INGENIERÍA BIOLÓGICA.UNA INGENIERÍA PARA EL SIGLO XXI

Manuel Doblaré Castellano

COLECCIÓN PARANINFOPRIMA LECTIO

97

88

41

50

31

47

5

ING

ENIE

RÍA

BIO

LÓG

ICA

.UN

AIN

GEN

IER

ÍAPA

RA

ELSI

GLO

XX

I·M

anu

elD

obl

aré

Ca

stel

lan

o

ISB

N97

8-84

-150

31-4

7-5

Cubierta definitiva 2010:Cubierta Embid 2009 29/7/10 08:52 Página 1

INGENIERÍA BIOLÓGICA.UNA INGENIERÍA PARA EL SIGLO XXI.(REFLEXIÓN SOBRE LA INTERACCIÓN

ENTRE INGENIERÍA Y BIOLOGÍA)

INGENIERÍA BIOLÓGICA.UNA INGENIERÍA PARA EL SIGLO XXI.(REFLEXIÓN SOBRE LA INTERACCIÓN

ENTRE INGENIERÍA Y BIOLOGÍA)

Manuel Doblaré Castellano

Prensas Universitarias de Zaragoza

COLECCIÓN PARANINFOPRIMA LECTIO

© Manuel Doblaré Castellano© De la presente edición, Prensas Universitarias de Zaragoza

1.ª edición, 2010

Prensas Universitarias de ZaragozaEdificio de Ciencias Geológicasc/ Pedro Cerbuna, 12 • 50009 Zaragoza, EspañaTel.: 976 761 330. Fax: 976 761 063puz@unizar.es http://puz.unizar.es

Impreso en EspañaImprime: INO ReproduccionesISBN: 978-84-15031-47-5Depósito legal: Z-3333-2009

Insertar lema, dedicatoria o imagen (pedir al autor)

PREFACIO

La Ciencia nunca resuelve un problemasin crear diez nuevos.

George Bernard Shaw

Cuando a primeros de junio pasado el Sr. Rector Mag-nífico de la Universidad de Zaragoza, el profesor Dr.Manuel López Pérez, me planteó la posibilidad de redac-tar e impartir la lección inaugural del curso 2010-11, miprimera reacción fue doble: por un lado, el reconoci-miento del honor que se me hacía y que debo agradeceren este momento; y por otro, el conocido terror a nocumplir las expectativas o no llegar a tiempo.

Sin embargo, también entendí la oportunidad que seme brindaba no solo para divulgar el campo de trabajoen el que se ha centrado la mayor parte de mi actividadde investigación en los últimos doce años, sino tambiénpara intentar transmitir al claustro, estudiantes y conciu-dadanos presentes mi convicción profunda sobre el pro-tagonismo creciente de las nuevas disciplinas frontera.Con este objetivo, me apoyaré en el ejemplo de unaemergente, aunque todavía en consolidación, como es laIngeniería Biológica, no directamente identificable conlas más conocidas Bioingeniería o Biotecnología.

Comentaré, por tanto, algunos de los ámbitos en losque la Ingeniería interacciona con la Biología, con mayorénfasis, lógicamente, en aquellos con los que me encuen-tro más familiarizado. Así, en el primer capítulo hablaré

de la Ingeniería Biomédica, disciplina bastante consoli-dada en nuestro entorno inmediato, incluyendo su defi-nición, contexto y aplicaciones. Recorreré también muybrevemente algunos subcampos que forman parte de lainvestigación actual de nuestro grupo, como el compor-tamiento funcional de los tejidos biológicos, sus propie-dades físicas y principalmente mecánicas, y, finalmente,la capacidad autorregeneradora de algunos de ellos.

Seguidamente, repasaré algunas de las lecciones quela Naturaleza (o la Biología, si se quiere) da a la Cienciae Ingeniería, y que el ser humano intenta aprovecharpara la creación de productos o procesos de característi-cas peculiares. Este tipo de aplicaciones, basadas en con-ceptos biológicos, entra dentro del campo de la Biomi-mética, otra disciplina frontera entre Ingeniería yBiología donde ahora, y al contrario que en el caso ante-rior, son los conceptos, formas, estructuras y patronesbiológicos los que se utilizan en el diseño de nuevos inge-nios artificiales. Un ejemplo basado en la capacidad deautorreparación de los tejidos biológicos es el nuevo con-cepto de materiales artificiales autorreparables, de losque me limitaré a plantear los conceptos básicos para sudiseño y las vías principales disponibles para su fabrica-ción.

Finalmente, el hombre intenta no solo sustituir oaprovechar directa o indirectamente los materiales o sis-temas biológicos, sino que pretende ir mucho más allá,controlándolos, modificándolos e incluso creándolosartificialmente. Obviamente, en este caso, la interacciónentre Biología e Ingeniería es mucho más intensa y exi-gente. Por ejemplo, en fracturas óseas con complicacio-nes, grandes quemados o artrosis degenerativa, el proce-so de autorregeneración tisular es insuficiente o no se

10

produce, siendo necesario acudir a otra aproximación,todavía en sus inicios, pero con un tremendo futuro,como es la Ingeniería de Tejidos. Este parece ser el cami-no adecuado para crear órganos en el laboratorio y conello solventar los problemas más importantes en el tras-plante, como la falta de donantes y las reacciones inmu-nológicas.

El futuro se presenta con muchos más retos y oportu-nidades: nuevos materiales híbridos (biológico-sintéti-cos) y multifuncionales, órganos sintéticos y mejorados,regeneración inducida, e incluso la creación de vida arti-ficial como último objetivo. Todos ellos son caminos aexplorar cooperativamente por la Biología como provee-dora de las bases y la Ingeniería como aglutinadora de lastecnologías y a través de su particular visión del plantea-miento y resolución de problemas. Concluiré, pues,remarcando el ámbito disciplinario de otra combinaciónfructífera entre ambas, la Ingeniería Biológica, distin-guiéndola de otras y justificando su interés.

11

IINGENIERÍA BIOMÉDICA.

ALGUNAS IDEAS SOBRE EL COMPORTAMIENTODE LOS TEJIDOS BIOLÓGICOS

La Ciencia de hoy es la tecnología demañana.

Edward Teller

1. Ingeniería Biomédica. Concepto y ámbito

El enorme avance que ha experimentado la Medicinadurante la segunda mitad del siglo XX e inicios del pre-sente no habría sido posible sin la aportación concurren-te de avanzadas tecnologías que han permitido el des-arrollo de nuevas soluciones a problemas médicosseculares. De hecho, este es uno de los sectores industria-les de mayor crecimiento en la economía mundial[EUCOMED, 2000], lo que, unido al incuestionable pesoeconómico y social del sector salud (cerca de 7 millonesde españoles tienen más de 65 años y más de 3,5 millonesson discapacitados), está conduciendo a una demandacreciente de profesionales y de investigación relaciona-dos con la concepción, diseño, fabricación, evaluación,certificación, comercialización, reparación y adiestra-miento en el uso de equipos, instrumentos y tecnologíasmédicos. La Academia Nacional de Ingeniería americanaestima que, en el momento actual, existen en EstadosUnidos más de 50 000 ingenieros biomédicos, mientras

que distintos estudios predicen que la Bioingeniería seráuna de las áreas con mayor oferta de empleo en EstadosUnidos en el año 2050.

Entendida en sentido amplio, la Ingeniería Biomédi-ca o Bioingeniería aplica los principios y métodos inge-nieriles a la comprensión, definición y resolución de pro-blemas en Biología y Medicina, incorporando aspectosrelacionados con la electrónica, informática, materiales,mecánica, comunicaciones, química, etc., además de lospropios de las ciencias de la vida. En cuanto a aplicacio-nes, los resultados derivados de la Ingeniería Biomédicavan desde dispositivos simples como plataformas para cal-zado, dientes artificiales o fijaciones de fracturas, hastalas modernas maravillas, que incluyen los marcapasos,máquinas sustitutivas del corazón-pulmón, tecnologíasavanzadas y multimodales de imagen, nanosensores,órganos artificiales, implantes y prótesis avanzadas, etc.

Las raíces de la Ingeniería Biomédica se hunden enlos primeros desarrollos de la electrofisiología, que se ori-ginaron hace aproximadamente 150 años. En 1848,DuBois-Reymond publicó el texto de título Ueber die tieris-che Elektrizitat. Un contemporáneo suyo, Hermann vonHelmholtz (1821-1894), conocido como «el padre de laBioingeniería», hizo amplias contribuciones en los cam-pos de la Óptica, Acústica, Termodinámica, Electrodiná-mica, Fisiología y Medicina. En concreto, estudió lavisión, la transferencia de sonidos y el tono de voz e iden-tificó la resistencia del tejido muscular y nervioso a lacorriente eléctrica. Étienne Jules Marey (1830-1904) des-tacó por sus importantes investigaciones en el campo dela cinemática del aparato locomotor. Fue el primer cien-tífico que construyó aparatos de medida para el estudiodel movimiento humano, que desarrolló una plataforma

14

de fuerza donde se podían visualizar las fuerzas entre elpie y el suelo, y que utilizó la fotografía en el estudio delmovimiento humano.

En 1895, Wilhelm Roentgen descubrió accidental-mente lo que un tubo de rayos catódicos podía hacersobre una pieza de papel recubierta de platinocianuro debario. Roentgen supuso que el tubo debía de emitiralgún tipo de rayos penetrantes que él denominó rayos«X», por desconocidos [Cullity, 1956]. Este hecho desen-cadenó un gran interés por las propiedades de penetra-ción y destrucción de los tejidos por los rayos X, unalínea de investigación que se fue extendiendo y concre-tando en otros campos y aplicaciones y que mucho mástarde desembocó en las modernísimas tecnologías decaptación de imagen médica como la Tomografía AxialComputerizada (TAC), la Resonancia Magnética (RMN),la Difusión Tensorial (DTI) o la Tomografía por Emisiónde Positrones (PET), entre otras, eliminando virtualmen-te la necesidad de la cirugía exploratoria (figura 1).

La Ingeniería Biomédica, como combinación de laingeniería, medicina y ciencia, emergió a principios delsiglo XX. Entre la primera y segunda guerras mundiales,varios departamentos universitarios comenzaron distin-tas investigaciones en Biofísica. Uno de ellos ofrecía ade-más una cierta formación formal: el Oswalt Institute forPhysics in Medicine, fundado en 1921 en Fráncfort, y pre-cedente del actual Max Planck Institute for Biophysics. Elfundador del Instituto, Friedrich Dessauer, fue pioneroen el estudio de los efectos biológicos de la radiaciónionizante. El Oswalt Institute y la Universidad de Fránc-fort pronto establecieron conexiones formales que con-dujeron al primer programa de doctorado en Biofísicaen 1940.

15

En 1943, se fundó la Sociedad de Biofísica de Alema-nia, y cinco años más tarde, se celebró la primera confe-rencia sobre esta temática en Estados Unidos. Fue unencuentro con solo 20 presentaciones y una audienciainferior a 100 personas, mientras que en la conferenciade 1961 el número de inscritos fue superior a 3000. En1968 se funda la American Society of Biomedical Engine-ering para, literalmente, «promover el incremento delconocimiento en esta disciplina y su utilización».

Cuatro universidades: la Johns Hopkins University, laUniversity of Pennsylvania, la University of Rochester y laDrexel University, fueron las primeras que plantearonprogramas específicos para la formación en IngenieríaBiomédica. Sin embargo, casi inmediatamente, muchasotras empezaron a impartirla ante la creciente demandade profesionales y el consiguiente apoyo financiero de losNational Institutes of Health (NIH) americanos. En1982, el número de universidades en Estados Unidos conestos estudios ascendía a 171; en la actualidad, estenúmero se ha incrementado a más de 200, repartidasaproximadamente a partes iguales entre las que ofrecenúnicamente estudios de máster y de doctorado y las queimparten también los de grado.

16

FIGURA 1. Uno de los primeros aparatos de rayos Xy moderno escáner de tomografía axial computerizada

En Europa, los estudios de Ingeniería Biomédica se ini-ciaron a principios de la década de los setenta. Paulatina-mente fueron implantados en casi todos los países europeos,frecuentemente como enseñanzas que cubrían los tres ciclosuniversitarios convencionales. Actualmente, son muy pocoslos países de la OCDE que no disponen de estudios de Inge-niería Biomédica. Uno de ellos es España, donde tan solo enlos últimos años un número muy reducido de universidadesha venido ofreciendo estudios de máster y doctorado enIngeniería Biomédica: una de ellas es laUniversidad de Zara-goza. La implantación de los nuevos grados, siguiendo elesquema Bolonia, está cambiando este panorama. En estemomento están en fase de implantación o de diseño alrede-dor de diez titulaciones de grado en Ingeniería Biomédicaen España, algunas en universidades de muy poca tradición,pero que han entendido la importancia de esta disciplina enel presente industrial y sanitario español.

Un hito importante en el desarrollo internacional dela Ingeniería Biomédica tuvo lugar en el año 2000 cuan-do el presidente Clinton firmó el decreto de creación delNational Institute of Biomedical Imaging and Bioengine-ering (NIBIB) como uno más de los NIH. De acuerdocon la página web del NIBIB, su misión es «mejorar lasalud promoviendo descubrimientos fundamentales,diseños y desarrollo, así como la traslación y asesoríasobre las capacidades tecnológicas». El Instituto coordinalos programas de imagen biomédica y Bioingeniería deotras agencias e institutos NIH y facilita la transferenciade tales tecnologías a aplicaciones en el campo médico[<http://www.nibib.nih.gov/>].

En España, una iniciativa similar condujo en noviem-bre de 2006 a la creación, por parte del Ministerio de Sani-dad y Consumo, a través del Instituto de Salud Carlos III,

17

del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER)en Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina, formadoen la actualidad por 49 grupos distribuidos en toda la geo-grafía española, seleccionados por paneles internaciona-les, y cuyos ámbitos de trabajo recorren el diagnósticoavanzado y multimodal, la telemedicina e instrumentacióninteligente, la ingeniería tisular e implantología, los siste-mas de liberación de fármacos, los nanobiosensores o lacaptación mejorada de imágenes médicas, entre otros[<http://www.ciber-bbn.es>]. Esta iniciativa, de enormeimportancia, está siendo tomada como referencia enmuchos otros países europeos. La sede oficial del CIBER-BBN, desde su fundación hasta el momento presente, haestado localizada en Zaragoza. No estoy, sin embargo,completamente seguro de que hayamos aprovechado estaoportunidad para consolidar e impulsar este ámbito inves-tigador, formativo e industrial en nuestra Comunidad.

2. Comportamiento funcional de los tejidos biológicos

Una necesidad común a cualquiera de las aplicacionesde la Ingeniería Biomédica es el disponer de una buenacomprensión del comportamiento funcional de los teji-dos vivos. Estos materiales poseen cualidades muy intere-santes que afectan de forma determinante a su fisiologíay que han sido objeto de aprovechamiento e imitaciónpor los seres humanos desde los albores de la civilización.Entre las principales podemos citar la multifuncionali-dad, la capacidad de adaptación, la autorreparación y elser biodegradables y totalmente reciclables. Estas propie-dades, tan particulares y deseables, son resultado de unacompleja interacción entre su morfología, estructura ylas propiedades físicas y químicas de sus componentes.Además, en contraste con muchos materiales artificiales

18

que se fabrican por calentamiento y aumento de presión,la fabricación de materiales derivados biológicamente seproduce en condiciones ambientales, con mínimos resi-duos y contaminación [Gordon, 1976].

Cuando hablamos de tejidos biológicos, es habitualdistinguir entre tejidos duros y blandos. Los primerosincluyen materiales como el hueso, los cuernos o las con-chas de las tortugas, que tienen una función resistentemuy acusada y son materiales rígidos y razonablementeresistentes. Por el contrario, los tejidos blandos son todoslos demás, y en ellos la función resistente, aun existiendo,está compensada por otras que les exige una alta defor-mabilidad y con ello una estructura y composición dife-rentes. A continuación haremos una breve descripciónde cada uno, considerándolos inicialmente como mate-riales inertes, es decir, al margen de las células en ellospresentes responsables de su crecimiento, mantenimien-to, reparación y adaptación. Algunas de estas funcionesse tratan en la sección siguiente de forma específica.

La mayoría de los tejidos vivos, tanto duros como blan-dos, son multifásicos, coexistiendo al menos una fase sóli-da y otra fluida, estando además la primera formada, engeneral, por un compuesto de materiales orgánicos, cris-tales inorgánicos y fases amorfas. La diferencia esencialentre unos y otros es la existencia o no de la fase inorgá-nica. Este componente mineral en los tejidos duros lesproporciona la resistencia, mientras que los componen-tes orgánicos dan lugar a la ductilidad (deformabilidad).Las interfases entre la materia orgánica blanda y el rela-tivamente duro material inorgánico son de primordialimportancia en las propiedades del compuesto, por loque la naturaleza ha elaborado estrategias para asegurarsu integridad en condiciones muy exigentes.

19

La característica más llamativa de los biocompositesduros es que la matriz orgánica ocupa apenas el 5% delvolumen, pero da lugar a una mejora considerable en laspropiedades mecánicas del mineral. Por ejemplo, la con-cha de la oreja de mar (haliotis) deriva sus extraordina-rias propiedades mecánicas de una estructura organizadajerárquicamente, empezando por una gruesa capa pro-teica de entre 20 y 30 nm, formada por proteínas orgáni-cas como la quitina y la lustrina, entre otras, prosiguien-do con cristales individuales de aragonito polimorfo de20 a 30 nm, en forma de bloques de 0,5-10 micras deespesor [Meyers, 2006]. Esta mezcla de plaquitas quebra-dizas y de capas delgadas de biopolímeros elásticos inhi-be la propagación de grietas y consigue un material fuer-te y resistente. La gruesa capa externa de estas conchasestá compuesta de nácar (figura 2). Los mecanismos dedeformación y la mecánica del nácar han sido investiga-dos por Wang et ál. [Wang, 2001] y Barthelat et ál. [Bar-thelat, 2007], mientras que sus propiedades mecánicashan sido medidas por varios autores [Jackson, 1988; Sari-kaya, 1995]. Jackson et ál., por ejemplo, obtuvieron unvalor del módulo elástico de aproximadamente 70 GPa(en seco) y 60 GPa (en húmedo) y una resistencia a latracción de aproximadamente 170 MPa (en seco) y 130MPa en (húmedo). Sarikaya et ál. [Sarikaya, 1995] obtu-vieron una tenacidad a fractura de aproximadamente 8MPa.m–1/2, y una tensión de fractura de aproximadamen-te 185 MPa, que son superiores a las de muchas cerámi-cas ingenieriles. Como resultado, el nácar tiene de 500 a3000 veces mayor tenacidad que su componente inorgá-nico principal, la tiza, que constituye el 95% de su masa.

El hueso es otro ejemplo de material biológico de altorendimiento que combina materiales orgánicos blandos(colágeno, proteoglicanos y proteínas no colágenas), que

20

contribuyen a sus propiedades a tracción, con un mineral(hidroxiapatita) que le confiere la rigidez y resistencia acompresión. Como en el nácar, la estructura del hueso estáorganizada en varias escalas, con seis o siete niveles de jerar-quía [Weiner, 1998]. A nivelmolecular, filamentos de coláge-no se unen para formar una molécula de tropocolágeno.Tales moléculas están dispuestas de manera escalonada parasuperponerse y dejar espacios en cada extremo. Una secuen-cia de tales moléculas constituye una microfibrilla, que a suvez se agrupan para formar grandes fibrillas. Dentro de lasfibrillas de colágeno se incrustan los cristales mineralesnanoscópicos de hidroxiapatita [Tai, 2006]. La disposicióntridimensional de las fibrillas es un factor importante en laspropiedades de los huesos [Weiner, 1998]. Las fibrillas decolágeno alineadas forman fibras que sirven como el bloqueprincipal para la conformación de estructuras más grandes:lamelas y osteonas. Observaciones recientes han mostradouna gran variedad de mecanismos asociados a la microesca-la que contribuyen a la tenacidad del hueso. Entre ellos, laviscoplasticidad, del colágeno, la desviación de las microgrie-tas y la aparición de conexiones entre los labios de las micro-grietas [Nalla, 2005; Peterlik, 2006].

21

FIGURA 2. Esquema de capas del nácar

A nivel macroscópico, la constitución y estructura delos huesos difieren de animal a animal e incluso dentro delmismo animal de lugar a lugar con el fin de servir necesi-dades específicas. En general, su resistencia a compresiónes tan solo algo inferior a la del acero, mientras que es tresveces más ligero y diez veces más flexible. Además, laestructura del tejido óseo no es uniforme, siendo un mate-rial heterogéneo, poroso y anisótropo y con comporta-miento diferente a tracción y compresión [Cowin, 1979].De hecho, el comportamiento mecánico del hueso se rela-ciona de forma bastante directa con su porosidad, n (figu-ra 3). Esta varía en los humanos entre el 5 y el 95%, aun-que lo habitual es encontrar porosidades muy altas o muybajas. Así, se suele distinguir entre hueso esponjoso o tra-becular (n = 50-95%) y compacto o cortical (n = 5-10%). Elprimero se encuentra en huesos cuboidales y planos y enlas extremidades de huesos largos, mientras que el huesocompacto suele encontrarse en la parte externa de loshuesos, rodeando al hueso esponjoso, formando una lámi-na externa. La combinación de ambos forma una estruc-tura tipo «sándwich», muy conocida en ingeniería comouna composición altamente optimizada [Cowin, 1979].

El diferente comportamiento direccional (anisotropíamacroscópica) es también consecuencia de diferentesestructuras microscópicas que dependen del tipo de hueso.En el cortical, la anisotropía está asociada a la orientaciónde las osteonas, mientras que en el esponjoso dependeesencialmente de la orientación espacial de las trabéculas(figura 3). Con objeto de cuantificar la anisotropía del teji-do esponjoso, Cowin [Cowin, 1979] introdujo el conceptode «tensor tisular» o «tensor de estructura», definiéndolocomo un tensor de segundo orden, definido positivo, cuyosejes principales son coincidentes con las direcciones princi-pales de las trabéculas y cuyos autovalores son proporciona-

22

les a la cantidad de masa de la estructura trabecular asocia-da a cada dirección principal. Muchos autores [Odgaard,1997] hanmedido dicho tensor utilizando diferentes técni-cas, y han concluido que todas ellas caracterizan bien laestructura anisótropa del tejido óseo trabecular.

Utilizando este concepto de «tensor de estructura» ymediante una caracterización de su distribución espacialy el uso de un criterio de fractura anisótropa, fuimoscapaces de predecir distintos mecanismos y cargas defractura ante diferentes condiciones [Gómez-Benito,2005a]. En concreto, se analizaron diversos tipos de frac-turas de cadera debidas a la contracción del glúteo, pre-diciendo con éxito diferentes localizaciones de dichasfracturas, subtrocantéreas e intertrocantéreas (figura 4).

Más interesante, pero también más complejo, es elcomportamiento de los tejidos denominados blandos.Para este tipo de materiales, el módulo elástico es delorden de las tensiones a las que se ven sometidos, es decir,se alcanzan deformaciones del orden del 100%. Algunoscasos típicos corresponden a las arterias y venas, cartílagos,ligamentos, tendones, músculos o piel. En general, sonmateriales compuestos formados por una matriz orgánicamuy flexible reforzada por fibras de colágeno y elastina. Laorganización, por ejemplo, de los tendones presenta unaestructura jerárquica tal como se muestra en la figura 5[Fung, 1993], mientras que en venas y arterias son dos lasfamilias de fibras existentes orientadas de forma helicoidaly girando en ángulos opuestos con el fin de aportar rigidezcircunferencial para soportar la presión interna [Holzap-fel, 2000]. Otra de las características típicas de los tejidosbiológicos blandos es su distribución por capas. Este fenó-meno se puede observar en los cartílagos, la piel, la córneay de forma especialmente clara en los vasos sanguíneos.

23

Su comportamiento depende de nuevo de su compo-sición y estructura, especialmente del porcentaje defibras, sus características, direccionalidad y tipo de agru-pamiento. Así, los tejidos especializados en la resistenciaa tracción (i. e., los ligamentos) son ricos en fibras, y suorientación coincide esencialmente con la dirección delesfuerzo al que están sometidos, mientras que los queabsorben elásticamente las fuerzas de compresión (i. e.,los cartílagos) son ricos en proteoglicanos y con las fibrasdistribuidas en varias direcciones. La mayoría de ellos

24

FIGURA 3. Estructura porosa, heterogénea y anisótropa del hueso trabecular

FIGURA 4. (a) Factor de riesgo de fractura; (b) Radiografía de una fractura

están sometidos a grandes deformaciones y son fuerte-mente anisótropos, además de prácticamente incompre-sibles en un amplio rango de deformaciones.

Los tejidos hidratados, como el cartílago (articular,meniscos, discos intervertebrales, etc.), tienen, por elcontrario, un comportamiento altamente compresibleante cargas lentas, debido a la evacuación del fluido inte-rior. El objeto principal de este comportamiento es el deproporcionar a las articulaciones sinoviales unas óptimascondiciones de lubricación, fricción, desgaste, absorciónde impactos y distribución de la carga [Pérez del Palo-mar, 2006]. También hay que tener en cuenta el compor-tamiento viscoelástico, inducido por la fricción internaentre las fibras y entre estas, la matriz y el fluido, que dalugar a dependencias de la velocidad de deformación, loque es singularmente importante en situaciones de cargacíclica y cuando se trata de mantener una determinadatensión a largo plazo, como sucede en las plastias de sus-titución ligamentosa [Peña, 2007].

25

FIGURA 5. Esquema de la estructura jerárquica de los tendones

Un tejido blando muy especial es la seda de araña. Esesta una estructura construida a partir de una fibra uni-dimensional muy fuerte, continua, insoluble en agua ymuy resistente a la lluvia, el viento y la luz del sol [Bar-Cohen, 2006]. La seda tejida por las arañas tiene un diá-metro de alrededor de la micra y es tres veces más resis-tente que el acero para el mismo espesor; puedealargarse hasta dos veces su longitud inicial y es tan lige-ra que el tejido necesario para dar la vuelta al mundopesaría 320 gramos. Estas características pueden encon-trarse individualmente en algunos otros materiales; loabsolutamente excepcional es encontrar todas ellas enuno solo. Como en el resto de materiales biológicos, lasuperioridad de la seda de araña se encuentra en su com-posición química y microestructura. El material base esla queratina, una proteína básica en la composición delpelo, las plumas, uñas y piel, formada por cadenas heli-coidales de aminoácidos unidas de forma cruzada y limi-tadas por enlaces ligeros de hidrógeno que le otorgan laelasticidad. En el conducto por el que pasa la seda antesde salir del cuerpo del animal, células especializadas eli-minan agua de la proteína líquida; los átomos de hidró-geno del agua se bombean a otra parte del conducto,donde crean un baño ácido. Cuando las proteínas de laseda entran en contacto con este ácido se pliegan y for-man puentes, endureciéndola y dando lugar a un mate-rial mucho más resistente y elástico que el kevlar, uno delos materiales más flexibles y resistentes fabricados por elhombre. De hecho, si el plegado de las proteínas sepudiese conseguir sin defectos en la misma forma que lohace la araña, se podrían producir industrialmente tren-zados basados en seda con propiedades desconocidasentre los materiales artificiales. Hay que tener en cuenta,sin embargo, que la seda de araña es muy inestable: se

26

degrada muy rápidamente, y, por tanto, no es factible suuso industrial para productos duraderos, al menos sinmodificaciones en su composición o estructura.

Por supuesto, existen otros muchos tejidos blandos,cada uno con sus características y funciones, existiendoen todos los casos una maravillosa identificación entreforma, composición y función que ha sido destacada pormuchos autores [Carter, 2001] y que, de nuevo, maravillaal hombre como ejemplo de la evolución natural.

3. Autorreparación de tejidos vivos

Además del comportamiento «pasivo» anteriormentedescrito, los tejidos biológicos son materiales vivos quecrecen, evolucionan y se autorreparan hasta un ciertopunto a lo largo de su vida, modificando su estructura, enun proceso de adaptación al entorno específico en el quedesarrollan su función, y que responde genéricamente alnombre de adaptación funcional o remodelación tisular. Esteproceso a largo plazo sirve también, en muchos casos,para la reparación de las microfisuras que se pueden pro-ducir durante su función. De hecho, aunque el crecimien-to y el cambio de forma se producen esencialmente en lainfancia, y la macrorreparación se activa de forma transi-toria tras una fractura o lesión interna, la adaptación ymicrorreparación tisular se producen, por el contrario, alo largo de toda la vida [Carter, 1987].

El daño en tejidos biológicos, ya sea parcial o total, esmuy común. Puede deberse a una sobrecarga por encimade la resistencia del tejido en cuestión, o bien a cargacíclica que produce la acumulación gradual de daño,que, eventualmente, puede llevar en algunos casos a unafractura catastrófica (fracturas por tensión o fatiga en el

27

tejido óseo o muscular, por ejemplo) (figura 6a). Estetipo de fracturas se producen cuando el daño no se repa-ra con la rapidez suficiente en el proceso habitual deremodelación [Doblaré, 2005].

Una fractura macroscópica activa procesos de repara-ción (cicatrización, consolidación ósea, etc.) (figura 6b).Este tipo de fracturas tiene una gran incidencia dentrodel ámbito sanitario. Así, un mejor entendimiento de lainfluencia del entorno mecánico en el proceso de con-solidación ósea permitiría reducir el periodo de rehabi-litación y el diseño de protocolos paciente-específicos,con el consecuente interés económico y social [Gómez-Benito, 2005b].

Otro problema que afecta a millones de personas es laartrosis, que, inducida por la acumulación de daño en elcartílago articular, deriva en ocasiones en la aparición dedefectos condrales (figura 7). La regeneración naturaldel cartílago es muy pobre, siendo, pues, de gran impor-tancia el conseguir un mejor entendimiento del ambien-te mecanobiológico en el que esta se desarrolla con obje-to de mejorar los protocolos de tratamiento y terapiasactuales, como la microfractura ósea o la mosaicoplastia,

28

FIGURA 6. Fracturas en tejido óseo. (a) Microfisura con ligamento;(b) Fractura catastrófica

o bien promover y optimizar otras nuevas, como la Inge-niería Tisular [Hunziker, 2002].

Finalmente, la cicatrización de heridas es un comple-jo proceso fisiológico con muchas complicaciones asocia-das, y que, en condiciones graves, hace sufrir a los pacien-tes y puede llegar a movilidad limitada o nula, y a unapobre calidad de vida (figura 8). En tales condiciones, lospacientes necesitan intervención quirúrgica (en algunoscasos, repetida) y seguir un régimen de cuidado perma-nente de las heridas que incluye distintos tratamientos yvisitas periódicas al hospital [Clark, 1996].

29

FIGURA 7. Artrosis en las articulaciones de la mano

FIGURA 8. Heridas en pie diabético

Las células son los agentes principales de todos estosprocesos de autorreparación en los que se modifican laspropiedades y estructura de los tejidos, así como del cre-cimiento de los mismos. Las poblaciones celulares actúande forma coordinada en procesos como la proliferación,diferenciación, migración, apoptosis (muerte programa-da) y producción de matriz extracelular, entre otros.Estos procesos están controlados, además de por la cargagenética, por complejos fenómenos de interacción célu-la-célula y célula-matriz, así como por otros factoresexpresados por el citoplasma y núcleo celulares en res-puesta a demandas específicas del entorno que incluyenno solo la deformación mecánica, sino otros estímulos,eléctricos y electromagnéticos, además de la dependen-cia de la edad, modulación hormonal, condiciones pato-lógicas y efectos de la dieta (epigenética).

En nuestro grupo nos hemos centrado en los últimosaños en entender el papel de las deformaciones mecáni-cas en la respuesta biológica, con énfasis especial en elcrecimiento, degeneración, adaptación, regeneración yreparación tisular. De hecho, las deformaciones mecáni-cas son esenciales en muchos de estos procesos y son par-cialmente responsables de la evolución natural. En granparte, somos como somos por vivir en un planeta con unagravedad como la de la Tierra. Además, la mecánicainfluye en la biología en todas las escalas: la molecular(mecánica del ADN, plegamiento de proteínas), la celu-lar (de la que hablaremos seguidamente) y, obviamente,la tisular y orgánica, que trataremos después con másdetalle.

Las células son capaces de «sentir» la deformaciónmecánica local inducida por las cargas externas y por lasmicrofisuras, y de responder de forma adecuada median-

30

te la expresión de proteínas específicas, moviéndose,adhiriéndose a la matriz circundante, y también dividién-dose o diferenciando a otros tipos celulares [Wells,2008]. Para ello es necesario un mecanismo completo demecanotransducción, que incluye [Bershadsky, 2006]:

— El sistema de mecanorrecepción, que identifica el olos mecanismos que transmiten la información aso-ciada al nivel de deformación a la célula receptora.

— El sistema de mecanotransducción, que describe elproceso de transformación de la señal mecánica aotra señal intracelular capaz de ser transmitida yentendida por otras células efectoras que realizaránalguna otra actividad asociada.

— El sistema de comunicación, que permite transmitirla señal de las células receptoras a las efectoras (quepueden coincidir).

La mecanodetección se basa en la conexión existenteentre el citoesqueleto y la matriz extracelular a través deintegrinas. El citoesqueleto está conectado a una placasubmembránica compuesta por un complejo multipro-teico con más de 50 proteínas, el cual, a su vez, se conec-ta a la matriz extracelular a través de integrinas específi-cas. Las moléculas, a las que usualmente se anclan en lamatriz extracelular, son las fibrillas de colágeno, la lami-nina y la fibronectina, mientras que en el interior se for-man ensamblados multiproteicos compuestos por molé-culas señalizadoras que transfieren la energía mecánicaalmacenada en la matriz extracelular al citoesqueleto. Decualquier forma, la relación exacta entre canales iónicos,integrinas, factores de crecimiento y hormonas todavíano es conocida de forma completa [Zamir, 2001].

Las células se comunican por las gap juctions medianteliberación de iones a través de canales iónicos y median-

31

te transmisión directa de fuerzas en las denominadas tightjunctions. También es posible la utilización de canales deflujo para difundir las sustancias químicas señalizadoras.Tal parece ser el caso del tejido óseo, donde la red decanalículos que une las lagunas donde se encuentran lascélulas receptoras (los osteocitos) y estos con las prime-ras efectoras (osteoblastos y células de borde) se utilizapara esta función (figura 9) [Cullinane, 2002].

En la actualidad, se está haciendo un relevante esfuer-zo multidisciplinar entre biólogos, médicos e ingenierospara establecer modelos mecanobiológicos fiables y útilesen la práctica clínica. Estos permitirán conseguir un mejorentendimiento de los patrones de comportamiento de lostejidos vivos, de la influencia de patologías determinadas ydel efecto de fármacos sobre un proceso celular concreto,y con ello plantear protocolos de experimentación deforma más dirigida y menos costosa. Los problemas másgraves en estos casos, en lo que a modelado y resolución serefiere, son la existencia demúltiples problemas acoplados

32

FIGURA 9. Osteocitos y sistema de comunicación en el tejido óseo

con muy distintas constantes de tiempo, la fuerte relaciónmicro-meso-macro, con varias escalas espaciales a correla-cionar y, finalmente, la poca información disponible paravalidar los modelos desarrollados, junto con la fuerte varia-bilidad de los parámetros implicados.

Por todo ello, la mayoría de las aproximaciones que sehan realizado hasta el momento han sido muy fenome-nológicas y basadas preferentemente en el establecimien-to de reglas directas de conexión entre el estímulo exter-no (relacionado con la deformación mecánica) y elresultado final (producción de tejido esencialmente)[Garikipati, 2004]. En nuestro grupo nos centramos ini-cialmente en diferentes aplicaciones (remodelaciónósea, consolidación ósea, etc.) para desembocar, por fin,en un marco general de formulación de procesos meca-nobiológicos [Doblaré, 2005]. En él se incluyen efectostales como la mecánica, el crecimiento y producción tisu-lar o el daño, y todo esto acoplado con los procesos celu-lares básicos de proliferación, diferenciación, migración,muerte y producción de matriz. Todo ello, para variaspoblaciones celulares y en el contexto de la teoría demedios continuos multifásicos y multicompuestos.

A continuación describiré de forma escueta algunosde los campos donde más hemos trabajado y que puedenservir como prototipos de los procesos de autorrepara-ción tisular.

Como hemos señalado antes, el hueso, además de serun material rígido y tenaz, se regenera continuamente,adapta su estructura al entorno local en el que seencuentra y puede autorrepararse tras una fractura trau-mática. El proceso de generación del nuevo hueso y eli-minación del antiguo es continuo, de tal forma que enun individuo sano entre el 15 y el 25% del esqueleto se

33

regenera cada año [Huiskes, 2000]. Esto es posible por laexistencia de células especializadas que cumplen variasfunciones. Así, las deformaciones mecánicas son detecta-das en el hueso por los osteocitos, células óseas que seencuentran embebidas en el interior del tejido en lasdenominadas «lagunas óseas». Los osteocitos actúancomo sensores de deformación [Huiskes, 2000], liberan-do distintas sustancias bioquímicas que permiten reclutarotro tipo de células denominadas osteoclastos, que estánespecializadas en disolver el hueso (mineral y colágeno),dejando cavidades en la superficie o interior del mate-rial. A continuación, los osteoclastos reclutan a un tercergrupo celular, los osteoblastos. Estos producen colágeno,que posteriormente será mineralizado en un procesolento de biomineralización que dura varios años, dandolugar finalmente al hueso neoformado (figura 10). Todaslas células del hueso, a excepción de los osteoclastos,están interconectadas a través de las ramificaciones de lososteocitos formando una red celular conectada (CNN)(figura 8). Esta red aporta una ruta para el paso rápidode iones y de moléculas mensajeras [Cowin, 2000].

La remodelación ósea es, pues, consecuencia de unproceso simultáneo de formación y reabsorción tisular,de forma que la masa ósea local se mantiene en una situa-ción de equilibrio dentro de un rango de deformación,variable para cada hueso, edad y función. Fuera de esterango, deformaciones menores se traducen en una pér-dida de masa, mientras que mayores deformacionesinducen un aumento. A modo de ejemplo, en los viajesespaciales prolongados, se produce una pérdida de masaconsiderable, de hasta un 7% de la total del esqueleto[Collet, 1997], habiéndose demostrado que esta reduc-ción puede prevenirse mediante estímulos de alta fre-cuencia y corta duración [Goodship, 1998].

34

Aunque se han propuesto muchos estímulos mecáni-cos diferentes [Brown, 1990], parece que existe una claracorrelación entre la velocidad de deformación y la hiper-trofia del hueso [O’Connor, 1982]. De hecho, las cargasintermitentes son más efectivas que las estáticas. Otrosautores sostienen que el daño en la matriz ósea puedeafectar a la capacidad del osteocito de detectar la defor-mación, habiéndose comprobado que las microgrietasinternas están asociadas con zonas de reabsorción ósea,que es el primer paso en el proceso de remodelación[Verbogt, 2000].

Ambos efectos están de acuerdo con el hecho, defen-dido por varios autores, de que el principal agente quecontrola los mecanismos celulares es el movimiento delfluido inducido por la deformación. Se ha sugerido queun flujo relativamente pequeño puede estimular a lososteocitos transmitiendo tensiones sobre sus ramificacio-nes. Además, mediante la acción del fluido, las deforma-

35

FIGURA 10. Esquema del proceso de remodelación ósea

ciones en el tejido se amplifican hasta alcanzar valores alos que sí se ha demostrado responden los osteocitos[You, 2001]. El movimiento del fluido intersticial a travésde canalículos y lagunas no solo cumple, por tanto, lasfunciones de transporte de los nutrientes y evacuación dedesechos, sino que ejerce sobre las ramificaciones celula-res una fuerza lo bastante grande como para ser detecta-da por los osteocitos, que reaccionan generando poten-ciales eléctricos y señales bioquímicas. Así, se hademostrado que son capaces de traducir con rapidez ladeformación mecánica en prostaglandina y óxido nitroso[Klein-Nulend, 1995].

El modelado matemático de todos estos efectos escomplejo. No es extraño, pues, que los modelos se hayanido complicando a lo largo de la historia, incorporandoprogresivamente los efectos antes enunciados. Así, la pri-mera expresión que trató de relacionar la estructura par-ticular del tejido óseo, y a partir de ella sus propiedadesmecánicas, con el estado tensional al que se encuentrasometido suele atribuirse a Julius Wolff (1834-1910),quien estableció lo que se conoce en la literatura como«ley de Wolff» [Wolff, 1884]. Esta aseguraba que la carac-terística estructura del tejido óseo trabecular está regula-da por las trayectorias de las tensiones principales a lasque se encuentra sometido. Basándose en el hecho deque las direcciones principales de tensión son perpendi-culares, Wolff pensaba que las trayectorias del alinea-miento óseo trabecular debían intersectar de forma per-pendicular, formando una red ortogonal. Por eso criticólos dibujos del anatomista suizo von Meyer (figura 11),en los cuales las trabéculas no intersectaban en ángulosrectos (figura 11). Hoy día se sabe que no es la estructu-ra trabecular, sino su promedio homogeneizado, el quesigue aproximadamente la ley de Wolff [Cowin, 2001].

36

La mayoría de los modelos que se han propuesto ysiguen proponiéndose para reproducir este proceso deadaptación son fenomenológicos y se basan en la idea deque el hueso necesita un cierto nivel de estímulo mecáni-co para mantener sus características, por lo que intentaautorregularse para mantener dicho nivel, lo que se cono-ce como proceso homeostático (véase [Doblaré, 2004] parauna revisión). En la actualidad están comenzando a apa-recer algunos modelos que, por el contrario, incorporanlos principales procesos biológicos e incluso bioquímicosademás de los mecánicos (véase [Doblaré, 2005] para unarevisión del tema). En la figura 12 se muestra la distribu-ción de densidad ósea obtenida con este modelo despuésde 1000 días para el fémur sano y tras implantación deuna prótesis Exeter [García-Aznar, 2005]. Se observa unaclara pérdida de masa ósea en la zona proximal internadel córtex. Además, la cantidad de hueso reabsorbida vadecreciendo de la zona proximal a la distal. La cantidad ylocalización de la reabsorción ósea están en muy buenacorrespondencia con los resultados experimentales obser-vados y mostrados en la figura 12c [Maloney, 2002].

37

FIGURA 11. (a) Retrato de Julius Wolff;(b) Trayectorias de las trabéculas según von Meyer

La consolidación de fracturas óseas es la respuestabiológica ante una lesión traumática con el fin de resti-tuir la forma original del hueso fracturado. Después dela fractura se activa un complejo proceso celular consis-tente en inflamación, crecimiento, diferenciación tisu-lar, osificación y remodelación. Inicialmente, en los pri-meros días, el proceso inflamatorio comienza a eliminarel tejido dañado circundante y a configurar un hemato-ma. Al mismo tiempo, los fibroblastos proliferan y loscapilares empiezan a invadir el área dañada, formandoun tejido denominado de granulación en respuesta a lascitoquinas liberadas por el tejido dañado. El papel deeste nuevo tejido es muy importante porque permite lainvasión de las células mesenquimales al lugar de lafractura y constituye un primer esqueleto sobre el quese configurará la producción del nuevo tejido regenera-do. Si la estabilidad mecánica es adecuada, las célulasmadre mesenquimales comienzan a diferenciar a osteo-blastos en zonas alejadas del foco de fractura, formán-dose hueso intramembranoso. A continuación, se pro-duce la diferenciación en hueso y cartílago en

38

FIGURA 12. Distribución de densidades tras implantación de una prótesis Exeter

diferentes partes del callo óseo, como consecuencia dela diferenciación de las células mesenquimales en oste-oblastos y condrocitos. Al mismo tiempo, el frente deosificación intramembranosa avanza hacia el centro delcallo. Posteriormente, la osificación endocondralcomienza con la calcificación del cartílago y su poste-rior sustitución por hueso, hasta conseguir la consolida-ción completa. Más tarde aún, se reabsorbe el calloexterno, y el hueso intramembranoso en el foco de frac-tura se remodela en hueso cortical más organizado[Einhorn, 1998].

Todo este proceso depende muy directamente delmovimiento relativo de los fragmentos óseos, así como dela distribución de deformaciones en las proximidades delfoco de fractura. De hecho, en ausencia de movimientoo cuando este es muy pequeño se produce únicamente laosificación intramembranosa sin paso intermedio porcartílago, mientras que, por el contrario, si el movimien-to interfragmentario, como consecuencia de una estabi-lización incorrecta, es muy grande, se puede producirdaño en el tejido de granulación alterándose el procesonormal de regeneración y desembocando en una no-unión [Claes, 1997].

De nuevo se han desarrollado muchos modelos com-putacionales durante los últimos años para simular laconsolidación de fracturas óseas [Carter, 1988; Claes,1999; Kuiper, 1997; Ament, 2000; Prendergast, 1997; Bai-lón-Plaza, 2001; entre otros varios]. Más recientemente,en Gómez-Benito y colaboradores [Gómez-Benito, 2005]desarrollamos un modelo matemático continuo quesimula el proceso de regeneración de fracturas y el cre-cimiento del callo, así como la síntesis, degradación,daño, calcificación y remodelación de la matriz extrace-

39

lular con el tiempo. Para resolver el conjunto de ecua-ciones que definen matemáticamente el proceso se utili-zó el Método de los Elementos Finitos. Para estudiar lainfluencia del tamaño de la separación entre fragmentosde la fractura sobre la rigidez y tamaño del callo óseo sesimularon separaciones distintas (1 mm, 2 mm y 6 mm).Los resultados se compararon con un experimento enovejas realizado por Claes y colaboradores [Claes, 1997].En las figuras siguientes (figuras 13 a 15) se observa latendencia en la evolución de la concentración de los dis-tintos tipos de células. Cuatro semanas después de lafractura podemos ver (figura 13) como, en la separaciónde 1 mm, el frente de osificación avanza desde el perios-teo hacia el callo, estando este ocupado principalmentepor células de cartílago (condrocitos), mientras queunos pocos fibroblastos se sitúan entre el callo y el focode fractura. En la figura 14 podemos observar como latendencia para la separación de 2 mm es la misma, peroen este caso se forma un callo de mayor tamaño y elavance del frente de osificación es más lento. Sin embar-go, cuando se examina la evolución en la separación de6 mm (figura 15), se observa que es distinta a los casosanteriores; el frente de osificación avanza desde elperiosteo, pero el callo está ocupado por fibroblastosque generan un tejido fibroso de baja calidad. Ochosemanas después de la fractura, las separaciones de 1mm y 2 mm (figuras 13 y 14) han consolidado formandoel puente óseo entre los fragmentos fracturados. Por elcontrario, en la de 6 mm el callo de fractura continúaocupado por tejido fibroso (figura 15), por lo que eneste caso se predice una no-unión o pseudoartosis, comode hecho ocurrió en los experimentos de Claes y colabo-radores [Claes, 1997].

40

41

FIGURA 13. Evolución de la concentración de (a) células de cartílago, (b) fibroblastos, (c)células óseas para una separación de fractura de 1 mm; 4 semanas (1) y 8 semanas (2)después de la fractura.

1

2

(a) (b) (c)

1

2

(a) (b) (c)FIGURA 14. Evolución de la concentración de (a) células de cartílago, (b) fibroblastos, (c) célu-las óseas para la separación de 2 mm; 4 semanas (1) y 8 semanas (2) después de la fractura.

1

2

(a) (b) (c)

FIGURA 15. Evolución de la concentración de (a) células de cartílago, (b) fibroblastos, (c) célu-las óseas para la separación de 6 mm; 4 semanas (1) y 8 semanas (2) después de la fractura.

Finalmente, la cicatrización de heridas cutáneas es unproceso que se produce mediante la combinación devarios mecanismos químicos y mecánicos que interactú-an entre sí (figura 16).

En este proceso pueden distinguirse distintas fasesque se solapan parcialmente entre sí: la inflamación, lafase proliferativa y, por último, la remodelación [Murray,2003] (figura 16). La fase inflamatoria comienza inme-diatamente después de la lesión y progresa durante unospocos días. En esta fase, el sangrado y la posible entradade materia infecciosa se paran mediante la coagulación.Posteriormente se produce el comienzo de la liberaciónde distintos factores de crecimiento, y los fagocitos sonatraídos para limpiar la herida de contaminantes. La fasede proliferación se extiende durante varias semanas des-pués de la lesión e incluye el proceso de angiogénesis(reparación de la red vascular), la reepitelialización (cie-rre de la herida por mitosis y migración de células epite-liales a la zona de la herida), la síntesis de matriz extrace-lular (el tejido que da soporte estructural a las células) yla contracción de la herida (reducción del área de laherida mediante la tracción ejercida por las células).Finalmente, la fase de remodelación dura varios meses yconsiste en el reemplazo, tanto como sea posible, de lamatriz extracelular formada por el tejido de cicatrizaciónpor nuevo tejido original, es decir, sin daño, y la elimina-ción de las células cicatrizantes por apoptosis.

La transición entre los diferentes eventos y fases quese suceden hasta la reparación exitosa de una herida estáregulada por la interacción con el entorno físico en queesta se produce, y en particular, de forma importante,por el comportamiento de los tejidos subyacentes (inclu-yendo su remodelación a largo plazo). Por supuesto, tam-

42

43

FIGURA 16. Proceso de cicatrización de una herida

FIGURA 17. Fases de la cicatrización de heridas

bién por los procesos celulares implicados, que incluyenla proliferación, apoptosis, migración, diferenciación,contracción celular y producción de tejido, y, finalmente,por las sustancias químicas participantes en forma de fac-tores de crecimiento como el derivado de las plaquetas(PDGF) y el factor de crecimiento de transformacióntipo β (TGF-β) principalmente. Una reparación de heri-das no exitosa suele ocurrir como consecuencia de unentorno agresivo que incluya, por ejemplo, fuertes pre-siones sobre la misma, junto con condiciones deficienteso patológicas del paciente (por ejemplo, diabetes o isque-mia). Todos estos efectos e interacciones deben tenerseen cuenta para entender este proceso de reparación conobjeto de controlarlo, modelarlo o imitarlo.

Desde el punto de vista del modelado, el cierre deheridas ha sido estudiado por varios autores [Adam,1999; Arnold, 1999; Vermolen, 2006; Sherrat, 1992; entreotros]. La angiogénesis ha sido modelada [Maggelakis,2004; Gaffney, 2002], así como la contracción de las heri-das [Murray, 2003; Olsen, 1995]. Un artículo muy recien-te en nuestro grupo [Javierre, 2009] considera los tressubprocesos principales aludidos, salvo la angiogénesis, einvestiga a través de simulación numérica el papel espe-cífico de cada uno de ellos en el proceso global de repa-ración (figura 18).

44

45

FIGURA18

.Res

ulta

dosde

lmod

elad

ode

laev

oluc

ión

delp

roce

sode

cica

trizac

ión

dehe

rida

s

IIBIOMIMÉTICA. ALGUNAS LECCIONES

DEL DISEÑO BIOLÓGICOA LA CIENCIA Y LA INGENIERÍA

Nada tiene tanto poder para abrirnuestra mente como la habilidad parainvestigar sistemáticamente todo lo queproviene de la observación de la vida.

Marco Aurelio

1. Biomimética. Concepto y ejemplos

Las características de los tejidos biológicos anterior-mente citadas y los mecanismos de autorreparación men-cionados son ejemplos resultantes de la evolución que seha venido produciendo durante los 3,8 millones de añosen los que se estima apareció la vida en la Tierra. En estetiempo la naturaleza ha aprendido lo que funciona, asícomo a utilizar los mínimos recursos para lograr el máxi-mo rendimiento [Gordon, 1976]. Los modelos que falla-ron en la competencia por la supervivencia son hoy díafósiles, mientras que aquellos que han sobrevivido son lashistorias de éxito [Benyus, 1997].

Los seres humanos han estado siempre fascinados porlas maravillas que la naturaleza ofrece y, primero, hanaprovechado, luego intentado imitar y finalmente tratadode recrear muchos de estos diseños [Vincent, 2006; Bhus-han, 2009; Meyers, 2008]. Por ejemplo, los chinos intenta-

ron hacer seda artificial hace más de 3000 años, mientrasque Leonardo da Vinci (1452-1519) fue un observadoragudo de la anatomía y el vuelo de las aves, y dejó nume-rosas notas sobre sus observaciones, así como esbozos dediversas «máquinas voladoras», aunque nunca tuvo éxitoen la creación de una (figura 19) [Romei, 2008].

A través de la evolución, la naturaleza ha experimen-tado con los principios de la física química, mecánica,ciencia de materiales, sensores y muchos otros camposque hoy reconocemos como disciplinas de la Ciencia o laIngeniería. La naturaleza se ha enfrentado durante estelargo periodo de tiempo con los retos inherentes a cadauna de las soluciones probadas y las ha ido abandonandoo mejorando hasta conseguir las más eficientes. Sinembargo, estas últimas no son necesariamente óptimasen cuanto a su desempeño técnico. De hecho, el objetivoesencial de todas ellas ha sido el sobrevivir lo suficientepara reproducirse manteniendo la especie. Por tanto,muchos especialistas arguyen que es mucho más difícil (ymuchas veces ineficiente) tratar de imitar de forma exac-

48

FIGURA 19. Ejemplo de máquina voladora de Leonardo da Vinci

ta a un ser viviente con propósitos ingenieriles que enten-der las ideas y principios subyacentes en su diseño y adap-tarlos [Vincent, 2006]. La copia ciega de la naturaleza noes siempre aconsejable: en muchas ocasiones, es mejoradaptarla y utilizarla como inspiración para conseguircapacidades útiles para el ser humano. Cuanto más lejosnos encontremos de la aplicación exacta, más poderososserán los conceptos desarrollados y mayores serán lasprobabilidades de transferencia a otros campos.

El término Biomimética proviene de las palabras grie-gas bíos, que significa ‘vida’, y mímesis, que significa ‘imi-tación’. Otto H. Schmitt, un matemático, fue quienintrodujo por primera vez esta palabra en un contextocientífico, en un encuentro en Dayton (Ohio), en1963. Más tarde, Schmitt la utilizó en el título de unfamoso artículo [Schmitt 1969], mientras que la apari-ción del término en el diccionario Webster se produjoen 1974, acompañado por la definición siguiente: «Elestudio de la formación, estructura o función de lassustancias y materiales producidos biológicamente(como las enzimas o la seda) y los mecanismos y proce-sos biológicos (como la síntesis de proteínas o la foto-síntesis) con el propósito de sintetizar productos simi-lares mediante mecanismos artificiales que imitan a losnaturales».

Algunas de las capacidades de los organismos vivosson todavía un misterio, pero, una vez descifradas, podrí-an tener un potencial increíble. Por ejemplo, podríamospensar en las aplicaciones médicas de la capacidad de lososos para invernar durante meses sin comer ni orinar ola habilidad del lagarto o la salamandra para perder lacola en caso de peligro y regenerarla sin ninguna cicatriz.Aunque la aplicación de estas propiedades está todavía

49

lejos de nuestras posibilidades, hay otras muchas cuyaconsecución está mucho más cerca. Veamos a continua-ción algunas de ellas.

— Los seres vivos están equipados con un sistema senso-rial en muchos casos extremadamente sensible[Hughes, 1999]. Por ejemplo, los animales y los sereshumanos detectan sonidos mediante la identifica-ción de los diferentes dominios de frecuencia. Paraello utilizan una membrana que separa los sonidossegún su frecuencia. Posteriormente, las células sen-soriales transforman la vibración de la membrana enun código neuronal [Moller, 2006]. En la actualidad,basándose en este esquema, se están desarrollandovarios tipos de nanoestructuras para detectar fre-cuencias y con ello conseguir un tratamiento delsonido mucho más preciso [Bar-Cohen, 2006]. Tam-bién, una adaptación del sistema de ecolocalizaciónde los murciélagos en la oscuridad ha conducido aun bastón para discapacitados visuales. Finalmente,Baller et ál. [Baller, 2000] utilizaron una matriz deménsulas de silicio para microscopía de fuerza atómi-ca con objeto de conseguir la detección de vapores.Cada una de las ménsulas fue recubierta con unacapa de un sensor específico capaz de transducir unproceso físico o una reacción química en una res-puesta nanomecánica. El patrón de respuesta deocho de estas ménsulas se examinó mediante un aná-lisis de componentes principales y técnicas de redesneuronales artificiales, lo que permitió la aplicación,al menos inicial, del dispositivo como nariz químicaartificial.

— Las hojas de loto (N. nucifera) están siempre limpias,a pesar de crecer en el agua de estanques muchasveces rodeadas de fango [Barthlott, 1997; Wagner,

50

2003; Bhushan, 2007b; Koch, 2009]. Ello es debido ala superhidrofobicidad de su superficie, que, a suvez, es consecuencia de su estructura. Las células epi-dérmicas papilosas de la hoja forman asperezas opapilas, consiguiendo una rugosidad a escala micros-cópica. Además, la superficie de las hojas está cubier-ta con una variedad de ceras compuestas de una mez-cla de hidrocarburos de cadena larga que tienen unafuerte repulsión al mojado. Otras asperezas submi-croscópicas se superponen a la rugosidad microscó-pica, creando una estructura jerárquica. Las gotitasde agua se asientan fácilmente sobre las puntas deestas nanoestructuras, mientras que las burbujas deaire se disponen en los valles de la estructura bajo lasgotas (figura 20).Las gotas de agua resbalan sobre las puntas y burbu-jas de aire, arrastran las partículas contaminantessobre la superficie y consiguen un efecto de autolim-pieza. Las propiedades de superhidrofobicidad yautolimpieza inducidas por la rugosidad son de graninterés en diversas aplicaciones, incluyendo ventanasautolimpiables, parabrisas y pinturas de exteriorespara edificios, fuselajes de barcos y aviones, textiles opaneles solares, entre muchas otras. Una pintura deexterior autolimpiable se vende hoy día bajo el nom-bre comercial de Lotusan [Barthlott, 1997]. Tambiénse han desarrollado recubrimientos para artículos devidrio y vehículos autolimpiables [Baumann, 2003].Estos recubrimientos contienen pigmentos funciona-les, nanopartículas y aglutinantes en un medio líqui-do. Varios recubrimientos con partículas nanoestruc-turadas están disponibles para su aplicación enproductos textiles con objeto de convertirlos enhidrófobos y autolimpiables [Gao, 2006].

51

— Las minúsculas almohadillas adosadas a las patas devarios insectos (por ejemplo, escarabajos y moscas),arañas y lagartos (por ejemplo, los geckos) son capa-ces de adherirse a una gran variedad de superficies yse utilizan para la locomoción de estos animales,incluso en paredes verticales o sobre techos[Autumn, 2006; Gorb, 2001; Bhushan, 2007a, 2007b].El tamaño del animal está inversamente relacionadocon el radio de estas terminales almohadilladas [Arzt,2003; Federle, 2006]. Esto permite empaquetar unmayor número de ellas en una misma área, aumen-tando, por tanto, la dimensión de la superficie decontacto y con ello la fuerza de adherencia. Las apro-ximadamente 3 × 106 almohadillas de los dos pies delgecko de las Tokay tienen un área de aproximada-mente 220 mm2, lo que permite una carga de cuelguede aproximadamente 20 N y, así, subir superficies casi

52

FIGURA 20. Superhidroficidad de las hojas de loto

verticales a velocidades de más de 1 m/s, con la capa-cidad de adherir o separar sus dedos de la pared enmilisegundos (figura 21). El replicar la estructura depies del gecko permitiría el desarrollo de, por ejem-plo, cintas poliméricas superadhesivas capaces deconseguir adherencia limpia, seca y reversible [Geim,2003; Bhushan, 2007a, 2007b; Gorb, 2007].

— Algunos anfibios, como las ranas de árbol y de torren-te y las salamandras, son capaces de adherirse ymoverse sobre entornos húmedos o incluso inunda-dos sin caerse [Federle, 2006]. De nuevo es la estruc-tura de almohadillas de los dedos de sus patas la queles dota de esta capacidad. Las patas de estas ranasconsisten en una matriz de células epidérmicas hexa-gonales de unos 10 mm cubiertas de un materialextremadamente suave y heterogéneo, y están perma-nentemente humedecidas por la mucosidad secreta-

53

FIGURA 21. Fotografía de la pata de un gecko de las Tokay

da por glándulas que se abren en canales de aproxi-madamente 1 mm de ancho llenos de moco; la super-ficie aplanada de cada célula consiste en una matrizde nanopilares ultrafinos de 100-400 nm de diámetro.Mediante este sistema son capaces de escalar en rocashúmedas, incluso cuando el agua fluye sobre susuperficie [Barnes, 2002]. La adherencia se cree quese produce principalmente por la contribución de losmeniscos que se forman alrededor de los bordes delas células [Federle, 2006]. La película líquida es muydelgada, lo que, unido a la compresión que provocael flujo hacia fuera de la película de líquido, permitemantener un contacto seco entre las puntas de losnanopilares y la superficie de apoyo. Las huellas delos neumáticos utilizados en muchos vehículos estánhoy día inspiradas en los patrones de los dedos de lasranas de árbol. En carreteras mojadas, el agua y lanieve fluyen hacia fuera a través de los canales presen-tes entre las huellas, lo que proporciona una altaadhesión y un buen agarre en conducción sobrecarretera mojada.

— La mayoría de las especies de tiburones se mueven através del agua a altas velocidades, con un bajo consu-mo de energía. La piel resulta ser una ayuda esencialen este comportamiento. Su ingenioso diseño permi-te reducir el coeficiente de arrastre del 5 al 10% yautolimpiarse de ectoparásitos [Bechert, 1997]. Lasmuy pequeñas escamas, en forma de diente, de la pielde tiburón, llamadas dentículos, están ribeteadas conranuras longitudinales (alineadas en paralelo a ladirección de flujo local del agua), que permiten queel agua se mueva muy eficientemente sobre su super-ficie. Un ejemplo de esta estructura se muestra en lafigura 22.

54

— Los dentículos tienen forma de V y aproximadamente200-500 mm de altura y están espaciados con regulari-dad (100-300 mm). Las ranuras de los dentículos deun tiburón también reducen la formación de torbelli-nos en un sorprendente número de formas: 1) los sur-cos refuerzan la dirección de flujo canalizándolo; 2)aceleran el agua más lenta en la superficie del tibu-rón, reduciendo con ello la diferencia en velocidadentre este flujo superficial y el agua solo algo más alláde la superficie del tiburón; 3) por el contrario, tirandel agua más rápida hacia la superficie del tiburónpara que se mezcle con el agua más lenta, reduciendoesta diferencia de velocidad; y por último, 4) dividenla lámina de agua que fluye por la superficie del tibu-rón de forma que cualquier turbulencia creada resul-ta en vórtices más pequeños, en lugar de más grandes.

— Speedo creó en 2006 un traje de baño de cuerpo ente-ro llamado Fastskin bodysuit (TYR Trace Rise) paranadadores de élite. El traje está hecho de poliuretanotejido con una textura basada en los dentículos deltiburón. En los Juegos Olímpicos de Pekín 2008, dos

55

FIGURA 22. Estructura de la piel del tiburón

tercios de los nadadores vestía trajes de baño Speedoy se batieron gran número de récords mundiales, aun-que hay muchos autores que atribuyen el hecho no alefecto tiburón, sino a que mantenía los músculos máscompactos. De cualquier forma, los fabricantes debarco y aviones están intentando imitar la piel deltiburón para reducir la fricción por arrastre y minimi-zar la adherencia de microorganismos. Hojas de plás-tico transparentes, con una estructura ribeteada longi-tudinalmente, se han utilizado en los avionescomerciales Airbus 340 y se espera con ello una reduc-ción de la resistencia del orden del 10% [Fish, 2006].

— Millones de años de evolución han hecho de los pecesuna máquina verdaderamente eficaz para la natación[Triantafyllou, 1995]. Algunos de los rasgos caracterís-ticos de los peces son: capacidad de acelerar muy rápi-do (el lucio puede alcanzar aceleraciones de 20 g),radios de giro bajos de tan solo de 10 a 30% de la lon-gitud de su cuerpo (sin pérdida de velocidad) y altasvelocidades (unos 40 nudos en caso del atún de aletaamarilla). Se ha descubierto que los vórtices de induc-ción de empuje generados por el aleteo de la cola sonel principal responsable de la eficiencia natatoria deestas criaturas acuáticas. La cola de un pez empuja elagua hacia atrás y crea una columna de líquido, un jet.El jet absorbe los vórtices y aumenta la eficiencia pro-pulsora. El proceso de la natación puede analizarse entérminos del número de Strouhal, definido en estecaso como el producto de la frecuencia de aleteo de lacola y el ancho del jet dividido por la velocidad del pez.Para la mayoría de los peces, el valor de este númerose encuentar alrededor de 0,3. La eficiencia alcanzavalores de alrededor del 86% cuando el número deStrouhal está en el rango de 0,25-0,35. Por el contra-

56

rio, los submarinos de hélice alcanzan una eficienciade solo el 40%. Basándose en estas observaciones seha construido una máquina de natación con una colapara aleteo y existen probabilidades de ver prontosubmarinos y barcos con aleteo de cola.

— Los ojos de las polillas consisten en una estructura orga-nizada de cientos de pilares nanoscópicos hexagonales,cada uno de aproximadamente 200 nm de diámetro,que dotan a la superficie del ojo de un carácter casi anti-rreflectante para la luz visible en cualquier dirección[Mueller, 2008]. Para los insectos nocturnos es impor-tante no reflejar la luz, ya que la reflexión hace que elinsecto sea vulnerable a los predadores. El aumento enla transmisión y la reducción en la reflexión se consi-guen mediante un ajuste continuo de los índices derefracción en la interfaz entre los materiales adyacentes(córnea y aire). Esto se logra mediante protuberanciasmuy pequeñas (unos 200 nm de diámetro) en la super-ficie de la córnea denominadas microtriquias (figura 23).Si la periodicidad del patrón de la superficie es menorque la longitud de onda de la luz, esta no es reflejada[Gorb, 2006]. Para la superficie del ojo de la polilla, lareflectancia para las longitudes de onda entre 440 y 550nm es realmente baja [Wilson, 1982]. Hasta el momen-to se han hecho intentos para incorporar corrugadosmicroscópicos en paneles solares con objeto de reducirla reflexión. Asimismo, se está investigando para produ-cir una pantalla de ordenador libre de reflejo mediantela creación de facetas sobre una laca fotosensible utili-zando rayos láser. Hadoba’s et ál. [Hadoba’s, 2000] hanpreparado con patrón silicio superficies con 300 nm deperiodicidad y profundidad hasta 190 nm, encontrandouna reducción significativa en la reflectividad, parcial-mente debido al efecto ojo de polilla.

57

Otros casos más específicos pero también ejemplosinteresantes de soluciones tecnológicas basadas en lanaturaleza que han inspirado soluciones artificiales, sonlos siguientes:— La invención de la fijación de tejido tipo velcro se

deriva de la acción de enganche de muchas semillas.George de Mestral, un ingeniero suizo, se dio cuentaque las semillas del cardo (Xanthium) se pegabantenazmente a la piel de su perro cuando corría a tra-vés de la hierba del campo durante sus caminatas.Tras examinarlas en el microscopio, descubrió que enlas rebabas había pequeños ganchos (figura 24). Apartir de ahí, tradujo este diseño natural a la prácticacomercial mediante la combinación de una parte conganchos y otra superficie con un fieltro para crear elsujetador ahora tan común [Velcro, 1955].

— Gordon y Jeronimidis analizaron el principal meca-nismo que dota de tenacidad a la madera en tensióny concluyeron que era debido a la orientación de lacelulosa en las paredes de las células de madera, quese encuentra comúnmente a 158° respecto del eje

58

FIGURA 23. Fotografía de un ojo de polilla que muestra su estructura

longitudinal de las celdas de madera de coníferas.Hicieron ensamblajes de tubos con distintas orienta-ciones de fibra de vidrio en una matriz de resina ymostraron que, en realidad, esta configuración pro-duce el material más tenaz [Gordon, 1980].

— Los conjuntos moleculares presentes en las hojas delas plantas incluyen moléculas capaces de capturar laenergía de la luz y convertirla en energía química queimpulsa los mecanismos bioquímicos de las célulasvegetales. Entre ellas, y singularmente, la clorofila(pigmento verde), que se encuentra organizada den-tro de las células (a escalas desde nanométricas amicrométricas). Esta tecnología está siendo utilizadapor varias industrias para desarrollar células solarespoliméricas sensibilizadas por el tinte [Benniston,2008]. Estas células no son tan eficientes como lasbasadas en energía fotovoltaica, pero son significati-vamente más baratas y más flexibles.

— Los investigadores aprenden y tratan de emular lacapacidad de las termitas para mantener la tempera-tura prácticamente constante y la humedad en sushogares del África subsahariana, a pesar de tempera-

59

FIGURA 24. FIGURA 25.Estructura del velcro Termitero e East Gate Centre en Harare

turas exteriores que varían entre 3 y 42 °C. El proyec-to TERMES [Termes] (Emulación de los sistemas deregulación del entorno de las termitas mediantesimulación) analiza un termitero y ha creado imáge-nes 3D de la estructura del montículo, que revelaronelementos de la construcción que pueden influir enel diseño de construcciones humanas. El centro deEastgate, un complejo de oficinas de media altura enHarare (Zimbabwe), permanece fresco sin aire acon-dicionado y utiliza solo el 10% de la energía de unedificio convencional de su tamaño, y ello, basado enla forma y esquemas de los termiteros (figura 25).

Estos son solo algunos de los miles de ejemplos desoluciones biológicas que tienen su equivalente técnico.Sin embargo, es quizás en el campo de la ciencia de mate-riales donde estas lecciones se multiplican y enriquecen.En particular, la capacidad de autorrepararse, tratada enla sección I.3, se plantea también como objeto de «copiaadaptada» para las generaciones de materiales veniderasque ya se están gestando y de las que nos ocuparemos enel apartado siguiente.

Varias de las características que se hallan en la natura-leza se encuentran en la nanoescala. No es, pues, deextrañar que el tremendo énfasis e inversión que se haproducido en el ámbito de la nanotecnologías desde losprimeros noventa haya dado lugar a un empuje similaren la imitación de la naturaleza mediante el uso de técni-cas de nanofabricación [Bhushan, 2009]. La nanotecno-logía hace mucho más viable la imitación de la naturale-za, permitiendo vislumbrar productos inimaginables enun futuro no muy lejano. Por ejemplo, la publicación«Las 100 mejores ideas de la naturaleza», editada por elInstituto de Biomimética, es una recopilación de las 100

60

innovaciones más importantes de animales, plantas yotros organismos que han sido estudiados en dicho insti-tuto [N100best, 2009]. Allí se estima que los 100 produc-tos biomiméticos más importantes han generado entre2005 y 2008 1500 millardos de dólares aproximadamentey se predice que estas cifras se incrementarán de formaespectacular en los años venideros.

2. Materiales autorreparables.Hacia un nuevo concepto en el diseño ingenieril

Las propiedades mecánicas de un material vienen limi-tadas en última instancia por la cohesión entre los átomosy moléculas que lo conforman. Esto se aplica a todo tipode materiales: metales, polímeros, cerámicas, materialeshíbridos y compuestos y materiales biológicos. Por tanto,para conseguir un material resistente y rígido necesitamosensamblar tantos átomos como sea posible en un volumentan pequeño como sea posible y con una fuerza de atrac-ción tan alta como sea posible. Hablando muy en general,una alta cohesión da lugar a un material rígido y resisten-te, mientras que, por el contrario, una cohesión débil con-duce a materiales altamente deformables y débiles. No es,pues, sorprendente que el diamante, compuesto por unared muy densa de pequeños átomos de carbono, unidosentre sí mediante un enlace covalente de alta resistencia,sea el material natural más rígido y resistente conocido.Los nanotubos de carbono tienen una densidad de átomoscomparable a la del diamante, y, por tanto, tienen casi lamisma rigidez, mientras que en el grafito, también com-puesto por átomos de carbono, estos se presentan dispues-tos en planos con una unión entre ellos mucho más débil,haciendo de él un material exfoliante y muy deformableen direcciones tangentes a dichos planos (figura 26).

La aplicación de una carga por debajo de la de fracturapuede conducir a deformaciones permanentes (plásticas).Desde un punto de vista atómico, ello es equivalente a con-ducir a las redes de átomos a una posición de equilibrioenergético estable distinta de la inicial. Estos desplazamien-tos conducen, en general, a defectos internos microscópi-cos (dislocaciones, microfisuras, etc.) que, mediante unmecanismo de coalescencia, pueden crecer y unirse hastaconfigurar una grieta macroscópica que, si progresa deforma inestable, conducirá a la rotura completa del mate-rial. Es evidente, por tanto, que la existencia de defectosiniciales, como consecuencia de una disposición imperfec-ta de los átomos durante el proceso de fabricación o con-formación del material, tiene un efecto negativo sobre suresistencia y rigidez, reduciendo ambas y conduciendo adeformaciones importantes y a la rotura ante cargas muyinferiores a aquellas necesarias en el material sin defectos.

A partir de este esquema simplificado, podemos intuircuál es la filosofía subyacente en el diseño microestructu-ral para conseguir nuevos materiales más resistentes [vander Zwaag, 2007]:

62

(a) (b) (c)

FIGURA 26. Estructura del diamante (a), nanotubos de carbono (b) y grafito (c)

1. Disponer todos los átomos en el lugar adecuadodurante la producción del material.

2. Disponer los átomos en configuraciones donde les seacomplicado moverse.

3. Ajustar el proceso de producción de manera que seadifícil la aparición de defectos.

Podemos, pues, argüir que el desarrollo de materialesmás resistentes ha progresado en la historia mediante elparadigma de prevención de la aparición de defectos(daño en la nomenclatura mecánica). Por ejemplo, en lacurva de la figura 27, referente al material A, se muestramuy esquemáticamente el comportamiento de un mate-rial dúctil sometido a carga monótona: en la primeraetapa de su evolución sigue todavía sin defectos, conside-rándose convencionalmente un daño igual a 0. A partirde una carga dada y/o un tiempo de exposición a lamisma, comienzan a aparecer los efectos macroscópicosasociados a la creación de los primeros defectos (daño),si bien todavía este crece de forma estable sin conducir ala rotura catastrófica. Si se mantiene la carga y/o aumen-ta el tiempo de exposición, se produce un incrementosostenido del daño, hasta que aparece la rotura catastró-fica del componente, que convencionalmente se asocia aun valor del daño igual a 1.

La curva de daño equivalente para un material mejora-do (material B) muestra un comportamiento ligeramentediferente. La carga crítica para el comienzo del daño esclaramente más alta que la del primer material, pero denuevo, una vez iniciado el daño, este crece, en este casorápidamente, hasta la rotura. Es el comportamiento típi-co de materiales frágiles con muy poca deformación antesde rotura. Por tanto, la mejora de la carga crítica paracomienzo del daño puede no ser una solución satisfacto-

63

ria, ya que, aunque permite una mayor carga, la rotura,por el contrario, suele ser repentina, produciéndose «sinavisar» y con ello con gran riesgo de pérdidas cuantiosas.La curva de evolución del daño para el tercer material dela figura (material C) muestra una mejora en el punto decomienzo del daño y también en la velocidad de evolu-ción del mismo. Claramente, este material es muchomejor que el inicial en su comportamiento estructural.De la figura y conceptos anteriores queda claro que eldaño en un material puede controlarse hasta cierto puntoen cuanto a comienzo y evolución, si bien la curva quemuestra esta evolución es siempre constante o creciente,siendo imposible reducir el daño una vez que este se haproducido; es decir, las superficies nuevas creadas por lasmicrogrietas no pueden «pegarse» de forma autónoma,salvo que se realice un proceso ulterior mecánico o térmi-co que lo permita. Incluso si la carga se reduce o eliminacompletamente, cualquier daño creado permanecerá porsiempre si no se ejecuta algún proceso de reparación.

64

FIGURA 27. Diagrama esquemático del nivel de daño en materiales clásicos en funcióndel tiempo o nivel de aplicación de la carga.

Por tanto, como la formación de daño durante la vidaútil del material no puede excluirse completamente, esnecesario siempre, sobre todo para estructuras de altaresponsabilidad, el establecimiento de mecanismos yperiodos de inspección y, en su caso, proveer criterios ymecanismos para su reparación o fuera de uso. Comoresultado, se ha venido realizando un esfuerzo muyimportante por la comunidad científica para el desarro-llo de técnicas precisas para la detección y evaluación deldaño de forma no destructiva. Entre ellas podemos citarlas técnicas de ultrasonidos, termografía, rayos X, tomo-grafía computerizada, vibrotermografía [Hollaway,1993], y más recientemente incorporando tales capacida-des en el propio material, mediante el embebido deredes de sensores [Fernando, 2005; Okabe, 2004; Liu,2003].

Este concepto de prevención del daño ha sido muyútil en el diseño de materiales en cuanto a la búsquedade la mejora de propiedades y lo seguirá siendo en elfuturo. Sin embargo, como ya indicamos, los materialesbiológicos utilizan un concepto completamente distinto.Así, el hueso no es tan resistente como para evitar la apa-rición de microgrietas. Por el contrario, estas son, comoya sabemos, omnipresentes en el tejido óseo. En contra-partida, estos materiales han evolucionado creandomecanismos que permiten la reparación autónoma ycontinua de dichos defectos. De hecho, si los huesos estu-viesen diseñados, tal como pensaba Galileo, para resistirsin romper (sin ninguna microgrieta) las cargas a las queestán sometidos a lo largo de toda su vida, tendrían queser mucho más gruesos y pesados, conduciendo a la nece-sidad de un gasto energético muy superior para su movi-miento. Sin embargo, el esquema autorreparador esmucho más eficiente en conjunto (incluso si incluimos la

65

provisión de energía metabólica para la reparación ymantenimiento), conduce a secciones menores, reduceel riesgo de rotura a largo plazo y, finalmente, evita enparte la degeneración y envejecimiento del tejido.

Por tanto, una alternativa al concepto de prevencióndel daño es el de control del daño, que es la base de losmateriales autorreparables. El paradigma es entoncesque la aparición y evolución del daño no es un problemasi se puede controlar su evolución mediante algún proce-so de autorreparación. En materiales biológicos, este pro-ceso se produce mediante la secreción por las células dealgún material (líquido o sólido) capaz de rellenar lalesión, produciendo la regeneración ulterior de la zonadañada. Algunos ejemplos en este sentido se han presen-tado en el capítulo anterior.

El efecto de este proceso de reparación en varios casosse muestra, de nuevo esquemáticamente, en la figurasiguiente. En el material A de la figura 28 se da un únicoefecto de reparación que produce la recuperación par-cial de las propiedades del material. Después de esta fase,la aparición de nuevo daño en cargas posteriores condu-ce al mismo proceso visto en la figura anterior, ya que elmaterial estaba diseñado para sufrir un único procesoreparador. Hay que remarcar que es conveniente descar-gar el material mientras se está produciendo la repara-ción para favorecer esta, pero no siempre es necesario oposible. El material B de la figura 28 es capaz de produ-cir múltiples reparaciones, de forma que en cada una deellas el daño es reducido en cada ciclo reparador, pero,después de algunos de estos ciclos, no es posible mante-ner el proceso de reparación conduciendo a la situacióninicial aunque ahora con una vida útil mucho mayor quepara el material no autorreparable de partida. Finalmen-

66

te, el material C de la figura 28 muestra un material auto-rreparable ideal, en el cual los procesos de reparaciónson continuos e ilimitados en número, manteniendo laspropiedades funcionales de forma permanente, salvo porotros condicionantes exteriores (impacto o sobrecargacatastrófica inesperada, envejecimiento por otras causasno estructurales, etc.).

Volvamos, pues, ahora a los mecanismos de diseñoque son necesarios para conseguir un material potencial-mente autorreparable [van der Zwaag, 2007]. En primerlugar, como todo material estructural, el material ha deser capaz de cumplir una función soporte independientede su capacidad regeneradora; por tanto, las propiedadesdel material virgen han de ser suficientes para cumpliradecuadamente dicha función; es decir, ha de tener unnúmero de defectos reducido para que no se produzcapronto y quizás repentinamente su ruina. Pero además,para conseguir la capacidad de autorreparación, es nece-sario conseguir que los defectos desaparezcan más omenos espontáneamente, para lo cual el espacio creadopor la microgrieta o microporo ha de rellenarse por

67

FIGURA 28. Esquema de tres posibles materiales autorreparables

nueva materia capaz de volver a cohesionar los átomosdel material base, uniendo con ello las dos superficiescreadas por el defecto. Además, ese nuevo material ha deser lo bastante resistente para que, junto con el materialbase, recupere de forma suficiente las capacidades inicia-les (idealmente, esa materia debería ser la misma que ladel material original, y el tipo de unión entre átomosidéntico al inicial, consiguiendo con ello un material vir-gen puro, nuevo y reparado, como ocurre en el caso delos materiales biológicos). Por tanto, en los materialesautorreparables, una fracción de los átomos componen-tes ha de ser móvil para desplazarse autónomamente endistancias más o menos largas, hasta el lugar donde seproduce el defecto (en los materiales biológicos, estamovilidad está adscrita al movimiento de las células(migración) y de los fluidos intracorporales que las trans-portan (convección)). Además, el agente reparante hade ser capaz de unirse al material original en el lugar deldaño, cerrando las superficies originadas por la grieta,para entonces perder su capacidad de movimiento y per-manecer de forma permanente cerrando la lesión. Estatransición de móvil a fijo, o viceversa, puede conseguirsemediante cambios de temperatura, reacciones químicaso deformaciones mecánicas, entre otros. Por supuesto,para que comience el proceso hace falta un detonante, esdecir, un elemento sensor capaz de detectar la aparicióny localización del nuevo daño generado. Este elementosensor ha de estar incluido también en el material auto-rreparable de forma que la acción sea autónoma.

En la tabla 1 se muestran las propiedades ideales deun material autorreparable, así como las mínimas que sele deben exigir para ser técnica y económicamente via-ble. Es evidente que la situación actual en materialesautorreparables está próxima a las exigencias mínimas

68

indicadas en tal tabla, mientras que el desarrollo demateriales autorreparables ideales está todavía lejos téc-nicamente [van der Zwaag, 2007]. En nuestra ayuda,como en otros casos aludidos, viene de nuevo la nanotec-nología, que se presenta como una herramienta impres-cindible para alcanzar este sueño, al permitir la manipu-lación individual de los átomos dentro de una red yajustar la cohesión, movilidad e interacción entre ellos.

69

Tabla 1PROPIEDADES DE MATERIALES AUTORREPARABLES «IDEALES» Y «MÍNIMAS»

Un material autorreparable ideal debe Un material mínimo ideal debe

Reparar el daño muchas veces Reparar el daño una vez

Reparar el daño completamente Reparar el daño parcialmente

Reparar defectos de cualquier tamaño Reparar defectos pequeños

Realizar la reparación de forma autónoma Realizar la reparación con asistencia

Dar lugar a propiedades iguales o mejores Dar lugar a propiedades inferiores

Ser más barato que los materiales actuales Ser caro

Aunque debemos reconocer que el concepto de mate-riales autorreparables no es algo completamente nuevoen la ciencia de materiales, también es verdad que es jus-tamente ahora cuando la capacidad de autorreparaciónde un material se ha planteado como una propiedad quese trata de imponer intencionalmente y no se alcanza porpura coincidencia. Un ejemplo bien conocido es el delcomportamiento autorreparable de algunos materialesinorgánicos, como el mortero empleado por los romanospara las construcciones de muchas de sus edificaciones ygrandes obras civiles [Riccardi, 1998]. Este mortero actúacomo adhesivo entre las grandes piedras naturales oladrillos utilizados. Dicho material no tiene muy buenaspropiedades mecánicas y, sin embargo, ha mantenido

unidas, sin descomponerse ni romper, infraestructurasde gran envergadura durante más de veinte siglos. Suexcepcional durabilidad es consecuencia de la capacidadde cierre espontáneo de las microgrietas que aparecenen el mortero debido a la reacción química de este conla humedad del aire. Ello lleva a una disolución controla-da y reprecipitación de nuevo material que rellena lagrieta [Sanchez-Moral, 2004]. Las desventajas principa-les, razón de que no se siga utilizando, es que no es losuficientemente resistente a la atmósfera moderna,mucho más agresiva, y que tarda mucho en endurecer,alargando el tiempo de construcción y, con ello, el costo.Finalmente, es importante remarcar que la presencia enla actualidad de muchos de estos edificios romanos esuna demostración del enorme impacto que los materia-les autorreparables pueden tener en la durabilidad de losmateriales y estructuras.

En metalurgia, un ejemplo prototipo de comporta-miento autorreparable proviene del campo de la corro-sión. Los recubrimientos cromados [Zhao, 1998; Suda,2002; Kendig, 2003] proveen una excelente resistencia acorrosión debido a que el cromo se redeposita tan pron-to como el sustrato férreo pasa a estar expuesto. Portanto, tan pronto como se produce el daño, se desenca-dena una reacción química que da lugar al recubrimien-to total de la zona dañada con una nueva capa protecto-ra. Los recubrimientos cromados son un materialautorreparable bastante cercano al ideal, pero se han idodescartando progresivamente debido a sus efectos carci-nógenos.

La autorreparación de polímeros artificiales es muchomás reciente. Sin embargo, ya en 1966 se presentó la pri-mera patente de un polímero con autorreparación

70

intersticial [Craven, 1966]. Desgraciadamente, el poten-cial de este proceso no se apreció lo suficiente en elcampo de los materiales autorreparables y permaneciódormido hasta muy recientemente. La investigación en eldiseño y creación de materiales auténticamente autorre-parables comenzó sin duda con el trabajo de Dry [Dry,1994], pero en realidad despegó con el trabajo seminalde White et ál. [White, 2001]. Estos autores embebieronmicrocápsulas huecas rellenas con un líquido adhesivoen una matriz de un material como hormigón o epoxi.Cuando una microgrieta pasaba por las cápsulas, estas serompían liberando el adhesivo que fluía sobre la superfi-cie de la grieta, rellenándola, curando y solidificando. Laelegancia de este concepto radica en el hecho de que loslíquidos son intrínsecamente móviles (al menos, en rela-ción con un material sólido). Por tanto, embeber unagente líquido reparador en una matriz sólida automáti-camente asegura la primera condición de movilidadrequerida para crear un material potencialmente auto-rreparable. La tercera función requerida del disparo delproceso autorreparante proviene del efecto combinadode la fractura y la pared de la cápsula, el catalizador, lamatriz circundante y la tensión superficial que extiendenel líquido sobre las superficies de la grieta.

Aunque la técnica de encapsulación de líquidos es muyelegante e ilustrativa, tiene también la desventaja de per-mitir una única reparación para cada cápsula rota. Portanto, existe un gran interés por conseguir otros sistemascapaces de permitir una reparación repetida. La autorre-paración de polímeros puede conseguirse de forma repe-tida mediante la reformulación de las cadenas molecula-res o de las uniones entre cadenas. Así, por ejemplo, seconoce desde hace tiempo la capacidad de conseguirenlaces covalentes reversibles térmicamente mediante

71

reacciones retro-Diels-Alder. Sin embargo solo muyrecientemente se ha intentado utilizar este concepto paraconseguir polímeros autorreparables [Chen, 2002].

Jones et ál. [Jones, 2007] presentaron otra aproxima-ción distinta para conseguir un comportamiento autorre-parable repetitivo. La idea se basa en la disolución decadenas de polímeros en el interior de un epoxi termoen-durecible. Las moléculas del epoxi se inmovilizan comoconsecuencia de una alta densidad de entrecruzamientoy, por tanto, no pueden reparar ningún daño. En contras-te, una elección adecuada de las cadenas con un ajustefino de la solubilidad en el epoxi puede hacer que estasrepten a través de la red entrecruzada y restauren unaparte importante de los enlaces moleculares entre las doscaras de una microgrieta. La naturaleza de este procesode autorreparación hace obligatorio el calentamiento delmaterial para conseguir la suficiente movilidad de lascadenas y la reparación en un tiempo razonable.

Dado que muchos procesos de autorreparaciónrequieren del calentamiento del material, es interesantetambién considerar procesos de generación de daño queliberen calor por sí mismos. Este es el caso de los impac-tos balísticos, que, en condiciones adecuadas de veloci-dad y, sobre todo, del material impactado por el proyec-til, liberan calor localmente a lo largo del caminorecorrido por dicho proyectil. Este calor puede utilizarsepara reparar el material, suponiendo otra hipótesis cru-cial, como es que las caras de las superficies creadas porel impacto y recorrido balístico estén en contacto. Varley[Varley, 2007] describe como los ionómeros muestranuna capacidad de autorreparación completa tras serpenetrados por un proyectil, supuesto que el impacto noelimine mucho material, siendo interesante recalcar en

72

este momento que, en tal caso, la autorreparación ha deser (y de hecho es) muy rápida (milisegundos), al contra-rio que en los ejemplos anteriores de los polímeros auto-rreparables, en los que puede durar horas.

Otra posibilidad [Bond, 2007] es el uso de fibras devidrio huecas como contenedores que pueden almacenardos agentes reactivos. Este concepto se ha aplicado enmateriales compuestos de carbono-epoxi. En el caso defibras huecas, la provisión de agente reparante puede sermucho más grande que en microcápsulas, por lo que sepuede conseguir la reparación de áreas dañadas muchomayores. Aunque las propiedades mecánicas iniciales delos compuestos autorreparantes son algo inferiores a lasde de los compuestos de carbono-epoxi estándar, losautorreparables tienen una resistencia residual muysuperior después del impacto y de la reparación siguien-te. Sin embargo, esta propiedad de resistencia residualtras el impacto es más importante que la resistencia ini-cial en aplicaciones aeronáuticas y espaciales.

Van Benthem et ál. [van Benthem, 2007] describen eldesarrollo de recubrimientos autorreparables. De hecho,los recubrimientos son una de las aplicaciones más atrac-tivas para la autorreparación por varias razones: supequeño espesor en conjunción con una gran superficie,la presencia de una gran superficie libre y la presencia deun sustrato. El pequeño espesor implica que las dimen-siones de las grietas son necesariamente pequeñas, loque facilita la reparación, al necesitar de menos materialreparante. La gran superficie hace que la probabilidadde aparición de daño sea muy elevada por unidad devolumen de material. Finalmente, la presencia de lasuperficie libre permite la provisión de agente reparadoro de un componente crítico del agente reparante desde

73

el medio líquido o gaseoso circundante, o bien desde elsustrato sólido. En el caso de recubrimientos depositadossobre sustratos vascularizados [White, 2006; Toohey,2007]; el mismo sustrato provee el material de repara-ción y con ello se produce la reparación de la interfazentre ambos, o bien las grietas en el recubrimiento. Final-mente, el sustrato restringe los desplazamientos lateralesde las grietas en el recubrimiento, y mantiene con ellorelativamente pequeño el espesor de dichas microgrietas,limitando la distancia entre sus caras y favoreciendo sureparación. Todos estos ingredientes hacen que la auto-rreparación de recubrimientos sea una de las aplicacio-nes más evidentes y atractivas así como más próximas a susolución y comercialización. De hecho, ya se han plante-ado algunos intentos industriales, uno de los cuales es lacapacidad autorreparante de la capa de protección dealgunos automóviles, como el de la figura 29.

Una gran parte de la investigación en materiales auto-rreparables se ha realizado en materiales poliméricos, yello por una razón evidente, como es el hecho de que lamovilidad de las moléculas en este tipo de materiales,una cualidad necesaria para la autorreparación, esmucho mayor que la de los átomos en metales o cerámi-

74

FIGURA 29. Autorreparación de recubrimientos en automóviles

cas, que tienen una cristalinidad mucho mayor, y con ellolos átomos están fuertemente unidos en una densa redtridimensional. Sin embargo, también en estos dos últi-mos tipos de materiales se han realizado intentos (conéxito en algunos casos) para conseguir la propiedad deautorreparación. Por ejemplo, el hormigón puede hacer-se un material autorreparable de una forma relativamen-te simple mediante la incorporación de una fracción decemento sin reaccionar y endurecer. Ello implica que,tras penetrar la humedad ambiente como consecuencia,por ejemplo, de la aparición de microfisuras, esta frac-ción reaccionará con el agua presente, endureciendo yllenando la grieta. Por supuesto, el mayor reto en estecaso se refiere al control del tamaño de la grieta, ya queel hormigón normal es muy propenso a formar grietasgrandes cuando no se produce la autorreparación. Enestos materiales cementosos ingenierizados, el tamañode las grietas puede controlarse por ejemplo, mediante laadición de microfibras poliméricas que mantienenpequeño el grosor de las grietas (menos de 40 m) y conello la distancia entre sus caras y el hueco a rellenar, sien-do, pues, bastante factible la reparación mediante el usode la química antedicha y la provisión suficiente de agua.Hormigones con estas características han tenido ya apli-caciones comerciales, por ejemplo en un puente suspen-dido en Japón.

La autorreparación del hormigón reside, pues, engran parte en el transporte de masa (agua) vía difusióna través de las microgrietas, así como en la difusión delos iones a través del material sólido base hasta la repre-cipitación final en la microgrieta. Estos fenómenos sonbastante lentos y dan lugar a un proceso de reparaciónque puede durar días. Para acelerar y mejorar este pro-

75

ceso se ha considerado (y patentado) el uso de bacteriasque son añadidas en la masa del hormigón a fabricar enforma de esporas [Jonkers, 2007]. Existe una variedadde bacterias capaces de vivir en ambientes muy alcalinoscomo es el del hormigón, y que, tras despertar desde lafase de espora, como consecuencia, por ejemplo, de lapresencia de agua, son capaces de producir excrementosde su nutrición que se comportan como material sellan-te de las grietas, restaurando la capacidad portante delmaterial. Las esporas pueden permanecer dormidas eintactas hasta 200 años, lo que significa que este tipo dematerial puede mantener su capacidad autorreparabledurante muy largos periodos de tiempo si se provee lasuficiente cantidad de ellas.

En cuanto a los metales, tal como se comentó antes,con la excepción de su autorreparación en su estadosemilíquido [Bernikowitz, 1998], es difícil conseguir unaalta movilidad en un material metálico salvo en condi-ciones cercanas a la temperatura de fusión, lo que impli-ca el aporte de mucha energía y, en muchos casos, laimposibilidad por la pérdida de propiedades mecánicasque ello supone. Parecería, pues, que la propiedad deautorreparación debe quedar restringida en este caso alproblema ya citado de la corrosión, donde los electroli-tos pueden moverse en la capa líquida que baña el recu-brimiento del metal, o bien para casos con alta tempera-tura. Sin embargo, se han obtenido también resultadosmuy interesantes en aleaciones de aluminio, en las quepequeños microdefectos se han conseguido reparar porla precipitación localizada en las zonas dañadas demicroprecipitados [Lumley, 2007]. También en materia-les cerámicos muy puros, como los utilizados en los recu-brimientos de las turbinas de aviones, que son muy frá-giles y, por tanto, propensos a la aparición de

76

microfisuras, se han logrado autorreparar hasta un cier-to punto mediante la oxidación controlada de dichascapas, que fueron previamente dopadas con materialfácilmente oxidable [Sloof, 2007].

Estos son algunos de los muchos ejemplos que pue-den encontrarse en la literatura científica y las patentesindustriales que demuestran la posibilidad real de con-seguir materiales sintéticos con propiedades de autorre-paración similares a los tejidos biológicos. De hecho,muchos de los conceptos en los que se basa su diseño sehan derivado del conocimiento de estos procesos bioló-gicos de reparación. En este sentido, en nuestro grupoestamos trabajando activamente en el desarrollo demodelos matemáticos para comprender mejor el proce-so de autorreparación en recubrimientos, así comodiseñar estrategias de mejora basadas en el proceso decicatrización de heridas ya mencionado (figura 30)[Rey, 2010].

77

FIGURA 30. Autorreparación de recubrimientos. Modelado y algunos resultados

IIIINGENIERÍA BIOLÓGICA.

HACIA UNA NUEVA DISCIPLINA

Los hombres aman lo maravilloso, y estoes la semilla de la Ciencia.

Ralph Waldo Emerson

1. Reparación inducida y sustitución de tejidosbiológicos. Ingeniería Tisular

Diariamente ingresan en los hospitales de todo elmundo miles de personas por causa del mal funciona-miento de alguno de sus órganos. En muchos casos lasituación se solucionaría con un trasplante, pero, debidoa la carencia de órganos trasplantables, solo un porcenta-je mínimo de estos pacientes pueden ser trasplantados.En la actualidad, por ejemplo, hay aproximadamente17 000 personas en Estados Unidos esperando un tras-plante de hígado. Sin embargo, solo existen unos 5000hígados disponibles anualmente. El tiempo medio deespera para estos pacientes es, por tanto, de dos a tresaños, estando entre el 20 y 30% el porcentaje de pacien-tes que no lo sobreviven. Además, el 30% de quienes reci-ben el trasplante fallecen a los 5 años, mientras que elresto pueden sufrir problemas renales derivados del pro-pio trasplante y un aumento del riego de cáncer, costan-do cada uno de ellos una media de 25 000 dólares al añoal sistema sanitario.

Para solucionar en parte este problema, desde hacemás de cincuenta años se viene trabajando en el diseño ydesarrollo de órganos artificiales, que en algunos casoshan sido tan exitosos que pueden suplir órganos con malfuncionamiento. Tal es el caso de las válvulas cardiacasartificiales, brazos y piernas protésicos y un sinnúmeromás de ejemplos disponibles. Sin embargo, en las últimasdécadas, con el advenimiento de la Biología Molecular yla manipulación celular y genética, entre otros muchosavances, están apareciendo nuevas propuestas no tantoen la línea de crear sustitutos artificiales como en la depromover la regeneración autónoma y, en último térmi-no, la creación de órganos naturales completos in vitro.Este conjunto de técnicas se encuadran dentro de ladenominada Ingeniería de Tejidos.

El término Ingeniería de Tejidos fue definido inicial-mente por los asistentes al primer congreso nacionalfinanciado por la National Science Foundation america-na en 1988 como la «aplicación de principios y métodosde la ingeniería y las ciencias de la vida al conocimientode la relación función-estructura en tejidos de mamíferosen condiciones normales y patológicas y el desarrollo desustitutos biológicos para la reparación o regeneraciónde un tejido o función orgánica» [Shalak, 1988]. La Inge-niería de Tejidos difiere, pues, de las terapias estándar(de hecho, junto con las terapias celular y génica seencuadra hoy día dentro del grupo de las denominadasterapias avanzadas), en que los tejidos ingenierizados seintegran dentro del paciente, abordando un tratamientopotencialmente permanente y específico de una enfer-medad o disfunción determinada. Según Langer y Vacan-ti, «La Ingeniería de Tejidos es una campo multidiscipli-nar emergente que aplica los principios de la Biología yla Ingeniería para el desarrollo de sustitutos viables que

80

permitan restaurar, mantener o mejorar la función detejidos humanos» [Langer, 1993; Vacanti, 1999]. El arse-nal de técnicas de la Ingeniería de Tejidos incluye las dela Biología Celular, con objeto de encontrar las fuentesde células y asegurar las condiciones adecuadas para laproliferación celular; las de la Ingeniería de Materiales,necesaria para preparar materiales biocompatibles paralos sustratos o andamios, y las de la Fisiología e Ingenie-rías Mecánica, Eléctrica, Electrónica, necesarias paramantener un entorno biomimético para el futuro tejidodurante su etapa inicial de desarrollo in vitro [Vunjak-Novakovic, 2003].

El procedimiento habitual en Ingeniería Tisular detejido óseo sigue los tres pasos siguientes: primero seobtienen células madre mesenquimales o células óseas(osteoblastos y preosteoblastos) del mismo paciente o deun donante mediante aspiración directa, bien de lamédula ósea, bien del periostio [Owen, 1985]. Sinembargo, el número de células madre adultas en médu-la fresca es muy bajo, alrededor de una por cada 10 000células nucleadas, y decrece con la edad. Por ello, elsegundo paso consiste en amplificar el número de estascélulas en una serie de pasajes de cultivo. Los procesosde cultivo y posterior sembrado en el andamio se reali-zan de forma más eficiente en biorreactores que elimi-nan las limitaciones de transporte de masa al interior delandamio y promueven la perfusión cíclica de fluido concélulas proveyendo de nutrientes, eliminando residuos,aumentando el número de células adheridas al andamioy, finalmente, estimulando la proliferación y diferencia-ción celular mediante la tensión tangencial inducida porel flujo del fluido [Holtorf, 2006]. El tercer paso es laimplantación in vivo, donde comienza la formación denuevo tejido y, en ocasiones, la degradación del anda-

81

mio. Hay que subrayar, en este caso, que la incorpora-ción del andamio modifica la rigidez y condicionesmecánicas locales del hueso, dando lugar a un procesosimultáneo de remodelación ósea interna y externa alandamio, controlado por las cargas existentes, las carac-terísticas específicas del andamio y el proceso de degra-dación (véase figura 31).

Es destacar en este momento el papel esencial delandamio en la Ingeniería de Tejidos. Cuando las célulasse dividen, diferencian y organizan en tejidos y órganosdurante la etapa de desarrollo embrionario, producenmezclas de filamentos proteicos propios del tejido, lamatriz extracelular. Esta matriz, además de ofrecer unsoporte tridimensional para las células, es un medio conuna fuerte carga de señales bioquímicas y transductor deestímulos biofísicos que las células entienden y traducen[Mooney, 1992]. La interacción célula-matriz extracelu-lar tiene un papel crucial en la función e integridad

82

FIGURA 31. Esquema del proceso de Ingeniería de Tejidos

estructural de los tejidos. No es de extrañar, pues, que enel desarrollo de la Ingeniería de Tejidos se trate de com-prender e imitar ese doble elemento (célula-matriz), asícomo proveer al mismo de las señales adecuadas para sudesarrollo conforme a lo que ocurre en la naturaleza.

Sin embargo, la síntesis de una matriz extracelularsuficientemente próxima a la real está hoy día fuera denuestras posibilidades. Por eso, los especialistas, en vezde intentar reproducir la complejísima composición deuna auténtica matriz extracelular, han intentado fabricarsoportes más simples que sirvan de estructura base a laspoblaciones celulares, y de ahí su nombre de andamios(scaffolds en inglés), cuyo objeto es soportar las primerascargas una vez colocado in vivo, y proveer a las células deun lugar donde adherirse, proliferar y diferenciar en sucaso, sirviendo de guía para la formación de nuevo teji-do. Habitualmente, se requiere también que el materialcomponente del andamio se degrade a lo largo del tiem-po, de forma que vaya siendo sustituido de forma pro-gresiva por tejido neoformado, que será el que, final-mente, llene el defecto original [Hutmacher, 2000]. Paraque todo ello se produzca de forma correcta, es necesa-rio que el diseño del andamio disponga de una microes-tructura particular que favorezca, tanto el anclaje y moti-lidad celular como su nutrición. Para ello hay quegarantizar valores de porosidad, rigidez y resistencia detales andamios que permitan el desarrollo de unambiente mecánico dentro del rango fisiológico, asícomo la difusión de los fluidos biológicos, consiguiendoasí la regeneración tisular pretendida.

Desde el punto de vista del material del andamio, laIngeniería de Tejidos actual sigue dos aproximacionesdistintas 1) el uso de materiales sintéticos (i. e., políme-

83

ros biodegradables, cerámicas, híbridos); y 2) el uso debiomatrices descelularizadas.

Al principio del siglo XIX, la investigación sobre la sínte-sis de materiales como el ácido glicólico y otros similaresfue abandonada, debido a que estos polímeros eran muyinestables para su uso a largo plazo. Esta inestabilidad, queconducía a su biodegradación, ha demostrado ser muyimportante para aplicaciones médicas en las últimas tresdécadas. Los polímeros desarrollados a partir de ácido gli-cólico y ácido láctico han encontrado multitud de aplica-ciones en su uso médico. Desde que se aprobaron las pri-meras suturas biodegradables en los sesenta, se hanaceptado por las autoridades sanitarias muchas otras aplica-ciones de estos materiales en distintos dispositivos médicos.

Los polímeros biodegradables se derivan de fuentesnaturales o sintéticas. En general, los polímeros sintéticosofrecen grandes ventajas comparados con los naturales,ya que pueden adaptarse de forma más simple y generalpara conseguir propiedades dentro de un amplio rango yson de comportamiento más predecible, repetible yhomogéneo que los naturales. Además, están libres deproblemas inmunogénicos. Aunque existen muchos dife-rentes materiales naturales potencialmente útiles para suuso en aplicaciones de Ingeniería de Tejidos, los máscomúnmente usados para andamios tisulares son lossiguientes [Vats, 2003]:

Colágeno: El colágeno es la proteína más presente en eltejido conectivo de los mamíferos, ocupando alrededordel 30% de todas las proteínas del cuerpo humano. Seencuentra en todos los tejidos que requieren resistencia yflexibilidad. Se han identificado diecinueve tipos de colá-genos diferentes, siendo el más abundante el tipo I, queconforma más del 90% de todas las proteínas fibrosas.

84

Glicosaminoglicanos (GAG): Son moléculas con una altacarga negativa y una conformación extendida que losdota de una alta viscosidad. Los GAG se localizan en lasuperficie de las células y en la propia matriz extracelu-lar. Los de mayor importancia fisiológica son el ácido hia-lurónico, el sulfato de dermatina, el sulfato de condroti-na, la heparina, el sulfato de heparina y el sulfato dequeratina. Debido a su relativa facilidad de aislamiento ymodificación, y a su habilidad para formar estructurassólidas, el ácido hialurónico se ha convertido en el GAGde mayor investigación y uso en aplicaciones médicas.

Quitosano: La modificación química del quitosano pro-duce un material con una gran variedad de propiedadesfísicas y mecánicas. Como el ácido hialurónico, el quito-sano es no-antigénico y se tolera bien como material deimplante. Puede conformarse en membranas y matricesde amplia utilización en Ingeniería de Tejidos.

Los polímeros sintéticos biodegradables que se utili-zan en la Ingeniería de Tejidos son muchos, si bien losmás populares son [Park, 2007]:

Ácido poliglicólico (PGA): El PGA se utilizó por primera vezpara suturas completamente biodegradables, y se comercia-lizó como Dexon en los años sesenta. El PGA es altamentecristalino, con un punto de fusión alto y una temperaturade transición entre 35 y 40 °C. Debido a su alto grado decristalinidad, no es soluble en la mayoría de solventes orgá-nicos. Los andamios hechos con PGA tienden a perder suspropiedades mecánica y resistencia rápidamente en unperiodo de 2 a 4 semanas después de la implantación, y sereabsorben completamente en 4-6 meses.

Ácido poliláctico (PLA): El PLA es más hidrofóbico por elgrupometilo extra que posee y es, por tanto, más soluble en

85

solventes orgánicos que el PGA. Este polímero se presen-ta en forma de dos isómeros ópticos, d y l. El LPLA es unpolímero semicristalino que presenta una alta tensión derotura y una alta elongabilidad, que lo hacen especial-mente adecuado para aplicaciones que supongan unacarga exigente. El DPLA es un polímero amorfo quetiene una baja tensión de rotura, alta elongabilidad y untiempo de biodegradación mucho más rápido, haciéndo-lo un candidato atractivo como vehículo para liberaciónde fármacos.

Policaprolactona (PCL): La PCL es un poliéster alifáticoque se ha investigado en profundidad como biomaterial,habiéndose utilizado en suturas biodegradables en aque-llos casos que se requiere un alto tiempo de degradación.

Estos son los materiales orgánicos y poliméricos másutilizados. Sin embargo, para aplicaciones en tejido óseotambién se han utilizado tipos muy distintos de cerámicas(i. e., hidroxiapatita), vidrios bioactivos y materialeshíbridos y compuestos [Vallet-Rey, 2008].

La segunda estrategia utiliza matrices descelulariza-das; por ejemplo, se han venido usando habitualmenteválvulas cardiacas procedentes de cerdo y más reciente-mente se ha conseguido un corazón de rata descelula-rizado (figura 32) y una tráquea descelularizada,habiéndose implantado esta última en un paciente sinaparentes complicaciones ulteriores [Bader, 2010]. Eneste caso, el tejido extraído se procesa para eliminartodas las células y señales antigénicas, reduciendo suinmunogenicidad. Estos constructos se implantan invivo, donde son colonizados por células del receptor.Por supuesto, esta aproximación requiere de técnicasde descelularización que no afecten negativamente alas propiedades de las matrices así conseguidas o la

86

reconstitución del tejido in vivo. Muchos de los aspec-tos relacionados con la estabilidad y reabsorción de lasbiomatrices naturales están todavía sin resolver [Stein-hoff, 2000].

Los promotores de las biomatrices naturales argu-mentan que estas, en contraste con los materiales poli-méricos, retienen ligandos naturales y componentes dela matriz extracelular que son más adecuados para laadhesión celular y la endotelialización. Algunos trabajosrecientes se han centrado en el desarrollo de alternati-vas para la descelularización con objeto de conseguirestos andamios naturales. El primero de ellos fue elgluta-aldehído, utilizado desde los sesenta para reducirla inmunogenicidad de los xenotejidos. Mediante el usode este agente, las fibras de colágeno de las biomatricesse entrecruzan aumentando la resistencia y reduciendola solubilidad y la antigenicidad [Ricks, 1998]. El gluta-aldehído incrementa, sin embargo, el riesgo de calcifi-

87

FIGURA 32. Regeneración de un corazón de rata

cación, y los residuos químicos resultantes del procesode fijación pueden provocar una respuesta inflamatoriay reducir la viabilidad de las células redoblantes. Debi-do a ello se han planteado otras posibles alternativaspara el entrecruzamiento con diferentes ventajas y des-ventajas. O’Brien et ál. [O’Brien, 1999] utilizaron unasolución de descelularización sin detergente para obte-ner biomatrices descelularizadas de válvulas cardiacas.Después de seis meses de la implantación de estos anda-mios, no se encontró ningún efecto negativo, como cal-cificación o crecimiento anormal. En ese periodo, lascélulas de la oveja receptora repoblaron el andamio yno se observaron diferencias apreciables con válvulascardiacas alogénicas celularizadas y criopreservadas enensayos comparativos. Este método de descelularizaciónes la base de la válvula pulmonar comercializada con elnombre de SynerGraft, que recibió la marca CE hace yadiez años y cuyo primer implante se realizó con éxitoseis meses más tarde en un niño de tres años en Norue-ga [O’Brien, 1999].

En aplicaciones de Ingeniería de Tejidos, se utilizanmuchos tipos de células. Las más utilizadas en la actuali-dad son las siguientes:

1) Células alogénicas, es decir, provenientes de undonante de la misma especie. Así, se han utilizado fibro-blastos dérmicos alogénicos que han demostrado seraceptables desde el punto de vista inmunológico, siendouna fuente de células relativamente simple de obtener.También se han utilizado fibroblastos vasculares, célulasendoteliales, células del cordón umbilical y otras varias[Shin’oka, 1997]. En este caso, como en el siguiente,también se ha trabajado con células óseas (osteoblastos),con condrocitos de cartílago, con células endoteliales,

88

con cardiomiocitos, con células musculares, con fibro-blastos y con muchas otras tipologías.

2) Células autólogas: Las terapias que utilizan célulasdel propio paciente del mismo tipo del tejido que se pre-tende reparar son más seguras desde el punto de vistainmunológico. Sin embargo, estos métodos no estánsiempre disponibles. Por ejemplo, muchos cirujanos noson partidarios de realizar dos operaciones: una para laextracción de células y otra para la implantación delconstructo, debido al costo, tiempo y riesgo. Finalmente,pacientes muy mayores pueden no disponer de suficien-tes células viables para establecer líneas celulares útiles.Por todas estas razones, existe un significativo interéspor conseguir células provenientes del mismo pacienteque puedan expandirse in vitro e inmortalizarse. Lostejidos fetales o neonatales son extremadamente útilespara este propósito, ya que son no inmunogénicos y unafuente rica en células. Esta aproximación tiene, sinembargo, todavía importantes dificultades éticas porresolver.

3) Células madre: Las células madre (o mejor, tronca-les) tienen la particularidad de convertirse en célulasespecializadas in vitro. El óvulo fertilizado es una célulatotipotente; es decir, su potencial de diferenciación estotal hacia cualquier linaje celular. En pocas horas des-pués de la fertilización, esta célula se divide en dos célu-las idénticas totipotentes. Aproximadamente cuatro díasdespués de la fertilización, estas células totipotentesempiezan a especializarse formando el blastocisto, unaesfera hueca constituida por células. La capa exterior for-mará la placenta y otros tejidos de soporte necesariospara el desarrollo del feto en el útero. La capa internaformará todos los diferentes tejidos del cuerpo humano.

89

Estas células son pluripotentes y darán lugar a muchostipos de células y tejidos. Las células madre pluripotentesse diferenciarán después en otras especializadas, cadauna de ellas con una función determinada. Ejemplos sonlas células madre de la sangre, que darán lugar a los gló-bulos rojos, blancos y plaquetas; las células madre de lapiel, que darán lugar a varios tipos de células epiteliales;o las células madre mesenquimales, que darán lugar a lasmusculoesqueléticas y de grasa. Estas células madre másespecializadas son multipotentes y permanecen en elorganismo a lo largo de toda la vida, estando fuertemen-te implicadas en los procesos de reparación tisular, comose ha indicado antes. Esto explica el interés del uso decélulas madre en la Ingeniería de Tejidos en cualquierade sus versiones, con preferencia las más tempranas y demayor potencial, así como la investigación que se estárealizando en este momento por conseguir la reversióndel tiempo celular, pasando desde células especializadashasta células pluri-, toti- e incluso multipotentes, en unproceso de reprogramación que promete fuentes ilimita-das de células en un futuro que esperamos no lejano[Takahashi, 2006].

Después de establecer cultivos celulares viables, lascélulas han de sembrarse en los andamios previamentefabricados. En general, los requisitos básicos de la siem-bra son: maximizar el número de células implantadas,minimizar el tiempo de suspensión y conseguir una dis-tribución uniforme con una alta concentración para unarápida y homogénea formación del nuevo tejido. Paraello existen muchas técnicas de sembrado, incluyendo lapropia gravedad, la inyección, la aspiración o el pasocíclico a través del andamio inducido por una bomba dellíquido de siembra. Esto último se realiza en el interior

90

de biorreactores que permiten el control de CO2, oxíge-no, pH, temperatura y otras variables, además de inducirestímulos bioquímicos (i. e., provisión de factores de cre-cimiento, etc.) o biofísicos (i. e., paso de fluido con velo-cidad y presión controladas). Aunque las condicionesideales de cultivo y desarrollo de matriz extracelular sondiferentes para cada tejido y no se conocen bien, se hademostrado que el uso de flujo circulante (ya sea porperfusión, o simplemente por rotación en el medio decultivo) incrementa la adhesión celular [Vunjak-Novako-vic, 1999].

También existen multitud de estudios que demues-tran que las células crecen y promueven una matrizextracelular de mayor calidad y más próxima a su equi-valente natural si las condiciones mimetizan las deman-das dinámicas del entorno real in vivo. De nuevo, laherramienta para conseguirlo es el biorreactor. Obvia-mente, debido a las grandes diferencias entre tejidos, noexiste un único biorreactor que «sirva para todo», sinoque, por el contrario, se han propuesto una plétora deconceptos y diseños distintos [Martin, 2005; Chen,2006]. El diseño de biorreactores es, pues, exigente, yaque deben favorecer el crecimiento o reabsorción de lamatriz sobre la que las células crecen a su vez, controlarla composición química del medio, la composición delgas de incubación, la temperatura de incubación, y losestímulos mecánicos aplicados, como el flujo del fluidoo la deformación del sustrato. Además, se deben cumplirotros requisitos, como un diseño compacto, esterilidad,pequeño volumen, fácil reposición del medio y acceso alandamio (figura 33).

A partir de lo anterior queda claro que los requisitosindispensables para el éxito de la Ingeniería Tisular se

91

asocian con las propiedades del andamio: biocompatibi-lidad, tamaño y distribución del poro, porosidad global,cinética de degradación, propiedades mecánicas, perme-abilidad, hidrofilicidad; con el tipo y linaje celular y lascondiciones de presembrado; y, finalmente, con las con-diciones de cultivo en el biorreactor. En referencia al pri-mero de estos elementos, los trabajos de Hutmacher yRezwan [Hutmacher, 2000; Rezwan, 2006], entre otrosmuchos, resultan provechosos como guías cualitativaspara la selección del andamio. Sin embargo, el procesocompleto para el diseño de un andamio en una aplica-ción específica es muy caro y exige multitud de ensayosde gran duración y costo. Por esta razón, los modelosmatemáticos y métodos computacionales son muy útiles,tanto para la reducción del costo como para la validaciónde hipótesis de trabajo y la evaluación de la influenciarelativa de distintos parámetros en experimentos virtua-les, muchas veces imposibles de realizar físicamente por

92

FIGURA 33. Esquema de biorreactor, trozo de andamio y células cultivadas

razones éticas o de disponibilidad de pacientes específi-cos. Asimismo, el modelado del comportamiento funcio-nal de tejidos vivos es esencial, de nuevo, para compren-der y posteriormente reproducir las condicionesfisiológicas reales en las que se desarrollan los procesoscelulares in vivo. Por último, el acoplamiento con mode-los bioquímicos es de enorme importancia para conse-guir una mejor comprensión de la influencia relativa defenómenos tan relevantes como la mecanotaxis, la qui-miotaxis o la mecanotransducción.

Desde el punto de vista matemático, este es un pro-blema complicado en el que interaccionan dos escalasespaciales y temporales muy definidas: el nivel tisular yel nivel de la porosidad del andamio. Habitualmente,los modelos que se han venido desarrollando para ana-lizar diseños de andamios se han centrado tan solo enuna de estas dos escalas. Por ejemplo, en la escala deltejido (macroscópico), varios autores han tratado elproblema de regeneración tisular en cartílago [Kelly,2006], utilizando distintas teorías de diferenciacióncelular [Prendergast, 1997]. Otro estudio sobre la simu-lación de la regeneración de tejido óseo en el interiorde un andamio, teniendo hasta cierto punto en cuentael carácter de la microestructura en las propiedadesmacroscópicas, ha sido presentado por nuestro grupo[Sanz-Herrera, 2008a]. En la otra escala, el efecto de lamicroestructura del andamio sobre las propiedades glo-bales se ha estudiado por muchos autores [Hollister,2002] empleando técnicas de homogeneización mate-mática y técnicas CAD conjuntamente. Ello permitecontrolar algunas propiedades mediante el control deltamaño del poro y la porosidad global. En esta mismaescala, la regeneración ósea en una celda unidad se hasimulado en [Adachi, 2006] utilizando conceptos e

93

hipótesis de modelos matemáticos de remodelaciónósea. Recientemente, Byrne y colaboradores [Byrne,2007] han presentado un modelo mecanobiológicoaplicado a una celda unidad de un andamio para estu-diar la influencia de varios factores en la regeneracióntisular bajo carga axial.

Aún más recientemente, hemos propuesto en nuestrogrupo un modelo matemático que atiende a las dos esca-las micro-macro y se ha aplicado al estudio de regenera-ción ósea en un andamio de acido poliláctico [Sanz-Herrera, 2008b]. En dicho estudio se obtienen laspropiedades macroscópicas (permeabilidad y rigidez) apartir de la microestructura, incluyendo en ella la evolu-ción del tejido óseo generado a lo largo del tiempo; esdecir, tales propiedades evolucionan. Ello se realizamediante técnicas de homogeneización. A nivel macros-cópico, con dichas propiedades se resuelven simultánea-mente los problemas mecánico y de degradación. Losvalores obtenidos en ambos se trasladan a nivel microscó-pico, donde se elimina material del andamio según losresultados del problema de degradación, mientras que elestímulo mecánico local es traducido mediante una reglaapropiada de mecanotransducción en la producción detejido óseo, que es colocado en cada celda local. Los pro-blemas macroscópicos se resuelven mediante el denomi-nado método de Voxel-FEM, y cada celda individual seresuelve a nivel microscópico en paralelo en un procesa-dor distinto consiguiendo acelerar el proceso y hacerloviable. En la figura 34 se muestran algunos de los resulta-dos obtenidos mediante este procedimiento, que coinci-den cualitativamente con varios resultados experimenta-les disponibles.

94

2. Ingeniería Biológica. Enfoque y particularidades

Independientemente de la significación semántica deltérmino y de los objetivos iniciales de la disciplina, locierto es que la Ingeniería Biomédica se ha venido con-formando como un cuerpo disciplinario cuyo objetivo esel diseño, desarrollo y aplicación de tecnologías varias aldiagnóstico, aplicación de terapias (esencialmente, biofí-sicas: radiación, implantación, etc.) y rehabilitación depacientes, dejando la aplicación de terapias químicas a la

95

FIGURA 34. Simulación multiescala de la regeneración de tejido óseo en un andamiajetisular implantado en el cóndilo femoral de un conejo. En la figura se ilustra el órganoy andamiaje (escala a nivel de tejido o escala macro) así como la microestructura delandamiaje (considerándose periódica) en el punto medio macroscópico del mismo (escalaa nivel de poro o escala micro). Los resultados se muestran en términos de densidad apa-rente (g/cc) en la escala macro y como distribución del nuevo tejido óseo formado, distin-guiéndose entre tejido inmaduro (color azul), tejido maduro (color magenta). (a) 1 díadespués del implante, (b) 10 días después del implante, (c) 20 días después del implan-te, (d) 30 días después del implante.

(a) (b)

(c) (d)

farmacología y a la biotecnología roja (se suele adjudicarel adjetivo verde a aplicaciones de la Biotecnología en elámbito de la agricultura). Sin embargo, en los capítulosanteriores hemos ido citando otros ámbitos de interac-ción que incluyen como ejemplos paradigmáticos la Bio-mimética o diseño de herramientas, materiales y sistemasingenieriles basados en la imitación de la Biología, y laIngeniería Tisular, que identifica terapias de regenera-ción y sustitución de tejidos y órganos que incorporanelementos de Biofísica, con la singular aportación de laIngeniería de Materiales y Mecánica. Finalmente, en estemismo entorno podríamos citar otras tecnologías médi-cas de última generación, como la terapia celular y mole-cular, la genómica, proteómica, metabolómica o la Inge-niería Genética, entre otras muchas.

Esta plétora de nuevas tecnologías basadas en la Biolo-gía ha dado lugar a una verdadera carrera en el estableci-miento de programas de Bioingeniería en muchos países,y también, aunque en forma mucho más lenta, en España.Sin embargo, estos cambios han impedido hasta ciertopunto que la Bioingeniería disponga de un núcleo discipli-nario general, compartido y consolidado que le permitie-ra convertirse en una disciplina ingenieril bien estableciday realmente independiente. Pero ¿qué es lo que caracteri-za a una disciplina? Dos son las características generalmen-te aceptadas: 1) un cuerpo de conocimiento distinguible ydiferenciado, y 2) métodos diferenciados de aproximacióna los problemas que aborda. Sin ninguna de estas dos con-diciones, una nueva disciplina no es más que una exten-sión de otras preexistentes y puede que nunca consiga elreconocimiento de algo separado y diferente.

En cuanto a las especialidades de la Ingeniería, exis-ten dos categorías: 1) las basadas en la aplicación, y 2) las

96

basadas en una ciencia. La primera categoría se definepor aquellos a los que sirve. Tal es el caso de la Ingenie-ría de Minas, la Ingeniería Agronómica, la IngenieríaCivil o la Ingeniería de Telecomunicaciones. La segundase define por sus fundamentos científicos. Por ejemplo,la Ingeniería Mecánica, la Ingeniería Eléctrica, la Elec-trónica o la Química son ejemplos de disciplinas ingenie-riles basadas en una ciencia física o química.

La formación en una disciplina basada en la aplica-ción es usualmente más específica y aplicada que otrabasada en una ciencia. En este momento es muy claroque el núcleo disciplinario y la orientación de la Bioinge-niería están mucho más basados en la aplicación de otrasdisciplinas, pudiendo considerarse en la práctica comoun ejemplo de la primera categoría. De hecho, ya hemosindicado que el objetivo de la Ingeniería Biomédica esutilizar los conceptos y técnicas de las Ingenierías Eléctri-ca, Mecánica o Química, entre otras muchas, y aplicarlosen el campo de la Biomedicina.

Fijémonos en la definición establecida para la Bioin-geniería por los National Institutes of Health america-nos: «La Bioingeniería es una integración de los princi-pios de las ciencias físicas, químicas y matemáticas, asícomo de la ingeniería para el estudio de la biología, lamedicina, el comportamiento o la salud. En ella se pro-ducen nuevos conceptos y se crea nuevo conocimiento,desde el nivel molecular a los sistemas orgánicos, y sedesarrollan biologías, materiales, procesos, dispositivosy aproximaciones informáticas innovadoras para la pre-vención, diagnóstico y tratamiento de enfermedades,para la rehabilitación de pacientes y la mejora de lasalud en general». Como se observa, de nuevo el enfo-que aplicado es el que prima e identifica la Bioingenie-

97

ría en su relación con la medicina y el mantenimientode la salud.

En la actualidad, se está empezando a configurar unnuevo perfil que complementa al anterior y que, todavíatambién sin consolidar, se ha venido en denominar Inge-niería Biológica. Aunque a veces este término es utiliza-do como sinónimo de Ingeniería Biomédica, es, contra-riamente a esta, una especialización ingenieril basada enuna ciencia, requiriendo un conocimiento muchomayor de los fundamentos de la Biología, además de losde la Ingeniería y sus técnicas. Se reconoce desde elprincipio que en la Ingeniería Biológica las solucionesadoptadas para resolver un problema pueden venir de laIngeniería, pero también directamente de la Biología y,en la mayor parte de los casos, de la cooperación sinér-gica entre ambas.

Por tanto, una gran diferencia entre ambas discipli-nas, Ingeniería Biomédica e Ingeniería Biológica, seencuentra en la identificación personal de sus practican-tes. Los bioingenieros se identifican con el cuerpo origi-nario que constituye sus fundamentos científicos; esdecir, se consideran ingenieros mecánicos, eléctricos oquímicos que aplican sus conocimientos en la soluciónde un conjunto de problemas que les exige tambiénconocer (si bien de forma somera) el sistema de su apli-cación, las características particulares del entorno y ele-mentos rudimentarios del lenguaje de los especialistas endichos problemas (médicos o biólogos). Por el contrario,los ingenieros biológicos se identifican simultáneamentecon ambas paternidades: Ingeniería y Biología, pero nocon ninguna otra disciplina, tanto como un ingenieroquímico se considera un químico aplicado y, al mismotiempo, un ingeniero conocedor de las bases, conceptos

98

y métodos de la Química. Según ello, un ingeniero biólo-go no es un bioingeniero, al menos tal como actualmen-te se entiende.

Dada la tremenda confusión actual y profusión depropuestas, podríamos preguntarnos entonces: ¿cuál esel futuro que se presenta como más probable? De todo loanterior, parece obvia la necesidad de ambos tipos deingenieros. El primer caso corresponde a los provenien-tes de ingenierías clásicas que se capacitan para ser bioin-genieros. Esta especialización puede ser posterior a laformación en su disciplina fundamental, por ejemplo unmáster o doctorado en Bioingeniería tras un grado enIngeniería Mecánica, Eléctrica, Electrónica, Química,etc., o bien en paralelo, recibiendo conocimientos gene-rales de Ingeniería y Biomedicina al mismo tiempo, yconsiguiendo una especialización en el propio grado oen el máster en aspectos avanzados de la ingeniería base,pero con las aplicaciones sesgadas hacia la Biomedicina.Tal es el caso de un ingeniero biomédico con especializa-ción en biomecánica.

En el segundo caso estamos hablando de otro perfildistinto donde ya desde el principio se plantea la Biolo-gía como ciencia básica que se une a los métodos, prácti-ca y objetivos de la Ingeniería. Por supuesto, ello puededar lugar a su vez a subespecialidades posteriores, comopodrían ser precisamente la Ingeniería Tisular, la Inge-niería Genética, la Ingeniería Celular, entre otras. El pro-blema esencial en este caso estriba en que los estudiantesde hoy son formados por los estudiantes de ayer, siendomuy difícil que un ingeniero biólogo sea formado por unbioingeniero si no está especialmente motivado, ayudadopor otros especialistas en ciencias de la vida. Ello no esfácil y exige un cambio de concepción importante, un

99

periodo de adaptación e interacción y el reconocimientodel papel de cada uno y de la interdisciplinariedad intrín-seca a esa nueva profesión, algo, por otra parte, no com-pletamente nuevo en disciplinas hoy día plenamenteconsolidadas como la Ingeniería Química, la IngenieríaNuclear o la Electrónica, donde la ciencia de base estabaacotada inicialmente a departamentos y facultades deciencias (Química o Física), o incluso de otras que pue-den tener un recorrido similar en un futuro inmediato,como podrían ser la Ingeniería Óptica o la IngenieríaFotónica.

Ya hemos indicado la enorme dispersión de la ofertade Bioingeniería en el mundo. No ocurre así con la Inge-niería Biológica ni tampoco con las especializaciones másbiológicas en Ingeniería Biomédica, que todavía sonescasas y pueden considerarse como apuesta de futuro.Pero cuando estas apuestas se están produciendo en loscampus de mayor excelencia internacional como Har-vard o MIT, entre otros, quizás podríamos plantearnos elreflexionar serenamente sobre el momento oportuno yla mejor forma de proceder a su implantación académi-ca, así como definir su ámbito de actuación, límites einteracciones, las especialidades de mayor interés, loscampos industriales y sus posibles aplicaciones sanitarias,y, finalmente, la investigación que ha de fomentarse.

100

IVCONCLUSIONES

Si un científico reputado dice que algoes posible, casi seguramente lleve razón,pero si dice que algo es imposible, lo másprobable es que esté equivocado.

Arthur C. Clarke

Una de las últimas fronteras del conocimiento huma-no y una de las preguntas permanentes de nuestra espe-cie humana se refieren al origen, manipulación y controlde la vida. Estos dos últimos, la manipulación y el control,son aspectos propios de la Ingeniería. Sin embargo, no hasido hasta recientemente cuando los avances en el cono-cimiento de la estructura y función de los seres vivos y suscomponentes, junto con las mejoras en el control de lamateria a nivel atómico y molecular, y las modernas técni-cas de manipulación y control (de nuevo) genético, celu-lar y tisular, empiezan a hacer vislumbrar posibilidadesinimaginables. Son múltiples las aplicaciones posibles enlas que se está trabajando, encontrándose en muy distin-tos estadios de su desarrollo, tal como he expuesto en losnumerosos ejemplos incluidos en las páginas anteriores.

Como conclusión podríamos citar algunos camposque seguro constituirán parte del contenido de la futuraIngeniería Biológica. Uno de ellos se refiere a la creación

de biomateriales, es decir, la fabricación de materialesorgánicos con la estructura y propiedades de los fabrica-dos biológicamente por los seres vivos. Este es, desdeluego, el primer paso para la creación de tejidos y órga-nos a la carta, bien totalmente sintéticos y formados pormateriales artificiales, bien, por el contrario, puramentebiológicos, o bien, en último caso, híbridos con baseorgánica reforzados o complementados funcionalmentecon componentes artificiales. Esta es la base de la Bióni-ca, otra subdisciplina de la Ingeniería Biomédica o,mejor, de la Ingeniería Biológica.

Otra posibilidad es el desarrollo de materiales y con-ceptos biomiméticos, de nuevo mejorados o adaptados.Un ejemplo de gran interés en la actualidad es el de losmúsculos artificiales. La aproximación más importanteen la actualidad para conseguirlos está basada en losdenominados polímeros electroactivos. Son éstos mate-riales poliméricos que pueden realizarse fácilmente concualquier forma y que pueden deformarse de modo localo global y completamente controlado (al menos en teo-ría) mediante la aplicación de un campo eléctrico [Bar-Cohen, 2004]. Ello de nuevo abre múltiples posibilida-des, y no solo la sustitución de músculos naturales porartificiales, sino, por ejemplo, la creación de robots conformas biológicas reales. Un añadido importante paraconseguir capacidades de autonomía podría ser la inclu-sión de la teleoperación, combinada con la sensorización(visión, oído, tacto) artificial. Por supuesto, se sigue tra-bajando en el desarrollo de otros tejidos y materiales arti-ficiales biomiméticos (seda de araña, huesos, nácar, etc.).La combinación de habilidades biomiméticas con robotsautónomos y de alta movilidad podría dar lugar a familiasde robots que podrían correr rápido, transportar, escalarparedes, volar, excavar túneles, o reconfigurar completa-

102

mente su cuerpo como el pulpo. La NASA está invirtien-do grandes sumas en estas investigaciones pensando enla ayuda que supondrían dichos robots en la exploraciónautónoma de otros planetas, en la detección de agua,materias primas o indicadores biológicos.

En el campo de los materiales autorreparables, podrí-amos decir que aún estamos en su periodo de incuba-ción, necesitándose de algunas décadas más para llegar asu consolidación. Son múltiples las nuevas ideas y con-ceptos que se están explorando en este momento en loscentros académicos y en la industria, si bien la cantidadde productos comerciales actualmente disponibles esmínima, siendo difícil predecir cuándo se conseguirá lacomercialización a gran escala de alguna de estas ideas ode un material en particular. Tan solo muy recientemen-te se ha introducido algún recubrimiento autorreparableen la industria automotriz que hace desaparecer las raya-duras bajo la acción del sol y tras el lavado. También pare-ce más próxima la aparición de hormigones autorrepara-bles, al menos hasta cierto punto.

Las principales demandas sociales para este tipo demateriales provendrán de cuatro aplicaciones principales:

1. Aquellas en las que la reparación es muy costosa y lasdemandas de fiabilidad son muy altas (aerogenerado-res fuera costa, sistemas de tuberías enterrados, etc.).

2. Aquellas en las que la vida útil a garantizar es muylarga (i. e., túneles y grandes infraestructuras civiles).

3. Aquellas donde se requiere una gran fiabilidad por sualta responsabilidad (aviones, sistemas de almacena-miento nuclear, etc.).

4. Aquellas donde se requiere una gran superficie sindefectos (coches, sistemas ópticos, grandes ventana-les, etc.).

103

Las grandes oportunidades que ofrecen los materialesautorreparables y las crecientes exigencias del tipo de lascomentadas pueden hacer que el tiempo para su conso-lidación se reduzca y veamos pronto algunos ejemploscomo los anteriores.

En el ámbito de la Ingeniería de Tejidos, se han produ-cido algunos éxitos realmente espectaculares. Comoejemplo puede citarse el trabajo de Warnke y sus colabo-radores [Warnke, 2004], que generaron una sección com-pleta de mandíbula a partir de una estructura base de tita-nio sobre la que se depositaron células madre que dieronlugar al tejido óseo que esculpió la mandíbula final. Otroresultado muy reciente, presentado en Nature, utilizócomo andamio la estructura natural de un corazón com-pleto de rata descelularizado, desactivando con ello la res-puesta inmunológica celular del donante y consiguiendoun andamio de características completamente naturales[Ottl, 2008]. Con posterioridad, este andamio singularfue sembrado con miocitos de otra rata en la forma con-vencional, de forma que se pudo observar su prolifera-ción e incluso un primer indicio de capacidad funcional.Otros muchos casos, aunque quizás menos espectaculares,se están utilizando en la práctica clínica diaria.

Pero, aunque éxitos como estos prueban que, en teo-ría, la Ingeniería de Tejidos es posible, la aplicaciónhabitual de tales estrategias todavía permanece fuera denuestra capacidad actual. Ello no es ninguna gran sor-presa, ya que la utilización extensiva de esa nueva inge-niería requiere de un mucho mayor y mejor entendi-miento de los principios de la formación de tejidos delque disponemos en este momento, desde los fundamen-tos de la biología celular hasta la física y biomecánica dela formación de patrones tisulares.

104

La inteligencia artificial entendida en sentido literal,es decir, la creación de un primer nivel de inteligenciacomprensiva y/o emocional similar al de algunos anima-les, es otro campo que exige entender no solo los funda-mentos bioquímicos y biofísicos de los caminos e interac-ciones que sigue la información en el sistema nerviosocentral, sino también cómo se procesa esta informaciónpara conseguir otra nueva, teniendo en cuenta la memo-ria, la experiencia y los objetivos que dirigen la actuaciónde tal ser (supervivencia propia y de la especie, búsquedade alimentación, descanso o estímulos, etc.). Todavía estámuy lejos de nuestras posibilidades, pero es campo deinteracción fructífera entre Biología, Biofísica, Ingenie-ría Informática, Matemáticas y Ciencias de la Computa-ción, Ecología, Etología y otras muchas ciencias [Luger,2001]. El objetivo sería avanzar en el entendimiento delas bases de la consciencia, en los requerimientos paraalcanzar un determinado nivel de inteligencia, y, a partirde ello, diseñar dispositivos inteligentes, agentes autóno-mos y sistemas que puedan interaccionar y cooperar conlos humanos mejorando nuestras habilidades y, quiénsabe si, en un futuro más lejano, sustituyéndolas.

Otro ámbito de gran importancia es la autorreplica-ción, un reto para los materiales y estructuras artificiales.Aunque recientemente se han propuesto algunas técnicasde fabricación innovadoras que consiguen la reproduc-ción de la forma o características de alguna máquina muysimple por la propia máquina, todavía no es posible la cre-ación de propiedades a pequeña escala, autorreplicablesy autoesamblables para formar estructuras mayores connuevas propiedades con un cierto grado de control. Denuevo el camino más prometedor se basa en la naturale-za y consiste en una construcción de abajo arriba, partien-

105

do de escalas pequeñas para ir construyendo progresiva-mente estructuras cada vez mayores [Mann, 2000]. Encomparación con los métodos tradicionales de fabrica-ción, el autoensamblado y la autorreplicación utilizanmuy poca energía y son ambientalmente sostenibles. Laconsecución de tales capacidades en materiales artificialesrequerirá el desarrollo de pequeños dispositivos inteligen-tes que realicen funciones similares a las de las células.Por supuesto, una ruta quizás más complicada pero evi-dente es el uso de la biología sintética (de nuevo campo,clave en la Ingeniería Biológica), donde el ADN de micro-organismos se puede reprogramar para la realización detareas específicas. Esta aproximación se está utilizando enmuchas aplicaciones de Biotecnología, pero su extensióna la fabricación de elementos más complicados y, sobretodo, la fase de ensamblaje en escalas mayores están toda-vía fuera de nuestras posibilidades [Barthelat, 2007].

El ultimo ejemplo se refiere a la creación de vida arti-ficial, es decir, la síntesis de vida desde componentes novivos [Adami, 1998]. Por supuesto, este objetivo incorpo-ra multiples aspectos no solo científicos, sino filosóficos,sociales y morales en absoluto resueltos y que, como casisiempre ha ocurrido en avances científicos que hanimplicado cambios cruciales en la persona o comporta-miento social, se irán probablemente modificando yadaptando a dichos logros [Langton, 1995]. El ejemplode la fertilización in vitro o el más reciente de la bacteria«artificial» creada por el grupo de Craig Venter[<http://www.jcvi.org/cms/research/projects/first-self-replicating-synthetic-bacterial-cell>] a partir de ADN cre-ado sintéticamente introducido en el citoplasma sincarga genética de otra bacteria idéntica han mostrado, sibien de forma incipiente, las posibilidades de futuro yhan despertado muchos de estos temores.

106

Terminaré volviendo en cierta manera al principio,recalcando el cambio de paradigma que estos avancesestán produciendo en el ámbito formativo, una de lastareas esenciales de nuestra institución. La adscripciónformal, investigación y docencia en ámbitos predefinidosy altamente estáticos, que pudo tener sentido en los siglosanteriores, en que el avance científico era más lento y lainformación disponible necesitaba de acumulación, con-solidación y reposo, ya no parece posible. Ello nos obligaa adoptar mecanismos de información, decisión e imple-mentación mucho más dinámicos y flexibles, capaces dereorientar rápida y eficazmente nuestra actividad y formasde trabajo. La toma de decisiones excesivamente basadaen lo disponible y consolidado es, desde luego, más cómo-da y confortable, pero nos mantiene siempre detrás de losaudaces, limitando oportunidades y conduciendo a unaformación e investigación menos innovadoras. Obvia-mente, estos cambios necesarios no han de poner en peli-gro, más bien han de potenciar, los fundamentos y forta-lezas de la institución, la excelencia de su investigación, laexperiencia de sus mejores expertos y la calidad de la for-mación de sus estudiantes. Espero, pues, sinceramenteque seamos capaces de avanzar de manera colectiva en lapuesta en marcha y consolidación de estos esquemas ynuevas disciplinas que junto con otras configurarán eldesarrollo global de nuestra sociedad en el siglo que tansolo recientemente ha comenzado.

107

BIBLIOGRAFÍA

Adam JA. Simplified Model of Wound Healing (With Particu-lar Reference to the Critical Size Defect). Mathematical andComputer Modelling. 1999;30:23-32.

Adami C. Introduction to Artificial Life. Berlin: Springer-Ver-lag; 1998. p. 1-374.

Ament C, Hofer EP. A fuzzy logic model of fracture healing. JBiomech. 2000;33:961-968.

Arnold J, Adam J. A simplified model of wound healing II: Thecritical size defect in two dimensions. Mathematical andComputer Modelling. 1999;30(11):47-60.

Arzt E, Gorb S, Spolenak R. From micro to nano contacts inbiological attachment devices. Proc Natl Acad Sci USA.2003;10:603-606.

Autumn K. How gecko toes stick. Am Sci. 2006;94:124-132.Bader A, Macchiarini P. Moving towards in situ tracheal rege-

neration: the bionic tissue engineered transplantationapproach. J Cell Mol Med. 9 (on line).

Bailón-Plaza A, van der Meulen MCH. A mathematical frame-work to study the effects of growth factor influences on frac-ture healing. J Theor Biol. 2001;212:191-209.

Baller MK, et ál. A cantilever array-based artificial nose. Ultra-microscopy. 2000;82:1-9.

Bar-Cohen Y. (ed.) Biomimetics: biologically inspired tech-nologies. Boca Raton, FL: Taylor&Francis; 2006.

Barnes WJP, Smith J, Oines C, Mundl R. Bionics and wet grip.Tire Technol Int. 2002:56-60.

Barthelat F, Tang H, Zavattierix PD, Li CM, Espinosa HD. Onthe mechanics of mother-of-pearl: a key feature in the mate-rial hierarchical structure. J Mech Phys Solids. 2007;55:225-244.

Barthlott W, Neinhuis C. Purity of the sacred lotus, of escapefrom contamination in biological surfaces. Planta.1997;202:1-8.

Baumann M, Sakoske G, Poth L, Tuenker T. Learning from thelotus flower—self-cleaning coatings on glass. En: Proc. 8thInt. Glass Conf. Tampere, Finland; 2003. p. 330-333.

Bechert DW, Bruse M, Hage W, van der Hoeven JGT, Hoppe G.Experiments on drag-reducing surfaces and their optimiza-tion with an adjustable geometry. J Fluid Mech.1997;338:59-87.

Benniston AC, Harriman A. Artificial photosynthesis. MaterialsToday. 2008;11:26-34.

Benyus JM. Biomimicry: Innovation inspired by nature.NewYork: William Morrow; 1997.

Bernikowitz P. Design of tin based miomimetic self healingalloy tensile specimens. TMS outstanding student papercontest; 1998. http//tms.org/student/winners

Bershadsky A, Kozlov M, Geiger B. Adhesion-mediatedmechanosensitivity: a time to experiment, and a time to the-orize. Curr Opin Cell Biol. 2006;18:472-481.

Bhushan B, Sayer RA. Surface characterization and friction ofa bio-inspired reversible adhesive tape. Microsyst Technol.2007a;13:71-78.

Bhushan B. Adhesion of multi-level hierarchical attachment sys-tems in gecko feet. J Adhes Sci Technol. 2007b;21:1213-1258.

Bhushan B, Jung YC. Wetting, adhesion and friction of super-hydrophobic and hydrophilic leaves and fabricatedmicro/nanopatterned surfaces. J Phys Condens Matter.2008;20:225-230.

Bhushan B. Biomimetics: lessons from nature—an overview.Phil Trans R Soc. 2009 April;367:1445-1486.

Bond I. Slef healing in concrete materials. En: van der ZwaagS, editor. Self Healing Materials: An Alternative Approachto 20 Centuries of Materials Science. Springer Series inMaterials Science; 2007.

Brown TD, Pedersen DR, Gray ML, Brand RA, Rubin CT.Towards an identification of mechanic parameters initiat-

110

ing periosteal remodelling: a combined experimental andanalytic approach. J Biomech. 1990;23:893-905.

Byrne DP, Lacroix D, Planell JA, Kelly DJ, Prendergast PJ. Sim-ulation of tissue differentiation in a scaffold as a function ofporosity, Young’s modulus and dissolution rate: Applicationof mechanobiological models in tissue engineering. Bioma-terials. 2007;28:5544-5554.

Carter DR, Fyhrie DP, Whalen RT. Trabecular bone density andloading history: regulation of tissue biology by mechanicalenergy. J Biomech. 1987;20:785-795.

Carter DR, Blenman PR, Beaupré GS. Correlations betweenmechanical stress history and tissue differentiation in initialfracture healing. J Orthop Res. 1988;6:736-748.

Carter DR, Beaupré GS. Skeletal Function and Form. Cam-bridge University Press; 2001.

Chen X, Dam MA, Ono K, Mal A, Shen H, Nutt SR, Sheran K,Wuldl F. A thermally re-mendable cross-linked polymericmaterial. Science. 2002;295:1698-1702.

Claes L, Augat P, Suger G, Wilke HJ. Influence of size and sta-bility of the osteotomy gap on the succes of fracture hea-ling, J Orthop Res. 1997;15(4):577-584.

Claes LE, Heigele CA. Magnitudes of local stress and strainalong bony surfaces predict the course and type of fracturehealing, J Biomech. 1999;32:255-266.

Clark R. The molecular and cellular biology of wound repair.Springer Verlag; 1996.

Collet P, Uebelhart D, Vico L, Hartmann D, Roth M, AlexandreC. Effects of 1 and 6 month space flight on bone mass andbiochemistry in two humans. Bone. 1997;20:547-551

Cowin SC. On the strength anisotropy of bone and wood.ASME Journal of Applied Mechanics. 1979;46:832-838.

Cowin SC, Moss ML. Mechanonsensory mechanisms in bone.En: Lanza R, Langer R, Chick W, editores. Textbook of Tis-sue Engineering. Academic Press; 2000. p. 723-738.

Cowin SC. The false premise in Wolff’s law. En: Cowin SC,editor. Bone Mechanics Handbook. CRC Press; 2001.Chapter 31.

111

Craven JM. Cross-linked thermally reversible polymers pro-duced from condensation polymers with pendant furangroups cross-linked with maleimides. Patente de los EstadosUnidos 3-3435.003. 1966.

Cullinane DM. The role of osteocytes in bone regulation: min-eral homeostasis versus mechanoreception. J MusculoskeletNeuronal Interact. 2002;2:242-244.

Cullity BD. Elements of X-Ray Diffraction. Addison-Wesley;1956.

Doblaré M, García-Aznar JM, Gómez-Benito MJ. Modellingbone tissue fracture and healing: a review. Eng Fract Mech.2004;71(13-14):1809-1840.

Doblaré M, García-Aznar JM. On the numerical modeling ofgrowth, differentiation and damage in structural living tis-sues. Arch Comput Meth Engng. 2005;11:1-45.

Dry JM. Matrix cracking, repair and filling using active and pas-sive modes for smart timed releases of internal chemicals.Smart Mater Struct. 1994;3:118-123.

Einhorn TA. The cell and molecular biology of fracture hea-ling. Clin Orthop Rel Res. 1998;355: S7-S21.

EUCOMED. European Medical Technologies and DevicesIndustry Profile 2000. 2000.

Federle W. Why are so many adhesive pads hairy? J Exp Biol.2006;209:2611-2621.

Fernando GF. Fibre optic sensor systems for monitoring com-posite structures. Reinf Plast. 2005; 49(11):41-49.

Fish FE. Limits of nature and advances of technology: whatdoes biomimetics have to offer to aquatic robots? ApplBionics Biomech. 2006;3:49-60.

Fung YC. Biomechanics. Mechanical properties of living tis-sues. Springer-Verlag; 1993.

Gaffney EA, Pugh K, Maini PK, Arnold F. Investigating a simplemodel of cutaneous wound healing angiogenesis. J MathBiol. 2002;45(4):337-374.

Gao L, McCarthy TJ. Artificial lotus leaf prepared using a 1945patent and a commercial textile. Langmuir.2006;22(14):5998-6000.

112

García-Aznar JM, Rueberg T, Doblaré M. A bone remodellingmodel couplingmicro-damage growth and repair by 3D BMU-activity. Biomech Model Mechanobiol. 2005;2-3:147-167.

Garikipati K, Arruda EM, Grosh K, Narayanan H, Calve S. Acontinuum treatment of growth in biological tissue: thecoupling of mass transport and mechanics. J Mech PhysSolids. 2004;52:1595-1625.

Geim AK. Dubonos SV, Grigorieva IV, Novoselov KS, ZhukovAA, Shapoval SY. Microfabricated adhesive mimickinggecko foot-hair. Nat Mater. 2003;2:461-463.

Gómez-Benito MJ, García-Aznar JM, Doblaré M. Finite elementprediction of proximal femoral fracture patterns under dif-ferent loads. ASME Journal of Biomechanical Engineering.2005a;127(1):9-14.

Gómez-Benito MJ, García-Aznar JM, Kuiper JH, Doblaré M.Influence of fracture gap size on the pattern of long bonehealing: A computational study. J Theor Biol.2005b;235(1):105-119.

Goodship AE, Cunningham JL, Oganov V, Darling J, Miles AW,Owen GW. Bone loss during long term space flight is pre-vented by the application of a short term impulsivemechanical stimulus, Acta Austronaut. 1998;43:65-75.

Gorb S. Attachment devices of insect cuticle. Dordrecht,Netherlands: Kluwer Academic; 2001.

Gorb S. Functional surfaces in biology: mechanisms and appli-cations. En: Bar-Cohen, editor. Biomimetics: biologicallyinspired technologies. Boca Raton, FL: Taylor & Francis;2006. p. 381-397.

Gorb S, Varenberg M, Peressadko A, Tuma J. Biomimeticmushroom-shaped fibrillar adhesive microstructure. J R SocInterface. 2007;4:271-275.

Gordon JE. The New Science of Strong Materials, or Why YouDon’t Fall Through the Floor. 2.ª ed. London: Pelican-Pen-guin; 1976.

Gordon JE, Jeronimidis G. Composites with high work of frac-ture. Philosophical Transactions of the Royal Society ofLondon. Series A. 1980;294:545-550.

113

Hadoba’s K, Kirsch S, Carl A, Acet M, Wasserman EF. Reflec-tion properties of nanostructure-arrayed silicon surfaces.Nanotechnology. 2000;11:161-164.

Hollaway L. Polymer composites for civil and structural engi-neering. London: Blackie Academic and Professional animprint of Chapman and Hall; 1993.

Hollister SJ, Maddox RD, Taboas JM. Optimal design and fab-rication of scaffolds to mimic tissue properties and satisfybiological constraints. Biomaterials. 2002;23:4095-4103.

Holtorf HL, Jansen JA, Mikos AG. Modulation of cell differen-tiation in bone tissue engineering constructs cultured in abioreactor. Adv Exp Med Biol. 2006;585:225-241.

Holzapfel GA, Gasser TA, Ogden RW. A new constitutive fra-mework for arterial wall mechanics and a comparative studyof material models. J Elasticity. 2000;61:1-48.

Hughes HC. Sensory Exotica. A World Beyond Human Experi-ence. Cambridge, MA: MIT Press; 1999.

Huiskes R, Ruimerman R, van Lenthe GH, Janssen JD. Effectsof mechanical forces on maintenance and adaptation ofform in trabecular bone. Nature. 2000;405:704-706.

Hunziker EB. Articular cartilage repair: basic science and clin-ical progress. A review of the current status and prospects.Osteoarthritis and Cartilage. 2002;10:432-463.

Hutmacher, DW. Scaffolds in tissue engineering bone and car-tilage. Biomaterials. 2000;21:2529-2543.

Jackson AP, Vincent JFV, Turner RM. The mechanical design ofnacre. Proc R Soc. Series B. 1988;234:415-440.

Javierre E, Moreo P, Doblaré M, García-Aznar JM. Numericalmodeling of a mechano-chemical theory for wound con-traction analysis. Int J Solids Struct. 2009;48(20):3597-3606.

Jones AS, Rule JD, Moore JS, Sottos NR, White SR. Life exten-sion of self-healing polymers with rapidly growing fatiguecracks. J R Soc Interface. 2007;4:395-403.

Jonkers HM. Self healing concrete: a biological approach. En:van der Zwaag S, editor. Self Healing Materials: An Alterna-tive Approach to 20 Centuries of Materials Science.Springer Series in Materials Science; 2007.

114

Kelly DJ, Prendergast PJ. Prediction of the optimal mechanicalproperties for a scaffold used in osteochondral defectrepair. Tissue Eng. 2006;12:2509-2519.

Kendig MW, Buchheigt RT. Corrosion inhibition of aluminiumand aluminium alloys of soluble chromates, chromates coat-ings and chromates free-coatings. Corrosion. 2003;59(5):379-400.

Klein-Nulend J, van der Plas A, Semeins CM, Ajubi NE, FrangosJA, Nijweide PJ, Burger EH. Sensitivity of osteocytes to bio-mechanical stress in vitro. FASEB J. 1995;9:441-445.

Koch K, Bhushan B, Barthlott W. Multifunctional surface struc-tures of plants: an inspiration for biomimetics. Prog MaterSci. 2009;54:137-178.

Kuiper JH, et ál. Local mechanical signals and tissue oxygenlevel can explain callus formation and diferentiation pat-terns during bone healing. En: Proceeding of the 7thAnnual Conference of the European Orthopaedic Rese-arch Society, Barcelona, 95; 1997.

Langer R, Vacanti JP. Tissue engineering. Science.1993;260:920-926.

Langton CG, editor. Artificial Life: AnOverview. MIT Press; 1995.Liu T, Veidt M, Kitipornchai S. Modelling the input-output

behaviour of piezoelectric structural health monitoring sys-tems for composite plates. Smart Mater Struct.2003;12(5):836-844.

Luger GF. Artificial Intelligence: Structures and Strategies forComplex Problem Solving. Pearson Education; 2001.

Lumley R. Self healing in aluminium alloys. En: van der ZwaagS, editor. Self Healing Materials: An Alternative Approachto 20 Centuries of Materials Science. Springer Series inMaterials Science; 2007.

Maggelakis SA. Modeling the role of angiogenesis in epidermalwound healing. Discrete Contin Dyn Syst. Series B.2004;4(1):267-273.

Maloney WJ, Schmalzried T, Harris WH. Analysis of long-termcemented total hip arthroplasty retrievals. Clin Orthop RelRes. 2002;405:70-78.

115

Mann S, editor. Biomimetic Materials Chemistry. Wiley; 1995.Martin Y, Vermette P. Bioreactors for tissue mass culture:

Design, characterization, and recent advances. Biomateri-als. 2005;26:7481-7503.

Meyers MA, Lin AYM, Seki Y, Chen PY, Kad BK, Bodde S. Struc-tural biological composites: an overview. JOM. 2006;58:35-41.

Meyers MA, Chen PY, Lin AYM, Seki Y. Biological materials:structure and mechanical properties. Prog Mater Sci.2008;53:1-206.

Moller AR. Hearing: anatomy, physiology and disorders of theauditory systems. 2.ª ed. London, UK: Academic Press;2006.

Mooney DJ, Johnson L, Cima L, Hansen L, Ingber D, LangerR, Vacanti J. Principles of tissue engineering and recon-struction using polymer-cell constructs. Tissue-InducingBiomat. 1992;252:345-352.

Murray JD. Mathematical biology. II, Interdisciplinary AppliedMathematics, vol. 18, 3.ª ed. New York: Springer-Verlag;2003.

N100best. http://www.n100best.org/Nalla RK, Kruzic JJ, Kinney JH, Ritchie RO. Mechanistic

aspects of fracture and R-curve behavior in human corticalbone. Biomaterials. 2005;26:217-231.

O’Brien MF, Goldstein S, Walsh S, Black KS, Elkins R, Clarke D.The SynerGraft valve: a new acellular (nonglutaraldehyde-fixed) tissue heart valve for autologous recellularization firstexperimental studies before clinical implantation. SeminThorac Cardiovasc Surg. 1999;11(4 Suppl 1):194-200.

O’Connor JA, Lanyon LE, MacFie H. The influence of strainrate on adaptive bone remodelling. J Biomech.1982;15:767-781.

Odgaard A, Kabel J, van Rietberger B, Dalstra M, Huiskes R.Fabric and elastic principal directions of cancellous boneare closely related. J Biomech. 1997;30(5):487-495.

Okabe Y, Tsuji R, Takeda N. Application of chirped fiber Bragggrating sensors for identification of crack locations in com-posites. Compos. Part A. Appl Sci Manuf. 2004;35(1):59-65.

116

Olsen L, Sherrat J, Maini P. A mechanochemical model foradult dermal wound contraction and the permanence ofthe contracted tissue displacement profile. J Theor Biol.1995;177:113-128.

Ottl HC, Matthiesen TS, Goh SK, Black L.D, Kren, SM, NetoffTI, Taylor DA. Perfusion-decellularized matrix: usingnature’s platform to engineer a bioartificial heart. NatureMedicine; 2008. http://www.nature.com/naturemedicine

Owen M. Lineage of osteogenic cells and their relationship tothe stromal system. En: Peck WA, editor. Bone and mineralresearch, London: Elsevier Science BV 3; 1985. p. 1-25.

Park JB, Lakes RS, Biomaterials. 3.ª ed. Springer Verlag; 2007.Peña E, Calvo B, Martínez MA, Doblaré M. An anisotropic

visco-hyperelastic model for ligaments at finite strains: For-mulation and computational aspects. Int J Solids Struct.2007;44(3-4):760-778.

Pérez del Palomar A, Doblaré M. On the numerical simulationof the mechanical behaviour of articular cartilage. Int JNumer Meth Eng. 2006;67(9):1244-1271.

Peterlik H, Roschger P, Klaushofer K, Fratzl P. From brittle toductile fracture of bone. Nat Mater. 2006;5:52-55.

Prendergast PJ, Huiskes R, Søballe K. Biophisical stimuli oncells during tissue differentiation at implant interfaces. JBiomech. 1997;30:539-548.

Rey J, Javierre E, García SJ, van der Zwaag S, García-Aznar JM.Modelling the self-healing capacity of multilayered clay-polymer coatings: Effects of geometric and mechanical con-ditions. IV European Congress on Computational Mechan-ics (ECCM IV): Solids, Structures and Coupled Problems inEngineering. Paris (France), 16-21, May 2010.

Rezwan K, Chen QZ, Blaker JJ, Boccaccini AR. Biodegradableand bioactive porous polymer/inorganic composite scaf-folds for bone tissue engineering. Biomaterials.2006;27:3413-3431.

Riccardi MP, Duminuco P, Tomasi C, Ferloni P. Thermal,microscopic and X-ray diffraction in some ancient mortars.Thermochimica Acta. 1998;321(1-2):207-214.

117

Ricks J, Scott M, Vesely I. Assessment of glutaraldehydecrosslinking efficiency with an amine-specific fluorescentprobe. Ann Thorac Surg. 1998;66(6 Suppl):240-244.

Romei F. Leonardo da Vinci. The Oliver Press; 2008.Sánchez-Moral S, García-Guinea J, Luque L. Carbonation

kinetics in roman-like lime mortars. Materiales de construc-ción. 2004;54(275):23-37.

Sanz-Herrera JA, García-Aznar JM, Doblaré M. Micro-macronumerical modelling of bone regeneration in tissue engi-neering. Comput Methods Appl Mech Eng. 2008a;197(3-40):3092-3107.

Sanz-Herrera JA, García-Aznar JM, Doblaré M. A mathematicalmodel for bone tissue regeneration inside a specific type ofscaffold. Biomech Model Mechanobiol. 2008b;7(5):355-366.

Sarikaya M, Aksay IA, editores. Biomimetics, design and pro-cessing of materials. Polymers and complex materials.Woodbury, NY: American Institute of Physics; 1995.

Schmitt OH. Some Interesting and Useful Biomimetic Trans-forms. En: Proceedings Third International BiophysicsCongress, Boston, Mass., Aug. 29-Sept. 3 1969. p. 297.

Shalak R, Fox CF. Preface. En: Shalak R, Fox CF, editores. Tis-sue Engineering. New York: Alan R. Liss; 1988. p. 26-29.

Sherratt J, Murray J. Epidermal wound healing: the clinicalimplications of a simple mathematical model. Cell Trans-plantation. 1992;1:365-371.

Shilkrut M, Kostin S, Schaper J, Binah O. Mechanical loadinduced by glass microspheres releases angiogenic factorsfrom neonatal rat ventricular myocytes cultures and causesarrhythmias. J Cell Mol Med. 2007;10:2037-2051.

Shin’oka T, Breuer CK, Tanel RE, Zund G, Miura T, Ma PX,Langer R, Vacanti JP, Mayer JE. Tissue engineering heartvalves: Valve leaflet replacement study in a lamb model.Ann Thorac Surg. 1995;60:513-516.

Sloof WG. Self healing in coatings at high temperatures. En:van der Zwaag S, editor. Self Healing Materials: An Alterna-tive Approach to 20 Centuries of Materials Science.Springer Series in Materials Science; 2007.

118

Steinhoff G, Stock U, Karim N, Mertsching H, Timke A, MelissRR, Pethig K, Haverich A, Bader A. Tissue engineering of pul-monary heart valves on allogenic acellular matrix conduits: invivo restoration of valve tissue. Circulation. 2000;102:50-55.

Suda A, Shinohara T. Effect of colloidal silica addition on theself-healing function of chromate coatings. ISIJ Int.2002;42(5):540-544.

Tai K, Ulm FJ, Ortiz C. Nanogranular origins of the strength ofbone. Nano Lett. 2006;6:2520-2525.

Takahashi K, Yamanaka S. Induction of Pluripotent Stem Cellsfrom Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures byDefined Factors. Cell. 2006;126(4):663-676.

Termes. http://www.sandkings.co.uk/index.htmlToohey KS, White SR, Lewis SA, Moore JS, Sottos NS. Self heal-

ing materials with microvascular networks. Nature materi-als. 2007;6(8):581-585.

Triantafyllou MS, Triantafyllou GS. An efficient swimmingmachine. Sci. Am. 1995;3:40-48.

Vacanti JP, Langer R. Tissue engineering: the design and fabri-cation of living replacement devices for surgical reconstruc-tion and transplantation. Lancet. 1999;354 Suppl 1:32-34.

Vallet-Regí M. Current Trends on Porous Inorganic Materialsfor Porous Applications. Chem Eng J. 2008;137:1-3.

van Benthem RATM, Ming W, de With G. Self healing polymercoatings. En: van der Zwaag S, editor. Self Healing Materi-als: An Alternative Approach to 20 Centuries of MaterialsScience. Springer Series in Materials Science; 2007.

van der Zwaag S, editor. Self Healing Materials: An AlternativeApproach to 20 Centuries of Materials Science. SpringerSeries in Materials Science; 2007.

Varley JL. Ionomers as self healing polymers. En: vander Zwaag S, editor. Self Healing Materials: An AlternativeApproach to 20 Centuries of Materials Science. SpringerSeries in Materials Science; 2007.

Vats A, Tolley NS, Polak JM, Gough JE. Scaffolds and biomate-rials for tissue engineering: a review of clinical applications.J E Clin Otolaryngol Allied Sci. 2003;28(3):165-172.

119

Velcro SA. Improvements in or relating to a method and adevice for producing velvet type fabric. Patente de Suiza721338. 1955.

Verbogt O, Gibson GJ, Schaffer MB. Loss of osteocyte integrityin association with microdamage and bone remodellingafter fatigue in vivo. J Bone Miner Res. 2000;15:60-67.

Vermolen F, van Baaren E, Adam J. A simplified model forgrowth factor induced healing of wounds. Mathematicaland Computer Modelling. 2006;44:887-898.

Vincent, JFV. Stealing Ideas from Nature. En: Pellegrino S, edi-tor. Deployable structures. Vienna: Springer-Verlag; 2001.Chapter 3, p. 51-58.

Vincent JFV, Bogatyreva OA, Bogatyrev NR, Bowyer A, Pahl AK.Biomimetics: its practice and theory. J R Soc Interface.2006;3:471-482.

Vunjak-Novakovic G, Obradovic B, Predrag IM, Bursac M,Langer R, Freed LE. Dynamic cell seeding of polymer scaf-folds for cartilage tissue engineering. Biotechnol Prog.1999;14(2):193-202.

Vunjak-Novakovic G. The fundamentals of tissue engineering:scaffolds and bioreactors. En: Tissue engineering of carti-lage and bone. Novartis Foundation Symposia. NovartisFoundation. New York: John Wiley, Sons; 2003, p. 34-51.

Wagner P, Furstner R, Barthlott W, Neinhuis C. Quantitativeassessment to the structural basis of water repellency in nat-ural and technical surfaces. J Exp Bot. 2003;54:1295-1303.

Wang RZ, Suo Z, Evans AG, Yao N, Aksay IA. Deformationmechanisms in nacre. J Mater Res. 2001;16:2485-2493.

Warnke PH, Springer ING, Wiltfang J, Acil Y, Eufinger H,Wehmoller M, Russo PAJ, Bolte H, Sherry E, Behrens E,Terheyden H. Growth and transplantation of a custom vas-cularised bone graft in a man. Lancet. 2004;364:766-770.

Weiner S, Wagner HD. The material bone: structure mechan-ical function relations. Annu Rev Mater Sci. 1998;28:271-298.

Wells RG. The role of matrix stiffness in regulating cell behav-ior. Hepatology. 2008;47:1394-1400.

120

White SR, Sottos NR, Geubelle PH, Moore JS, Kessler MR, Sri-ram SR, Broen SN. Viswanatham N. Autonomic healing ofpolymer composites. Nature. 2001;409:794-797.

White SR. Microvascular autonomic composites. MURI AnnualReport AFOSR Grant # FA9550-05-1-0346; 2006.

Wilson SJ, Hutley MC. The optical properties of the ‘moth-eye’antireflective surfaces. J Modern Opt. 1982;29:993-1009.

Wolff, J. Das Gesetz der inneren Transformation der Knochenbei pathologischen Veränderungen der äusseren Knochen-form. Sitzungsber Preuss Akad Wisse. 1884;22:475-496.

You L, Cowin SC, Schaffer MB, Weinbaum S. A model for strainamplification in the cytoskeleton of osteocytes due to fluiddrag on pericellular matrix. J Biomech. 2001;34:1375-1386.

Zamir. E, Geiger B. Molecular complexity and dynamics of cell-matrix adhesions, J Cell Sci. 2001;114:3583-3590.

Zhao J, Frankel G, MacCreery RL. Corrosion protection ofuntreated AA-24-T3 in chloride solution by a chromate con-version coating monitored with Raman spectroscopy. J Elec-trochem Society. 1998;145(7):2258-2265.

121

ÍNDICE

PREFACIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

I. INGENIERÍA BIOMÉDICA. ALGUNAS IDEAS SOBRE ELCOMPORTAMIENTO DE LOS TEJIDOS BIOLÓGICOS . . . . . 131. Ingeniería Biomédica. Concepto y ámbito . . . . . . . . . . . . . . 132. Comportamiento funcional de los tejidos biológicos . . . . . 183. Autorreparación de tejidos biológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

II. BIOMIMÉTICA. LECCIONES DE LA NATURALEZA A LACIENCIA Y LA INGENIERÍA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471. Biomimética. Concepto y ejemplos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 472. Materiales autorreparables. Hacia un cambio de paradigma

en el diseño ingenieril . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

III. INGENIERÍA BIOLÓGICA. HACIA UNA NUEVA DISCIPLINA 791. Reparación inducida y sustitución de tejidos biológicos.

Ingeniería Tisular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 792. Ingeniería Biológica. Enfoque y particularidades . . . . . . . . 95

IV. CONCLUSIONES Y LÍNEAS DE FUTURO . . . . . . . . . . . . . . . . 101

BIBLIOGRAFÍA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

Esta obra se terminó de imprimirel XX de agosto de 2010

en los talleres gráficos de INO Reproducciones,de Zaragoza