NUEVOS TRATAMIENTOS EN

HEPATITIS C

Dra. Elisa Martínez Alfaro

Madrid 7 de junio de 2013

XIII Congreso Sociedad de Medicina Interna de

Madrid-Castilla La Mancha (SOMIMACA)

ESQUEMA

• Inhibidores de la Proteasa

comercializados

– Ensayos de aprobación e indicaciones en

España

– Interacciones

– Efectos adversos

– Coinfección por VIH

• Nuevos Fármacos

ESQUEMA

• Inhibidores de la Proteasa

comercializados

– Ensayos de aprobación e indicaciones en

España

– Interacciones

– Efectos adversos

– Coinfección por VIH

• Nuevos Fármacos

EVOLUCIÓN EN EL TIEMPO EN EL

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA C

GENOTIPO 1

Adapted from US FDA Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting; April 27-28, 2011; Silver Spring, MD.

IFN

6 mos

PegIFN/ RBV 12

mos

IFN

12 mos

IFN/RBV

12 mos

PegIFN

12 mos

2001

1998

2011

Iinterferon estandar

Ribavirina

Peginterferon

1991

Antivirales directos

PegIFN/ RBV/ DAA

IFN/RBV

6 mos

6

16

34

42 39

55

70+

0

20

40

60

80

100

IPs ACTUALES

BOC = 12/day RBV = 4-7/day

TVR = 6/day RBV = 4-7/day

Numero de pastillas Alimentos

ADVANCE REALIZE

VICTRELIS® no incluyó este grupo de pacientes en sus ensayos clínicos de

registro

1 Ficha Técnica de INCIVO®; 2 Ficha Técnica de VICTRELIS®

SPRINT-2 RESPOND-2

EFICACIA DE LOS ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA (AAD)

EN LOS ENSAYOS DE REGISTRO

1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO CON AADS EN PACIENTES NAIVE

BOC

PegIFN/RBV

BOC

PegIFN/RBV

Pacientes naive: ARN-VHC indetecta ble en sem. 8 & 24

Pacientes naive: ARN-VHC detectable en sem. 8 y/o 24

PegIFN/RBV

BOC Pacientes naive con cirrosis

TVR

PegIFN/RBV

TVR

PegIFN/RBV

Pacientes naive: ARN-VHC indetecta ble en sem .4 & 12

• Pacientes naive: ARN-VHC detectable en sem. 4 y/o 12

• Pacientes naive con cirrosis

• Reglas de parada

• Puntos de toma decisión para Tto. Guiado por Respuesta

Evaluación del ARN-VHC:

Fichas Técnicas de INCIVO® y VICTRELIS®

(http://www.ema.europa.eu/)

TELAPREVIR

BOCEPREVIR

1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO CON AADS EN PREVIAMENTE TRATADOS:

CON RECAÍDA, RESPUESTA PARCIAL O NULA AL TRATAMIENTO PREVIO

BOC

PegIFN/RBV

• Pacientes con recaída previa

• Pacientes con respuesta parcial previa

PegIFN/RBV

BOC • Pacientes con respuesta nula previa

• Pacientes con cirrosis

TVR

PegIFN/RBV

TVR

PegIFN/RBV

Pacientes con recaída previa: ARN-VHC indetecta ble en sem .4 & 12

• Pacientes con recaída previa: ARN-VHC detectable en sem. 4 y/o 12

• Pacientes con respuesta parcial o nula

• Pacientes con cirrosis

• Reglas de parada

• Puntos de toma decisión para Tto. Guiado por Respuesta

Evaluación del ARN-VHC:

Fichas Técnicas de INCIVO® y VICTRELIS®

(http://www.ema.europa.eu/)

TELAPREVIR

BOCEPREVIR

CRITERIOS Y RECOMENDACIONES AEMPS:

PACIENTES MONOINFECTADOS VHC G1

PACIENTES NAÏVE

PACIENTES CON FRACASO PREVIO AL

TRATAMIENTO

LIMITACIÓN FUNDAMENTAL DE BOCEPREVIR Y

TELAPREVIR EN PACIENTES CON HEPATITIS

CRONICA POR VHC GENOTIPO 1

• PRECIO:

– Tratamiento Estándar (PR) 48 semanas: 18.000

Euros

– Tratamiento con Boceprevir (3.000 euros/mes)

• PR4BPR24: 28.500 Euros

• PR4BPR32PR12: 45.375 Euros

• PR4BPR44: 51.000 Euros

– Tratamiento con Telaprevir (8.200 euros/mes)

• T12PR24: 33.500 Euros

• T12PR48: 42.500 Euros

ESQUEMA

• Inhibidores de la Proteasa

comercializados

– Ensayos de aprobación e indicaciones en

España

– Interacciones

– Efectos adversos

– Coinfección por VIH

• Nuevos Fármacos

VALORACIÓN DE INTERACCIONES

PRETRATAMIENTO

• Boceprevir y telaprevir son inhibidores del CYP3A4

• Las interacciones pueden afectar a los niveles en sangre de los

IPs o de los fármacos coadministrados

• Cuidado cuando es necesario coadministar fármacos

Los inhibidores

bloquean la

acción del enzima

CYP3A4

P450

Droga + Inhibidor

Inhibidor

AUC 1

0

1 Inductor

AUC

Back D. 2011 International Workshop on HIV & Hepatitis Coinfection. Lecture.

HERRAMIENTA PARA EL CONTROL DE LAS

INTERACCIONES

FARMACOS CONTRAINDICADOS CON TVR Y BOC

1. Telaprevir EU SmPC; 2. Boceprevir EU SmPC

Clase Fármaco Telaprevir1 Boceprevir2

Alfabloqueante Alfuzosina CI No recomendado

Antiarritmicos Amiodarona, bepridil, quinidina CI

CI

Bepridil contraindicado. Precaución

con amiodarona/quinidina

Anticonvulsantes Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina CI No hay datos disponibles: no

recomendado

Antihistaminicos Astemizol, terfenadina CI No recomendado

Antipaludicos Lumefantrina, halofantrina No recomendados CI

Antituberculosos Rifampicina CI No datos disponibles: no

recomendado

Antipsicoticos Pimozida CI CI

Benzodiazepinas midazolam, triazolam CI CI

Procineticos Cisaprida CI No recomendado

Ergotamínicos Dihidroergotamina, ergonovina,

ergotamine, metilergonovina CI CI

Productos de

herbolario

Hierba de San Juan (Hypericum

perforatum) CI No recomendado

Estatinas Atorvastatina, simvastatina,

lovastatina CI

No datos disponibles. Se

recomienda monitorización

(atorvastatina, simvastatina)

Disfunción erectil

(PDE5) Sildenafilo, tadalafilo CI No recomendado

Inhibidores de la

tirosin kinasa No especificado No recomendado CI

OTRAS POSIBLES INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Clase Fármaco Telaprevir1 Boceprevir2

Immunosupresores

Ciclosporina,

tacrolimus,

sirolimus

↑ Immunosupresores: reducir la

dosis y aumentar el intervalo de

administración: monitorización de

niveles

No estudiado, se recomienda

monitorizar niveles

Broncodilatadores Salmeterol ↑ salmeterol: no recomendado No recomendado

Opioides

sinteticos

Metadona,

buprenorfina

Metadona: no precisa ajuste de

dosis, pero se reomienda

monitorización clínica No estudios. Monitorización

clínica Buprenorfina: no necesita

ajuste de dosis

AINEs Ibuprofeno No recomendado Ibuprofeno: no incrementa de forma

significativa boceprevir

Inhibidores de la

bomba de protones Esomeprazol No necesita ajustar la dosis No recomendado

1. Telaprevir EU SmPC

2. Boceprevir EU SmPC

ESQUEMA

• Inhibidores de la Proteasa

comercializados

– Ensayos de aprobación e indicaciones en

España

– Interacciones

– Efectos adversos

– Coinfección por VIH

• Nuevos Fármacos

EFECTOS ADVERSOS EN LOS ESTUDIOS CON

TELAPREVIR

Pacientes, %

T12/PR

(750 mg/8h)

N=1346

Placebo/PR48

N=764

Suspensión de todo

el tratamiento

Alteraciones de la piel

Prurito 52 26 0.6%

Reacción cutánea 55 33 2.6%

Alteraciones gastrointestinales

Náusea 39 29 <0.5%

Diarrea 26 19 <0.5%

Hemorroides 12 3 <0.5%

Disconfort anorectal 8 2 <0.5%

Prurito anal 6 1 <0.5%

Alteraciones sanguineas y del sistema linfático

Anemia 32 15 0.9%

http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees/Meeting

Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf

EFECTOS ADVERSOS EN LOS ESTUDIOS CON

BOCEPREVIR

Pacientes, % BOC RGT BOC44/PR48 PR

SPRINT-2 (naïve)1 N=368 N=366 N=363

Anemia* 49 49 29

Disgeusia* 37 43 18

Neutropenia grados 3-4(500 a<750/mm3

y<500/mm3) 29 33 18

RESPOND-2 (prev. tratados)2 N=162 N=161 N=80

Anemia* 43 46 20

Disgeusia* 43 45 11

Piel seca** 21 22 8

Neutropenia grados 3-4(500 a<750/mm3

y<500/mm3) 25 27 13

Reacción cutánea‡

17 14 5

1. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206

2. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207–17

*p<0.001 for boceprevir arms versus PR

**p=0.009 (BOC RGT) and p=0.004 (BOC44/PR48) versus PR ‡p=0.01 (BOC RGT) and p=0.05 (BOC44/PR48) versus PR

ESQUEMA

• Inhibidores de la Proteasa

comercializados

– Ensayos aprobados e indicaciones en

España

– Interacciones

– Efectos adversos

– Coinfección por VIH

• Nuevos Fármacos

Aproximadamente un 30% de los pacientes con VIH estan coinfectados

~130.000 pacientes

~ 700.000 pacientes

~ 40.000 pacientes

VIH Hep C

COINFECCIÓN VHC/VIH: EPIDEMIOLOGIA EN ESPAÑA

BENEFICIOS DE LA RVS EN EL TRATAMIENTO

DE LA HEPATITIS C EN PACIENTES VIH

① Erradica la infección (recidivas <1%) (Swain MG, et al. Gastroenterology.

2010;139:159)

② Interrumpe y revierte el proceso de fibrosis (Camma C et al.

Hepatology 2004; 39: 333)

③ Reduce descompensaciones y muerte hepática (Veldt BJ, et al.

Ann Intern Med. 2007;147(10):677 y Berenguer J, et al. Hepatology. 2009;50:407)

④ Reduce la incidencia de Hepatocarcinoma (Watanabe S, et al.

Hepatol Res 2011; 41: 955 y Berenguer J, et al. 6th IAS Conference 2011. Abstract # TUPE175)

⑤ En VIH/VHC+ reduce progresión VIH y mortalidad

no-hepática (Berenguer J, et al. 17th CROI, 2010. Abstract # 167)

CRITERIOS Y RECOMENDACIONES AEMPS:

POBLACIONES ESPECIALES VHC G1

CRITERIOS DE USO CON BOCEPREVIR Y

TELAPREVIR EN PACIENTES COINFECTADOS POR

VIH-VHC

1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48

BOP

IFN/RBV

Paciente coinfectado

TVR

IFN/RBV

Paciente coinfectado

Reglas de parada

TELAPREVIR

BOCEPREVIR

ESQUEMAS TERAPEUTICOS EN PACIENTES COINFECTADOS

EFICACIA DE LOS IPs EN PACIENTES

COINFECTADOS

TVR BOC

Pacientes naive

Datos similares a población sin VIH

Alta probabilidad de curación

TOLERABILIDAD DE TELAPREVIR EN PACIENTES

COINFECTADOS VHC/VIH

Sherman KE, et al. Hepatology

2011;54(Suppl. S1): Abstract LB-8

PR (n=22) T/PR (n=38)

Cualquier EA, % 100 100

EAs más frecuentes,* %

Fatiga 41 42

Prurito 9 39

Cefalea 27 37

Náusea 23 34

Exantema‡ 23 34

Diarrea 18 24

Mareo 14 21

Pirexia 9 21

Depresión 9 21

Neutropenia 23 21

Anemia§ 18 18

Vómitos 9 18

Prurito, cefalea, náuseas,

exantema, pirexia,

depresión, insomnio,

pérdida de peso y dolor

abdominal ocurrieron con

una frecuencia >10% en

el grupo T/PR vs PR

Los aumentos de

bilirrubina con ATV/r

fueron más frecuentes en

el grupo T/PR vs PR

(27% vs 0%,

respectivamente)

– Hiperbilirrubinemia

principalmente no

conjugada

*Independientemente de la gravedad y reportados en ≥15% del total de pacientes en los grupos T / PR o PR durante la fase de tratamiento general ‡ Términos agrupados para los AA’s dermatológicos relacionados, no se informó de ningún exantema grave

§ Términos agrupadoas para los AA’s relacionados con la anemia, 4 pacientes (1 Parte A, 3 Parte B) recibieron un agente estimulador de la eritropoyesis

EFECTOS SECUNDARIOS HEMATOLOGICOS CON

BOCEPREVIR EN COINFECTADOS VIH/VHC

Sulkowski M, et al. IDSA 2011: Abstract LB-37

n (%) PR (n=34) BOC/PR (n=64)

Anemia

EAs

EAs Graves

EAs que obligan a la interrupción

Grado 2 (8,0 - <9,.5 g/dL)

Grado 3 (6,5 - <8,0 g/dL)

Uso de eritropoyetina

Transfusionse

9 (26)

2 (6)

1 (3)

7 (21)

1 (3)

7 (21)

2 (6)

19 (30)

1 (2)

1 (2)

10 (16)

3 (5)

17 (27)

4 (6)

Neutropenia

AAs

Grado 3 (<0,75 x 109/L)

Grado 4 (<0,5 x 109/L)

1 (3)

3 (9)

*

8 (13)

10 (16)

*

*To maintain blinding in this continuing study, the table only shows data where

events occurred in ≥1 patient in each treatment group

ESQUEMA

• Inhibidores de la Proteasa

comercializados

– Ensayos aprobados e indicaciones en

España

– Interacciones

– Efectos adversos

– Coinfección por VIH

• Nuevos Fármacos

FARMACOS DESARROLLADOS FRENTE A

LA HEPATITIS C

Interferon Agentes antivirales Vacunas Dianas

Replicación, procesamiento de la poliproteina y/o ensamblaje

Entrada

Inhibidores de la NS5B

polymerasa

Inhibidores de la

Proteasa NS3

Inhibidores del complejo

de replicación NS5A

miRNA-122 Cyclofilina

Inhibidor Cyclofilina

CARACTERISTICAS DE LOS FARMACOS

DESARROLLADOS FRENTE A LA HEPATITIS C

Clase de fármaco Ventajas Desventajas

IP NS3/4A

primera generación

Potentes inhibidores del

genotipo 1

Baja barreara genética

Reacciones cruzadas

Interacciones farmacológicas

IP NS3/4A

segunda generación

Actividad antiviral pangenotipica Alta barrera genética

Actividad frente a VHC resistentes a

IPs de 1ª generación

Inhibidores nucleosidos de

la polimerasa NS5B

Alta berrera genética

Pangenotipicos

Inhibidores no nucleosidos

de la polimerasa NS5B

Muliples dianas identificadas

Baja/media actividad antiviral

Activos frente a genotipos 1

Baja barrera genetica

Dependiente del subtipo de genotipo

Inhibidores del NS5A Potencial actividad frente a

múltiples genotipos

Baja barrera genetica para las

resistencias

Inhibidores ciclofilina Buena potencia

Pangenotipicos

Alta barrera genetica

Interacciones farmacológicas

E1 C E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

Dianas virales Dianas del huesped

*

*On clinical hold, Idenix press release; **On clinical hold, Novartis press release

NS3/4A NS5A NS5B Ciclofilina A Proteasa, esencial para el

procesamiento post-

traduccional de VHC

Fosfoproteína asociada a la

membrana, componente

esencial de la replicación del

VHC

ARN dependiente de ARN

polimerase

Proteínas del

huésped implicados

en la replicación del

HCV Analogo

nucleos(t)ido

Analogo No-

nucleos(t)ido

• Asunaprevir • Simeprevir • Faldaprevir • ABT-450/r • Vaniprevir (Japan solo)

• Danoprevir/r • Sovaprevir • Narlaprevir • MK-5172 • GS-9451 • GS-9256

• Daclatasvir • ABT-267 • Ledipasvir

• GSK2336805 • Sofosbuvir • Mericitabine

• ABT-333 • BI-207127 • BMS-791325 • ABT-072 • Setrobuvir • Tegobuvir • GS-9669 • Lomibuvir • Filibuvir

• Alisporivir • SCY-635 • NIM-811

AGENTES ANTI VHC ENSAYOS EN FASE 2/3 DE

DESARROLLO

Moleculas in phase 3 en negrita

REGIMENES CON INTERFERON

PACIENTES NAIVE

ESTUDIO NEUTRINO (genotipos 1,4,5 y 6)

QUEST-1 Y QUEST-2 (Naïve Genotipo 1)

ESTUDIO STARTVerso (Naïve Genotipo 1)

ESTUDIO COMMAND (Genotipos 2 y 3)

SOFOSBUVIR

FALDAPREVIR

SIMEPREVIR

DACLATASVIR

REGIMENES CON INTERFERON

PACIENTES NAIVE

REGIMENES SIN INTERFERON

PACIENTES NAÏVE GENOTIPO 1

REGIMENES SIN INTERFERON

PACIENTES NAÏVE GENOTIPO 1

1. Sulkowski M, et al. AASLD 2012. Abstract LB-2. 2. Gane E, et al. AASLD 2012. Abstract 229.3. Kowdley KV, et

al. AASLD 2012. Abstract LB-1. 4. Everson G, et al. AASLD 2012. Abstract LB-3.

Sofosbuvir (Nuc) + daclatasvir (NS5A) + RBV x 24 wks

Salvedades: n pequeña y ningún paciente con cirrosis

100

80

60

40

20

0

SV

R4

, 1

2, or

24

(%

)

n/N =

100[1]

15/15

2-3 DAAs + RBV

Sofosbuvir (Nuc) + daclatasvir (NS5A) x 24 wks

Daclatasvir (NS5A) + asunaprevir (PI) + BMS 791325 (NNI) x 12 wks

2-3 DAAs, No RBV

28/29

97[1] 94[4]

15/16

98[3]

77/79

ABT-450/r (PI) + ABT-333 (NNI) + ABT-267 (NS5A) + RBV x 12 wks

25/25

100[2]

Sofosbuvir (Nuc) + GS-5885 (NS5A) + RBV x 12 wks

GENOTIPO NO 1

GENOTIPO NO 1

Sofosbuvir (Nuc) + RBV x 12 wks + pegIFN x 4-12 wks

Sofosbuvir (Nuc) + RBV x 12 wks

Sofosbuvir (Nuc) + Daclatasvir (NS5A) ± RBV x 24 wks

Danoprevir (PI)/ritonavir + pegIFN + RBV x 12-24 wks

No incluyen pacientes con Cirrosis

100

80

60

40

20

0

SV

R1

2 o

r 2

4 (

%)

n/N = 17/25

68[1]

GT2/3

Experienced

100[1] 100[1]

29/29 11/11

GT2/3 Naive

96[2]

27/28

88[3]

14/16

GT4/6

Naive

GT4

Naive

97[4]

29/30

1. Gane EJ, et al. AASLD 2012. Abstract 229. 2. Sulkowski M, et al. AASLD 2012. Abstract LB-2.

3. Hassanein T, et al. AASLD 2012. Abstract 230. 4. Hezode C, et al. AASLD 2012. Abstract 760.

Sofosbuvir (Nuc) + RBV + pegIFN x 24 wks

VENTAJAS DE FUTURAS TERAPIAS

• Dosis una vez al día

• Duración más corta

• Pocos Efectos Adversos

• Libres de IFN

• Regimenes simples. Sin Duración guiada por

Respuesta

• Alta Eficacia

PRECAUCIÓN CON FUTURAS TERAPIAS

• Estudios muy pequeños

• El potencial de toxicidad se mantiene

– Agentes de distintas clases (NUCS, nonnucs, PI, alisporivir) se retiraron de

la toxicidad

• Eficacia y seguridad en la cirrosis en gran parte desconocida

• Mínimos datos de interacciones, poblaciones especiales

(Trasplantados, VIH, Insuficiencia Renal Crónica)

• Momento de comercialización incierto

– No sólo su aprobación, sino la disponibilidad

• Los costes son desconocidos y es probable un problema en

muchas regiones

GGRACIAS POR SU ATENCIÓN