Objetivos actuales del tratamiento de las hemofiliasy demás coagulopatias congénitas

Las disponibilidades actuales de los productos mencionados y el cono-cimiento que tenemos de sus propiedades biológicas y biocinéticas hancontribuido de modo decisivo al cambio en el pronóstico de estas enfer-medades. Baste recordar que en la monografía de Birch sobre hemofilia,publicada en 1937, basada en el estudio de 113 casos se menciona que 64de los 113 fallecieron antes de los 5 arios de vida y que tan sólo 6 vivieronmás de 40 arios. Treinta arios después se había conseguido que la mortali-dad disminuyera radicalmente y que el número de pacientes que alcanzabala edad adulta fuera mayoría. No obstante, la primera preocupación con-tinuaba siendo la de mantener a los pacientes con vida; no debe extrañarque gran parte de los pacientes afectos de formas severas de hemofiliallegasen a la adolescencia afectos de grave invalidez. Esta no sólo existía enel plano físico como consecuencia de las graves secuelas derivadas de lashemorragias intraarticulares y musculares repetidas y de los largos perío-dos de inactividad que seguían a las mismas. También se convertían eninválidos psíquicos como consecuencia de la falta de escolarización y delambiente de aislamiento en que frecuentemente eran mantenidos. La mo-derna terapéutica, al disminuir la mortalidad ha ido poniendo de manifiestouna serie de problemas como son los educacionales, los sociales y los eco-nómicos. Hoy el objetivo terapéutico es conseguir que el niño afecto dehemofilia llegue a ser un adolescente fuerte sin minusvalías físicas nipsíquicas y que a una escolaridad normal suceda una adecuada orientacióny capacitación profesional para conseguir una total integración en la so-ciedad (6). Ello no es fácil y comporta una serie de objetivos que podríamosesquematizar en el siguiente decálogo de la correcta conducta de asistenciaal hemofílico:

1. Diagnóstico precoz individual y estudio familiar.2. Información completa sobre la enfermedad al paciente y su familia.

Derivaciones: consejo genético, ayuda a la planificación familiar.3. Tratamiento precoz de los accidentes hemorrágicos que requieran

terapia sustitutiva.4. Hospitalización restringida a los accidentes hemorrágicos que impli-

quen algún riesgo y en caso de cirugía.5. Fisioterapia y rehabilitación física intensas tras las hemorragias en

aparato locomotor. Obtener buen desarrollo muscular mediante ejer-cicios físicos y práctica de deportes adecuados.

6. Administración profiláctica del factor en pacientes seleccionados quelo precisen.

7. Cuidados odontológicos adecuados.8. Ayuda psicológica y asistencia social cuando sea requerida (problemas

de escolarización, orientación profesional, problemas laborales).9. Establecer programas de tratamiento en el domicilio y autotratamiento.

10. Trabajo de equipo en Unidades o Centros de tratamiento para hemo-fílicos y asesoramiento y colaboración con las Asociaciones de Hemo-fílicos.

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But. Soc. Cat. Pediat., 39:307, 1979

TRATAMIENTO DE LOS ACCIDENTES HEMORRÁGICOSEN LA HEMOFILIA.

COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO

J. Tusell Puigbert y J.L. Ortega*

Tipos de accidente hemorrágico

Los accidentes hemorrágicos en el niño hemofílico difieren en algode los del adulto. Ello viene indudablemente condicionado por circuns-tancias propias de la infancia.

Tomando como referencia nuestra casuística, en la 4ue la edad dediagnóstico ha sido en más de l 50 % de los casos entre el mes y los 3 arios,con un máximo entre 1 y 2 arios, la primera manifestación ha sido en formade hematoma en más de 32 casos, siendo esta primera manifestación conuna mayor incidencia de presentación entre un mes y un ario. Sólo en 5casos ha sido en forma de lizmartrosis. La hemartrosis ha hecho su apari-ción en nuestros niños en su mayor parte en el tiempo comprendido entreel ario y los 3 arios. En general, en nuestros pacientes, el accidente de mayorpresentación ha sido el hematoma y va seguido de la hemorragia cutáneo-mucosa y en tercer lugar la hemartrosis, contrariamente a lo que nos mues-tran las estadísticas de adultos como las del GECOC (1) y las del grupode Oxford (2).

La bematuria la hemos visto en 5 pacientes de los cuales sólo uno erade edad inferior a los 5 arios. Es bien conocido este fenómeno del aumentode la incidencia de la hematuria con la edad. A partir de los 10 arios, en lasestadísticas de HILGARTNER, se dobla el número de niños con hema-turia. Ello parece relacionado con el número de perfusiones más que pro-piamente con el aumento de la edad.

La hemorragia craneal, aunque rara, sigue siendo según todas lasestadísticas, el accidente que actualmente puede modificar la esperanzade vida del hemofílico grave. Cifras que oscilan entre el 2,2 % y el 13,8 %(5 y 6) aparecen en la literatura.

(") Clínica Infantil de la Seguridad Social. Director: Prof. A. Ballabriga. Barcelona.

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En nuestra casuística la hemos visto en 3 pacientes, en dos de ellosmortal.

El hematoma pararrenal referido por todos los tratados de hemo-filia, hemos tenido ocasión de verlo en 2 pacientes.

Tratamiento

El tratamiento de estos accidentes, en general, consiste en la inmediataadministración del factor deficiente. Aparte, se aplicarán las medidas com-plementarias en cada caso particular.

El nivel de factor que se pretende alcanzar con el tratamiento sustitu-tivo depende de la naturaleza y extensión de la lesión a tratar. Existe granprofusión de tablas indicativas del tratamiento en cada accidente que in-cluso disponen los pacientes en su domicilio. A título de orientación puededarse la norma siguiente: accidentes menores (hemorragias cutáneo-mu-cosas, hematomas subcutáneos y musculares leves y hemartrosis mínimas),el nivel a alcanzar es de aproximadamente 15-20 %, lo que se obtiene condosis de 10 unidades por kilo de peso. En las hemartrosis importantes yhematomas intramusculares a tensión, el nivel deseable es de 20-40 %administrando 20 unidades por kilo.

En las hemorragias internas, hemorragia cerebral y cirugía el nivel aalcanzar es de 50-70 % con la administración de 30-50 unidades por kilo.

Aparte del tratamiento sustitutivo es preciso aplicar medidas espe-cíficas.

En el caso de la hemartrosis aguda el tratamiento va encaminado a:1. Detener la hemorragia.2. Mitigar el dolor.3. Restablecer la función articular.4. Prevenir las secuelas.Con la administración del tratamiento sustitutivo muy nrecozmente,

en el propio domicilio, escuela o lugar de trabajo, y la inmovilización de laarticulación, se logran los dos primeros puntos. La iniciación de medidasrehabilitadoras, con contracciones isométricas de los músculos desde elmomento que desaparece el dolor, con movimientos pasivos primero, pos-teriormente activos, y finalmente resistidos, después de períodos cortos deinmovilización, se logra evitar las secuelas y se potencia la musculatura.Puede todo ello 2omplementarse con medicación de apoyo: analgésica yantiinflamatoria. El tratamiento antifibrinolítico no está demostrado serefectivo en esta fase.

En niños mayores, con gran capacidad articular y en grandes hemar-trosis de rodilla, puede considerarse la posibilidad de la punción evacua-dora bajo rigurosas condiciones de asepsia, seguida de un corto período deinmovilización con vendaje compresivo.

Otro accidente al que hay que prestar especial atención, es el granhematoma subcutáneo o intramuscular, no sólo por su frecuencia en lainfancia, sino también por la grave complicación que representa el aumentode tensión en territorios en los que pueda comprometer a vasos y nervios.En este sentido hay que recordar los hematomas que afectan al antebrazo.Estos accidentes requieren tratamiento sustitutivo y rehabilitador intenso,antiinflamatorio y vitamínico para evitar posibles retracciones.

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Las gingivorragias, que en los primeros meses de vida suelen ser decausa traumática y que, posteriormente, tienen origen en la renovación dela dentición, vienen en muchos casos propiciadas también por piezas enmal estado por caries dental. Es por ello que el niño hemofílico debe pres-tar especial atención a la prevención de las caries y además, mantener unacierta resistencia al sangrado de sus tejidos gingivales, lo cual sólo se ob-tiene con una correcta alimentación durante la infancia y una buenahigiene dental, reconociendo que el mejor fortalecedor de las encías es elmasaje limpiador del cepillo después de cada comida, ya desde los prime-ros arios de vida. En muchas ocasiones bastará un tratamiento antifibrino-lítico oral y medidas de hemostasia locales y presión, para detener lagingivorragia. Incluso estas medidas son suficientes para proceder a ex-tracciones dentarias. Pero en alguna ocasión nos veremos obligados a ad-ministrar una dosis de tratamiento sustitutivo a dosis bajas.

Todo ello es también aplicable a la epistaxis. Este accidente hemorrá-gico, que es más propio de los transtornos de la hemostasia primaria que dela hemofilia, se solucionará en la mayoría de los casos con sim ple tapona-miento, hemostáticos locales y favorecedores indirectos de la Coagulación.

Especialmente controvertido es el tratamiento de la hematuria en elhemofílico. El tratamiento sustitutivo, corticoideo y antifibrinolítico, cadauno de ellos, es defendido y criticado por distintos autores. Nuestro crite-rio de tratamiento es mantener al paciente en reposo con lo cual ceden lamayoría de estos episodios. De lo contrario, la administración de trata-miento sustitutivo es obligada. No administramos antifibrinolíticos en lahematuria por el peligro que puede representar la formación y manteni-miento de trombos en el tracto urinario y el consecuente riesgo de obstruc-ción como hemos tenido ocasión de ver en 2 de nuestros pacientes.

Complicaciones del tratamiento

Frente a estas ventajas que ha supuesto los avances en la tecnología delfraccionamiento 'D 'asmático y liofilización, existen una serie de inconve-nientes derivados del hecho de que el material que se administra es pla smá-tico y de que los pacientes a los que va destinado son pacientes multitrans-fundidos.

Las reacciones transfusionales pueden observarse en forma de fiebre,escalofríos y urticarias, probablemente mediatizadas por antígenos plague-tarios o leucocitarios que en alguna ocasión contaminan el plasma.

La cefalea y dolor abdominal guardan relación directa con la velocidadde transfusión y son probablemente debidos a cambios de osmolaridad porla carga proteica. Es pues aconsejable la infusión lenta de estos concen-trados.

Existen múltiples causas de hepatitis (virus A,B,E, y el virus no A o Ey el citomegalovirus). El antígeno de superficie de la hepatitis B es proba-blemente el más significativo habiendo sido extensamente investigado. Latasa de exposición al HBsAG ha aumentado con la introducción de losconcentrados de factor VIII y IX que son elaborados a partir del plasmaprocedente de múltiples donantes. Hasta 1974 no ha sido llevada a cabo lainvestigación rutinaria de los donantes por electroforesis. La detecciónantigénica ha sido perfecciorada por el radio- in munoensayo, alcanzando

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niveles de fiabilidad entre 60-80 %. Es decir, que sigue existiendo uncierto riesgo de contaminación.

Sin embargo, la hepatitis clínica ha sido significada pocas veces en loshemofílicos, siendo la forma anicterica y la hepatopatía crónica la formade más frecuente presentación. HILGARTNER (3) observa disfunciónhepática con elevación de la cifra de transaminasas en un 40 % de susniños hemofílicos. Datos semejantes a los obtenidos en los trabajos delGECOC ( 1 ) y a los obtenidos en nuestra clínica infantil donde en 20 casoshemos observado elevación de la cifra de transaminasas sin sintomatologíaclínica de hepatitis. Cuatro de estos pacientes han presentado positividadfrente al antí geno de superficie. Se ha podido demostrar que estos pacien-tes con hepatitis subclínicas muestran anticuerpos antihepatitis B en un70 % de los casos, lo cual sugiere que con la repetida exposición a antígenoel paciente llega a desarrollar una disfunción hepática crónica con escasaexpresividad clínica (7).

El efecto adverso al tratamiento más difícil de solucionar es el desarro-llo de inhibidores. Se define a estos inhibidores como: componentes anó-malos endögenos de la sangre que inhiben la coagulación de una sangrenormal.

La incidencia de presentación oscila según los autores entre un 2 yun 8 %, concretamente- HILGARTNER lo registra entre un 4-6 yo (3) y el

GECOC ( 1 ) lo observa en un 5,2 °/o de los casos. En nuestra casuística de laclínica infantil lo hemos detectado en un total de 3 casos, que sobre untotal de 70 hemofílicos estudiados representa un 4,2. Han existido muchasy diversas teorías sobre la forma de producción de estos inhibidores. Aun-que la elevación anamnésica en el nivel de anticoagulante tras la exposiciónde Factor VIII en pacientes ya diagnosticados es una respuesta bien docu-mentada, la etiología del desarrollo inicial del inhibidor se desconoce, ha-biéndose aducido el polimorfismo genético del Factor VIII y/o los posiblescambios en la molécula en el proceso de elaboración, como teorías (8).

Actualmente está bien establecido que los inhibidores aparecen en unapoblación restringida de hemofílicos severos, nunca en los casos moderadoso leves, que existe una predisposición genética en su aparición como mani-festación de una clara tendencia familiar de reactividad inmunológicafrente al Factor VIII y/o a la expresión de genes que siguen una respuestaespecífica contra el mismo. Que su aparición es siempre casi durante lainfancia y que está en relación con el número de transfusiones, siendoéste entre las 25 y 50, lo cual lleva como corolario que un hemofílico severoque haya recibido más de 50 transfusiones tiene pocas posibilidades dedesarrollarlo. En los demás casos, sea cual sea el número de transfusiones,nunca lo desarrollará (9).

Se han clasificado en dos grupos: De alta respuesta y de baja respuesta.Se ha podido determinar la naturaleza de estos anticuerpos, tratándose

de anticuerpos de naturaleza IgG (8) concretamente IgG4 no fijadores decomplemento. Se define como unidad la cantidad de inhibidor que dejaun 50 Wo de Factor VIII residual después de incubar 4 horas con una unidadde Factor VIII (10). Clínicamente, los pacientes se comportan igual quelos demás, modificando únicamente por la limitación en el tratamiento queello representa. En efecto, el Factor VIII transfundido queda neutralizadopor la presencia del anticoagulante, anulando su efecto.

El tratamiento, hasta hace poco tiempo, consistía únicamente en untratamiento conservador y sintomático de los accidentes hemorrágicos. Ul-

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timamente y por distintos grupos de estudio se han desarrollado distintasmodalidades de tratamiento, con resultados dispares, y que pueden sinte-tizarse en tres:

1. Tratamiento con grandes dosis ae Factor VIII capaz de neutralizarel inhibidor y superarlo y ejercer así su efecto coagulante en el plazo deuna semana, antes de la respuesta inmunológica.

2. Tratamiento simultáneo de Factor VIII a dosis elevadas y trata-miento inmunosupresor, intentando anular la respuesta inmunológica.

3. Tratamiento con fracciones activadas plasmáticas que sobrepasanel Factor deficiente, actuando en la reacción de coagulación a un nivelinferior y consiguiente así la formación de fibrina.

Esta tercera modalidad de tratamiento es la que hemos puesto en prác-tica en 2 de nuestros pacientes, con resultados altamente esperanzadores.

El primer caso corresponde a un niño de 12 arios que presentaba ane-mia aguda por gingivorragia, siendo ineficaces los tratamientos locales aque fue sometido. Dos dosis fueron suficientes para detener la hemorragia.

El segundo paciente presentaba hemartrosis aguda en cadera derechaintensamente dolorosa. Requirió tres dosis para ceder la sintomatologíaclínica.

Biológicamente, en ambos casos se detectó la corrección del TYPactivado y acortamiento de r + k en el tromboelastograma. No aparecie-ron signos biológicos ni clínicos de CID, aún cuando se positivaron losPDF en uno y aparecieron discretas trombopenias en ambos.

Resum

Un estudi sobre el tractament dels accident hemorràgics de la hemofiliai de les complicacions iatrogeniques, il.lustrat amb els resultats de 70 obser-vacions pròpies.

Summary

A study on the management of the haemorrhagic accidents of haemo-philia ancl their iatrogenic complications, ilustrated by 70 personal obser-vations.

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