Nuevos antimicrobianos frente a bacterias Gramnegativas

Irene Gracia Ahufinger

UGC de Microbiología

Hospital Reina Sofía-IMIBIC-Córdoba

SAMPAC 2019

Conflicto intereses• Merck

• Pfizer

• MSD

• Astrazeneca

SAMPAC 2019

Introducción• Las infecciones producidas por gramnegativos suponen un desafío

clínico cada vez más difícil.

• Aumento y mayor circulación de BLEEs.

• Aparición y circulación carbapenemasas.

• Producción de brotes/endemias.

• Otros mecanismos resistencia a carbapenémicos.

• Asociación de resistencias a otras familias de antimicrobianos: quinolonas, aminoglucósidos, polimixinas, etc….

• Peor desenlace clínico, mayor mortalidad, más reingresos y mayor coste.

SAMPAC 2019

“Viejos conocidos” vs. “nuevas moléculas”• Fosfomicina: ITUs no complicadas, resistencias….

• Colistina: perfil de toxicidad renal, dificultades en la determinación de la CMI, resistencias en aumento….

• Gentamicina: alta toxicidad…

• Tigeciclina

• Monoterapia en infecciones leves

• Combinados en infecciones más graves (antes del “último cartucho”)

SAMPAC 2019

Nuevas moléculas

• Ceftazidima-avibactam

• Aztreonam-avibactam

• Imipenem-relebactam

• Meropenem-vaborbactam

• Ceftolozano-tazobactam

• Plazomicina

• Cefiderocol

• Eravaciclina

• Muperavadina

30 moléculas en desarrolloMarco de ensayos clinicos

Tratamiento de rescate¿Tarde para algunos?

SAMPAC 2019

Ceftazidima-avibactam

• Avibactam: diazabiciclooctano, inhibidor no B-lactámico de B-lactamasas.

• Ceftazidima inhibe la síntesis de peptidoglicano de la pared bacteriana medianteunión a PBPs lisis bacteriana (bactericida)

• Activa frente a B-lactamasas de clase A (BLEEs, KPC, etc...), clase C y algunas clase D(OXA-48 like).

• No inhibe metalo-B-lactamasas (NDM, VIM, IMP, etc…).

Ceftazidima

Avibactam

2018SAMPAC 2019

Ceftazidima-avibactam• Comparado con otros inhibidores, avibactam tiene mayor potencia y

actividad frente a un mayor rango de B-lactamasas debido a:• Enlace covalente: reversibilidad del complejo a través de la deacetilación.

• Menor tamaño molecular del avibactam.

• Interacción real de avibactam con importantes resíduos catalíticos cercanos a lossitios activos de las B-lactamasas.

• Resistencia a la hidrólisis del complejo formado con la B-lactamasa.

Sharma R. Clin Ther. 2016Fresco M. TFG. Madrid. 2016

SAMPAC 2019

Ceftazidima-avibactam

Shields RK. AAC. 2015

CMIsCRE>BLEEs+ompK36>BLEEs>ompK36>wt

Activa incluso en combinación CRE+BLEEs o

AmpCs.

Mediana CMI (µg/ml)

Ceftazidima Ceftazidima-avibactam

KPC sin BLEE Porinas wt 64-512 0,5-3

Mutaciones porinas 192 0,5

KPC con BLEE Porinas wt 256-768 0,5-1,5

Mutaciones porinas 512-2304 1-1,25

SAMPAC 2019

Ceftazidima-avibactam

Kazmierczak KM. JAC. 2018Van Duin D. CID. 2016Sader H. AAC. 2015

• Mayor actividad in vitro de ceftazidima-avibactam que a ceftazidima, piperacilina-tazobactam o meropenem, en P. aeruginosa MDR y XDR.

• Mayores CMI90 en P. aeruginosa que en enterobacterias.

• Poco activa en Acinetobacter spp.

Sensibilidad CAZAVI CMI90 Sensibilidad

P. aeruginosa 4-8 mg/L 95-97%

P. aeruginosa Meropenem R 16-32 mg/L 67-87%

P. aeruginosa B-lactámicos R 16-32 mg/L 80-84%

P. aeruginosa MDR/XDR 16-32 mg/L 74-81%

SAMPAC 2019

Ceftazidima-avibactam• Mecanismo de resistencia:

• Mutaciones en PBPs.

• Aumento de expresión de bombas de expulsión activa.

• Pérdida de expresión de porinas (OmpK36, OmpK35).

• Coexistencia de otras carbapenemasas (metalo-B-lactamasas).

• Combinación con BLEEs.

• Mutaciones ꭥ-loop.

Shields RK et al. AAC. 2015Barnes M. mBIO. 2017

SAMPAC 2019

Ceftazidima-avibactam

Mutaciones KPC ꭥ-loop Ceftazidima-avibactam Meropenem

KPC-3 A177E, KPC-3 D179Y 128 mg/L 0,25 mg/L

KPC-2 D179Y 256 mg/L ≤ 2 mg/L

KPC-3 D179Y, T243M 256 mg/L 0,25 mg/L

KPC-3 D179Y 128 mg/L 0,25 mg/L

KPC-3 D179Y > 256 mg/L 8 mg/L

KPC-3 L169P, A172T > 16 mg/L 1,5-2 mg/L

KPC-2 D179Y > 256 mg/L 8 mg/L

Variantes mutacionales producen reversión de la resistencia a carbapenémicos.

Guzmán-Puche J. ECCMID. 2018Cano A. J Glob Antimicrob Resist (in press)

Barnes M. mBIO. 2017

SAMPAC 2019

Aztreonam-avibactam

• Aztreonam: B-lactámico no hidrolizado por metalo-B-lactamasas.

• Aztreonam se hidroliza fácilmente por la mayoría de BLEEs y KPC.

• Avibactam mejora la actividad de aztreonam por su estabilidad frente a B-lactamasas.

• Pobre actividad frente a A. baumannii.

Yoo HJ. J Korean Med Sci. 2018

SAMPAC 2019

Aztreonam-avibactam

• Aztreonam: B-lactámico no hidrolizado por metalo-B-lactamasas.

• Aztreonam se hidroliza fácilmente por la mayoría de BLEEs y KPC.

• Avibactam mejora la actividad de aztreonam por su estabilidad frente a B-lactamasas.

• Pobre actividad frente a A. baumannii.

Yoo HJ. J Korean Med Sci. 2018

SAMPAC 2019

Aztreonam-avibactam

• Aztreonam: B-lactámico no hidrolizado por metalo-B-lactamasas.

• Aztreonam se hidroliza fácilmente por la mayoría de BLEEs y KPC.

• Avibactam mejora la actividad de aztreonam por su estabilidad frente a B-lactamasas.

• Pobre actividad frente a A. baumannii.

Yoo HJ. J Korean Med Sci. 2018

SAMPAC 2019

Aztreonam-avibactam

Karlowsky JA. AAC. 2017

Rango CMIs (µg/ml)

Aztreonam-avibactam Aztreonam

MBL ≤ 0,015-0,06 ≤ 0,015-1

MBL+BLEEs 0,03-0,25 0,06->128

MBL+AmpC ≤ 0,015-8 ≤ 0,015-128

MBL+BLEE+AmpC 0,03-1 1->128

MBL+KPC 0,5 >128

MBL+KPC+BLEE±AmpC 0,5-1 >128

MBL+OXA-48-like 0,12-2 0,25-1

MBL+OXA-48-like+BLEE 0,12-0,25 >128

MBL+OXA-48-like+AmpC 0,5-1 0,25-16

MBL+OXA-48-like+BLEE+AmpC 0,25 128

• La combinación de aztreonam-avibactam mejora en 128 veces la potencia deaztreonam solo, en aislados portadores de metalo-B-lactamasa u otrosmecanismos de resistencia a carbapenémicos.

SAMPAC 2019

Aztreonam+Ceftazidima-avibactam

Marshall S. AAC. 2016

La combinación de ceftazidima-avibactam y aztreonam es capaz de ayudar a superar la resistencia acarbapenémicos y cefalosporinas de amplio espectro en cepas de enterobacterias productoras de MBL.

SAMPAC 2019

Imipenem-relebactam

• Relebactam (MK7655) = inhibidor no B-lactámico de las serina-B-lactamasas, análogo de la piperidina diazabiciclooctano.

• Activo frente a B-lactamasas de clase A y C.

• No activo frente a clase D (≠avibactam) ni clase B.

• Inicialmente estudiado para P. aeruginosa (pérdida porinas+AmpCd) y en E. coli, K. pneumoniae y Enterobacter spp. (carbapenemasas).

Blizzard TA et al. Bioorg & Med Chem Lett . 2014Livermoore D et al. JAC. 2013

SAMPAC 2019

Imipenem-relebactam

• Produce poca disminución de las CMIs de imipenem en K. pneumoniaeproductor de OXA-48 y A. baumannii productor de OXA-23.

• Peor actividad en OXA-48 que avibactam.Lapuebla A et al. AAC. 2015Livermoore D et al. JAC. 2013

SAMPAC 2019

Imipenem-relebactam• En BLEEs y AmpCs produce muy poca disminución de la CMIs carbapenémicos.

• En enterobacterias R a carbapénémicos en combinación con BLEEs o AmpCs ↓ CMI de imipenem de 2–32 mg/L a ≤1-4 mg/L.

Adaptado de Lob SH. DMID. 2017

SAMPAC 2019

Imipenem-relebactam

• En P. aeruginosa sensibles a imipenem ↓ CMI de imipenem de 1–2 mg/L a 0.25–0.5 mg/L.

• En P. aeruginosa carentes de OprD ↓ CMI de imipenem de ≥ 16mg/L 2 mg/L en presencia de relebactam.

Adaptado de Lob SH. DMID. 2017Livermoore D et al. JAC. 2013

SAMPAC 2019

• Vaborbactam (RPX7009): inhibidor de B-lactamasas de una clase nueva (boronatos cíclicos), evita

que ciertas clases de B-lactamasas (clase A y clase C, y algunas D) hidrolicen meropenem.

• Enlace covalente entre extremo de boro y la serina hidroxilo de la B-lactamasa

Inhibidor reversible.

• Poco efecto frente a A. baumannii (carbapenemasas tipo OXA), P. aeruginosa y Stenotrophomonas

maltophilia.

Hecker SJ. J Med Chem 2015

Meropenem-VaborbactamSAMPAC 2019

Meropenem-vaborbactam• Vaborbactam (8 mg/L) Disminución en >16 veces las CMIs de

meropenem en aislados de E. coli, K. pneumoniae y Enterobacter spp.productores de KPC.

Hecker SJ. J Med Chem 2015Castanheira M. AAC. 2017

SAMPAC 2019

Vaborbactam• Menor actividad frente a K. pneumoniae KPC con disminución de la

expresión de las porinas OmpK35 y OmpK36, aunque disminuye CMIs hasta niveles de sensibilidad.

Sun D. AAC. 2019

SAMPAC 2019

Ceftolozano-tazobactam

• Nueva oximino-cefalosporina antipseudomónica Ceftolozano• Potente actividad frente a P. aeruginosa, con gran afinidad por PBP1b, PBP1c, y PBP3.

• Inhibidor B-lactamasas Tazobactam• Inhibe B-lactamasas clase A (TEM, SHV, CTX-M).

• No inhibe carbapenemasas clase A, B o D, la gran mayoría de AmpC o AmpC plasmídicas(CMY y FOX).

Tazobactam

Zhanel G et al. Drugs. 2014

Ceftolozano

2016SAMPAC 2019

Ceftolozano-tazobactam

Zhanel G et al. Drugs. 2014

Ceftolozano

• Tazobactam Inhibidor B-lactamasas (BLEEs).

• Ceftolozano: Estable enpresencia de AmpC.

• No se ve afectado por laexpression de bombas deexpulsion activa o la pérdidade OprD.

SAMPAC 2019

Ceftolozano-tazobactam

Alatoom a. Int J Infect Dis. 2017

• Principal indicación Pseudomonas aeruginosa.

• Estable en presencia de AmpC.

• Buena actividad en P. aeruginosa MDR y XDR.

SAMPAC 2019

Ceftolozano-tazobactam• Baja tendencia a la selección de resistencias frente a P. aeruginosa.

• Se requieren multiples mutaciones que den lugar a una sobrexpresión ymodificaciones estructurales de la AmpC.

• B-lactamasas que hidrolizan ceftolozano y no son inhibidas por tazobactam.

• Modificaciones PBPs.

Haidar G et al. CID. 2017

SAMPAC 2019

Cefiderocol: “Caballo de Troya”

• Sideróforo con un resto de catecol en la cadena lateral de la terceraposición que quela el hierro libre.

Ito A et al. AAC. 2016Toshiaki S et al. Eur J Med Chem. 2018

SAMPAC 2019

Cefiderocol: “Caballo de Troya”

• Espacio periplásmico Se une preferentemente a PBP3

Ito A et al. AAC. 2016Toshiaki S et al. Eur J Med Chem. 2018ICAAC 2014

SAMPAC 2019

Cefiderocol

• Es estable frente a la acción delas BLEEs y carbapenemasas.

• In vitro: Enterobacteriasproductoras de KPC y VIM.

Takemura M. ECCMID 2018Ito-Horiyama T. AAC. 2016

SAMPAC 2019

Plazomicina

• Aminoglucósido sintético.

• Bactericida dosis dependiente.

• Resiste la acción de la práctica

totalidad de las enzimas

modificadoras de aminoglucósidos

presentes en las CRE.

Livermoore DM. JAC. 2011

SAMPAC 2019

Plazomicina

• En enterobacterias productoras de carbapenemasas mostró unasensibilidad in vitro entre el 79-87%, incluyendo cepas productorasde VIM o IMP.

• No mostró actividad frente a cepas con NDM-1, aunque fue debidoa la coproducción de metiltransferasas.

• Ha mostrado actividad in vitro con CMI90 ≤ 4mg/L frente a aisladosde enterobacterias resistentes a polimixinas (incluyendo mcr-1).

Livermore DM. JAC. 2011Denervau-Tendon V. JAC. 2017

SAMPAC 2019

Eravaciclina• Fluorociclina sintética relacionada con la tigeciclina

Inhibe la síntesis proteica en la subunidad 30s ribosomal.

• Espectro: Enterobacterias productoras de B-lactamasas clase A (BLEEs y KPC), A.baumannii MDR y Gram-positivos (estafilococos, MRSA, enterococos, VRE).

Rango CMIs (µg/ml)

CMI90

Enterobacterias MDR 0,03-16 2

Enterobacterias R carbapenémicos 0,5-4 2

Enterobacterias Carbapenemasas 0,125-4 1-2

A. baumannii 0,016-16 0,5-1

A. baumannii R carbapenémicos 0,016-8 1-2

A. baumannii OXA-23/40/51/58 0,06-2 1

Enterobacter sp. 0,06-2 0,5-2

Enterobacter sp. AmpCd 0,03-4 1-2

Enterobacter sp. R carbapenémicos 0,25-4 1-2

Enterobacterias BLEEs 0,06-2 0,5-2

SAMPAC 2019

Murepavadina

• Péptido mimético cíclico de 14 aminoácidos, dirigido contra proteínasde la membrana externa.

• Mecanismo de acción no lítico contra la proteína D de transporte delipopolisacáridos (LptD), implicada en la biogénesis dellipopolisacáridos de la membrana externa de P. aeruginosa.

SAMPAC 2019

Murepavadina

• Potente actividad in vitro frente a P. aeruginosa, incluyendo aisladosproductores de carbapenemasas, y cepas MDR y XDR.

• No es activa frente a otros BGNNF ni enterobacterias.

Saders H et al. AAC. 2018

SAMPAC 2019

Lindsay MA. Expert Op Investig Drugs. 2018

Los que están por venir…..Antibiótico Actividad

B-lactámico/inhibidor B-lactamasas

Cefepime-zidebactam Enterobacterias, P. aeruginosa, A. baumanniiAmpC, ESBL, KPC, OXA, MBL

Meropenem-Nacubactam Enterobacterias, P. aeruginosa (AmpCd)AmpC, ESBL, KPC, OXA

Cefepime-AAI101 EnterobacteriasAmpC, ESBL, KPC, OXA

VNRX-5133 AmpC, ESBL, KPC, OXA, MBL

Ceftarolina-avibactam EnterobacteriasAmpC, ESBL, KPC

WCK-5153 P. aeruginosa, A. baumanniiOXA-23, MBL

No B-lactámicos Finafloxacino Enterobacterias, A. baumanniicarbapenemasas

Omadaciclina Enterobacterias

SAMPAC 2019

Adaptado Guía PRIOAM

Antimicrobiano EB BLEE

EB KPC

EB MBL

EB AmpC

EB OXA

PA MDR

ABMDR

SM

Ceftazidima-avibactam

Aztreonam-avibactam

Imipenem-relebactam

Meropenem-vaborbactam

Ceftlozano-tazobactam

Cefiderocol

Plazomicina

Eravaciclina

Murepavadina

Espectro nuevos antimicrobianos

EB: Enterobacterias PA: Pseudomonas aeruginosaAB: Acinetobacter baumannii SM: Stenotrophomonas maltophilia

>90%

30-90%

<30%

Sensibilidad esperable

SAMPAC 2019

¡MUCHAS GRACIAS!¡MUCHAS GRACIAS!

SAMPAC 2019