OBJETIVO COLESTEROL-LDL

ARGUMENTOS A FAVOR

Dr. Iñaki Lekuona Sº Cardiología HGU

Osakidetza inaki.lekuonagoya@osakidetza.net

ACC/AHA GUIDELINES 2013

JAMA 2009;302(18):1993-2000

RELACIÓN COLESTEROL RIESGO

Elemento esencial del cálculo del riesgo

Modelos animales HF no tratada

COLESTEROL Y ATEROSCLEROSIS

COLESTEROL COMPONENTE MAYOR EN PLACA DE ATEROMA

Association of risk factors with acute myocardial infarction in men and women after adjustment for age, sex, and

geographic region

Yusuf S et al Lancet 2004;364:937-52

1.-Se ha demostrado que el descenso de C-LDL se asocia a disminución de eventos coronarios 2.-Todos los estudios se han realizado con una dosis CONCRETA de estatina sin fijarse en el objetivo de C-LDL. En los estudios No se ajusta la dosis 3.-No existen estudios que valoren la eficacia de intervenciones diseñadas para alcanzar un determinado nivel de C-LDL 4.-Hay metanálisis que calculan la reducción del RCV por cada mmol de reducción del C-LDL tanto enfrentado estatinas a placebo como estatinas a dosis altas vs bajas

INTRODUCCIÓN

5.-Se ha calculado que la reducción de mortalidad por todas las causas es 9% y de morbimortalidad del 20%, independiente del riesgo basal, a través de modelizaciones matemáticas ó simulaciones

6.-Las estatinas a dosis más altas o las estatinas más potentes reducen de forma más intensa los niveles de lípidos. Sin embargo, la reducción de niveles lipídicos es una variable de resultado intermedia y la decisión sobre qué dosis de estatina utilizar debería basarse en resultados orientados al paciente, en variables clínicamente relevantes 7.-En prevención secundaria, cuando en los ensayos clínicos se han comparado estatinas a dosis altas (atorvastatina 80 mg, simvastatina 80 mg) frente a dosis bajas-moderadas (atorvastatina 10 mg, simvastatina 20 mg, pravastatina 40 mg, lovastatina 5 mg), no han demostrado reducir la mortalidad por todas las causas o la mortalidad cardiovascular, Sí han demostrado reducir ECV

INTRODUCCIÓN

8.-En el subgrupo de pacientes con SCA agudo sí se ha observado reducción de mortalidad por todas las causas, así como de mortalidad CV con el tratamiento intensivo

9.-No se conoce la duración óptima del tratamiento a dosis intensivas como para hacer una recomendación de cuándo disminuir la dosis de estatina 10.-

INTRODUCCIÓN

Guiar el tratamiento de pacientes por niveles objetivo de c-LDL llevaría a aumentar la dosis de estatinas e incluso a utilizar otros tratamientos en combinación con las estatinas en aquellos pacientes que no consigan alcanzar dichas cifras, con el posible aumento de efectos adversos producidos por estos tratamientos

CCS IAS

EAS/ESC JAS NICE NLA

ACC/AHA

GUÍAS COLESTEROL

EPIDEMIOLOGÍA, FISIOPATOLOGÍA, GENÉTICA, CULTURA MÉDICA

A FAVOR LDL OBJETIVO

EN CONTRA LDL OBJETIVO

MBE

El objetivo LDL-C es la clave Indican si respuesta apropiada estatinas Mejoran en teoría adherencia Motivan adherencia al estilo de vida Permite utilizar tratamiento combinado Indicaciones precisas y aplicables En línea con guías de Prevención, HTA, DM

Muchas indicaciones grado II y nivel C

Estatina es la clave Basadas en la evidencia Simplifica el tratamiento Favorecen discusión médico paciente Aspectos debatibles Todo basado en evidencia, epidemiología, fisiopatología, genética, cultura médica obviada Cálculo del riesgo Grupo 4º(P1ª) Individualización del tratamiento(personalizado) Discrepancias otras Sociedades Científicas

GUÍAS ACC/AHA vs ESC/EAS

ARGUMENTOS CONTRA OBJETIVOS DE LDL-C ó No HDL-C

No existen RCTs que demuestren que: Que titulando el tratamiento para alcanzar objetivos de LDL-c se reduzca el RCV No se conoce cuales son esos objetivos Se desconoce la magnitud de la reducción de riesgo en función del objetivo alcanzado Se desconoce la cifra de efectos adversos relacionada con el empleo de tratamientos combinados para alcanzar objetivos Los fármacos no estatina no han demostrado reducir los eventos CV

Pacientes > 21años sin IC (NYHA II-IV) ó ERC(diálisis). Valorar FRCV y medir LDL-c

Calcular riesgo 10 años Calcular riesgo 10 años Estatinas alta intensidad

Si el riesgo < 7.5% estatina moderada intensidad Si el riesgo ≥ 7.5% alta intensidad

Si el riesgo ≥7.5% moderada- alta intensidad

Enfermedad aterosclerótica

clínica LDL-c ≥190 mg/dL

Estatinas alta intensidad

Estatinas alta intensidad

DM 1/2, edad 40-75 años LDL-c 70-189 mg/dL

No DM 40-75 años y LDL-c 70-189 mg/dL

N Engl J Med 370;3 nejm.org january 16, 2014 Modificado de

AHA/ACC GUIDELINES

OBJETIVO LDL-COLESTEROL

Previo a IMPROVE-IT

SI

GUÍAS PREVENCIÓN ESC/EAS 2012

Nivel de Riesgo Cardiovascular Objetivo

cLDL Clase

Nivel de Evidencia

Riesgo CV Muy alto Enfermedad CV establecida

Diabetes tipo 1 y LOD Diabetes tipo 2 más FRCV y/o Lesión órgano diana Enfermedad renal crónica (FG < 30ml/min/1,73m2)

Score >10%

< 70 mg/dl o ≥ 50%

I A

Riesgo CV alto Factores simples de riesgo marcadamente elevados

como dislipemia familiar o hipertensión grave. Diabetes tipo 1 y/o Tipo 2 sin FRCV ni LOD.

Enfermedad renal crónica (FG < 60ml/min/1,73m2) Score 5-10%

< 100 mg/dl I A

Riesgo CV moderado Score 1-5%

< 115 mg/dl I A

Riesgo CV bajo Score <1%

NA

Perk J et al. Eur Heart J. 2012;1-77

Señalan objetivos de LDL-c en función del riesgo e insisten en la reducción del 50%

OBJETIVOS

Jacobson TA, et al Journal of Clinical Lipidology 2014;8:473–88

GUÍAS NLA

US age-standardized death rates attributable to

CVD, 2000 to 2010

Go A S et al. Circulation. 2014;129:e28-e292

ATPIII ATP III update

REDUCCIÓN DE MUERTE EC/CANCER/ICTUS USA 1958-2010

J Am Coll Cardiol 2004;43: 2142–6

¿C-LDL MÁS BAJO ES MEJOR Y FISIOLOGICAMENTE NORMAL?

2004

J Am Coll Cardiol 2004;43: 2142–6

Total cholesterol levels for hunter-gatherers, wild primates, and wild mammals, generally range from about 70 to 140 mg/dl(LDL 35-70)

NIVELES DE COLESTEROL EN DIFERENTES ESPECIES

Variantes Comunes de PCSK9 que se asocian a niveles bajos de C-LDL

Secuencia

Variante

Población

Frecuencia de

Heterocigotos

Reducción

media en C-

LDL

Impacto en la

incidencia de

EC

Tyr142Stop

ó Cys679Stop

Arg46Leu

Afroamericanos

2.6%

Blancos 3.2%

28%

(38 mg/dL)

15%

(20 mg/dL)

90%

reducción

50%

reducción

N Engl J Med 2014; 371:2072-2082

12 mg/dl menos C-LDL de por vida se asocia a reducción del 53% de EC

N Engl J Med 2014;371:2072-82

J Am Coll Cardiol 2012;60:2631–9

ESTUDIOS GENÉTICOS Y CON ESTATINAS

J Am Coll Cardiol 2012;60:2631

CAMBIO DEL RIESGO RELATIVO ESTIMADO A 5 AÑOS

Robinson, J Am Coll Cardiol 2005;46:1855–1862

Análisis de Meta regresión

REDUCCIÓN DE C-LDL Y RIESGO DE E.CORONARIA Y MUERTE

Kizer JR et al Am J Cardiol;2010;105:1289-1296

CTT 2012

Lancet 2012;380:581-90

RELACIÓN ENTRE LA DISMINUCIÓN DE 1 MMOL DE C-LDL Y REDUCCIÓN DE ECV MAYORES

CTT Collaborators Lancet 2005;366:1267-78

EVENTOS CV MAYORES

NIVELES DE LDL-C y EVENTOS CARDIOVASCULARES

Cleveland Clinic Journal of Medicine 2014

Relación lineal entre el descenso de LDL-c y la reducción % de ECV

J Am Coll Cardiol 2014;64:485–94

METANÁLISIS 8 ESTUDIOS ALEATORIZADOS 38.153 PACIENTES, PERFIL LIPÍDICO AL INGRESO Y AL AÑO

NIVELES DE LDL-C EN TRATADOS CON ESTATINAS Y RIESGO DE EVENTOS

J Am Coll Cardiol 2014;64:485–94

Las reducciones de LDL, colesterol no-HDL y apoB producidas por estatinas presentan una gran variabilidad interindividual.

Más del 40% no alcanzan niveles ≤ 70 mg/dL Los que alcanzan los niveles de LDL más bajos tienen menor riesgo de eventos CV

En términos de reducción del riesgo existe una clara relación entre el nivel de LDL-c alcanzado y el riesgo de eventos cardiovasculares al año que se incrementa desde : 4.4% LDL-C < 50 mg/dl (11% de la población estudiada) 10.9% LDL-C 50 and <70 mg/dl 16% LDL-C 70 and <100mg/dl 34.4% LDL-C ≥ 190 mg/dl

h t t p : / / d x . d o i . o r g / 1 0 . 1 0 1 6 / j . j a c c . 2 0 1 4 . 0 5 . 0 2 0

LDL-C CUANTO MÁS BAJO MEJOR

¿Por qué c-LDL < 70 mg/dl?

N=13.387 Treat to target N=2.976 Fire and forget

TAYSIDES MEDICINE MONITORING UNIT

Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2007; 16: 385–392

TRATAR PARA ALCANZAR UN OBJETIVO vs TRATAR Y NO CONTROLAR

HR PARA ECV ó MUERTE CV 0.41(0.35-0.48) DESPUES DE AJUSTAR POR ADHERENCIA Y

RIESGO CV BASAL

TRATAR DE ALCANZAR OBJETIVO MEJORA LOS RESULTADOS

LA ADHERENCIA A ESTATINAS MEJORA LA SUPERVIVENCIA

Shalev V et al Arch Intern Med 2009;169:260-268

N=229.189 en tratamiento con estatinas 1998-2006

OBJETIVO LDL-COLESTEROL

Después del IMPROVE-IT

SI

IMPROVE-IT NIVELES DE C-LDL

Patients stabilized post ACS ≤ 10 days: LDL-C 50–125*mg/dL (or 50–100**mg/dL if prior lipid-lowering Rx)

Standard Medical & Interventional Therapy

Ezetimibe / Simvastatin 10 / 40 mg

Simvastatin 40 mg

Follow-up Visit Day 30, every 4 months

Duration: Minimum 2 ½-year follow-up (at least 5250 events)

Primary Endpoint: CV death, MI, hospital admission for UA, coronary revascularization (≥ 30 days after randomization), or stroke

N=18,144

Uptitrated to Simva 80 mg if LDL-C > 79 (adapted per

FDA label 2011)

IMPROVE-IT Diseño

*3.2mM

**2.6mM

Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

90% power to detect ~9% difference

IMPROVE-IT: OBJETIVO PRIMARIO

OBJETIVOS INDIVIDUALES Y COMBINADOS

CTT 2010

ALCANZAR NIVELES ENTRE 50-70 mg/dl tanto con estatinas como con estatinas asociadas a Ezetimiba es seguro

Conclusiones

•IMPROVE-IT: Primer ensayo que demuestra un beneficio incremental cuando se añade un fármaco no estatínico (ezetimiba) al tratamiento con estatina:

SI: Reducción de C-LDL con tratamiento no-estatina EZETIMIBA reduce los eventos CV

SI: Incluso el C-LDL cuanto más bajo mejor C- LDL 53 vs. 70 mg/dL a 1 año

SI: Confirma el perfil de seguridad de Ezetimiba

•Reafirma la hipótesis del C-LDL, reduciendolo se previenen eventos cardiovasculares

•Los resultados podrían ser considerados para guías futuras

PLAUSIBILIDAD BIOLÓGICA EZETIMIBA

1.- Inhibe la función de la proteína que codifica el NPC1L1-like que es la proteína transportadora del colesterol a nivel intestinal 2.-Bloquea la absorción de esteroles en un 50% y reduce los niveles de C-LDL entre un 15-20% 3.-Mutaciones naturales que alteran la función NPC1L1 presentan niveles más bajos de C-LDL y reducen el riesgo de enfermedad cardiovascular de forma significativa

1.-La evidencia científica señala que la reducción absoluta del riesgo depende de tres factores a) Riesgo individual b) C-LDL basal c) Nivel de reducción del C-LDL

2.-La evidencia científica debe ser aplicada a la práctica clínica valorando estos 3 factores y tratando de alcanzar objetivos de C-LDL en función del riesgo 3.-El objetivo de C-LDL debe ser ≤ 70 mg/dl y/o al menos una reducción del 50% de los niveles de C-LDL, idealmente ambos, para la población de muy alto riesgo cardiovascular, utilizando ESTATINAS ó estatinas asociadas a EZETIMIBA siempre que sean bien toleradas y no produzcan efectos adversos 4.-Los pacientes que alcanzan niveles de C-LDL en torno a 50 mg/dl se benefician aún más del tratamiento con estatinas ó combinado con Ezetimiba 5.-La adherencia al tratamiento es un factor clave y marcar objetivos sirve a ese propósito

CONCLUSIONES