LA INFLAMACIÓN CRÓNICA EN LA EPOC:

UN NUEVO ABORDAJE TERAPÉUTICO CON

ROFLUMILAST

ÍNDICE

INTRODUCCIÓN 3

¿QUÉ ES LA EPOC? 5

¿QUÉ PAPEL DESEMPEÑA LA INFLAMACIÓN EN LA EPOC? 11

¿QUÉ SON LAS EXACERBACIONES? 16

¿CÓMO SE DIAGNOSTICA Y SE TRATA LA EPOC? 26

INHIBIDORES DE LA PDE4: JUSTIFICACIÓN Y DESARROLLO CLÍNICO 32

EFICACIA DE ROFLUMILAST EN ESTUDIOS CLÍNICOS 42

EFICACIA DE ROFLUMILAST CUANDO SE ASOCIA A BRONCODILATADORES DE LARGA ACCIÓN 62

EFICACIA DE ROFLUMILAST CUANDO SE ASOCIA A CSIs 69

SEGURIDAD DE ROFLUMILAST EN ESTUDIOS CLÍNICOS 73

ROFLUMILAST EN LA PRÁCTICA CLÍNICA 79

El El primerprimer tratamiento oral tratamiento oral antiinflamatorio que trata la antiinflamatorio que trata la

inflamacióninflamación crónica de la EPOCcrónica de la EPOC

¿Pero sabemos exactamente qué es la EPOC?

Sirve para algo saberlo?????

LIMITACIONES ACTUALES EN LA EPOC

Infradiagnosticada e infratratada

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una de las cuatro causas principales de mortalidad a nivel mundial

Por tanto, es importante aumentar el conocimiento acerca de la EPOC y de sus causas subyacentes

LIMITACIONES ACTUALES DEL TRATAMIENTO DE LA EPOC

Tratamiento sintomático con eficacia parcial

Mismo tratamiento para todos los pacientes

Variedad de sistemas y dificultad de manejo

Casi ausencia de vía oral

Existencia de controversias dosis/efectos adversos

Frecuentes cambios terapéuticos (AP, Especial, Urg)

Escasas expectativas del paciente y mínimo cumplimiento

Prevalencia de la EPOC en España 9%

N0 DATA<2,0002,001-5,000

5,001-10,000

<10,000

EPOC: impacto en la Unión Europea

N0 DATA<2,0002,001-5,000

5,001-10,000

<10,000

La prevalencia de 40 a 80 años es del 10,2%

Es la cuarta causa de muertes

En España, en el año 2005 murieron 17,571 personas por EPOC

Pérdidas de productividad debido a la EPOC = €28.5 billion each year

Los gastos totales asociados equivalen al 0,2% del PIB español

European Lung Foundation. Raise awareness about COPD in the EU. 2006.

«una enfermedad evitable y tratable con algunos efectos extrapulmonares significativos que pueden contribuir a la gravedad en pacientes individuales. Su componente pulmonar se caracteriza por una limitación al flujo aéreo que no es del todo reversible. La limitación al flujo aéreo es normalmente progresiva y se asocia a una respuesta inflamatoria anormal por parte de los pulmones a partículas nocivas o gases»

La Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (iniciativa global para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, GOLD) define la EPOC como:HETEROGÉNEA GENETICAMENTE y SILENTE HASTA ESTADÍOS AVANZADOSHETEROGÉNEA GENETICAMENTE y SILENTE HASTA ESTADÍOS AVANZADOS

From the Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2009. Available from: http://www.goldcopd.org.

La EPOC es una mezcla de

Destrucción del parénquima

Enfisema

EPOC es una enfermedad caracterizada por una EPOC es una enfermedad caracterizada por una respuesta inflamatoria alterada a un irritanterespuesta inflamatoria alterada a un irritante

Reproduced from The Lancet, Vol 364, Barnes PJ & Hansel TT, "Prospects for new drugs for chronic obstructive pulmonary disease", pp985-96. Copyright © 2004, with permission from Elsevier.

Cigarette smoke

Epithelial cells

CD8+ Tc cell

Emphysema

Proteases

Mucus hypersecretion

Macrophage/Dendritic cell

NeutrophilMonocyte

Fibroblast

Obstructive bronchiolitis

Fibrosis

LA EPOC TIENE COMPONENTES PULMONARES Y SISTÉMICOS

Inflamación sistémica

DisneaBronquitis: tos, expectoración

Enfisema: hiperinsuflación, sibilancias

Modificación del peso corporalComorbilidades

(p. ej. : diabetes, enfermedad cardiovascular)

Sustancias inhaladas +susceptibilidad genética

Limitación de las vías respiratorias

Inflamación de las vías

respiratorias

Cambios estructurales

Disfunción mucociliar

Fenotipos con relevancia clínica y pronóstica:Fenotipos con relevancia clínica y pronóstica:ENFISEMA, BR. CRONICA, ASMATICOENFISEMA, BR. CRONICA, ASMATICO

CONCEPTO DE FENOTIPO: conjunto de características CONCEPTO DE FENOTIPO: conjunto de características observables de un individuo, que resultan de la interacción observables de un individuo, que resultan de la interacción entre los genes que posee (genotipo) y el ambiente, y que se entre los genes que posee (genotipo) y el ambiente, y que se relaciona con algún aspecto clínicamente relevante: relaciona con algún aspecto clínicamente relevante: pronostico, respuesta terap...pronostico, respuesta terap...

LA INFLAMACIÓN DE LA EPOC ES DIFERENTE A LA INFLAMACIÓN EN EL ASMA

Asma

EosinófilosLinfocitos T CD4+

Mastocitos

Reversible

Agente sensibilizante

Células inflamatorias

EPOC

NeutrófilosLinfocitos T CD8+

Macrófagos

Agente nocivo

No del todo reversible

Limitación al flujo aéreo

Desencadenantes

Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2009. Fuente disponible en www.goldcopd.com

LA INFLAMACIÓN DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS SUCEDE DESDE EL INICIO DE LA EPOC Y AUMENTA CON LA GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD

Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. Thorax 2006;61:96-97.

COLONIZACIÓN: Respuesta inflamatoria amplificada

RELACIÓN COLONIZACIÓN---INFECCIÓN: aguda y crónica

EXACERBACIONES: directamente relacionadas con empeoramiento funcional, calidad de vida y pronóstico. Gasto sanitario disparado.

PRESENCIA BACTERIANAPRESENCIA BACTERIANA

Alivio de los síntomasMejorar la tolerancia del ejercicioMejorar el estado de salud

Prevenir y tratar las exacerbacionesEvitar la progresión de la enfermedad Prevenir y tratar las complicacionesReducir la mortalidad

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ESCALONADO DE LA EPOC

Mejorar el control actual

Reducir futuros riesgos

Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2009. Fuente disponible en www.goldcopd.com

QUE SEA SENCILLO DE USAR

QUE SEA SENCILLO DE USAR

QUE SE CUMPLIMENTE

CORRECTAMENMTE

QUE SE CUMPLIMENTE

CORRECTAMENMTE

Add ICS OR/AND ROFLUMILAST in “exacerbators”

IV: Very Severe

III: Severe II: Moderate I: Mild

FEV1/FVC < 70%

FEV1 > 80% predicted

• FEVFEV11/FVC < 70% /FVC < 70%

• 50% 50% << FEV FEV1 1 < 80%< 80%

predictedpredicted

• FEVFEV11/FVC < 70% /FVC < 70%

• 30% 30% << FEV FEV1 1 < 50% predicted< 50% predicted

• FEVFEV11/FVC < 70% /FVC < 70%

• FEVFEV1 1 < 30% predicted< 30% predicted

oror FEV FEV1 1 < 50% predicted plus chronic < 50% predicted plus chronic

respiratory failurerespiratory failure

Add one or more long-acting bronchodilators (when needed); Add rehabilitation

Active reduction of risk factor(s); influenza vaccinationAdd short-acting bronchodilator (when needed)

Add long term oxygen if chronic respiratory failure. Consider

surgical treatments

Add ROFLUMILAST

GOLD 2009: Initial Therapy of COPDGOLD 2009: Initial Therapy of COPD

EL TABAQUISMO CONTINUADO CONLLEVA UNA REDUCCIÓN RÁPIDA DEL FEV1

Fletcher C , Peto R. BMJ 1977;1:1645-1648.

LAS EXACERBACIONES FRECUENTES FAVORECEN LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD Y EL COSTE

Wedzicha JA and Seemungal TA. Lancet 2007;370:786-796.

Impacto de exacerbaciones frecuentes

Aumento de la inflamación en las vías aéreas

Peor calidad de vida Aumento de la de mortalidad

Declive acelerado de laFunción pulmonar

LA FRECUENCIA Y LA GRAVEDAD DE LAS EXACERBACIONES AUMENTAN EL RIESGO DE MORTALIDAD

Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MÁ, Román Sánchez P, et al. Thorax 2005;60:925-931.

00

1-21-2

33

MÁS FRECUENTES EN FENOTIPO BR. CRONICAMÁS FRECUENTES EN FENOTIPO BR. CRONICA

Burgel P-R et al, Chest 2009;135;975-982

0.970.97

55%55%

22%22%

3

2.5

2

1.5

1

0.5

0

p<0.0001

Medias de exacerbaciones por paciente y añoMedias de exacerbaciones por paciente y año

Tos crónica yexpectoración

Sin tos crónica yexpectoración

Sujetos con exacerbaciones frecuentes (%)Sujetos con exacerbaciones frecuentes (%)

p<0.000160

40

20

0

Tos crónica yexpectoración

Sin tos crónica yexpectoración

2.202.20

ROFLUMILASTROFLUMILAST-- Primer antiinflamatorio oral Primer antiinflamatorio oral específico de la EPOCespecífico de la EPOC

-- InInhibidor selectivo de la fosfodiesterasa-4 (PDE4)

Justificación terapéutica

AMP -c

LA ENZIMA PDE4 SE EXPRESA EN LAS CÉLULAS INFLAMATORIAS CLAVE QUE PARTICIPAN EN LA EPOC

LEUCOCITO ISOFORMA DE PDE CÉLULAS ESTRUCTURALES ISOFORMA DE PDE

Mastocitos 4, 7

Eosinófilos 4, 7

Neutrófilos 4, 7

Monocitos 1, 3, 4, 7

Macrófagos 1, 3, 4, 5, 7

Linfocitos T (CD4+ y CD8+) 3, 4, 7

Músculo liso de las vías respiratorias 1, 2, 3, 4,, 7

Células epiteliales 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8

Células endoteliales 2, 3, 4, 5

Nervio sensitivo 1, 3, 4

Nervios colinérgicos , 3, 4

Giembycz MA. Monaldi Arch Chest Dis 2002;57:48-64.

La PDE4 cataliza la ruptura del AMPc, provocando un aumento de la actividad inflamatoria

Los inhibidores de la PDE4 reducen la actividad de la PDE4, manteniendo elevados los niveles de AMPc y reduciendo de esa forma la actividad inflamatoria

La PDE4 juega un importante papel en la inflamación

Fuente: http://daxas.com/Resources/Useful%20resources/Slide%20resources.aspx

AMP C

El AMPc presente en estas células:

Macrófagos Neutrófilos Linfocitos CD8+ Eosinófilos

Inhibe la función inflamatoria

Además produce relajación del músculo liso de las vías respiratorias, regulando la actividad nerviosa pulmonar

El AMPc presente en estas células:

Macrófagos Neutrófilos Linfocitos CD8+ Eosinófilos

Inhibe la función inflamatoria

Además produce relajación del músculo liso de las vías respiratorias, regulando la actividad nerviosa pulmonar

AMPc: antiinflamatorio específico

ANTIINFLAMATORIO BRONCODILATADOR

30

LOS INHIBIDORES DE LA PDE4 POSEEN MÚLTIPLES ACCIONES EN LA EPOC

NANC = No-adrenérgicos y No-colinérgicos

Nervios NANCNervios sensoriales

Células epiteliales vías aéreas

Células músculo liso vías aéreas

Capilares

Fibroblasto

Inhibidor PDE4

Linfocito T-CD8+

Macrófago

Neutrófilo

Células musculo liso arteria pulmonar

Hatzelmann A et al. Pulm Pharm Ther 2010; 23:235-256

Evitan que se desencadene:

• Inflamación• Disfunción del sistema mucociliar e hipersecrecion• Otros procesos relacionados con la fibrosis y remodelado

(a través de fibroblastos y cels dendríticas).• la broncoconstrición

Evitan que se desencadene:

• Inflamación• Disfunción del sistema mucociliar e hipersecrecion• Otros procesos relacionados con la fibrosis y remodelado

(a través de fibroblastos y cels dendríticas).• la broncoconstrición

Inhibidores de la PDE4 : MECANISMO DE ACCIÓN

¿DE DÓNDE PROCEDE EL ROFLUMILAST?ROFLUMILAST ES UN INHIBIDOR ALTAMENTE SELECTIVO DE LA PDE4

TEOFILINA

Inhibidor débil no selectivo de la PDE

n

n

O

O

CH3

nH

n

CH3

CILOMILAST

O

CH3

O

O

O

n

Inhibe la PDE4D > otros subtipos

de la PDE4

Más efectos 2º

ROFLUMILAST

n

Cl

Cl

n

O

O

O

T

HT

Inhibidor de la PDE4 altamente

Selectivo B.

100 VECES MÁS POTENTE

MENOS EFECTOS ADVERSOS

LA LARGA SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN DE ROFLUMILAST N-ÓXIDO PERMITE UNA POSOLOGÍA DE UNA VEZ AL DÍA

Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, et al. Pulmonary Pharm Therapeutics 2010;23:235-256.

- POBLACIÓN: EPOC FEV1<50%, BR.CRON. EXACERBAC

- SIN/CON TRAT. PREVIO (B2/ANTICOLIN)

-VARIABLES PRIMARIAS: EXACERBACIONES Y FEV1

ESTUDIOS DE EFICACIA Y SEGURIDAD

RESULTADOS

- DESCENSO DE EXACERBACIONES > 21%

- MEJORÍA DEL FEV1 PRE-BD

- INICIO DE ACCIÓN AL MES (4-8 SEM)

- EFECTO MANTENIDO (52 m)

- SIN TOLERANCIA

Resumen Eficacia Clínica

Programa Clínico con más de 5,700 pacientes en la dosis de 500 µg/día

Resultados consistentes entre los estudios en reducción de exacerbaciones y mejoría de la función pulmonar

Los estudios pivotales (M2-124 y M2-125) mostraron mejorías estadística y clínicamente significativas en las dos variables primarias (FEV1 y tasas de exacerbación)

Efectos sostenidos en FEV1 y reducción de exacerbaciones

Los estudios M2-127/M2-128 mostraron mejorías en función pulmonar añadido a terapia con LABA y LAMA

Demostración consistente de eficacia en pacientes bien caracterizados con EPOC y síntomas de bronquitis

Resultados adicionales

Reducción consistente entre estudios de Exacerbaciones moderadas-graves

Pool Analysis: -16.9% (IC -25;-8) p = 0.0003

Subgrupo LABA - 20.7%

(IC -31;-9) p=0.0011

Subgrupo BC: -43,4% p = 0.0234

Pool Analysis: -14,3% (IC -25;-2) p = 0.0257

Subgrupo BC: - 26.2%(IC -38;-11) p=0.0010

Subgrupo BC+CI: - 30,2%

(IC -44;-13) p=0.0012

EXACERBACIONES DE LA EPOC MODERADAS O GRAVES - SUBGRUPO LABA

0Tas

a m

edia

de

exac

erba

cion

es(m

od

era

da

s o

gra

ves)

po

r p

aci

en

te y

añ

o

= - 20.7%(IC -31;-9)

p=0.0011

1

2

1.55 1.23

M2-124 & M2-125 – análisis conjunto

LABA+placebo

LABA+roflumilast

n: 793 749

Reduction Absoluta = 0.32

NNT* = 3

Hanania NA et al, Am J Respir Crit Care Med 181;2010:A4435 Abstract+Poster

* NNT = Nº de sujetos a tratar para evitar una exacerbación moderada o grave

Mejora significativamente la función pulmonar cuando se añade

al tratamiento de primera línea

Mejorías consistentes y significativas en el FEV1 pre-broncodilatador

Produce la mejoría dentro de las primeras 4-8 semanas de

tratamiento, siendo sostenida a partir de ese momento

Roflumilast: Mejorías sostenidas en el FEV1 pre-broncodilatadorRoflumilast: Mejorías sostenidas en el FEV1 pre-broncodilatador

Fuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdfFuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdf

Estudios M2-124/125: EPOC grave (FEV1 ≤ 50%) asociada a BC y riesgo de exacerbacionesINHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4)

Es una nueva opción para los pacientes con EPOC con tos

crónica, expectoración y riesgo de exacerbaciones

(FENOTIPO EXACERBADOR)

Estudios M2-111/112: 52 semanas de seguimiento. EPOC grave (FEV1 ≤ 50%)

Fuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdfFuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdf

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4)

Es un medicamento bien tolerado, siendo los efectos secundarios

leves / moderados (16%).

ROFLUMILAST FUE GENERALMENTE BIEN TOLERADO EN LOS ESTUDIOS CLÍNICOS

Efectos secundarios generalmente leves a moderados(16% VS 5%)

Aparecieron en las primeras semanas de tratamiento y la mayoría desaparecieron con la continuación de éste

Pérdida de peso

Gastrointestinales

Neuropsiquiatricas

*Expresadas como porcentaje de la población total del estudio

Ficha técnica europea de Daxas®. disponible en: www.Daxas.com

Reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia*

Diarrea 5,9%Pérdida de peso

3,4%

Náuseas 2,9%Dolor abdominal

1,9%

Cefalea 1,7%

Análisis de seguridad

placebo(N=5,491)

(%)

rof500(N=5,766)

(%)

Todos AA 62.8 67.2

Exacerbaciones de EPOC 23.1 19.8

Diarrea 2.6 10.1

Pérdida de peso 1.8 6.8

Nasofaringitis 6.3 6.3

Nauseas 1.4 5.2

Dolor de cabeza 2.0 4.6

Infección del tracto respiratorio superior 4.3 3.8

Bronquitis 3.5 3.1

Dolor de espalda 2.1 3.1

Insomino 0.9 2.6

Gripe 2.4 2.5

Vértigo 1.2 2.4

Disminución del apetito 0.4 2.2

Neumonia 2.0 1.8

Acontecimientosadversos más frecuentes

Conclusiones a.a. Neuropsiquiátricos

Mayor incidencia de acontecimientos adversos en el grupo de roflumilast

Principalmente insomnio y ansiedad

Sin diferencias en AAG comparado con placebo

5 casos de comportamiento suicida (incluidos 3 suicidios) con roflumilast frente 1 con placebo

Incidencia muy baja para sacar una conclusión sobre la asociación

Médicos y pacientes debe ser informados sobre la elevada incidencia de eventos neuropsiquiátricos incluidos eventos raros como suicidio

Pacientes deben ser monitorizados para buscar cambios en los eventos neuropsiquiátricos

ROFLUMILAST FUE GENERALMENTE BIEN TOLERADO EN LOS ESTUDIOS CLÍNICOS

1.- No existe diferencia en acontecimientos adversos graves

2.- No existe diferencia en número total de muertes

3.- Existe un 5% de diferencia en la discontinuación debida a acontecimientos adversos de tipo gastro-intestinal

4.- Sin evidencia de aumento de riesgo de eventos cardiacos, pancreatitis, tumores o infecciones

ROFLUMILAST EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

¿Qué es?Roflumilast es el primer tratamiento antiinflamatorio oral específico para la EPOC con un perfil específico: graves, con tos crónica y expectoración, antecedentes de exacerbaciones frecuentes y están en tratamiento con broncodilatadores

¿Cómo actúa? Roflumilast es un inhibidor potente y selectivo de la enzima PDE4, posee un mecanismo de acción novedoso y único que tiene como objetivo la inflamación crónica subyacente de la EPOC Una vez al día junto con el tratamiento habitual

Ficha técnica europea de Daxas®. Disponible en: www.Daxas.com

CONCLUSIONES sobre ROFLUMILAST

Es el primer tratamiento oral antiinflamatorio de la EPOC, inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa-4 (PDE4)

Es una nueva opción para los pacientes con EPOC con tos crónica, expectoración y riesgo de exacerbaciones

Reduce exacerbaciones significativamente, sobre el 21

Mejora significativamente la función pulmonar

La mejoría se produce dentro de las primeras 4-8 semanas de tratamiento, siendo sostenida a partir de ese momento

Es un medicamento bien tolerado, siendo los efectos secundarios moderados: GI, peso, insomnio

Metabolismo hepático. Puede usarse en insuf. Renal. No interacciones importantes con fcos habituales (Sintron, Digoxina, etc)

Gracias por vuestra atención, espero haberos despejado dudas enormes