UNIVERSIDAD AUTNOMA DE GUERREROUnidad Acadmica de Ciencias Naturales

Tecnologia farmaceutica IOmeprazol

Catedaratico: MCS/EI. JUAN GABRIEL CONTRERAS MARTINEZ,

Alumna: Adame Tenorio Sully NayelliGrupo: 301-QFB

Chilpancingo, Guerrero. 08 de diciembre del 2012HistoriaLa historia moderna de la gastroenterologa bien podra resumirse en tres grandes descubrimientos, dos de ellos merecieron el Premio Nobel. En 1988, el Dr. James Black gan el Premio Nobel de Fisiologa por el descubrimiento de los receptores H2 gstricos, como parte de este proyecto sintetiz la cimetidina en 1976, con el que cambi dramticamente la teraputica de la ulcera pptica. El 2005 los Dres. Barry J Marshall y J. Robin Warren se hicieron acreedores al Premio Nobel de Medicina por su descubrimiento del Helicobacter pylori como una de la principales causas de ulcera duodenal, lo que conllevara al desarrollo de una terapia antibitica de la enfermedad ulcero pptica, un verdadero cambio de paradigma teraputico de dicha enfermedad. La triloga de descubrimientos se completa en 1973, con la primera descripcin experimental en la rana mujidora de la Bomba de protones o H+K+trifosfatasa de adenosina (ATP asa), realizada por Gansejl y Forte base del desarrollo de los Inhibidores de la Bomba de Protones (IBPs), que se inicia experimentalmente con el timoprazol (1975), hasta llegar al omeprazol en 1989, el primer frmaco de uso clnico. Posteriormente la clase de IBPs se enriquece con el lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol, tenatoprazole y el S-enantiomero de omeprazol.17El omeprazol es un ingrediente activo que acta como anticido y est disponible como medicamento de venta libre (over-the-counter, OTC) para tratar la acidez estomacal frecuente (cuando los sntomas aparecen dos o ms das por semana). Puede denominarse omeprazol o magnesio de omeprazol, pero se trata del mismo ingrediente activo. El omeprazol forma parte de un grupo de anticidos llamado inhibidores de la bomba de protones o IBP. Puede ser el nico ingrediente activo en medicamento s para la acidez estomacal que otorgan un alivio duradero de los sntomas o puede encontrarse en medicamentos que contienen otro ingrediente activo que ayuda a absorber el omeprazol.1El omeprazol, 5-metoxi-2[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)] metilsulfinil-1H-bencimidazol o bien C17H19N3O3S, es un agente inhibidor de la secrecin cida gstrica desarrollado por la compaa sueca Aktiebolaget Hassle.2, 4,VIII, IX,XIIIDesde la investigacin inicial de Hssle en 1966 surgieron, progresivamente, diversos compuestos: el CMN 131, H 116/18, H 77/67 y el H83/69, llamado timoprazol. Estos poseen una estructura qumicamente relacionada con la de la lidocana (anillo piridnico). Sin embargo, recin en 1979 se desarroll el compuesto H168/68, u omeprazol, con un anillo benzoimidazlico.7,XIIIEn 1966, Astra comenz la bsqueda de un antisecretor gstrico, al comprobar que algunos anestsicos locales disminuan la secrecin cida cuando se administraban por va oral.3Se comenz a partir de compuestos con semejanza estructural a la lidocana, finalizando en parte la investigacin con el compuesto 1181/75, que era un antisecretor potente en ratas, pero no en humanos.3, XIIIEn 1972 y usando el modelo de fstula crnica en perros, se comprob como un antivirico el 0MW 131 era un antisecretor aunque hepatotxico. Se comenzaron a realizar cambios en las molculas y as se lleg en 1974 al timoprazol que es el origen de los piridinmetilsulfinil bencimidazoles. Este compuesto adems de antisecretor, bloqueaba la captacin tiroidea de iodo por lo que no poda usarse. Un derivado el picoprazol, sintetizado en 1916, careca de efectos txicos y tena gran potencia antisecretora.3Mientras tanto, un grupo de investigadores de la Universidad de Berkeley en California, public el descubrimiento de un enzima la 11+, k+~ATPasa en las clulas oxinticas de la mucosa gstrica de rana.3Pronto se demostr que el picoprazol inhiba este enzima, paso final en la secrecin de cido clorhdrico.3Se sigui investigando en compuestos afines con mayor estabilidad, modificando fundamentalmente el anillo piridinico y por fin en 1979 se sintetiz el omeprazol, que fue elegido como candidato para inicio de estudios en animales y posteriormente en humanos.3Propiedades fisicoqumicasEl nombre qumico del omeprazol es 5-metoxi-2-[(metoxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)] metilsulfinil-3-H-benzomidazol, con formula molecular C17H19N3O3S y peso molecular 345.5 g/mol, es un polvo blanco con punto de fusin en aproximadamente 155C, ligeramente soluble en acetona e isopropanol y muy ligeramente soluble en agua (82,3 mg / L). La estabilidad del omeprazol es una funcin del pH; se degrada rpidamente en medio cido, pero tiene estabilidad aceptable bajo condiciones alcalinas.5, 16,ISu pKa= 4, el numero de hidrgenos aceptados 5, el nmero de donantes de hidrgeno 1, el rea de superficie polar 77,1, nmero de enlace giratorio 5, refractividad93.66, polarizabilidad37.45. 6,7La molcula de omeprazol se compone de 3 partes necesarias para su accin biolgica, un anillo piridinico sustituido, un anillo benzimidazol sustituido y una cadena sulfoxido de conexin.3Metodologa de obtencin/sntesisEl omeprazol es un derivado bencilimidazlico sustituido, con alta potencia y selectividad de accin inhibitoria de la secrecin cida gstrica, tanto basal como estimulada. Procedimiento de obtencin del omeprazol de formula I, que comprende oxidacin de la 2,3,5-trimetilpiridina con H2O2 y un catalizador, obteniendo N-xido derivados; reduccin del exceso de H2O2; fijacin del N-xido; destilacin de agua y aportacin de un agente deshidratante; y nitracin mediante una sal de nitronio de formula A-NO2+; posteriormente el compuesto obtenido es objeto preferentemente de cloracin allica del grupo metilo en posicin 2; una sustitucin nucleofila del radical -Cl; una desoxigenacin del N-xido; otra sustitucin nucleofila la por el radial -OCH3; y una oxidacin que proporciona el omeprazol.8,21,VIEl nico itinerario de sntesis del omeprazol descrito en la literatura (patentes espaolas nums. 525.122 y 527.171 y patente europea num. 0 103 553) comprende 8 etapas qumicas, que corresponden a las siguientes reacciones, realizadas en el orden que se especifica: a) N - oxidacin de la 2,3,5 - trimetilpiridina; b) nitracin de la posicin 4; c) substitucin nuclefila del radical - NO2 por el radical - OCH3; d) O - acilacion y subsiguiente acetoxilacin del grupo metilo en posicin 2; e) hidrolisis bsica del grupo acetoxilo; f) substitucin nuclefila del radical - OH por el radical - Cl; g) substitucin nuclefila del radical - Cl por el radical - SR, siendo R y, h) oxidacin a omeprazol.8La oxidacin de la etapa a) se realiza con H2O2 en cido actico y requiere tiempos de reaccin considerablemente largos, unas 30 horas. El agente oxidante que realmente acta es el cido peractico (compuesto potencialmente explosivos) formado in situ, por cuanto el agua oxigenada sola es incapaz de formar N - xidos. Por extraccin del medio de reaccin con un disolvente orgnico se asla de N xido de 2,3,5 - trimetilpiridina de formula. El rendimiento de esta reaccin es elevado, 96,6% (patente espaola 525.122 y patente europea 0 103 553).8, IILa nitracin de la etapa b) se efecta empleando HNO3 en presencia de H2SO4, condiciones en las que el reactivo nitrante responde a la formula NO2 + HSO4-. El N- xido de 2,3,5 - trimetil - 4 nitropiridina formado, de formula se asla por neutralizacin y extraccin mediante un disolvente orgnico del medio de reaccin.8,IIILas substitucin nuclefila de la etapa c) se efecta generando metxido sdico in situ por adicin de NaOH sobre CH3OH. El nuclefilo de esta reaccin es el anin solvatado CH3O-.(CH3OH)x(H2O)i. Se obtiene el N - oxido de 2,3,5 - trimetil - 4 - metoxipiridina de formula.8,IVLa acilacin de la etapa d) se realiza por tratamiento del compuesto IV con anhdrido actico en cido actico, y la hidrlisis de la etapa e) se efecta con NaOH acuoso a reflujo. El alcohol obtenido debe puriscarse (destilacin) previamente a su empleo en la etapa f).8La oxidacin de la etapa h) se efecta con cido metacloroperbenzoico en solucin de un disolvente organoclorado a una temperatura de 0 a 5 C, siendo el rendimiento descrito del 70% (patente de introduccin espaola 527.171).8PresentacionesLa presentacin del omeprazol con receta es en una cpsula de liberacin retardada y en paquetes de grnulos de liberacin retardada (accin prolongada) para suspensin (se mezcla con lquido) que se administra por va oral. La presentacin del omeprazol sin receta (de venta libre) es en una cpsula de liberacin retardada o una tableta para administrarse por va oral. Las cpsulas de liberacin retardada y los grnulos deben tomarse, al menos, 1 hora antes de una comida. Por lo general, se toman una vez al da antes de una comida, pero se pueden tomar dos veces al da cuando se usan con otros medicamentos para eliminar el H. pylori, o hasta tres veces al da para tratar afecciones en las que el estmago produce demasiado cido.13 Tanto el polvo como el contenido de las cpsulas de liberacin retardada con receta pueden administrarse por medio de una sonda gstrica.13Cpsulas: 10, 20 y 40 mg.Comprimidos: 20 mg.Polvo para suspensin oral: 20 y 40 mg.FarmacocinticaLos estudios farmacolgicos se han realizado en diversos animales de experimentacin (perro, rata, ratn y cobaya), as como en el hombre. Su selectividad de accin se basa en que slo acta sobre la enzima de origen gstrico. La actuacin de la bomba de protones se produce en la fase final comn de los procesos secretores gstricos, de lo que se infiere que el omeprazol puede reducir la acidez intragstrica, independientemente de la naturaleza del estmulo primario.3,V, VIILos estudios en ratn, con omeprazol radiomarcado con carbono 14, han mostrado como a las 16 horas el radiomarcado, se localizaba en la pared gstica y estudios microscpicos evidenciaban que prcticamente todo estaba en las clulas parietales. Los estudios en humanos demuestran como el omeprazol se absorbe rpidamente, con el pico plasmtico a los 30 minutos en las formas de suspensin tanponadas y de 13 horas en las cpsulas con recubrimiento entrico. El volumen de distribucin es de 0,3 litros/Kg y la vida media plasmtica menor de 1 hora, desapareciendo totalmente a las 34 horas. Se metaboliza en un hgado, donde interacciona con el citocromo P450, y tiene 2 metabolitos principales la sulfona y el hidroxiomeprazol que son inactivos. El 80% de la dosis se elimina por la orina y el resto por via biliar.3La unin a protenas plasmticas es de 95-96%, con un volumen de distribucin de 0.34-0.37 l/kg.El Omeprazol es metabolizado en su totalidad, principalmente en el hgado mediante las enzimas CYP (generalmente el CYPP2C19 y 3A4). El factor principal que determina la magnitud del metabolismo heptico de cada uno del omeprazol depende bsicamente del fenotipo metabolizador del individuo. Se han identificado 3 tipos de principales de fenotipos: metabolizadores rpidos (homEM), lentos (PM) e individuos portadores de un tipo salvaje y un alelo mutante (hetEM). Los Metabolizadores lentos representan aproximadamente el 3% de los caucsicos y el 15% a 20% de los asiticos. La unin covalente e irreversible del omeprazol a la H,K-ATPasa gstrica hace que la duracin de la accin (inhibicin de la secrecin acida gstrica), sea de 48 horas; debe tenerse en cuenta que la vida media del omeprazol es en promedio aproximadamente 60 minutos.14,17,XIIEl omeprazol es una base dbil y por lo tanto es gastrolbil, lo que implica que la exposicin a la acidez gstrica hace que el mismo se degrade en su mayor parte, haciendo impredecible su biodisponibilidad.21Estudios in vitro demostraron que la vida media del omeprazol es de 10 minutos a un pH < 4, en cambio es de 18 horas a un pH > 6,5.2 Cuando el pH es de 6 o mayor, se absorbe en el intestino, pasa a la sangre y as llega a las clulas parietales del estmago.21Esta caracterstica del omeprazol ha determinado que las formas farmacuticas orales del mismo deban contener una cubierta gastrorresistente para impedir que sea degradado por el ambiente cido (comprimidos con cubierta entrica o cpsulas con pellets o mups). Si bien dicha cubierta protege al ingrediente activo, retrasa su absorcin intestinal y prolonga el tiempo en alcanzar la concentracin plasmtica pico (Cmax). Cualquier inhibidor de la bomba de protones (IBP) que utilice cubierta entrica se denomina "de liberacin retardada", ya que dicha cubierta retarda la absorcin de los IBP a la circulacin sistmica.21El omeprazol es un profrmaco que se convierte en su forma activa slo en el sitio de accin, a saber, la clula parietal. All se une irreversiblemente con H +-K +-ATPasa (la bomba de protones gstrica), que causa una inhibicin eficaz y de larga duracin de la secrecin de cido gstrico. El perfil farmacocintico de omeprazol es ms bien complicado, dependiente de la concentracin que muestra la cintica de eliminacin y una biodisponibilidad oral que aumenta con la dosis y durante la administracin repetida. Para la eleccin de los regmenes de dosificacin esto tiene consecuencias menores, en vista de la amplia gama teraputico de omeprazol y porque un efecto mximo casi continua se obtiene con la administracin oral una vez al da de 20-40 mg. Omeprazol puede influir en la farmacocintica de los frmacos administrados simultneamente por una inhibicin de su metabolismo oxidativo.12El omeprazol tiene las siguientes caractersticas farmacocinticas:Absorcin:Biodisponibilidad: oral 30% a 40%. La biodisponibilidad de una sola dosis es del 35% y despus de dosis repetidas llega al 60%.3, 9,10Despus de su administracin de 20 a 40 mg tanto el producto de liberacin intermedia como del de liberacin prolongada la biodisponibilidad absoluta es de 30 a 40%( en comparacin con su administracin intravenosa). La biodisponibilidad del omeprazol con su administracin a 65% en estado estable. El grado bajo de biodisponibilidad se debe en forma primaria a un metabolismo presistmico. Su biodisponibilidad oral en humanos es de aproximadamente 40 a 50% lo que sugiere pronunciada metabolismo de primer paso de este frmaco.5, 11La velocidad de absorcin de omeprazol puede incrementarse con dosificacin mltiple dando como resultado un efecto antisecretor mejorado.5 A causa del recubrimiento entrico los grnulos de omeprazol se absorben nicamente despus de dejar el estomago y su adsorcin es rpida.5La biodisponibilidad de omeprazol es mayor en los ancianos en comparacin con sujetos ms jvenes.5 Efecto de alimentos:La velocidad ms no la extensin de la absorcin se afecta por los alimentos.5El omeprazol deber ingerirse antes de los alimentos. El polvo para suspensin oral y las capsulas de liberacin prolongada debern tomarse una hora antes de los alimentos. La absorcin de omeprazol se retrasa por el alimento. Cuando se administran grnulos con capa entrica, la absorcin del omeprazol se retarda por el alimento. Cuando se administran grnulos con capa entrica en el estmago vaco, el tiempo entre su administracin y el alimento de la maana no es importante.5 DistribucinEl medicamento se une en forma primaria a la albmina srica y a ala glicoprotena alpha-1-cida. Omeprazol alcanza concentraciones en tejidos fetales similares a las alcanzadas en plasma, se distribuye rpidamente a los sitios extravasculares. Treinta minutos despus de su administracin en ratas, las concentraciones ms altas (12 a 23 nanomol/g) se encontraron en el hgado, riones y duodeno. Tambin se puede observar concentraciones altas comparativas en el estmago y la glndula tiroides. Su penetracin a las clulas de los glbulos rojos es baja (influencia sobre la actividad enzimtica de la glucosa-6-fosfato dehdrogenasa); el ndice entre la concentracin de medicamento en sangre total y plasma es de 0.6. El omeprazol y sus metabolitos cruzan la barrera hemato-encfalica solamente en una cantidad muy limitada.5Durante su vida media relativamente corta el omeprazol pueden inhibir hasta un 70% de bomba de protones gstrico. Se tarda de 2 a 3 das en llegar a un estado estable, es decir, una inhibicin de la secrecin acida gstrica. Para explicar toda la farmacocintica del omeprazol, es necesario tomar en cuenta la vida media de la bomba de protones gstrico, porque con ello se determinar su tasa de recambio, por consiguiente, la duracin del efecto del omeprazol administrado. El tiempo de vida media de la bomba de protones en ratas es de 54h (probablemente sea igual en humanos). En un periodo de 24 horas, un 20% de nuevas bombas de protones es sintetizado, esto no es uniforme durante dicho periodo, es mayor durante la noche comparada con el da. Debe anotarse que la administracin del omeprazol antes de dormir no redundar en la inhibicin de la recidiva nocturna de la acidez (nocturnal acid breakthrough), este ltimo se define como una cada en el pH gstrico por debajo de 4 durante al menos una hora entre las 10:00 pm y las 6:00 am.; porque lo ms probable es que el frmaco habr desaparecido cuando esto ocurra (debido a su corta vida media). Administrando el omeprazol una vez al da, 30 a 60 minutos antes del desayuno (cuando cerca del 70% de las bombas de protones estn activas) se logra inhibir cerca del 66% de la produccin de acido mxima, cuando se llega a un estado estable de inhibicin. Para tratar mejorar la inhibicin de produccin acida mxima, se puede optar por dos estrategias, el incremento de la frecuencia de administracin (antes del desayuno y la cena) puede aumentar la inhibicin de la produccin acida mxima hasta 80%; el aumentar la dosis nica diaria, tiene poco efecto por encima de la dosis optima.17Absorcin y distribucin: el omeprazol es lbil en presencia de pH cido, por esto se administra en forma de grnulos con recubrimiento entrico encapsulado. La absorcin tiene lugar en el intestino delgado completndose usualmente a las 3-6 horas. La biodisponibilidad sistmica de una dosis oral, es, aproximadamente, del 35% incrementndose hasta aproximadamente el 60% despus de la administracin repetida una vez al da, lo cual sugiere que el frmaco sufre un importante metabolismo de primer paso antes de ingresar a la circulacin sistmica.5Eliminacin: El omeprazol tiene larga duracin de accin, la cual no depende de la vida media de eliminacin (que vara de 1 a 2 horas), o de la concentracin plasmtica sostenida, sino de la inhibicin irreversible de la bomba de protones (lo que produce una acumulacin del frmaco en las clulas parietales), de modo que debe sintetizarse una nueva enzima para restaurar la secrecin cida, es decir, que su duracin de accin se vincula con la capacidad de regeneracin de nuevas unidades de bomba.19Metabolismo y excrecin: La vida media del omeprazol despus de su administracin intravenosa es aproximadamente de 40 minutos; la depuracin plasmtica total es de 0.3 a 0.6 L/min y no hay cambio de la vida media durante el tratamiento a largo plazo.5, 15La vida media de eliminacin en plasma es habitualmente inferior a un ahora, el omeprazol se metaboliza por completo a travs del sistema citocromo P-450 (CYP) principalmente en el hgado. La mayor parte de su metabolismo es dependiente de la isoenzima especfica CYP2C19 (hidroxilasa de la S-mefenitona), expresada polimrficamente, responsable de la formacin de hidroxi-omeprazol, el principal metabolito en plasma.5, 15No se ha encontrado ningn metabolito que tenga algn efecto sobre la secrecin de cido gstrico. Casi 80% de una dosis administrada por va intravenosa se excreta como metabolitos en la orina y el resto se excreta por la va biliar en las heces, y alrededor del 80% de una dosis administrada por va oral se excreta como metabolitos en orina y el resto en heces procedentes de la secrecin biliar. En pacientes con una funcin renal reducida (la mayor parte de la dosis (77%) se excreta en la orina en forma de 6 metabolitos o ms. y el resto de la dosis se excreta en las heces, no se modifica la biodisponibilidad sistmica y la eliminacin de omeprazol.5, 15El omeprazol debe administrarse 1 hora antes de desayuno o cena, porque en esos momentos un gran porcentaje de las bombas de protones estn insertadas en la membrana (forma activa); si se requiere una inhibicin adicional puede administrarse antes de la cena.17FarmacodinmicaEl omeprazol es una mezcla racmica de dos enantimeros activos, reduce la secrecin gstrica de cido a travs de un mecanismo de accin altamente selectivo, consiste en la inactivacin irreversible de la H+K+trifosfatasa de adenosina (ATP asa) gstrica, enzima encargada de la produccin de acido clorhdrico. Es un inhibidor especfico de la bomba de cido en la clula parietal, esta enzima se encuentra en la membrana canalicular de las clulas parietales, intercambiando hidrgeno por potasio a ambos lados de la bicapa lipdica, y participa en la etapa terminal de la secrecin de protones en el estmago, es decir, que es directamente responsable de la secrecin de iones H+ al lumen estomacal. Su rpido inicio de accin, proporciona el control de volumen y pH gstrico necesarios para el manejo de los trastornos relacionados con la hipersecrecion de cido gstrico.5, 15, 17,19, VII, VIII, IX, X, XIEl omeprazol es una base dbil (pKa 4) y es permeable a la membrana plasmtica en su forma no ionizada (no protonada) y relativamente impermeable en la forma ionizada (protonada). Por consiguiente, tienden a acumularse en medios cidos con un pH