentraciones de heparina en los nacientes que la reciban. Catéteres y cánulas: Se usan soluciones de heparina sódica 10 o 100 U/ml en cloruro sódico 0,9%, para la

irrigación de catéteres intravenosos, cánulas y otros dispositivos permanentes de infusión intravenosa usados para una administración intermitente (catéteres intravenosos heparinizados).

Circulación extracorporal: La anticoagulación con heparina es necesaria en procedimientos como la derivación cardiopulmonar, la hemodiálisis y la hemofiltración.

Coagulación intravascular diseminada: La heparina se asoció con éxito en la coagulación intravascular diseminada asociada a una gran variedad de enfermedades. Sin embargo, algunos consideran discutible, su uso, y debería reservarse para situaciones específicas, cuando el riesgo de hemorragia es relativamente menor en comparación con el posible efecto beneficioso en la formación de microtrombos. La dosis máxima administrada por vía intravenosa es generalmente de 1000 U/h, a causa del riesgo de hemorragia.

Obstetricia: La heparina es el anticoagulante usado durante el embarazo, aunque no está exento de riesgos para el feto y para la madre. Hay pautas publicadas en caso de trombosis asociadas al embarazo. Las embarazadas pueden necesitar anticoagulantes para el tratamiento o prevención de tromboembolismos venosos, o para la prevención de los tromboembolismos sistémicos asociados a las prótesis de válvulas de corazón. Las pacientes con historia de tromboembolismo o con una anormalidad trombofílica como deficiencias congénitas de antitrombina III, proteína C, proteína S, o adquiridas como anticuerpos antifosfolípidos, están particularmente en riesgo. La administración de heparina a mujeres con anticuerpos antifosfolípicos puede reducir el riesgo de aborto, asociado a este problema.

Procedimientos de reperfusión y revascularización: La heparina se utiliza normalmente en pacientes que han sufrido una angioplastia o cirugía de derivación, para prevenir una trombosis perioperatoria de la arteria

operada. Se usa con frecuencia combinada con ASA u otros fármacos antiagregantes plaquetarios. Sin embargo, no parece desempeñar ningún papel en la prevención a largo plazo de la reestenosis, aunque los stents recubiertos de heparina pueden resultar beneficiosos.

Púrpura trombocitopénica idiopática: La administración subcutánea de dosis pequeñas de heparina mejora el recuento de plaquetas en un número reducido de pacientes con púrpura trombocitopénica idiopática resistentes a la terapia estándar con corticosteroides. Sin embargo, la heparina puede causar trombocitopenia, incluso en dosis muy bajas.

Incompatibilidades: Se han observado incompatibilidades entre la heparina cálcica o sódica con: Alteplasa Sulfato de amicacina Hidrocloruro de amiodarona Ampicilina sódica Aprotinina Bencilpenicilina sódica o potásica Cefalotina sódica Lactato de ciprofloxacino Citarabina, Dacarbacina Hidrocloruro de daunorubicina Diacepam Hidrocloruro de dobutamina Hidrocloruro de doxorubicina Droperidol Lactobionato de eritromicina Sulfato de gentamicina Lactato de haloperidol Hialuronidasa Succinato de hidrocortisona sódica Sulfato de canamicina Meticilina sódica Sulfato de netilmicina Algunos analgésicos opiáceos Clorhidrato de oxitetraciclina Algunas fenotiacinas Sulfato de polimixina B Sulfato de estreptomicina

Hidrocloruro de tetraciclina Sulfato de tobramicina Hidrocloruro de vancomicina Sulfato de vinblastina. Besilato de cisatracurio Hidrocloruro de labetalol Leuofloxacino Hidrocloruro de nicardipino Reteplase Tartrato de vinorelbina

Efectos adversos: A consecuencia de la acción de la heparina pueden producirse hemorragias. La heparina también puede causar trombocitopenia, ya como efecto directo, ya como efecto inmunológico que produce un anticuerpo agregante plaquetario. A consecuencia de la agregación plaquetaria y de la trombosis, pueden agravarse los síntomas que se están tratando. La incidencia de la trombocitopenia parece ser mayor con la heparina bovina que con la porcina. Se pueden dar reacciones de hipersensibilidad, como irritaciones locales, y necrosis dérmicas. A veces se produce alopecia y osteoporosis que provocan fracturas espontáneas después de un uso prolongado de la heparina. Aunque aparentemente compatible, se ha descrito que el cefinetazol sódico inactiva la heparina sódica. Los efectos de la glucosa pueden variar, pero las soluciones que contienen glucosa son generalmente adecuadas como solventes para la heparina. Se han señalado incompatibilidades entre la heparina y las emulsiones grasas. Efectos sobre la función sexual: Existen diversos informes de priapismo asociado a la administración de

heparina. La prognosis es deficiente, la impotencia aparece más a menudo que en casos de priapismo de otras etiologías. El mecanismo de inducción del priapismo asociado a la heparina está poco claro.

Efectos sobre las glándulas suprarrenales: La heparina inhibe la secreción de aldosterona causando hiperpotasemia.”Aunque todos los pacientes tratados con heparina pueden presentar una disminución en la concentración de aldosterona, la mayor parte lo compensan con el sistema renina-angiotensina. Los pacientes en tratamiento prolongado con heparina o aquéllos que son incapaces de compensarlo, como los diabéticos o los que padecen insuficiencia renal, o aquellos que reciben simultáneamente tratamiento con fármacos ahorradores de potasio, como los IECA, pueden presentar estos síntomas. Se sugiere que las concentraciones de potasio en plasma sean monitorizadas en todos los pacientes con factores de riesgo, particularmente en aquellos que reciban heparina durante más de 7 días. La hiperpotasemia es casi siempre transitoria o se reduce cuando se interrumpe el tratamiento con heparina, por lo cual no suele necesitar tratamiento; la fludrocortisona resultó eficaz en el tratamiento de hiperpotasemia resistente en pacientes que necesitaban el uso continuado de heparina. La insuficiencia suprarrenal causada por hemorragias suprarrenales también se asocia a la administración de heparina; puede ser causa de la trombocitopenia inducida por heparina.

Efectos sobre el hígado: Se han señalado incrementos de los niveles de transaminasas en pacientes que recibieron dosis profilácticas o terapéuticas de heparina. La anomalía desaparece casi siempre cuando se deja de administrar heparina.

Efectos sobre los huesos: La osteoporosis es una complicación que aparece ocasionalmente en los tratamientos largos con heparina. El tratamiento y la profilaxis de las tromboembolias durante la gestación es una de las pocas indicaciones de tratamientos largos con heparina, por lo que muchos estudios de osteoporosis inducida por heparina se han realizado en mujeres gestantes. La incidencia de osteoporosis sintomática en pacientes a los que se les administra heparina por un período largo se estima en un 2%. En un tercio de los pacientes se observa una reducción subclínica en la densidad ósea, pero no se puede saber cuáles de estos pacientes van a sufrir fracturas por osteoporosis. La gestación suele causar la desmineralización reversible de los huesos, por lo que la combinación de la terapia con heparina y la gestación puede causar osteoporosis sintomática en pacientes susceptibles. Los trastornos de la mineralización ósea pueden ser reversibles. Algunos indicios sugieren que la desmineralización ósea depende de la dosis y de la duración, aunque esto no está definitivamente demostrado. El uso de heparinas de bajo peso molecular puede estar asociado a un menor riesgo de osteoporosis inducida por heparina, pero aún existen pocos datos al respecto.

Efectos sobre los lípidos séricos: La administración de heparina produce una liberación de lipoproteinlipasa en el plasma. La lipidemia posprandial se reduce gracias a la hidrólisis de los triglicéridos en ácidos grasos libres y glicerol. Se han observado incrementos en las concentraciones de ácidos grasos libres después de la administración de heparina, pero la magnitud de este efecto quizá se haya sobreestimado. Es posible que se produzca una hiperlipemia de rebote cuando se retira el tratamiento con heparina. En largos períodos de administración, las reservas de lipoproteinlipasa pueden agotarse; la grave hipertrigliceridemia que padeció una mujer gestante se atribuyó a una profilaxis con heparina de larga duración que desembocó en una deficiencia de la lipoproteinlipasa.

Efectos sobre la piel: La necrosis cutánea es una complicación ocasional de la administración de heparina. Se puede tratar de una reacción localizada en la zona de la inyección subcutánea, o bien relacionada con la trombocitopenia inducida por la heparina. El factor causal puede ser un mecanismo inmunitario. Se desarrollaron placas eccematosas varios días después de iniciar el tratamiento con heparina subcutánea, estando implicada en ello una reacción de hipersensibilidad del tipo IV. Una alternativa pueden ser las heparinas de bajo peso molecular, pero pueden producirse reacciones cruzadas. Se han atribuido a la heparina intravenosa usada durante la hemodiálisis ciertas lesiones eccematosas localizadas recurrentes.

Efectos sobre la sangre: La hemorragia es un riesgo conocido del uso de la heparina. Con una infusión continua intravenosa el peligro de hemorragia grave es menor que con una inyección intravenosa intermitente; el riesgo aumenta con la dosis y la edad. Se ha asociado la heparina con el desarrollo de trombocitopenia. La incidencia varía mucho; aunque un valor de 6% parece razonable, pudiendo llegar hasta un 10%. La trombocitopenia inducida por la heparina puede ser de dos tipos. El primer tipo es de carácter agudo, pero

generalmente leve, en que disminuye el número de plaquetas dentro de los primeros 4 días de terapia, y normalmente se resuelve sin necesidad de suspender el tratamiento. La causa parece ser un efecto directo de la heparina en la agregación plaquetaria. El segundo tipo de trombocitopenia, que tiene una base inmunológica, es más grave. Suele aparecer después de 5 a 11 días de tratamiento, pero puede presentarse antes en pacientes previamente expuestos a la heparina. Se le asocia frecuentemente a complicaciones tromboembólicas debidas a trombos ricos en plaquetas ("síndrome del coágulo blanco") o, más raramente, hemorragia. Este tipo de trombocitopenia parece más frecuente con heparina bovina que con la de otros animales y se ha sugerido que en pacientes susceptibles, los anticuerpos reaccionan con la heparina uniéndose a las plaquetas y a células endoteliales. Los pacientes con anticoagulante lúpico pueden ser más sensibles. La reacción es independiente de la dosis o de la vía de administración; hay informes de trombocitopenia después del uso de material para infusión venosa, o catéteres, recubiertos de heparina. Se recomienda monitorizar los recuentos de plaquetas en pacientes a los que se administra heparina durante más de 5 días. Los pacientes previamente expuestos a la heparina pueden estar sensibilizados a ésta, por lo que después de una nueva exposición, se les deberán realizar recuentos de plaquetas antes de los 5 días. El tratamiento debe ser suspendido de inmediato en aquellos pacientes que presenten trombocitopenia. Sin embargo, debe hacerse constar que se han dado trombosis en pacientes cuya disminución en el recuento de plaquetas era relativamente leve, y que no podían considerarse trombocitopénicos. Al retirar el tratamiento con heparina debe usarse un heparinoide como el danaparoide, siempre que el test in vitro de agregación plaquetaria sea negativo y no haya reacciones cruzadas con la heparina. Alternativamente, puede usarse lepirudina, hirudina recombinante o, un inhibidor de la trombina. Se utilizan heparinas de bajo peso molecular, produciendo una menor incidencia de trombocitopenia inducida por heparina que con el uso de heparinas no fraccionadas, pero la tasa de reacciones cruzadas es elevada, por lo que generalmente no se recomiendan. Alternativamente, puede iniciarse el tratamiento con anticoagulantes por vía oral, aunque se ha señalado que, con warfarina, se producía un incremento de gangrenas en el sistema venoso. También se han usado ancrod y sulfato de dermatán. La trombocitopenia se trata con ASA o con dipiridamol, o inmunoglobulinas inespecíficas. En algunos casos de trombosis oclusiva se han utilizado fibrinolíticos como la uroquinasa. Es probable que exista una relación entre la trombocitopenia inducida por heparina y la necrosis cutánea.

Tratamiento de los efectos adversos: Las hemorragias leves debidas a una sobredosis pueden tratarse normalmente retirando la heparina. Las hemorragias graves pueden tratarse con la administración intravenosa lenta de sulfato de protamina. La dosis depende de la cantidad de heparina que debe ser neutralizada e idealmente debería ser analizada valorando el factor de coagulación de la sangre del paciente. Al ser excretada de forma continua, la dosis debe reducirse si han transcurrido más de 15 min. desde la administración de la heparina; por ejemplo, si el sulfato de protamina se administra 30 min. después de la heparina, la dosis puede reducirse aproximadamente a la mitad. No debe administrarse más de 50 mg de sulfato de protamina por cada dosis; es preciso monitorizar cuidadosamente a los pacientes por si se necesitan dosis adicionales. La F. Eur. especifica que 1 mg de sulfato de protamina precipita no menos de

100 UI de heparina sódica, pero añade que esta potencia se basa en un lote específico de referencia de heparina sódica. Los fabricantes del RU han establecido que cada miligramo de sulfato de protamina neutraliza generalmente el efecto anticoagulante, como mínimo de 50 UI de heparina (pulmón) o al menos de 100 UI de heparina (mucosa). Los fabricantes de EE.UU. han establecido que cada miligramo de sulfato de protamina neutraliza aproximadamente 90 unidades USP de heparina (pulmón) o aproximadamente 115 unidades de heparina (mucosa).

Precauciones: La heparina no debe administrarse a los pacientes con hemorragias. En general no hay que administrarla a pacientes con grave riesgo de hemorragia, aunque esto se ha realizado con riguroso control; los pacientes de riesgo son los que sufren trastornos hemorrágicos de la sangre, trombocitopenia, úlcera péptica, trastornos cerebrovasculares, endocarditis bacterianas, hipertensión elevada, varices esofágicas, o los pacientes que han sido sometidos recientemente a cirugía en zonas donde las hemorragias son un riesgo especial. Algunos autores también consideran contraindicados los casos de disfunción grave, renal o hepática. La heparina no debe administrarse por inyección intramuscular. Como la heparina ha causado trombocitopenia con complicaciones tromboembólicas graves, se deben monitorizar los recuentos de plaquetas en pacientes que reciban heparina durante más de unos días. Se debe interrumpir el tratamiento con heparina si se produce trombocitopenia. En los pacientes con historial de alergias se recomienda una prueba de dosis. En las personas ancianas se deben reducir las dosis de heparina; parece que las mujeres de esa edad son especialmente susceptibles de sufrir hemorragias después de la administración de heparina. Anestesia raquídea: En pacientes que han recibido heparina o heparinas de bajo peso molecular junto con

anestesia o analgesia raquídea o epidural, se han producido hematomas raquídeos o epidurales, algunas veces seguidos de parálisis. El riesgo de hematomas parece ser mayor en pacientes con catéteres epidurales permanentes o que reciben terapia concomitante con otros fármacos que afectan la hemostasia. Generalmente se recomienda evitar el bloqueo del sistema nervioso central en pacientes que reciben dosis completas de anticoagulantes. Sin embargo, es menos claro si conviene evitar el uso profiláctico de dosis de anticoagulantes con el bloqueo del sistema nervioso central. En EE.UU., donde se han usado dosis profilácticas mayores, el riesgo de hematomas con heparinas de bajo peso molecular es mayor. Las recomendaciones para reducir el riesgo de hematoma raquídeo incluyen esperar hasta que se hayan completado el bloqueo para administrar la heparina profiláctica o la heparina de bajo peso molecular. Cuando ya se ha administrado un anticoagulante profiláctico, el bloqueo debe retrasarse, si es posible, hasta 4 o 6 h después de administrarse la heparina, y los catéteres no deben retirarse hasta 4 h después de la heparina. Se recomienda no administrar heparina de bajo peso molecular dentro de las 5-10 h antes o después del bloqueo del sistema nervioso central o de la retirada de los catéteres.

Catéteres y cánulas: Las concentraciones séricas de sodio y potasio pueden ser falsamente elevadas en muestras obtenidas a través de catéteres umbilicales impregnados con heparina a consecuencia de la liberación de cloruro de benzalconio usado en los procesos de fabricación de algunos catéteres. Se ignora si la cantidad liberada puede ser tóxica para los recién nacidos prematuros.

Conservantes: Los conservantes usados en los preparados de heparina producen efectos indeseados. Se sospecha que el alcohol bencílico de las soluciones rubefacientes heparinizadas causa toxicidad en recién nacidos. El clorobutanol presente en otras preparaciones de heparina provoca una bajada súbita de la presión arterial.

Hiperpotasemia: Se recomienda monitorizar a los pacientes propensos a presentar hiperpotasemia como, por ejemplo, los que sufren diabetes o insuficiencia renal.

Obstetricia: La heparina no atraviesa la barrera placentaria, por lo que no se esperan efectos adversos en el feto. Se concluyó que, durante la gestación, la heparina es más segura para el feto que la warfarina. Con la heparina de bajo peso molecular se han obtenido resultados similares.

Interacciones: La heparina debe emplearse con cuidado, cuando se administra junto con anticoagulantes orales y fármacos, como el ASA y el dipiridamol que afectan la función plaquetaria. Los AINES también pueden aumentar el riesgo de hemorragia. Otros fármacos que afectan asimismo los procesos de coagulación y que, por tanto, aumentan también el riesgo de hemorragia son los dextranos, las enzimas trombolíticas, como la estreptoquinasa, altas dosis de penicilina y de algunas cefalosporinas, algunos medios de contraste, las asparaginasas y el epoprostenol. Las estimaciones de control de anticoagulantes orales pueden verse modificadas por la acción de la heparina sobre la protrombina. Alcohol: Los consumidores de grandes cantidades de alcohol están expuestos a un mayor riesgo de

hemorragia asociada a heparina que los bebedores moderados y los no bebedores. Aprotinina: En pacientes que reciben heparina, la administración de aprotinina puede prolongar el tiempo de

coagulación activado medido por varios métodos, aunque esto quizá no represente un incremento de la anticoagulación. Se ha recomendado que debería usarse una alternativa para el tiempo de coagulación activado para supervisar el tratamiento con heparina cuando la aprotinina se administra simultáneamente. Cabe señalar también que la inyección de aprotinina y la inyección de heparina son farmacéuticamente incompatibles.

Nitroglicerina: Se ha descrito que la nitroglicerina reduce la actividad de la heparina cuando ambos fármacos se administran simultáneamente por vía intravenosa. Estos efectos se han observado incluso a bajas dosis de nitroglicerina. El propilenglicol presente en la formulación de la nitroglicerina puede o no contribuir a este efecto. No se han observado interacciones al administrar nitroglicerina inmediatamente después de la heparina.

Tabaco: Se ha observado una semivida menor y un mayor aumento en la tasa de eliminación de la heparina en fumadores que en no fumadores.

Heparinas de bajo peso molecular: Las heparinas de bajo peso molecular son sales de fragmentos de heparina obtenidos mediante despolimerización química o enzimática de la molécula de heparina. Las heparinas de bajo peso molecular disponibles en el mercado se diferencian por el peso molecular, su método de obtención y el grado de sulfatación. Al igual que la heparina, estos compuestos incrementan la acción de la antitrombina III, pero están caracterizados por tener una relación de actividad antifactor Xa-antifactor IIa (antitrombina) mayor que la heparina.

Las heparinas de bajo peso molecular tienen menos efecto que la heparina sobre la agregación plaquetaria. No tienen ningún efecto importante sobre las pruebas de coagulación sanguínea, como, por ejemplo, el tiempo de tromboplastina parcial activada (TIPA). La terapia puede monitorizarse mediante la medida de la actividad plasmática del antifactor Xa, pero su monitorización es menos frecuente que en el caso de la heparina, ya que las heparinas de bajo peso molecular tienen un efecto más predecible. Las heparinas de bajo peso molecular se usan en el tratamiento del tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar). Se usan como medida profiláctica, especialmente durante la cirugía, y en el tratamiento del tromboembolismo. Se administran por vía subcutánea 1 o 2 veces al día. También se administran por vía intravenosa para prevenir las coagulaciones durante la hemodiálisis y otros procedimientos de circulación extracorporal, así como por vía subcutánea en el tratamiento de la angina inestable. Las dosis están expresadas en términos de heparinas de bajo peso molecular o en unidades de la actividad antifactor Xa. Debido a que las heparinas de bajo peso molecular difieren en el grado de inhibición del factor Xa y de la trombina, las dosis, aun cuando están expresadas en términos de actividad antifactor Xa, no pueden ser comparadas. Diferentes especialidades de una misma heparina de bajo peso molecular pueden requerir diferentes dosis, dependiendo de la preparación de referencia utilizada. Farmacocinética: Aunque los parámetros farmacodinámicos precisos de las diferentes heparinas de bajo peso

molecular varían, presentan generalmente una biodisponibilidad mayor después de su inyección por vía subcutánea y una semivida mayor que la heparina.

Efectos adversos: los mismos de la heparina Efectos sobre las glándulas suprarrenales: En pacientes tratados con heparinas de bajo peso molecular se ha

descrito hiperpotasemia relacionada con hipoaldosteronismo. Se sugiere que las concentraciones de potasio en plasma deben monitorizarse en todos los pacientes con factores de riesgo de hiperpotasemia, especialmente en aquellos que reciben heparinas de bajo peso molecular durante más de 7 días.

Efectos sobre la piel: Los efectos adversos de las heparinas de bajo peso molecular en la piel han sido revisados* y considerados poco frecuentes. La mayoría de las heparinas de bajo peso molecular han sido implicadas. Se han descrito enrojecimientos urticantes o hipersensibilidad inmediata. Se han descrito, principalmente en mujeres, reacciones de hipersensibilidad retrasadas en la piel. Dichas mujeres eran generalmente posmenopáusicas, embarazadas o en período posparto, lo que sugiere la influencia hormonal en esta patología. Aproximadamente, la mitad de estas pacientes presentaban un historial de alergias a la heparina no fraccionada. Las lesiones necróticas de la piel se suelen localizar en el lagar de inyección subcutánea de las heparinas de bajo peso molecular, aunque también se han descrito lesiones distantes a este punto.

Efectos sobre la sangre: Se esperaba que, debido a la alta relación antifactor Xa/actividad antitrombina en comparación con la heparina, las heparinas de bajo peso molecular causaran hemorragias, a la vez que mantendrían su actividad antitrombótica. Algunos estudios más extensos sugieren que se dan menos hemorragias con el uso de heparinas de bajo peso molecular, que con heparina no fraccionada. Sin embargo, metaanálisis y revisiones posteriores no han podido confirmar una reducción significativa de las hemorragias

mayores en pacientes tratados con heparinas de bajo peso molecular, en comparación con aquellos tratados con heparina en casos de tromboembolismo venoso, aunque confirman que las heparinas de bajo peso molecular no están asociadas a un incremento del riesgo. También se han descrito casos de trombocitopenia con heparinas de bajo peso molecular, aunque, en un estudio, la incidencia fue menor que con la heparina no fraccionada. También se ha descrito un caso de trombocitosis en un paciente que recibía enoxaparina.

Hipersensibilidad: Los casos de hipersensibilidad asociados a las heparinas de bajo peso molecular son raros. Sin embargo, un paciente tratado con 20 mg/día de enoxaparina por vía subcutánea, presentó una urticaria prurítica ampliamente distribuida, así como una inflamación de los labios y la lengua después de 3 días de tratamiento.* Se le realizó un tratamiento con antihistamínicos y prednisona junto a la enoxaparina que no consiguió controlar la reacción. El tratamiento con enoxaparina se interrumpió al cabo de 3 días. La urticaria y el angioedema desaparecieron rápidamente al retirar la enoxaparina. También se han descrito casos de hipersensibilidad cutánea retardada.

Tratamiento de los efectos adversos: Las hemorragias graves asociadas a las heparinas de bajo peso molecular, causadas generalmente por una sobredosis accidental, se pueden reducir con la administración lenta por vía intravenosa de sulfato de protamina. Las dosis recomendadas de sulfato de protamina se encuentran en las monografías individuales y deben neutralizar completamente el efecto antitrombótico de las heparinas de bajo peso molecular, pero no el efecto antifactor Xa, neutralizado sólo parcialmente. En cada dosis de sulfato de protamina se debe administrar un máximo de 50 mg.

Precauciones: Igual que Heparina. Las heparinas de bajo peso molecular no deben administrarse a pacientes que hayan presentado trombocitopenia ligada a heparinas y que presenten un test de agregación plaquetaria positivo in vitro (es decir, reacción cruzada) con la heparina de bajo peso molecular que se va a usar. Anestesia raquídea: Se han dado casos de hematomas espinales o epidurales, algunas veces seguidos de

parálisis, en pacientes que recibieron heparinas de bajo peso molecular asociadas a anestesia o analgesia epidural o raquídea.

Interacciones: Igual que Heparina. Algunas heparinas de bajo peso molecular:

Certoparina sódica: Sal sódica de la heparina despolimerizada obtenida por fragmentación con nitrito de isoamilo de la heparina de la mucosa intestinal de cerdo. La certoparina sódica es una heparina de bajo peso molecular con actividad anticoagulante empleada para la prevención de tromboembolismo venoso posquirúrgico. Se administra en inyección subcutánea en una dosis de 3.000 U 1 a 2 h antes del procedimiento, seguida por 3.000 U/día durante 7 a 10 días o hasta la deambulación del paciente. Farmacocinética: La certoparina sódica se absorbe rápida y completamente después de la inyección

subcutánea. La actividad plasmática máxima se alcanza en el curso de 2 a 4 h. La semivida de la actividad antifactor Xa es aproximadamente 4 h.

Efectos adversos, tratamiento y precauciones: Igual que Heparinas de bajo peso molecular. Interacciones: Igual que Heparinas de bajo peso molecular.

Dalteparina sódica: La dalteparina sódica es la sal sódica de una heparina de bajo peso molecular que se obtiene por despolimerización con ácido nitroso a partir de mucosa intestinal porcina; es una heparina de bajo peso molecular con propiedades anticoagulantes. Se emplea en el tratamiento y profilaxis del tromboembolismo venoso y para prevenir la formación de coágulos durante la circulación extracorpórea. También se emplea en el tratamiento de la angina inestable. Dalteparina se administra por inyección subcutánea o intravenosa. Las dosis se expresan en términos de unidades de actividad antifactor Xa. Usos:

Para la profilaxis de tromboembolia venosa durante procedimientos quirúrgicos, dalteparina se inicia por lo general en tratamientos prequirúrgicos. Para pacientes con riesgo moderado de trombosis se administran 2.500 U de dalteparina sódica por inyección subcutánea de 1 a 2 h antes del procedimiento, seguida por 2.500 U una vez al día durante 5 a 7 días o hasta que el paciente sea dado de alta. Para pacientes de alto riesgo, se administran 2.500 U 1 a 2 h antes y de 5 a 12 h después del procedimiento seguido por 5.000 U/día. Se pueden administrar 5.000 U de forma alterna la noche antes de la cirugía seguida por 5.000 U cada noche subsiguiente. Esta dosificación puede continuarse hasta 5 semanas después de la cirugía de reemplazo de cadera. Otra opción en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera es omitir la dosis prequirúrgica. El tratamiento se inicia con una dosis de 2.500 U administradas de 4 a 5 h postcirugía, seguida por 5.000 U/día.

En el tratamiento de trombosis de venas profundas establecida, embolia pulmonar o ambos, dalteparina sódica se administra subcutáneamente en una dosis de 200 U/kg/día. Se puede administrar como dosis única o en pacientes con alto riesgo de complicaciones hemorrágicas, en 2 dosis divididas. La dosis máxima recomendada es 15.000 U/día.

Para la prevención de coagulación en circulación extracorpórea durante hemodiálisis o hemofiltración en adultos con insuficiencia renal crónica se recomienda una inyección intravenosa de 30 a 40 U/kg de dalteparina sódica seguida por una infusión intravenosa de 10 a 15 U/kg/h. Se puede administrar una única inyección de 5.000 U para sesiones de hemodiálisis o hemofiltración y permanecer así al menos 4 h. La dosis de dalteparina sódica debe reducirse en pacientes con alto riesgo de complicaciones hemorrágicas o con insuficiencia renal aguda. En estos pacientes, una inyección intravenosa de 5 a 10 U/kg es seguida por una infusión de 4 a 5 U/h.

En el tratamiento de angina inestable, dalteparina sódica se administra por vía subcutánea en una dosis de 120 U/kg cada 12 h. La dosis máxima recomendada es 10.000 U cada 12 h. El tratamiento continúa durante 5 a S días y debe administrarse concomitantemente con dosis bajas de ASA.

Efectos adversos, tratamiento y precauciones: Igual que Heparinas de bajo peso molecular. La hemorragia grave con dalteparina puede reducirse por la inyección intravenosa lenta de sulfato de protamina; 1 mg de sulfato de protamina inhibe el efecto de 100 U de dalteparina sódica.

Interacciones: Igual que Heparinas de bajo peso molecular.

Farmacocinética: Dalteparina es casi absorbida completamente después de la administración subcutánea, con una biodisponibilidad de aproximadamente el 87%. El pico plasmático de actividad se alcanza en unas 4 h. La semivida de eliminación es de casi 2 h después de la inyección intravenosa y de 3 a 5 h después de la inyección subcutánea. Dalteparina se excreta por vía renal y la semivida se prolonga en pacientes con disfunción renal.

Aldeparina: La aldeparina sódica es una heparina de bajo peso molecular con actividad anticoagulante que se ha empleado en la prevención de la tromboembolia venosa postoperatoria. La aldeparina sódica se prepara por degradación de peróxidos de la heparina obtenida de la mucosa intestinal de cerdos.

Enoxaparina sódica: es la sal sódica de heparina de bajo peso molecular que se obtiene por despolimerización alcalina de derivado benciléster de heparina de mucosa intestinal porcina. Indicaciones y administración: La enoxaparina sódica es una heparina de bajo peso molecular con

propiedades anticoagulantes. Se emplea en el tratamiento y profilaxis del tromboembolismo venoso y para prevenir coágulos durante la circulación extracorpórea. También se emplea en el tratamiento de angina inestable. En la profilaxis de tromboembolia venosa durante procedimientos quirúrgicos, se administra

enoxaparina sódica por inyección subcutánea. El tratamiento se continúa durante 7-10 días o hasta el alta del paciente. A los pacientes con riesgo bajo o moderado, se les administran 20 mg (2.000 U) una vez al día, con la primera dosis 2 h antes de la cirugía. En pacientes con alto riesgo, la dosis debe aumentarse a 40 mg (4.000 U) una vez al día con la administración de la dosis inicial aproximadamente 12 h antes del procedimiento. Alternativamente, una dosis de 30 mg (3.000 UI) puede administrarse subcutáneamente 2 veces al día. Se inicia 12-24 h después de la operación. Después de cirugía de sustitución de cadera, se puede continuar la administración de enoxaparina en una dosis de 40 mg una vez al día durante 3 semanas más. Para la profilaxis de tromboembolia en pacientes médicos inmovilizados, la dosis es de 40 mg (4.000 U) una vez al día durante al menos 6 días. El tratamiento debe continuarse hasta que el paciente sea dado de alta durante un máximo de 14 días.

Para el tratamiento de la trombosis venosa profunda, se administra enoxaparina sódica subcutáneamente en una dosis de 1 mg/kg (100 U) cada 12 h, o 1,5 mg/kg (150 U) una vez al día, durante 5 días o hasta que se establezca la anticoagulación oral.

Para la prevención de coagulación en circulación extracorpórea durante hemodiálisis, se introduce 1 mg/kg (100 U) de enoxaparina sódica en la línea arterial del circuito al inicio de la sesión de diálisis. Si se requiere una dosis adicional de 0,5-1 mg/kg (50 a 100 U) puede administrarse. La dosis debe reducirse en pacientes con alto riesgo de hemorragia.

En el tratamiento de angina inestable, se administra enoxaparina sódica subcutáneamente en una dosis de 1 mg/kg (100 U) cada 12 h. El tratamiento se continúa habitualmente durante 2-S días y se administran concomitantemente dosis bajas de ASA.

Farmacocinética: La enoxaparina se absorbe rápidamente después de la inyección subcutánea con una biodisponibilidad de aproximadamente el 92%. El máximo de la actividad plasmática se alcanza en 1-5 h. La semivida de eliminación es de aproximadamente 4-5 h, pero la actividad antifactor Xa persiste hasta 24 h después de una dosis de 40 mg. La enoxaparina se metaboliza en el hígado y se excreta por la orina, como fármaco inalterado y metabolitos.

Efectos adversos, tratamiento y precauciones: Igual que Heparinas de bajo peso molécula. La hemorragia grave con enoxaparina puede reducirse por inyección intravenosa lenta de sulfato de protamina. 1 mg de sulfato de protamina inhibe el efecto de 1 mg (100 U) de enoxaparina sódica.

Interacciones: Igual que Heparinas de bajo peso molecular. Nadroparina cálcica: la nadroparina cálcica es una heparina de bajo peso molecular con propiedades

anticoagulantes, se obtiene mediante la despolimerización con ácido nitroso de la heparina extraída de la mucosa intestinal del cerdo. Se utiliza en el tratamiento y la profilaxis de la tromboembolia venosa profunda y para prevenir la coagulación durante la circulación extracorpórea. Las dosis se expresan en términos de actividad del antifactor Xa (unidades anti-Xa), aunque se encuentran diferentes valores en la literatura en función del preparado de referencia empleado. Se administra de 2.500 U/día de nadroparina cálcica en inyección subcutánea a los pacientes con riesgo moderado de trombosis, para la profilaxis de la tromboembolia venosa durante la cirugía, durante al menos 7 días o hasta que el paciente pueda deambular; la primera dosis se administra 2 a 4 h antes del inicio del procedimiento. Para los pacientes con riesgo alto de trombosis, la dosis se ajusta según el peso corporal. Las dosis usuales son de 35 U/kg 12 h antes de la cirugía, 12 h después y luego diariamente hasta 3 días después de la intervención; entonces se incrementa la dosis un 50% a 57 U/kg/día. La duración total del tratamiento debe ser al menos de 10 días. Para el tratamiento de la tromboembolia, se administra la nadroparina cálcica en una dosis de 55 U/kg en inyección subcutánea cada 12 h durante 10 días. Alternativamente, se administra una dosis de 171 U/kg al día. Para prevenir la coagulación en la circulación extracorpórea durante las sesiones de hemodiálisis que duren menos de 4 h, se administra la nadroparina cálcica en la línea arterial del circuito al iniciar la sesión de diálisis. La dosis usual es de 2.550 U para pacientes que pesen menos de 50 kg, 3.500 U para pacientes con pesos comprendidos entre 50 y 69 kg y 5.700 U para enfermos de más de 70 kg. Hay que reducir las dosis en pacientes con riesgo alto de hemorragias.

Parnaparina sódica: la parnaparina sódica se prepara mediante despolimerización de la heparina obtenida de la mucosa intestinal bovina o porcina con peróxido de hidrógeno y sal cúprica, es una heparina de bajo peso molecular con actividad anticoagulante usada en la prevención de la tromboembolia venosa postoperatoria. Para intervenciones de cirugía general, se administra por vía subcutánea en una dosis de 3.200 U 2 h antes de la intervención, seguidas de 3.200 U una vez al día durante 7 días hasta que el paciente está completamente recuperado. Para pacientes ortopédicos o de alto riesgo, se administra una dosis de 4.250 U 12 h antes de la intervención, seguida de 4.250 U a las 12 h la intervención y después una vez al día durante 10 días.

Reviparina sódica: la reviparina sódica se prepara por despolimerización con ácido nitroso de la heparina obtenida de la mucosa intestinal de los cerdos. Indicaciones y administración: La reviparina sódica es una heparina de bajo peso molecular con actividad

anticoagulante. Se utiliza en el tratamiento y la prevención de la tromboembolia venosa y para prevenir la coagulación durante la hemodiálisis. En la profilaxis de la tromboembolia venosa, durante una intervención quirúrgica, la reviparina sódica

se administra por vía subcutánea a dosis de 1.432 U/día. La primera dosis se administra 2 h antes de la intervención quirúrgica. En los pacientes con alto riesgo de tromboembolia, se administra una dosis de 3.436 U/día 12 h antes de la intervención quirúrgica. Para el tratamiento de la tromboembolia, se administra por vía subcutánea una dosis de 71 U/kg 2 veces al día.

Para la prevención de coágulos en la circulación extracorporal durante la hemodiálisis, la reviparina sódica se administra en la línea arterial del dializador a una dosis inicial de 70 U/kg. Las dosis para las sesiones siguientes se ajustarán a la respuesta obtenida. La dosis máxima recomendada es de S2 U/kg.

Efectos adversos, tratamiento y precauciones: Igual que Heparinas de bajo peso molecular. Se reduce la hemorragia grave con la reviparina sódica mediante una inyección intravenosa lenta del sulfato de proamina. Se ha descrito que 17,5 mg del sulfato de proamina inhiben el efecto de 1.432 U de reviparina sódica.

Interacciones: Igual que Heparinas de bajo peso molecular. Farmacocinética: La reviparina sódica se absorbe tras una administración subcutánea con una

biodisponibilidad de cerca de un 95%. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente a las 3 h. La reviparina sódica se excreta principalmente en orina. La semivida de eliminación es de aproximadamente 3 h.

Tinzaparina sódica: la tinzaparina sódica se prepara mediante despolimerización enzimática, utilizando la heparinasa a partir de Flavobacterium heparinum, de heparina obtenida a partir de la mucosa intestinal de cerdo. Indicaciones y administración: La tinzaparina sódica es una heparina de bajo peso molecular con

propiedades anticoagulantes. Se utiliza en el tratamiento y la profilaxis de la tromboembolia venosa y para prevenir la coagulación

durante la circulación extracorpórea. Para la profilaxis de la tromboembolia venosa durante intervenciones quirúrgicas de cirugía general se

administran 3.500 U de tinzaparina sódica mediante inyección subcutánea 2 h antes de la intervención, seguidas de 3.500 U una vez al día durante 7 a 10 días. En pacientes sometidos a cirugía ortopédica se ha recomendado una dosis de 50 U/kg; alternativamente, se administra una dosis de 4.500 unidades 12 h antes de la cirugía, seguidas de 4.500 unidades una vez al día. Para el tratamiento de la tromboembolia venosa, se administra tinzaparina sódica en una dosis de 175 U/kg mediante inyección

subcutánea una vez al día durante al menos 6 días y hasta que se establece una anticoagulación oral adecuada.

Para la prevención de la coagulación en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis, la tinzaparina sódica se administra en el lado arterial del dializador o por vía intravenosa. El dializador se ceba con 500 a 1.000 mi de cloruro sódico al 0,9% que contiene 5.000 U/I de tinzaparina sódica. Para sesiones de diálisis inferiores a 4 h se administra una dosis única de 2.000 a 2.500 U de tinzaparina sódica; para sesiones más prolongadas, una dosis inicial de 2.500 U se sigue de una infusión de 750 U/h.

Efectos adversos, tratamiento y precauciones: Igual que Heparinas de bajo peso molecular. La hemorragia grave con la tinzaparina sódica se reduce mediante inyección intravenosa lenta de sulfato de protamina; se ha descrito que 1 mg de sulfato de protamina inhibe los efectos de 100 U de tinzaparina sódica.

Interacciones: igual que Heparinas de bajo peso molecular. Farmacocinética: la tinzaparina sódica se absorbe tras la inyección subcutánea con una biodisponibilidad

de aproximadamente el 90%. La actividad plasmática máxima se alcanza entre las 4 y 6 h. La semivida de eliminación es aproximadamente 90 min., pero la actividad antifactor Xa detectable persiste hasta 24 h.

Inoxaparina Dalterparina Rexiparina Fondozaparina

Hirudina: La hirudina es una proteína de 65 aminoácidos inhibidora directa de la trombina. Se extrae de las sanguijuelas y esta forma se utiliza en varios preparados tópicos para trastornos vasculares periféricos. La hirudina recombinante, como la deshirudina, la lepirudina y los análogos de la hirudina como la bivalirudina, se usan como anticoagulantes.

Lepidurina: Indicaciones y administración: La lepidurina es una hirudina recombinante, que es un inhibidor directo de la

trombina. Se usa como anticoagulante en el tratamiento del tromboembolismo venoso en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina. Se está investigando su uso en enfermedades tromboembólicas arteriales como el infarto de miocardio y la angina inestable. En el tratamiento del tromboembolismo en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina, se administra

lepidurina en una dosis inicial de 400 µg/kg mediante inyección intravenosa lenta (hasta una dosis máxima de 44 mg). Se continúa con una dosis de mantenimiento de 150 µg/kg/h mediante infusión intravenosa (hasta una dosis máxima de 16,5 mg/h), que se ajusta según la respuesta, generalmente durante 2-10 días.

En pacientes con insuficiencia renal, las dosis de lepidurina deben reducirse. La dosis inicial se reduce a 200 µg/kg, y la tasa de la infusión de mantenimiento se reduce de acuerdo con el aclaramiento de creatinina. Para un aclaramiento de la creatinina de 45-60 ml/min., se requiere una tasa del 50% de la tasa de infusión normal; de 30-44 ml/min., un 30% de la tasa normal, y de 15-29 ml/min., un 15% de la tasa normal. Debe evitarse la

infusión de lepidurina en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml/min., aunque dosis adicionales en bolo intravenoso de 100 µg/kg pueden ser usadas a días alternos, según la respuesta.

Algunos estudios han demostrado que la lepidurina es efectiva en el tratamiento del tromboembolismo venoso en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina. Las hirudinas recombinantes son también investigadas como alternativas a la heparina en el tratamiento precoz del infarto de miocardio. Estudios iniciales que comparan la heparina con hirudinas recombinantes como la desirudina o lepidurina tuvieron que suspenderse porque se encontraron tasas de derrame cerebral mayores que las esperadas.5^ Estudios posteriores que usaron dosis más bajas de desirudina o lepidurina no demostraron un beneficio claro sobre la heparina. Por lo tanto, el papel de las hirudinas aún debe ser confirmado.

El uso de la desirudina se ha investigado para el tratamiento de la angina inestable y estudios en pacientes con un síndrome de isquemia aguda sugieren que la lepidurina es superior a la heparina en la prevención de la muerte cardiovascular, infarto de miocardio y angina refractaria. Se ha estudiado también la desirudina en pacientes sometidos a angioplastia transluminal percutánea.

Farmacocinética: La lepidurina se metaboliza y se excreta por los riñones. Después de la administración intravenosa, aproximadamente un 45% de la dosis se detecta en la orina y un 35% se excreta sin ser modificada. La semivida de eliminación terminal de la lepidurina es de unas 1,3 horas. En pacientes con insuficiencia renal grave, la semivida de eliminación puede prolongarse hasta 2 días.

Efectos adversos y precauciones: El efecto adverso más frecuente de la lepidurina son las hemorragias. También se han descrito reacciones de hipersensibilidad y fiebre. La lepidurina debe emplearse con precaución en pacientes con hemorragias y en aquellos con peligro grave de hemorragias, incluidos aquellos con trastornos sanguíneos, hemorragias abundantes recientes, trastornos cerebrovasculares, endocarditis bacteriana, hipertensión grave o en pacientes que hayan sido sometidos a cirugía mayor o punción de los grandes vasos o a la biopsia de un órgano. En pacientes con insuficiencia renal, debe reducirse la dosis de lepidurina y deben evitarse las infusiones en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Interacciones: El uso concomitante de lepidurina con trombolíticos, anticoagulantes orales o principios activos que afecten a la función plaquetaria, pueden incrementar el riesgo de hemorragia.

Heparinoides: El término heparinoide se emplea para designar a derivados de la heparina y se utiliza más ampliamente para incluir polisacáridos sulfatados naturales o sintéticos de estructura similar, como el danaparoide y el sulfato de dermatán. Ciertos compuestos reciben otros nombres; algunos de los términos utilizados son glucosaminoglucanos sulfatados, compuestos glucosaminoglucanos polisulfatados o mucopolisacáridos sulfatados. Apolato de sodio: El apolato de sodio es un anticoagulante heparinoide sintético. Se utiliza en el tratamiento

tópico de hematomas y trombosis superficiales y para el alivio de esguinces y contusiones. Danaparoide sódico: Es un heparinoide de bajo peso molecular derivado de la mucosa intestinal porcina.

Contiene una mezcla de sales sódicas de suleparoide (sulfato de heparina), sulfato de dermatán y sulfato de condroitina en una relación aproximada de 21:3:1. El peso molecular medio es de aproximadamente 5.500 a 6.000.

Indicaciones y administración: Danaparoide sódico es un heparinoide de bajo peso molecular. Es un anticoagulante y como heparina aumenta la acción de antitrombina III. Igual que las heparinas de bajo peso molecular, se caracteriza por una mayor relación de actividad de antifactor Xa a antifactor Ha (antitrombina), pero se ha descrito que tiene una mayor selectividad inhibidora del factor Xa que las heparinas de bajo peso molecular. Además, se ha esperado que el danaparoide pudiera estar asociado con una baja incidencia de complicaciones hemorrágicas, aunque esto no está establecido todavía. El danaparoide sódico se emplea en la profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes sometidos a

cirugía. Se puede emplear como anticoagulante para la profilaxis o tratamiento en pacientes con trombocitopenia inducida con heparina y probar que no hay reactividad cruzada. El danaparoide se ha investigado en el accidente isquémico agudo.

Las dosis de danaparoide sódico se expresan en términos de unidades de actividad antifactor Xa. En la profilaxis del tromboembolismo venoso se administra por inyección subcutánea en una dosis de 750 U 2 veces al día durante 7 a 10 días. La primera dosis debería administrarse 1 a 4 h antes de la cirugía.

Para pacientes con trombocitopenia inducida por heparina que requieren anticoagulación, danaparoide sódico se administra por vía intravenosa. La dosis del bolus inicial es 2.500 U (o 1.250 U para pacientes que pesen menos de 55 kg, o 3.750 U para pacientes que pesen más de 90 kg) seguido por una infusión de 400 U/h durante 2 h, después 300 U/h durante 2 h y después 200 U/h durante 5 días. Se recomienda la monitorización de la actividad plasmática de antifactor Xa para pacientes con disfunción renal, o aquellos que pesen más de 90 kg.

Farmacocinética: Después de la administración subcutánea, el danaparoide sódico se absorbe bien y el pico de actividad de antifactor Xa se alcanza aproximadamente en 4 a 5 h. La semivida de eliminación de la actividad de antifactor Xa y antifactor Ha (antitrombina) es de aproximadamente 25 y 7 h, respectivamente. El danaparoide sódico se excreta por la orina.

Efectos adversos, tratamiento y precauciones: Puede producirse hemorragia después de la administración de danaparoide de sodio, aunque tiene un riesgo menor de complicaciones hemorrágicas comparada con heparina. Las enzimas hepáticas pueden aumentar transitoriamente. Otros efectos adversos incluyen reacciones de hipersensibilidad, trombocitopenia y dolor en el lugar de la inyección. El sulfato de protamina sólo neutraliza parcialmente el efecto anticoagulante de danaparoide sódico y no puede revertir la hemorragia asociada con la sobredosificación.

Precauciones: Igual que Heparina. El danaparoide sódico no debe ser administrado a pacientes que han presentado trombocitopenia con heparina, si se ha demostrado reactividad cruzada en un ensayo in vitro.

Pentosano polisulfato de sodio: es un heparinoide con propiedades anticoagulantes y fibrinolíticas. También, puede tener efectos hipolipemiantes y antiinflamatorios. Se utiliza en trastornos tromboembólicos, aunque su efecto anticoagulante es inferior al de la heparina. También se utiliza en el tratamiento de cistitis intersticial y se ha probado en otras situaciones. El pentosano polisulfato de sodio ha sido administrado por vía oral, parenteral y por aplicación tópica.

Cistitis: El pentosano polisulfato de sodio se utiliza en situaciones inflamatorias de la vejiga, incluida la cistitis intersticial y se ha postulado que actúa potenciando el efecto protector de las mucinas en la superficie de la vejiga. Los estudios difieren en lo que se refiere a la eficacia del tratamiento de la cistitis intersticial y un análisis de varias pruebas controladas con placebo concluía que el pentosano polisulfato de sodio era más eficaces en el tratamiento del dolor, la urgencia, y la frecuencia, pero que esa diferencia era pequeña. Cualquier beneficio suele ser aparente entre los 3 y los 6 meses después de empezar el tratamiento y sólo ocurre en una minoría de los pacientes. Se describió que el pentosano polisulfato de sodio tuvo una eficacia mínima a largo plazo para un grupo de pacientes con cistitis intersticial grave o refractaria. La administración de pentosano polisulfato de sodio por vía oral controló la hemorragia en 5 pacientes con cistitis por radiación. También se ha descrito1 una mejoría en los síntomas en un estudio no controlado de administración oral de pentosano polisulfato de sodio en hombres con prostatitis crónica no bacteriana.

Efectos adversos y precauciones: Igual que Heparina. Pueden presentarse trastornos gastrointestinales. Solodexida: La solodexida es un heparinoide que consiste en una mezcla de heparina de bajo peso molecular y

dermatán sulfato. Se utiliza como hipolipemiante y antitrombótico y se ha administrado por vía oral y parenteral para la vasculopatía periférica y la enfermedad cerebrovascular. También se incluye en preparados utilizados por vía tópica para la inflamación vascular local y procesos de tejidos blandos. La sulodexida se encuentra también en investigación para el tratamiento de la nefropatía diabética.

Suleparoide: El suleparoide es un glucosaminoglicano que se produce de forma natural y se administra por vía oral en el tratamiento de la enfermedad tromboembólica. El suleparoide sódico es un componente del danaparoide sódico.

Sulfato de dermatán: El sulfato de dermatan es un glicosaminoglicano de obtención natural empleado como anticoagulante para la profilaxis del tromboembolismo venoso. Se administra como sal sódica en una dosis de 100 a 300 mg/día por vía intramuscular. La dosis puede aumentarse a 300 mg 2 veces al día en pacientes con alto riesgo de tromboembolia, como aquellos sometidos a cirugía ortopédica mayor. El sulfato de dermatan es un componente de sulodexida y su sal sódica es un componente de danaparoide sódico. El sulfato de dermatan se encuentra en investigación para el tratamiento de tromboembolia venosa, trombocitopenia inducida por heparina, y para prevenir la coagulación durante la hemodiálisis. También se está estudiando el sulfato de dermatan de bajo peso molecular (despolimerizado).

ANTICOAGULANTES INDIRECTOS: Los anticoagulantes indirectos actúan inhibiendo la síntesis hepática de vitamina K dependiente de los factores II (protrombina), VII, IX y X de la coagulación, y de la proteína anticoagulante C y su cofactor S. La warfarina, una cumarina, es el fármaco más utilizado, aunque también están disponibles las indanodionas, como la fenindiona. Dado que actúan de forma indirecta, no tienen efectos sobre los coágulos preexistentes. Además, debido a que los factores de la coagulación tienen semividas de entre 6 y 60 h, se requieren varias horas antes de poder observar su efecto. El efecto terapéutico aparece habitualmente hacia las 24 h, pero el efecto máximo no se alcanza hasta 2 o 3 días tras la administración; en conjunto el efecto dura unos 5 días.

Warfarina: La warfarina y otros anticogulantes cumarínicos actúan inhibiendo la síntesis de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K, entre los que se encuentran los factores II, VII, IX y X, y las proteínas anticoagulantes C y S. Mecanismo de acción: las semi-vidas plasmáticas de estos factores de coagulación vitamina K-dependientes son:

Factor II: 60 horas Factor VII: 4-6 horas Factor IX: 24 horas Factor X: 48-72 horas Las semividas de las proteínas C y S son de unas 8 y 30 horas, respectivamente. En consecuencia, el resultado es una depresión secuencial de las actividades de los factores VII, IX, X y II. La

vitamina K es un cofactor esencial para la síntesis ribosómica de los factores de coagulación vitamina K-dependientes. La vitamina K está implicada en la biosíntesis de los residuos de ácido g-carboxiglutámico en las proteínas C y S en las que es esencial para la actividad biológica. Las dosis terapéuticas de warfarina disminuyen la cantidad total de cada uno de los factores de coagulación vitamina K-dependientes fabricados por el hígado en un 30 al 50%. El efecto anticoagulante de la warfarina se observa ya en las primeras 24 horas después de su administración. Sin embargo, el efecto anticoagulante máximo tiene lugar a las 72-96 horas y la duración de una dosis única llega a los 5 días. Al administrar dosis repetidas los efectos anticoagulantes se solapan. La warfarina no tiene ningún efecto sobre el trombo ya formado.

Farmacocinética: después de una dosis oral, la warfarina se absorbe prácticamente en su totalidad con una concentración plasmática máxima observada en las primeras 4 horas. No hay diferencias apreciables en los volúmenes de distribución después de una dosis única de warfarina por vía oral o intravenosa, siendo este volumen relativamente pequeño (0.14 litros/kg). Sin embargo, la fase de distribución es más larga después de la administración oral. Las concentraciones de warfarina en el plasma fetal son próximas a las de la madre, si bien el fármaco no ha sido detectado en la leche materna, Aproximadamente el 99% del fármaco se une a las proteínas del plasma.

Metabolismo: la eliminación de la warfarina se realiza casi completamente por metabolización por las enzimas microsomales hepáticas (citocromo P-450) originando metabolitos hidroxilados inactivos o reducidos. Estos metabolitos son eliminados preferentemente por la orina. Las isoenzimas del citocromo P-450 implicadas en el metabolismo de la warfarina incluyen las 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2, y 3A4.

Excreción: la semivida terminal de la warfarina después de una dosis única es de una semana aproximadamente, si bien la semi-vida efectiva suele ser de una media de 40 horas. Los estudios realizados con el fármaco marcado radiactivamente han demostrado que el 92% de la radioactividad se recupera en la orina, en su mayor parte en forma de metabolitos. No existen diferencias significativas en la farmacocinética de la warfarina en los ancianos y los jóvenes. Sin embargo los las personas mayores (> 60 años) parecen mostrar una respuesta PT/INR mayor de la esperada en respuesta a los efectos anticoagulantes de la warfarina. A medida que aumenta la edad, se requieren dosis menores de warfarina para producir el mismo nivel terapéutico de anticoagulación. La insuficiencia renal

parece tener un efecto inapreciable sobre los efectos anticoagulantes de la warfarina, de modo que no son necesarias restricciones de las dosis. Por el contrario, la insuficiencia hepática puede potenciar los efectos de la warfarina debido a un deterioro de la síntesis de los factores de coagulación y una reducción de la metabolización del fármaco.

Indicaciones y posología: La warfarina está indicada en la profilaxis y/o tratamiento de la trombosis venosa y de la embolia pulmonar. Está indicada en la profilaxis y/o tratamiento de las complicaciones tromboembólicas asociadas a la fibrilación auricular y a las prótesis valvulares. La warfarina reduce el riesgo de muerte, infarto de miocardio recurrente y otros episodios tromboembólicos como el ictus o los ataques isquémicos transitorios. Tromboembolismo venoso (incluyendo embolia): la evidencia clínica indica que un INR de 2.0-3.0 es suficiente

para la prevención de un tromboembolismo venoso, minimizando el riesgo de hemorragia asociada a un INR más elevado.

Fibrilación auricular: prevenir los episodios tromboembólicos, incluyendo el ictus. Infarto de miocardio: en pacientes postinfartados, el tratamiento con warfarina se debe iniciar cuanto antes (2 a 4

semanas después del infarto) y las dosis se deben ajustar para mantener el INR entre 2.5-3.5. Esta recomendación está fundamentada en el estudio WARIS en el que el tratamiento se inició 2 a 4 semanas después del infarto. Si los pacientes también reciben aspirina o si tienen algún riesgo de hemorragia, el INR puede reducirse ligeramente.

Válvulas mecánicas y bioprotésicas: se recomiendan dosis de warfarina que mantengan el INR entre 2.5-3.5. Embolia sistémica recurrente: si el riesgo de tromboembolismo es muy elevado, puede ser necesario un valor del

INR algo más elevado, aunque se ha comprobado que un INR > 4.0 no aporta ningún beneficio adicional y está asociado a una mayor incidencia de sangrado.

Duración del tratamiento: como regla general, el tratamiento se debe mantener hasta que el riesgo de trombosis o embolismo ha desaparecido. Si el paciente olvida tomar una dosis, esta debe ser administrada lo antes posible, preferiblemente el mismo día. En ningún caso, la dosis olvidada será compensada doblando la dosis siguiente, sino que el paciente deberá contactar con su médico. Administración intravenosa: la vía intravenosa es una alternativa en pacientes que no pueden ser tratados por vía

oral. Las dosis i.v. son las mismas que las que se administrarían por vía oral. La warfarina inyectable se administra en un bolo de 1 o 2 minutos en una vena periférica.

Efectos adversos, tratamiento y precauciones: El principal riesgo del tratamiento con warfarina es la hemorragia a partir de casi cualquier órgano con los consiguientes efectos de hematomas y anemia. A pesar de que para la prevención de la hemorragia es esencial un control apropiado de la anticoagulación con warfarina, se ha descrito hemorragia con valores terapéuticos de la relación internacional normalizada (INR). En dichos casos, es preciso investigar la posibilidad de una causa subyacente como una enfermedad renal o digestiva. En ocasiones, se han descrito necrosis cutánea y una coloración violácea de los dedos de los pies (debida a la embolización por colesterol). Las reacciones de hipersensibilidad son excepcionales. Otros efectos no relacionados necesariamente con hemorragia incluyen alopecia, fiebre, nauseas, vómitos, diarrea, reacciones cutáneas, ictericia, alteraciones

hepáticas y pancreatitis. La warfarina es un teratógeno reconocido. Administrada en el primer trimestre del embarazo da lugar a un síndrome fetal de warfarina o embriopatía por warfarina caracterizado por un punteado óseo (condrodisplasia punteada) e hipoplasia nasal. Las anomalías del SNC se presentan tras su utilización en cualquier trimestre, pero parecen más probables tras la utilización en el segundo o tercer trimestre. La utilización del fármaco durante el embarazo se ha relacionado con una mayor tasa de abortos y mortinatos, aunque esto seria consecuencia, en parte de una enfermedad materna subyacente. La utilización en fases finales del embarazo se asocia a hemorragia fetal. Las incidencias documentadas de las complicaciones mencionadas previamente han variado. Se calcula que, si se administra un anticoagulante, durante el embarazo el resultado será un recién nacido con anomalías en una sexta parte de embarazos, y dará lugar a abortos o mortinatos en otra sexta parte.

Contraindicaciones: La anticoagulación está contraindicada en cualquier situación en la que el riesgo de una hemorragia potencial sea mayor que los beneficios potenciales de la misma. Entre estas, se encuentran: Embarazo: la warfarina está contraindicada en mujeres embarazadas o en situación de quedar embarazadas

dado que el fármaco atraviesa la barrera placentaria y puede causar hemorragias fatales en el feto. Además, se han comunicado casos de malformaciones en los niños cuyas madres fueron tratatas con warfarina durante el embarazo (condrodisplasia punctata, agenesis del cuerpo calloso, malformación de Dandy-Walker y atrofia cerebelosa). También se han comunicado abortos espontáneos y una mayor incidencia de mortalidad infantil.

La warfarina está contraindicada en casos de tendencia hemorrágica o discrasia sanguínea, cirugía reciente o próxima, ulceraciones de los tractos digestivo, genitourinario o respiratorio, hemorragias cerebrales, aneurismas de aorta u otras localizaciones, pericarditis y endocarditis bacteriana. También está contraindicada en la hipertensión maligna y en casos de anestesia o punción espinal o epidural.

La administración de warfarina deberá ser vigilada cuidadosamente en pacientes con senilidad, alcoholismo, demencia o otras condiciones en las que el paciente no coopera.

Interacciones medicamentosas: alcohol y AINES. Aninsidiona: La anisindiona es un anticoagulante indanodiona que se administra por vía oral con acciones similares a

las de la warfarina. Se emplea en el tratamiento de trastornos tromboembólicos pero, como las indanodionas son generalmente más tóxicas que la warfarina, su uso es limitado. La dosis inicial normal es 300 mg, el primer día; 200 mg, el segundo día y 100 mg, el tercero. La dosis de mantenimiento oscila entre 25-250 mg/día de acuerdo con los ensayos de coagulación. Durante el tratamiento con anisindiona, la orina puede colorearse de rosa o naranja.

Biscumacetato de etilo: el biscumacetato de etilo es un anticoagulante cumarínico administrado por vía oral con efectos similares a los de warfarina. Se ha empleado en el tratamiento de trastornos tromboembólicos. Efectos adversos, tratamiento y precauciones: los mismos que la warfarina sódica. Interacciones: Las interacciones asociadas a anticoagulantes orales se discuten en detalle en warfarina. La

bibliografía específica de interacciones que incluye el biscumacetato de etilo puede encontrarse en los epígrafes de los siguientes grupos de fármacos: analgésicos; antimicóticos; fármacos antigotosos; estimulantes centrales; corticosteroides y corticotropina, y diuréticos.

Dicumarol: El dicumarol es un anticoagulante cumarínico administrado oralmente con acciones similares a las de la warfarina. Se emplea en el tratamiento de trastornos tromboembólicos. La dosis inicial de dicumarol es normalmente de 200 a 300 mg con una dosis de mantenimiento diaria de acuerdo con las pruebas de coagulación de 25 a 200 mg. Debido a su respuesta poco predecible y a la alta incidencia de efectos gastrointestinales, el dicumarol ha sido reemplazado de manera importante por la warfarina. Farmacocinética: El dicumarol es lenta y irregularmente absorbido en el tubo digestivo y se une ampliamente a las

proteínas plasmáticas. Se metaboliza en el hígado y se excreta por la orina, principalmente como metabolitos. Efectos adversos, tratamiento y precauciones: Igual que Warfarina sódica, aunque se ha descrito que los efectos

secundarios gastrointestinales ocurren más frecuentemente. La absorción de dicumarol está afectada por los alimentos.

Interacciones: Las interacciones asociadas con los anticoagulantes orales se mencionan con detalle en Warfarina. Fenindiona: La fenindiona es una indanodiona anticoagulante que se administra por vía oral con acciones similares a

las de la Warfarina. Se emplea en el tratamiento de trastornos tromboembólicos, pero se utiliza en estos momentos, en raras ocasiones, debido a la elevada incidencia de efectos adversos graves. Efectos adversos y tratamiento: Igual que Warfarina sódica. Sin embargo, la fenindiona y las demás indanodionas

son generalmente más tóxicas que la warfarina con reacciones de hipersensibilidad que afectan a varios órganos y que en ocasiones conducen a la muerte. Algunas de las reacciones incluyen erupciones cutáneas y dermatitis exfoliativa, pirexia, diarrea, vómito, irritación de garganta, lesión renal y hepática, miocarditis, agranulocitosis, leucopenia, eosinofilia y síndrome leucemoide. La fenindiona puede colorear la orina a rosa o naranja y es independiente de cualquier hematuria. Se han detectado alteraciones en el gusto. Efectos sobre el tubo digestivo: Han habido casos de íleo paralítico, uno de ellos mortal, asociados con la

fenindiona Precauciones: Igual que Warfarina sódica. La fenindiona no está recomendada en el embarazo. Al contrario que con

la warfarina, se han detectado cantidades significativas en la leche materna, por lo que no se debe administrar a madres durante el período de lactancia.

Interacciones: Las interacciones asociadas a los anticoagulantes orales se describen detalladamente en la monografía de la Warfarina. Las referencias específicas a las interacciones que tiene la fenindiona se pueden encontrar en los apartados de los grupos de fármacos siguientes: analgésicos, antibacterianos, antimicóticos, antiagregantes plaquetarios, ansiolíticos sedantes, fármacos gastrointestinales, fármacos reguladores de los lípidos y hormonas sexuales.

Farmacocinética: La fenindiona se absorbe en el tubo digestivo. Atraviesa la barrera placentaria y se distribuye a través de la leche materna. Los metabolitos de fenindiona excretados en la orina son los responsables de los cambios en la coloración que puedan aparecer.

Fenprocomon: es una cumarina anticoagulante que se administra por vía oral con acción similar a la warfarina Farmacocinética: El fenprocomón se absorbe rápidamente en el tubo digestivo y se une de forma amplia a las

proteínas plasmáticas. Se ha descrito que la semivida es de 5 a 6 días. Se excreta en orina y heces conjugado como

hidroximetabolito y compuestos derivados. El fenprocomón se administra como mezcla racémica, donde el isómero 5 es más potente. Los estereoisómeros presentan farmacocinéticas diferentes.

Efectos adversos, tratamiento y precauciones: Igual que Warfarina sódica. Efectos sobre el hígado: ictericia y lesión en el parénquima hepático.

Interacciones: Las interacciones asociadas con los anticoagulantes orales se discuten en detalle en la monografía sobre la warfarina. Las referencias específicas a las interacciones que afecten a fenprocomón se pueden encontrar en los siguientes grupos terapéuticos: analgésicos, antiarrítmicos, antidepresivos, antidiabéticos, antigotosos, antineoplásicos, fármacos gastrointestinales, fármacos reguladores de los lípidos, prostaglandinas y hormonas sexuales.

Acenocumarol: Usos y administración: El acenocumarol se administra por vía oral como anticoagulante cumarínico con acciones

similares a la warfarina. Se utiliza en el tratamiento de los trastornos tromboembólicos. La dosis habitual es de 5 a 12 mg el primer día y de 4 a S mg el segundo; las siguientes dosis de mantenimiento oscilan entre 1 y S mg en función de la respuesta terapéutica. El acenocumarol [nicoumalone] se administra en una única toma y a la misma hora cada día.

Farmacocinética: El acenocumarol se absorbe fácilmente a través del tubo digestivo y se excreta principalmente con la orina, en su mayoría en forma de metabolitos. Presenta un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas. Los datos descritos para la semivida de eliminación son variables; de 5 a 11 h parecer ser un intervalo razonable. El acenocumarol atraviesa la barrera placentaria; sólo se han detectado pequeñas cantidades en la leche materna. Si se administra como mezcla racémica, se ha observado que el isómero fí es el más potente. Los esteroisómeros presentan diferentes características farmacocinéticas.

Efectos adversos, tratamiento y precauciones: Igual que Warfarina sódica. Efectos sobre el feto: Se han descrito efectos fetales en un grupo de mujeres con válvulas cardíacas mecánicas que

recibieron profilaxis con acenocumarol durante el embarazo como tratamiento anticoagulante. Se produjeron abortos en 13 de un total de 61 mujeres que siguieron con el tratamiento durante el primer trimestre del embarazo. No se observaron malformaciones en el feto en el resto de los recién nacidos, aunque se detectó un caso de hidrocefalia.

Interacciones: Las interacciones relacionadas con los anticoagulantes orales se detallan para la warfarina. Referencias más específicas sobre las interacciones asociadas al acenocumarol se pueden encontrar en las cabeceras de los siguientes grupos de fármacos: analgésicos; antiarrítmicos; antibacterianos; antimicóticos; antigotosos; antihistamínicos; antineoplásicos; antiagregantes plaquetarios; antivíricos; diuréticos; fármacos gastrointestinales; hipolipemiantes; prostaglandinas: hormonas sexuales y vacunas.