NUEVOS BIOMARCADORES EN EL LABORATORIO DE URGENCIAS

S100ß

Dr. Enrique Ricart Álvarez

Servicio Análisis Clínicos

Hospital Verge dels LLiris. Alcoy

Sesión Clínica

Jueves, 3 de mayo de 2012

NUEVOS BIOMARCADORES EN EL LABORATORIO DE URGENCIAS

S100ß y LESIÓN CEREBRAL AGUDA

Wedeen Van J, et al. Science 2012 RMC. Imagen por difusión espectral

2

ABREVIATURAS

• OMS. Organización Mundial de la Salud.

• ABIA (American Brain Injury Association). Asociación americana de daño cerebral.

• TCE. Traumatismo craneoencefálico.

• LCA. Lesión (daño) cerebral aguda.

• MTBI (Minor Tissue Brain Injury). Lesiones menores de tejido cerebral.

• GCS (Glasgow Coma Score). Escala de Glasgow para el coma.

• S100β. Proteína cerebral soluble 100% en sulfato amónico. Subunidad beta.

• GFAP (Glial Fibrilary Acidic Protein). Proteína ácida de la fibra glial.

• NSE (Neuron-Specific Enolase). Enolasa específica de la neurona.

• MBP (Mieline Basic Protein). Proteína básica de la mielina.

• TCC. Tomografía axial computarizada craneal.

• RMC. Resonancia magnética nuclear craneal.

• Rx. Radiografía simple craneal.

3

CONCEPTO DE LESIÓN CEREBRAL AGUDA

TRAUMATISMO CRANEOENCEFÁLICO (TCE).

En los países industrializados, es la principal causa de muerte e incapacidad en menores de 45 años.

En España no hay un registro nacional de TCE. Incidencia estimada 200 casos nuevos por cada 100.000 habitantes/año. En EEUU, 10 millones anuales de TCE, de los que el 20% llevan asociados lesiones cerebrales.

Causas: 75% son accidentes de tráfico; 20% caídas, deporte; 5% maltratos o violencia.

El 7% de los pacientes atendidos en SUH son por TCE. Aproximadamente un 12% de los ingresos hospitalarios con riesgo de daño cerebral no son correctamente diagnosticados .

CONCEPTO DE TCE: Como cualquier lesión física o deterioro funcional del contenido craneal capaz de producir alteraciones o disminución de la conciencia, secundario a un intercambio brusco de energía mecánica.

4

CONCEPTO DE LESIÓN CEREBRAL AGUDA

Conmoción: Pérdida (postraumática) transitoria de una función neurológica (<20 min conciencia). Sin lesión estructural.

Contusión: Lesión traumática focal, caracterizada por extravasación sanguínea (macro o microscópica) en múltiples vasos.

Asociación Americana de Daño Cerebral (ABIA). Porcentaje de admisiones de pacientes con TCE en centros de atención médica:

Lesiones menores de tejido cerebral (MTBI): 80 % - breve período de pérdida de la conciencia (inferior a 20 min). - GCS 14-15. Sin déficit neurológico. - duración de los síntomas inferior a 48 horas.

Lesión cerebral moderada: 10%.

Lesión cerebral severa: 10%.

Conscientia = Consciencia = Conciencia.

Kooma = Coma = Sueño profundo.

5

Definición de Lesión Cerebral Aguda en pacientes con Traumatismo Craneoencefálico

El impacto mecánico sobre las estructuras encefálicas provoca la lesión del tejido nervioso mediante dos mecanismos:

• LESIÓN SECUNDARIA: Lesiones cerebrales por insultos sistémicos o intracraneales que aparecen en minutos, horas o incluso días después del traumatismo.

LESIÓN PRIMARIA: Lesiones nerviosas y vasculares que aparecen inmediatamente después de la agresión mecánica:

- Impacto estático: Fractura cráneo, hematomas subdurales o extradurales . Ocasionan lesiones focales.

- Impacto dinámico. Accidente de tráfico: Degeneración axonal difusa que da lugar a la contusión, laceración, hematoma intracerebral y al coma postraumático. Ocasionan las lesiones difusas.

LESIONES SECUNDARIAS EN EL TCE: por mecanismos indirectos como la hipoxia, la isquemia y el edema

cerebral. 6

Cuantificación del grado de Lesión Cerebral Aguda Escala Glasgow para el Coma (GCS)

Según la alteración del nivel de conciencia

Teasdale G and Jennet B. Assessment of coma and impaired consciousness, a practical scale. Lancet 1974; 2(7872):81-84

• La puntuación obtenida es empleada para establecer el estado clínico del paciente, pronóstico, indicaciones terapéuticas y realizar un seguimiento del estado neurológico.

• Nivel normal es 15 (4+5+6). El nivel mínimo es 3 (1+1+1).

• Descartar previamente factores que causen deterioro del nivel de conciencia: alcohol, drogas, hipoxia severa, shock, deterioro cognitivo previo.

7

CARACTERÍSTICAS DEL TCE (OMS)

LEVE (14-15 GCS)

- No refiere sintomatología neurológica

- o solo aqueja Cefalea

AGRAVANTES: - Anticoagulantes - cirugía neurológica - crisis convulsiva - Edad >60a con GCS 14

ACTITUD TERAPÉUTICA: Permanecer en observación las 24 horas siguientes

COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS GRAVES: 1-3 %

MODERADO (9-13 GCS)

- Pérdida de conciencia - Amnesia

- Cefalea - Vómitos - Agitación-confusión

- Signos focales

REQUIERE REALIZAR TCC

Observación clínica a pesar del TCC normal

GRAVE (3-8 GCS)

REANIMACIÓN

NEUROCIRUGÍA

TCC

REQUIERE INGRESO EN UCI

8

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LESIÓN CEREBRAL AGUDA

NUEVOS PARÁMETROS EN HEMATIMETRÍA AUTOMATIZADA. Analizador hematológico automático Sysmex serie XE

ANAMNESIS

NIVEL DE CONCIENCIA según GCS

EXPLORACIÓN CLÍNICA NEUROLÓGICA

S100ß GFAP NSE

PRUEBAS DE IMAGEN

TRAUMATISMO CRANEOENCEFÁLICO Biomarcadores de LCA

9

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LESIÓN CEREBRAL AGUDA

PRUEBAS DE NEUROIMAGEN

TCC. Prueba patrón oro. Ni la historia clínica, ni la exploración neurológica, ni la GCS

predicen con absoluta precisión la existencia de lesiones en la TCC.

Eficacia diagnóstica: S 100%; E 51%, VPP 10%, VPN 100%

10 Estrada A. Valoración económica de la determinación de S100B respecto a técnicas de imagen con

traumatismo craneoencefálico. Gestión y Evaluación de Costes Sanitarios. 2011; 12:21-42.

Proteína S100ß ESTRUCTURA

• Proteína citosólica, acídica, dimérica, de bajo Pm (10,5 kD).

• Familia multigénica de proteínas fijadoras de calcio. Cromosoma 21q22

• S100: Fracción proteica cerebral soluble 100% en sulfato amónico a un pH neutro (Moore 1965).

• La proteína funcional dimérica está compuesta por dos monómeros S100B (β) y S100A1 (α).

• Generando homo o heterodímeros (S100BB y S100A1B).

11

Proteína S100ß ESTRUCTURA

• Son sintetizadas principalmente por las células del SNC: - astrocitos (S100A1B y S100BB). - céls Schwann (S100B).

• En melanocitos (S100BB).

• En músculos, corazón y riñón (S100A0).

• Otros: adipocitos, condrocitos, linfocitos.

12

Proteína S100ß BIOLOGÍA

• Si estas células se dañan, pasan al LCR. Ruptura de la integridad de la BHE. Liberación a sangre muy rápida.

• Metabolismo renal. Excreción por la orina.

• Eliminación después de un TCE es rápida, con una vm de 90 min. (2 horas). Si el TCE es grave, 4 horas hasta 3 días.

• Funciones: Homeostasis del calcio; actividad enzimática; regulación de la fosforilización de las proteínas; factor quimiotáctico de leucocitos; activador de macrófagos; y principalmente: - estimulación de la supervivencia neuronal y/o de la proliferación de astrocitos ( pico o nanomolares). - muerte neuronal por apoptosis (micromolares).

13

Proteína S100β METODOLOGÍA

• Radioinmunoensayo (RIA). - Sangtec® 100. Test inmunorradiométrico con 125Y (IRMA). - AB-Sangtec Medical, Suecia.

• Inmunoluminométrico (LIA). - LIA-mat® Sangtec 100. LIAMAT System 300. - BYK-Sangtec Medical, Suecia. - Punto de corte: 0,2 µg/L.

• Quimioluminiscencia de flash con isoluminol como trazador. - LIAISON® Sangtec 100. Análisis en menos de 1 hora. - DiaSorin Inc. Palex Medical S.A.

Difieren en cuanto a sensibilidad y especificidad.

Resultados NO comparables entre sí.

14

Proteína S100β METODOLOGÍA

• Electroquimioluminiscencia (ECLIA).

- Test elecsys® S100. Cobas e 601; Modular Analytics E170. - Roche Diagnostics S.L. - Ac Monoclonales tipo sándwich. - Determinación de S100B (S100A1B y S100BB) en suero y LCR en 18 minutos.

• Toma de muestra dentro de las 3 horas post-trauma (nivel sérico 1-6 horas post-daño cerebral).

• Punto de corte: 0.105 μg/L (p95).

• VPN 100%; VPP 43%. S 99%; E 35% (IC95%). ROC (AUC): 0,653.

Difieren en cuanto a sensibilidad y especificidad. Resultados NO comparables entre sí.

15

Proteína S100ß UTILIDAD CLÍNICA

• Melanoma maligno: - no es eficaz en el diagnóstico precoz. - niveles mayores en estadio III-IV. - asociado a presencia de metástasis (primer indicador, 50%). - correlaciona con la supervivencia (a mayor concentración menor supervivencia). Predicción de supervivencia media y supervivencia libre de enfermedad. - respuesta al tratamiento: Niveles descendidos tras tratamiento se correlaciona con buena respuesta. Niveles elevados indican recurrencia.

• Carcinoma de tiroides.

• Carcinoma renal.

Marcador tumoral

16

Proteína S100ß UTILIDAD CLÍNICA FALSOS POSITIVOS

Navarro J, Molina R y Filella X. Utilidad del S100 sérico, su papel como factor pronóstico en el melanoma. Piel 2001; 16:472-5.

17

Proteína S100ß UTILIDAD CLÍNICA

• Patología neurodegenerativa: - Enf. Alzheimer. - Enf. por priones: enf. Creutzfeld-Jakob - Esclerosis múltiple (brotes).

• Patología psiquiátrica.

Marcador de actividad cerebral

18

Proteína S100ß UTILIDAD CLÍNICA

• Valoración del daño cerebral agudo en hemorragia intracraneal, ictus isquémico (ACV), meningitis, hipoxia. - Se produce ruptura temporal de la BHE. - NO como diagnóstico precoz sino para identificar riesgo de complicaciones neurológicas.

Marcador de actividad cerebral

19

Proteína S100ß UTILIDAD CLÍNICA

• Exclusión de traumatismo mínimo cerebral. - Excluye la lesión intracraneal en pacientes con TCE leve (GCS 14-15). VPN 100%. Punto de corte 0.105 μg/L, obtenido en las primeras 3 horas post-traumatismo. Posibilidad de evitar la realización de TAC (predictor de TAC negativa). - No utilizar como diagnóstico positivo de LCA (VPP 13%).

• Monitorización del traumatismo cerebral severo. Refleja la severidad del daño y mejora la predicción de resultados post-traumatismo (evaluación de la eficacia del tratamiento o el pronóstico del daño secundario).

Marcador de Lesión (daño) cerebral aguda

20

Proteína S100ß JUSTIFICACIÓN EN TCE LEVE EN UN SERVICIO DE URGENCIAS

• Son pacientes que en muchos casos ocupan una cama de observación durante 24 horas.

• La realización de TCC de forma sistemática es controvertida (pacientes sintomáticos, fractura en Rx, disponibilidad, indicación médica, efectos secundarios, coste económico).

• Es frecuente la presencia de signos de ingesta etílica, no es fácil el diagnóstico diferencial (disminución de la GCS dando lugar a tratamientos inadecuados).

• Los signos clínicos en muchas ocasiones no guardan correlación con el nivel o grado de lesión. Rx con S y E insuficiente.

21

Proteína S100ß UTILIDAD EN EL TCE LEVE EN UN SERVICIO DE URGENCIAS

• El TCE es la principal causa de muerte e incapacidad en adultos jóvenes.

• La proteína S100β es útil como marcador de LCA (por su síntesis en las células astrogliales).

• En TCE leve (GCS 14-15): - tiene un alto VPN (100%). - inmediatez (excluye MTBI en 18 min). - monitorización mediante determinaciones seriadas. - es útil en coma etílico. - coste económico sostenible. - puede evitar la realización de TCC (50% de casos). - ahorro de recursos (estancias hospitalarias).

22

TRAUMATISMO CRANEOENCEFÁLICO

Elevada (>0,105 µg/L)

TCE LEVE

(GCS 14-15)

Valoración Clínica

Factores de Riesgo

TCE MODERADO Y GRAVE

(GCS 3-13)

SI

PRUEBAS NEUROIMAGEN

TCC/RMC

VPN 100%

S 99%

Modificado de F. Richard. Determinación de la proteína S100β en el servicio de urgencias. Complejo Hospitalario Burgos.

NO

Positiva Negativa

Determinación de

proteína S100β

• Edad > 60a.

• Deterioro cognitivo previo.

• Tratamiento con TAO.

• Fractura en Rx craneal.

• Sintomático: - Cefalea intensa - Vómitos - Convulsión - signos de focalidad

FACTORES DE RIESGO

Normal

(<0,105 µg/L)

Son el 80% de TCE

El 5% presentan LIC

• Edad avanzada.

• Alt. coagulación.

• Demencia.

• Epilepsia.

• Intox. etílica, abuso drogas.

• Pat. neurológica previa.

Determinación de

proteína S100β

Proteína S100ß. ALGORITMO DEL MANEJO DEL TCE EN UN SERVICIO DE URGENCIAS

23

NUEVOS BIOMARCADORES DE LA LESIÓN CEREBRAL AGUDA EN EL TCE

TCE LEVE

S100B

Puntos de corte (µg/L)

TCE MODERADO

S100B

NSE

GFAP

TCE GRAVE

NSE

> 21,7 µg/L

GFAP

> 1,5 µg/L

MBP

Propuesta de estudio:

Añadir un biomarcador al examen de neuroimagen

ESTRATEGIA DE UTILIZACIÓN CLÍNICA

<0,105 NO LCA

0,106-0,210 LCA LEVE

0,211-0,50 LCA SEVERA

>2,00 MAL PRONOSTICO FUNCIONAL Y SECUELAS

24

Proteína S100ß CUESTIONES PENDIENTES

• Se necesitan más estudios para valorar su utilidad en el TCE: - resultados no comparables entre métodos. - “Troponina” cerebral. En el laboratorio de urgencia para descartar MTBI en lesiones cerebrales agudas. - vida media corta. Se debe determinar antes de las 6 horas postraumatismo, y no antes de la primera hora.

• Limitaciones de la prueba (falsos positivos): Insuficiencia renal (18%), Hepatopatías (23%), Embarazo (25%, <0,4 µg/L), Patologías del SNC, Politraumatismos.

• No hay estudios en Pediatría (los niveles basales parecen más elevados).

• Están en marcha numerosos estudios para valorar su utilidad en otras enfermedades neurológicas.

25

Proteína S100ß CONCLUSIONES

• Un resultado de S100β < 0,105 µg/L excluye la lesión cerebral en pacientes con TCE leve (GCS 14-15).

• Se puede utilizar la S100β para monitorizar el traumatismo cerebral severo. Refleja la severidad del daño y mejora la predicción de resultados post-traumatismo (evaluación de la eficacia del tratamiento o el pronóstico del daño secundario).

• Este tipo de estrategias requieren todavía su validación en estudios multicéntricos con un número elevado de casos y su comparación con el patrón oro, la TCC.

26

MUCHAS GRACIAS

por su atención

27