(o la Medicina Basada en la...

Introducción al Meta-Análisis Educafarma 7 (28 de Mayo de 2019)

Javier BurguilloFacultad de Farmacia

Universidad de Salamanca

Introducción al meta-análisis(o la Medicina Basada en la Evidencia)


Riesgo de hepatotoxicidad con uso continuado de paracetamol en dolor columna y osteoartritis cadera y rodilla

Machado et al. et al. (2015). Efficacy and safety of paracetamol for spinal pain and osteoarthritis. BMJ 350 page 1225.

p < 0.001OR combinada = 4.3 (2.1 a 8.7) Significativo


Ried et al. (2010). Does chocolate reduce Blood preasure? A Meta-analysis. BMC medicine 8 (1) page 1.

¿El Chocolate negro baja la tensión en hipertensos?

DM = - 5.0 (- 8.0 a 2.0) p < 0.01 Significativo


¿Bajará el chocolate negro la tensión en normotensos?

Ried et al. (2010). Does chocolate reduce Blood preasure? A Meta-analysis. BMC medicine 8 (1) page 1.

DM = - 1.74 (- 3.66 a 0.18) p > 0.05 No significativo


Estreptokinasa en infarto de miocardio


Meta-Análisis clásicoMortality odds ratios of using streptokinase versus placebo in infarction

Promedio

(1977)

Promedio

• Si se hubiera realizado un meta-análisis en 1977 se habría concluido en ese año la eficacia de la estreptoquinasa, pero el meta-análisis no era reconocido en esa época.

• Se siguieron haciendo ensayos clínicos con un total de 32.660 pacientes, un 50% siendo asignados a placebo, observándose 414 más muertes en placebo que en los tratados con estriptokinasa. No sólo algunas de estas muertes en placebo podrían haber sido evitadas, más importante aún es que la estreptokinase se hubiera convertido en el protocolo de tratamiento a partir de entonces y muchas muertes podrían haber sido evitadas en el mundo.

Meta-Análisis acumulativo


Tipos de revisiones bibliográficas• Revisiones narrativas: Un experto lee las publicaciones

sobre un tema, resume los hallazgos y llega a una conclusión.

- Tienen algo de subjetivas y son cualitativas.

• Revisiones sistemáticas: Existen reglas transparentes para buscar “todas” las publicaciones y criterios de inclusión y exclusión.

a) Cualitativas: Los resultados se presentan de forma descriptiva, sin análisis estadístico porque éste no resulta apropiado.

b) Revisiones sistemáticas con meta-análisis: Los datosde los estudios individuales se combinan cuantitativamente por métodos estadísticos y se obtiene un valor “promedio” del efecto clínico analizado.

META-ANÁLISIS


¿Por qué los meta-análisis se están haciendo tan importantes?

• Los usan médicos y farmacéuticos para mantenerse al día ante la imposibilidad de leer todos los estudios que se publican.

• Los organismos de financiación los valoran como parte de los proyectos, para asegurarse de que la investigación está justificada.

• Los sistemas de salud basan sus guías clínicas en los meta-análisis y revisiones sistemáticas (Medicina Basada en la Evidencia (MBE)).


• Guías clínicas• ClinicalEvidence (BMJ)

• ClinicalGuide (Ovid)

• Revistas • EBM journal (BMJ)

• Best evidence topics

• Bases de datos •Cochrane Library

• Biblioteca Cochrane Plus

• TRIP data base

• CRD (Center for Review and disemination)

Medicina basada en la evidenciaIntenta expresar los beneficios clínicos de los tratamientos usando métodos estadísticos

Cristaliza en los años 90

Estudios clínicos

aleatorizados

Estudios de cohortes

Estudios de casos y controles

Estudios de series de casos

Editoriales, Opiniones…

Revisiones sistemáticas con meta-análisis

Movimiento MBE


¿Por qué ese interés en combinar los ensayos clínicos?

Lo ideal sería combinar los 3 estudios usando pesos estadísticos que dieran más influencia a los más precisos (menor desviación estándar)

RR Fármaco/Placebo0 1 2

)a(RRpromedio 125171 ...=

¡Más riesgo en fármaco que en placebo (MBE)!

n=200 RR=0.7s=0.8

0 1 2RRFármaco/Placebo

n=400 RR=1.6 s=0.5


n=800 RR = 2.3 s=0.2


FUNDAMENTO

DEL

METAANÁLISIS

(Promediar ensayos clínicos

ponderándolos estadísticamente)


Etapas de un meta-análisis1) Formular la pregunta clínica de los 2 tratamientos a

comparar y fijar cómo se va a medir el resultado (RR, Odds Ratio, diferencia de medias…)

2) Hacer la búsqueda bibliográfica de las publicaciones

4)Extraer datos en Excel evaluando la calidad de las publicaciones (ej: “Jadad score”)

3) Decidir los criterios de inclusión/exclusión de las publicaciones


Etapas de un meta-análisis

5) Hacer un análisis de la homogeneidad de los estudios seleccionados (Tests Q e I2)

6) Decidir el método estadístico a emplear para combinar los resultados (“efecto fijo”, “efectos aleatorios”, “subgrupos”)

7) Sacar las conclusiones clínicas (Medicina Basada en la Evidencia)

8) Analizar un posible sesgo de publicación y hacer un análisis de sensibilidad del resultado


Etapa 1): Formular la pregunta clínica y fijar cómo se va a medir el resultado

• ¿Es más eficaz el praziquantel frente a la oxamniquina en el tratamiento de la esquistosomiasis?

(El resultado se medirá como cura parasitológica “si” o “no”)

(¡variable dicotómica!)

• ¿Es más eficaz pioglitazona que metformina en diabetes tipo 2?(El resultado se medirá en base a la glucosa en ayunas: como diferencia de medias)

(¡variable continua!)


¿Cómo se miden resultados dicotómicos?

dcbaOR//

=Odds ratio Farmaco a Placebo:

dccbaa

RR

+

+=Riesgo relativo fármaco a placebo:

dcPlacebobaFármaco A

NOSI

FallecidosTratamiento

Tabla de contingencia de 2x2


21 XXM D -=Diferencia de medias:

Diferencia de medias estandarizada:

2)1()1(

21

222

211

-+-+-

=nn

snsnspooledpooledsXXSMD 21 -=

n2

n1

Nº sujetos

MetforminaPioglitazona

Desviación estándar

MediaEfecto

Tratamiento

1s1X2X 2s

¿Cómo se miden resultados en var. continua?Por ejemplo: glucosa en ayunas en diabéticos tipo 2


Etapa 2): Hacer la búsqueda bibliográfica

• Elegir las bases de datos adecuadas

• Definir bien las “palabras claves” de la pregunta y combinar las palabras clave correctamente (AND, OR, NOT)

• Usar filtros adecuados para encontrar un número de citas más ajustado

Human, All child (0-18 years), Adults

• Finalmente usar el filtro clinical trials para encontrar cuantos ensayos clínicos hay de nuestra pregunta.


Elegir las bases de datos adecuadas


Ejemplo: ¿Es más eficaz el Praziquantel que la Oxamniquina en esquistosomiasis?

Luis Pérez del Villar Moro y María Rincón Díaz


Búsqueda bibliográfica de este ejemplo usando palabras clave y filtros adecuados


Gestores de citas bibliográficas(Programas RefWorks, EndNote, ProCite…)

REFERENCES

AbleBits (2008) Add-in tools for excel. WWW document. URL: http://www.ablebits.com/about-us.php. ASTERIAS (2008) Applications for the analysis of genomic data. WWW document. URL: http://asterias.bioinfo.cnio.es/.

Bardsley, W.G. (2009) SIMFIT statistical package. university of manchester (U.K.). WWW document. URL: http://www.simfit.man.ac.uk.

Bax, L., Yu, L.M., Ikeda, N. & Moons, K.G. (2007) A systematic comparison of software dedicated to meta-analysis of causal studies. BMC Medical Research Methodology, 7, 40.

Benjamini, Y. & Hochberg, Y. (1995) Controlling the false discovery rate: A practical and powerful approach to multiple testing. J. R. Statis. Soc. B. 57, 289-300.

Breitling, R. & Herzyk, P. (2005) Rank-based methods as a non-parametric alternative of the T-statistic for the analysis of biological microarray data. Journal of Bioinformatics and Computational Biology, 3, 1171-1189.

Breitling, R., Armengaud, P., Amtmann, A. & Herzyk, P. (2004) Rank products: A simple, yet powerful, new method to detect differentially regulated genes in replicated microarray experiments. FEBS Letters, 573, 83-92.


Etapa 3): Decidir los criterios de inclusión/exclusión de los estudios

a) Población (adultos en zonas endémicas de esquistosomasis)

f) Idioma de los estudios (sin restricciones)

b) Tipo de tratamiento (Praziquantel vs. Oxamniquina)

c) Periodo de seguimiento (3 -6 meses)

e) Ensayos aleatorizados, doble ciego

Inclusión:

Exclusión:a) Tamaño de muestra < 20b) Zonas geográficas de bajo riesgo


Diagrama con estudios incluidos/excluidos en el meta-análisis

1 excluido por serestudio a largo plazo.

2 excluidos por ser estudios con datos no combinables

50 estudiospotencialmente relevantes han sido identificadosy explorados.

37 recuperados para una revisión más detallada

9 estudios incluidos.

28 excluidos:Sólo existía el “abstract” (19)Otras técnicas de diagnóstico (2) Comparaban otros factores como la nutrición (2)No estudio comparativo (5)

13 excluidos.(Se comparaban otras opciones de tratamiento)

6 estudios fueron sometidos a tratamiento estadístico


Evaluación de la calidad de los estudios (Escala de Jadad)

1) ¿El estudio se describe como aleatorizado?Sí= 1 punto; No= 0 puntos.2) ¿Se describe el método utilizado para generar la secuencia de aleatorización?Sí= 1 punto; No= 0 puntos; el método es inadecuado= -1 punto.3)¿El estudio se describe como doble ciego?Sí= 1 punto; No= 0 puntos.4)¿Se describe el método de enmascaramiento (tipo de ciego) ? Sí= 1 punto; No= 0 puntos; el método es inadecuado= -1 punto.5)¿Hay una descripción de los abandonos?Sí= 1 punto; No= 0 puntos.

http://es.wikipedia.org/wiki/Escala_de_Jadad

http://es.wikipedia.org/wiki/Escala_de_Jadad


Etapa 4): Extraer datos usando un protocoloEstudio

LocalizaciónNúmero de pacientes Población Intensidad de

transmisión.PZQ OXM PBO

De Jonge Sudan central, Gezira.

40 47 21 Varones de 6 a 11 años Alta

M.L.A. Ferrari, Brazil, Minas Gerais.

36 34 36 Pacientes de 18-65 años Alta,

Gryseels Burundi, 96 95 ------ Niños y adultos infectados.

Alta

Foekje F. Stelma

Norte de Senegal. 66 72 ------ Pacientes de entre 5 y 75 años con o sin tratamiento previo.

Extremadamente alta intensidad de infección

Polderman Rep. Dem. Del Congo.

95 205 119 Niños y adultos infectados.

Alta

Zwingerberger Noreste de Brasil 18 26 ----- Pacientes de 10 a 62 años infectados.

Alta

da Silva Rep. Dem. Del Congo.

48 46 ------- Pacientes mayores de 14 años

Alta

Calidad de los estudios

(Jadad score)

4

3

2

3

4

3

2


Programas para hacer meta-análisisCMARevMan

SIMFIT (R)


y (es el efecto medido (RR, OR, DM, DME)) Para RR, OR los cálculos se hacen con Ln(y), para DM y DME se hacen con valores originales

yi (es el efecto para estudio “i”)

Wi (es el peso estadístico de cada estudio)

yp (es el efecto “promedio” o combinado obtenido ponderando todos los estudioscon los pesos estadísticos (Wi ))

Notación matemática genérica válidapara todos los meta-análisis

La notación es la misma independientemente de si “y” es dicotómica (RR) o continua (DM)


Etapa 5): Análisis de heterogeneidad de los estudios

Inspección gráfica de la dispersión de los estudiosHomogéneos Heterogéneos

Estudio 3Estudio 1Estudio 4Estudio 5Estudio 6

Estudio 7Estudio 8Estudio 9

Estudio 10

Estudio 2Estudio 1

0.25 0.5 2 41

A favor del tratamiento

A favor del controlOR

Estudio 3Estudio 1Estudio 4Estudio 5Estudio 6

Estudio 7Estudio 8Estudio 9

Estudio 10

Estudio 2Estudio 1

0.25 0.5 2 41

A favor del tratamiento

A favor del controlOR


Tests estadísticos de heterogeneidad

Test I2

1

1002

-=

×÷÷ø

öççè

æ -=

kglQglQI 25% heterogeneidad baja

50% heterogeneidad moderada 75% heterogeneidad alta

Test Q2)(å -= pii yywQ

åå=

i

iip w

ywy2

1i

i sw =

idadheterogenehay 0.05pSi <LibertadGrados1kconχóndistribucisigueQ 2 -

k = nº de estudios

üAbandonar la combinación numérica de los estudios

üCombinar todos los estudios bajo la hipótesis estadística de “efectos aleatorios”

üSeparar los estudios en subgrupos y hacer meta- análisis en cada subgrupo

¿Si la heterogeneidad es significativa?

Si no hay heterogeneidad se hace un meta-análisis clásico de “efecto fijo”

Donde


Hipótesis de efecto fijo y de efectos aleatoriosEfecto fijo

• Hay un solo efecto promedio que estimar (ej. OR) que sería común (“fijo”) para todos los estudios. Se considera sólo variabilidad dentro-estudios.

•Se asume que todos los estudios proceden de la misma población origen con sujetos “al azar” y en todos subyace el mismo tamaño del efecto verdadero.

Efectos aleatorios

• Se trata de estimar un tamaño del efecto promedio (ej. OR) como una media de los distintos efectos verdaderos de los estudios. Hay que considerar tanto variabilidad dentro-estudios como entre-estudios.

• Los estudios seleccionan sujetos “al azar” de poblaciones origen ligeramente diferentes donde el tamaño del efecto verdadero varía de un estudio a otro.

Europeos AsiáticosAfricanos…etc


Comparación gráfica de variabilidades con hipótesis de “efecto fijo” y “efectos aleatorios”

Basado en Borestein et al 2009 (Ed. Wiley)

Efecto fijo

Variabilidad intraestudios

Tamaño del efecto verdadero

Efectos aleatorios

e1 d1

Q1

d2

d3

Variabilidad dentro-estudios

Variabilidad entre-estudios

Q2

Q3

Promedio de los efectos verdaderos


¿Cómo se hacen los cálculos para datos dicotómicos bajo la

hipótesis de efecto fijo?

Un par de minutos de Estadística


Tests de heterogeneidad:Test Q: p = 0.15I2 = 31 %

Hay homogeneidad entre los estudios: Se puede hacer meta-análisis bajo hipótesis de efecto fijo y pesos por inverso de la varianza

EstudioEstudio n1 N1 n2 N2

Abelin 1989a,b 17 100 11 99Hurt 1990 9 35 8 35Ehrsam 1991 7 56 2 56Tonnesen 91,92 25 145 6 144ICRF 93,94 76 842 53 844Russell 1993 37 400 10 200Sacks 1993 28 113 10 107Kornitzer 1995 19 150 10 75Stapleton 1995 77 800 19 400Campbell 1996 24 115 17 119Paoletti 1996 17 60 5 60

Parches Placebo

Otro ejemplo: ensayos clínicos con parches de nicotina vs. placebo


los cálculos con Ln (odds ratio) de todos los estudios

Estudio OR Ln(OR)(yi)

Desv. Estand. de Ln(OR)

(si)

Peso estadístico(wi = 1/(si)2)

Abelin 1989a,b 1.64 0.494 0.416 5.78…. …. …. ….

Campbell 1996 1.58 0.459 0.348 8.24

Paoletti 1996 4.35 1.47 0.548 3.33

211i

i sv arianzaw ==

Peso estadístico

Como los resultados son dicotómicos el ordenador hace

Desv. Estand. de Ln(OR)

iiiiiii nNnnNns

222111

1111-

++-

+=


Luego se combinan los Ln(odds ratio) de todos los estudios para estimar el efecto promedio

)29.2.511(86.1 aORp = (MBE)

Se deshacen los logaritmos

Ln(OR)p= 0.621 ± 1.96×0.106 = 0.621 ± 0.208

621.0)(

)( ==å

åi

iip w

ORLnwORLn

åå=

i

iip w

ywy

å=

ip w

SE 1

Cálculo del efecto promedio (o combinado) :

pp SEy 96.1±

Para parches:

(Standard error del promedio)(promedio)

𝑆𝐸- = .∑01

= 0.106


Significancia del valor promedio según el test z

621.0)(

)( ==å

åi

iip w

ORLnwORLn

011:sería que efecto" No" el considera =Þ= LnORSe p

Una vez estimado el efecto promedio

Con los ensayos disponibles hasta la fecha parece que los parches de nicotina si son eficaces para abandonar el tabaquismo

𝑆𝐸- = .∑01

= 0.106

Y se aplica el test estadístico “z” a estos valores para ver la significancia del dato promedio:

)(01.02 ivosignificatp colas <𝑧 =0.6210.106

= 5.86


Por último: Forest-Plot de Parches de Nicotina

Alain Li Wan Po (1998) Statistics for pharmacists. Blackwell Science

Significativo

32.4 %

Meta-Análisis:Promediar ponderando los estudios con pesos estadísticos


¿Cómo se hacen los cálculos para datos dicotómicos bajo la hipótesis

de efectos aleatorios?


EstudioPrazicuantel Oxamniquina

Curados SI

Curados NO

Curados SI

Curados NO

De Jonge 2001 31 9 26 21

Ferrari 2002 26 0 28 3

Stelma 2002 24 42 57 15

Grysseels 2003 87 9 82 13

Polderman 2005 66 29 82 123

Zwingen 2007 17 1 24 2

da Silva 2008 38 10 39 7

Volvamos al ejemplo de Cura parasitológica de Praziquantel frente a Oxamniquina en esquistosomiasis

Tests de heterogeneidad:

Test Q: p<0.001

Test I2 = 88 %

(Hay heterogeneidad)

Se debe hacer meta-análisis bajo hipótesis de efectos aleatorios


Cálculos para datos dicotómicos bajo “efectos aleatorios”

),0(; 2tddµ Niii @+=Q

Hay que minimizar ambos tipos de variabilidad:

Cuando hay heterogeneidad entre los estudios:1) Hay variabilidad “dentro”-estudios por error de muestreo

2) Hay variabilidad “entre”-estudios por otras circunstancias

),0(; 2iiiii sNy @+Q= ee ¡Varianza dentro-estudios!

¡Varianza entre-estudios!

Tau cuadrado


Estudios dicotómicos bajo “efectos aleatorios”

åå

å

÷÷÷÷

ø

ö

çççç

è

æ

-

--=

k

k

i

k

i

i

w

ww

kQ

1

1

1

2

2 )1(t

a) Cálculo de t2 Método de DerSimonian and Laird 1986:

Se calcularía de modo análogo a lo visto para efectos fijos:

åå= *

**

i

iip w

ywy22

* 1t+

=i

i sw

å= *

* 1

ip w

SE ** 96.1 pp SEyy ±=

b) Cálculo del efecto promedio o combinado

El asterico denota “bajo efectos aleatorios”

åå=

i

iip w

ywy2

1i

i sw =

2)(å -= pii yywQDonde:


Forest Plot de Praziquantel-Oxamniquina

No significativo


Etapa 7): Sacar conclusiones clínicamente relevantes

2) Por tanto se combinan los estudios bajo la hipótesis de efectos aleatorios, siendo la ORp de 1.27 (0.43 a 3.83).El praziquantel parece ser un poco más eficaz que la oxamniquina, pero los estudios disponibles hasta la fecha no lo sancionan estadísticamente (p >> 0.05). Se recomienda aumentar el número de ensayos clínicos.

1) El análisis de heterogeneidad confirma que los estudios publicados son heterogéneos (Test Q (p < 0.001), I2 = 88%).

Praziquantel vs. Oxamniquina


¿Y cuando los resultados son de variable continua?

( )iii xxy 21 -= ( )ii

ii

ii

iiiii nn

nnnn

snsns21

21

21

222

2112

2)1()1( +

×-+-+-

=

åå=

i

iip w

ywy

å=

ip w

SE 1pp SEy 96.1±

Se utilizan las mismas expresiones generales de antes:

pero ahora el efecto y el peso en cada estudio se calcula como:

Diferencia entre medias Desviación estándar de las diferencias

21i

i sw =

Con hipótesis de efecto fijo

Con hipótesis de efectos aleatorios22

* 1t+

=i

i sw

åå

å

÷÷÷÷

ø

ö

çççç

è

æ

-

--=

k

k

i

k

i

i

w

ww

kQ

1

1

1

2

2 )1(t (Según la expresión ya vista)


Etapa 8) Análisis de sesgo de publicación

Funnel plot

Des

viac

ión

está

ndar

Ln OR

Vacío


Etapa 8) Análisis de sesgo de publicación

High Serum Tumor Necrosis Factor-Alpha Levels in Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Meta-Analysis Lingling Gao, Yang Gu, Xianghua Yin

Test de asimetría de EggerSN

D(S

tand

ard

norm

al d

evia

tion)

𝑃𝑟𝑒𝑐𝑖𝑠𝑖𝑜𝑛 =1𝑆𝐸

0

2

4

-22 4 6

Recta de regresión

SNDi (Standardnormaldeviation)

𝑆𝑁𝐷𝑖 =𝐸𝑓𝑓𝑒𝑐𝑡 𝑆𝑖𝑧𝑒𝑖𝑆𝐸QRRSTU VWXSW

𝑆𝑁𝐷 = 𝑎 + 𝑏. 𝑃𝑟𝑒𝑐𝑖𝑠𝑖𝑜𝑛

𝑡 =𝑎 − 0𝑆𝐸]

𝑎 ~0 (𝑛𝑜 ℎ𝑎𝑦 𝑠𝑒𝑠𝑔𝑜)

(Effect size: LnRR, DM …)

Si p < 0.05 (No sesgo)


Etapa 8) Análisis del sesgo publicación(Algoritmo de “Trim and Fill”)


Etapa 8) Análisis de sensibilidad del meta-análisis(Suprimir estudios y ver desplazamiento del valor combinado)


Vimos que si la heterogeneidad era significativa

üAbandonar la combinación numérica de los estudios

üCombinar todos los estudios bajo la hipótesis estadística de “efectos aleatorios”

üSeparar los estudios en subgrupos y hacer meta- análisis en cada subgrupo

• Ya no se hace un meta-análisis conjunto de efectos aleatorios sino que se hace un meta-análisis clásico para cada subgrupo.

• Cada subgrupo a su vez se puede analizar por “efecto fijo” o “efectos aleatorios”, según proceda.

Por ejemplo: hay distintas dosis fármaco


Diferencia de medias

Promedio A

Promedio B

Subgrupo A de estudios (dosis 5 mg)

Subgrupo B de estudios (dosis 1 mg)

Ejemplo de Análisis por subgrupos

http://www.erim.eur.nl/research-support/meta-essentials/user-manual/work-with-the-workbooks/subgroup-analysis-sheet/

Adaptado de Erasmus Research Institute of Management

Efectos aleatorios

Efectos aleatorios

t2A

t2B

t2mezclada

Combinados todos estudiosmezclada


Análisis por subgrupos: ¿Tiene el mismo efecto el subgrupo A que el B?

http://www.erim.eur.nl/research-support/meta-essentials/user-manual/work-with-the-workbooks/subgroup-analysis-sheet/Adaptado de Erasmus Research Institute of Management

Hay que comparar el efecto combinado del subgrupo A

con el del subgrupo B:

Promedio A

Promedio B

p-valor (2 colas) =

Método del “Test Z”

Si p < 0.05 (Significativo)

Si p > 0.05 (No Significativo)

Diferencia de medias


Meta-análisis Avanzados- Meta-regresión- Meta-análisis en red

(Networking meta-análisis)


Meta-regresionEstudios de vacunación BCG contra tuberculosis


Forest plot de RR de vacunación Tuberculosis (Efecto fijo)

Climas fríos

Climas cálidos


Regresión con pesos estadísticos de lnRR frente a la latitud como variable explicativa (1/2)

𝑙𝑛𝑅𝑅 = 𝐴 + 𝐵 f Latitud

𝑊𝑆𝑆𝑄 = ∑𝑤𝑖 𝑦𝑖 − (𝐴 + 𝐵𝑥𝑖 )2

𝑤𝑖 =.

k(lmnn)


Regresión con pesos estadísticos de lnRR frente a la latitud como variable explicativa (2/2)

𝑙𝑛(𝑅𝑖𝑒𝑠𝑔𝑜 𝑅𝑒𝑙𝑎𝑡𝑖𝑣𝑜) = 𝐴 + 𝐵 f Latitud

p-value de la pendiente es < 0.05, luego la latitud es significativamente explicativa de las diferencias observadas en los Riesgo Relativos

ln(R

iesg

o R

elat

ivo)

Con 2 variables explicativas a la vez hacen falta bastantes estudios normalmente no disponibles.


Ejemplo: Familia de fármacos antihipertensivos con estudios con comparaciones directas

Networking Meta-analysis


Red de comparaciones directas con antihipertensivos


Networking Meta-analysis:Predicción estadística de comparaciones faltantes

A

B C

Comparación directa

(5 estudios)

Comparador común

A

B C

Comparador común

A

B C

Comparador común

Comparación indirecta Comparación directa e indirecta (mixta)

𝑦𝐵𝐶𝑑𝑖𝑟𝑒𝑐𝑡𝑎 ± 1.96𝑆𝐸(𝐵𝐶)Meta-análisis clásico

𝑦𝐴𝐶 ± 1.96𝑆𝐸(𝐴𝐶)𝑦𝐵𝐶𝑖𝑛𝑑𝑖𝑟𝑒𝑐𝑡𝑎 = 𝑦𝐴𝐵-𝑦𝐴C

Meta-análisis en red

𝑦𝐵𝐶𝑖𝑛𝑑𝑖𝑟𝑒𝑐𝑡𝑎 ± 1.96𝑆𝐸(𝐵𝐶)indirecta


(4 estudios)


(5 estudios)


(4 estudios)


(5 estudios)


(4 estudios)

Meta-análisis en red

𝑦𝐴𝐵 ± 1.96𝑆𝐸(𝐴𝐵)𝑦𝐵𝐶𝑖𝑛𝑑𝑖𝑟𝑒𝑐𝑡𝑎 = 𝑦𝐴𝐵- 𝑦𝐴C


(3 estudios)

𝑦𝐵𝐶𝑖𝑛𝑑𝑖𝑟𝑒𝑐𝑡𝑎 ± 1.96𝑆𝐸(𝐵𝐶)indirecta

Método frecuentista: Adjusted Indirect treatment comparison (ITC o Bucher ITC analyses)

Otros métodos: Métodos Bayesianos con Markof Chain Montecarlo simulations


Las comparaciones directas e indirectas se muestran en tablas

Ranking Probabilidad mejor-peor


Críticas al Meta-análisis (detractores)• Un “número” promedio no puede resumir una pregunta

clínica, porque los pacientes y tratamientos de los estudios combinados pueden ser ligeramente diferentes.

• Los estudios incluidos en el meta-análisis podrían estar sesgados por el llamado “sesgo de publicación” (variosensayos negativos duermen en el cajón).

• El meta-análisis puede haber incluido estudios de baja calidad o puede haber ignorado estudios importantes.

• El meta-análisis puede estar en desacuerdo con algunos ensayos aleatorizados con gran tamaño de muestra.


“El meta-análisis debería arrojar luz acerca del porque los ensayos clínicos difieren entre si, elevar los estándares de la investigación (...)y dar al médico una visión objetiva de la literatura sin que ella esté afectada por las lentes, a veces distorsionadas, de la experiencia individual y las preferencias personales, lo cual podría afectar a una revisión menos estructurada”

Steven Goodman, Editorial of Annals of Internal Medicine (1991)


Muchas Gracias

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