Nuevos anticoagulantes orales en tep dr. max méndez

Nuevos Anticoagulantes Orales: Opciones para el Tromboembolismo

Pulmonar

Max Méndez LópezServicio de Hematología

Hospital Calderón Guardia

OBJETIVOS 1. Fisiopatología de la Trombosis

2. Nuevos Anticoagulantes Orales y Opciones para TEP

3. Conclusiones

Único Modelo de Fisiología de la Coagulación TP y TTPa se utilizaron como predictores de

sangrado. Demasiado “simple” No pueden ser independientes Deficiencia FXII vs FVIII ¿Por que una vía extrínseca íntegra no

compensa una deficiencia de vía intrínseca?

Postgraduate Haematology, 2012

¿Existe Diferencias entre el Trombo y el Émbolo?

J Vasc Res 2002;39:534

Nat Med 2009;15:607JTH 2007;5(supl 1):12-17

“Thrombus forms as fibrin spreads through the developing thrombus ”

JTH 2007;5(supl 1):12-17

Red: PlateletsGreen: Tissue FactorBlue: FibrinYellow: Platelets + TFTurquoise: TF + FibrinMagenta: Platelets + FibrinBlanco: Platelets + Fibrin + TF

¿Qué Evita la Formación Indiscriminada de

Trombos?

Trombos se adhieren a plaquetas vía GPIIb/IIIa y al endotelio por vWF

Thromb Haemost 2002;88:186

¿Qué sabemos ahora? Al menos dos mecanismos distintos de activación

plaquetaria en el desarrollo del trombo: Dependiente de TF y Trombina pero independiente

de GPIV Dependiente de GPVI y GPIb alfa

El acúmulo de plaquetas y fibrina son procesos tempranos e independientes Bloqueo de plaquetas con Acs Anti-GPIb

demuestra que la producción de trombina es independiente de la activación plaquetaria.


¿Qué sabemos ahora? Células endoteliales activadas o

micropartículas reclutadas desde el sitio de lesión pueden jugar un papel importante en la generación de trombina.

Es probable que la generación del trombo sea diferente de acuerdo a su causa específica.




3. Conclusiones

VTE causa mortalidad a nivel mundial

>500,000 muertes/año en Europa

Thromb Haemost 2007;98:756–764Blood 2005;106:Abstract 910

300.000 muertes en EUA VTE se estima que causa 3 millones de

muertes por año

Eventos Históricos Tratamientos

Avicena: Part. Migratoria

Raoul de Normandía

Virchow

Haycraft, HirudinaMcLean & Howell.

HeparinaCristalización Heparina

Paul Link. Dicoumarol

HBPM

Nuevos Anticoagulantes Orales

1000

1271

1856

1884

1916-19201933-19371941-1951

1981

1996

“Milagro”

Inmobilización

SanguijuelasDejar SangrarAntibioticos

Heparina y Dicoumarol

Plicaturas, Filtros, Fibrinolisis

Deambulación tempranaTratamiento ambulatorio

Medias Compresivas

DIRECTOS

FVIIa•NAPC-2

FVIIIa•TB 402

FIXa•Pegnivacogin

FXa•Apixaban•Rivaroxaban

Trombina Divalentes•Hirudina•Bivalirudina

Trombina Univalentes•Dabigatrán•Ximelagatrán

INDIRECTOS

Mediado por AT• Idraparinux•Fondaparinux

Mediado por PC•Recomomodulina

Estudios Fase IIIFibrilación Atrial

Prevención VTE

Tx y Prevención Secundaria VTE

SCA

Apixaban AVERROESARISTOTLE

ADVANCE-1ADVANCE-2+3 ADOPT (med.)

AMPLIFYAMPLIFY-EXT APPRAISE-2

Dabigatran RE-LYRELY-ABLE

RE-NOVATE I+IIRE-MODELRE-MOBILIZE

RE-COVERRE-COVER IIRE-SONATERE-MEDY

Edoxaban ENGAGE AF TIMI 48

STARS studies (Japan only) HOKUSAI

Rivaroxaban

ROCKET AFJ-ROCKET AF (Japan only)

RECORD1–4MAGELLAN (med)

EINSTEIN DVTEINSTEIN EXTEINSTEIN PE

ATLAS ACS 2 TIMI 51

VERDE: Punto de corte Primario alcanzadoROJO: Punto de Corte Primario no alcanzadoCeleste: Corriendo

--Estudios AMPLIFY y EINSTEIN utilizan el abordaje de una única droga: Apixaban y Rivaroxaban.

--Hokusai-VTE y RE-COVER I y II: utilizan heparina o warfarina antes de edoxaban o dabigatrán.

RECOVER: 2564 pacientes con VTE. 70% de los pacientes tenían TVP sin TEP sintomático.

EINSTEIN-PE: 12.9% de pacientes con Rivaroxaban y 12% de pacientes con control activo fueron pacientes de UCI pero no se estratificaron para obtener eficacia en este grupo.

PRÁCTICA ACTUAL

Retos para nuevos anticoagulantes: Experiencia acumulada con warfarina Balance costo-efectividad No antídoto? Ausencia de estudios comparativos entre

medicamentos? Dificultad para interpretar estudios clínicos?

Tx InicialTx Prolongado

Tx Extendido

0-7 días 3-6 meses 6 meses-indefinido

Cinética

“Farmacocinética y farmacodinamia de todas las dosis del rivaroxaban fueron predecibles y constantes en todas las dosis administradas”

Clin Pharmacokinet 2011;50:675

ESTUDIOS EINSTEIN Estudios de No-Inferioridad

Reducen el tamaño de la muestra Resultados son suficientes para obtener

aprobación de un medicamento Producto debe demostrar que tiene un efecto Crítica a estudios de no inferioridad sin grupo

placebo

Drugs Disc Tod 2013. In press

ESTUDIOS DE NO INFERIORIDAD

Trata de demostrar que nuevo tratamiento es “no inferior” al estándar, en otras palabras “no es inaceptablemente peor” o “no es menos efectivo” que el referente.

El tratamiento nuevo no es peor que el estándar por más del “margen de inferioridad” (–Δ)

Por qué hay menos estudios de superioridad?Trials 2011;12:106

0

0

0

− Δ

− Δ

+ΔEquivalencia

No Inferioridad

Superioridad

ESTUDIOS DE NO INFERIORIDAD

No inferioridad NO ES equivalencia.

¿Si una droga no es superior, no es equivalente y es no inferior y al estándar es atractiva? Menos efectos secundarios Mejora la calidad de vida Régimen de dosificación es más tolerable Menos interacciones farmacológicas o alimentarias

− Δ

Favorece Control Activo Favorece Droga Nueva

No Inferior y Superior

No Inferioridad no demostrada

No Inferior y no Superior

No Inferior e Inferior

Inferior

No inferioridad

-Δ < ΔCI

Einstein-DVT Abierto, NO INFERIORIDAD. 3449ptes. RIVAROXABAN 15mg BID/ 3 sem y luego

20mg/d/ 3,6,12m vs ENOXAPARINA + VKA Pacientes con TVP aguda sin sintomas de TEP. Tratamiento y prevención de recurrencia.

Excluye: 1 Dosis de VKA, dosis terapéutica de cualquier heparina por 48h, trombectomía, FVCava, AEC<30ml/min, Enf Hepática, HTA (180/110 mm/Hg) o sangrado activo.

Number of subjects at risk

Rivaroxaban 1,731 1,668 1,648 1,621 1,424 1,412 1,220 400 369 363 345 309 266

Enoxaparin/VKA 1,718 1,616 1,581 1,553 1,368 1,358 1,186 380 362 337 325 297 264

EINSTEIN DVT:Punto de corte Primario

The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510

Cum

ulat

ive

even

t ra

te (

%)

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Rivaroxaban (n=1,731)

Enoxaparin/VKA (n=1,718)

Time to event (days)

HR=0.68; p<0.001 RR=32%

0

1.0

2.0

3.0

4.0

1.2% vs 1.7%

2.1% vs 3.0%

Einstein-DVT Punto de Corte Primario:

Incidencia de TVP (sintomático y recurrencia) y/o TEP (fatal y no fatal)

2.1% Rivaroxaban vs 3.0% enoxaparina + VKA [C.I: 0.44-1.04] (p<0.001para no inferioridad y p<0.076 para superioridad)

Recurrencias son menores en ptes con Rivaroxaban. Incidencia de TEP no varia entre grupos. Tiempo en Rango terapéutico para grupo control:

57.7% pero no hubo interacción estadística entre tiempo en rango terapéutico y efecto terapéutico.

EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE pooled analysis: Bleeding

Number of patients at risk

Rivaroxaban 4130 3768 3671 3406 3270 3210 1928 1051 1009 936 878 853 453

Enoxaparin/VKA 4116 3738 3618 3330 3186 3125 1711 1025 981 907 857 823 369

Cum

ulat

ive

even

t ra

te (

%)

RivaroxabanN=4130

Enoxaparin/VKAN=4116

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

14

10

12

8

6

4

2

0

Time to event (days)

First major or clinically relevant non-major bleeding

Rivaroxabann/N (%)

Enoxaparin/VKAn/N (%)

HR (95% CI)p-value

388/4130 (9.4)

412/4116(10.0)

0.93 (0.81–1.06) p=0.27


Outcome

Rivaroxaban (N=4130)

Enoxaparin/VKA (N=4116) HR (95% CI)

p-valuen % n %

Major bleeding* 40 1.0 72 1.7 0.54 (0.37–0.79) p=0.002

Fatal 3 <0.1 8 0.2Retroperitoneal 0 0 1 <0.1Intracranial 2 <0.1 4 <0.1Gastrointestinal/thorax 1 <0.1 3 <0.1

In a critical site 10 0.2 29 0.7Retroperitoneal 1 <0.1 8 0.2Intracranial 3 <0.1 10 0.2Intraocular 3 <0.1 3 <0.1Pericardial 0 0 2 <0.1Intra-articular 0 0 4 <0.1Adrenal/pulmonary/abdominal 3 <0.1 2 <0.1

Fall in hemoglobin ≥2 g/dl and/or transfusions ≥2 units 27 0.7 37 0.9

EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE pooled analysis: types of major

bleeding


Riesgo de recurrencia posterior a suspensión de

anticoagulación

1 year 3 years 5 years 10 years0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Haematologica 2007;92:199–205

Cum

ulat

ive

rate

of V

TE

recu

rren

ce (

%)

11.0%

19.6%

29.1%

39.9%

Incidencia de VTE en pacientes que han finalizado la anticoagulación en 1626 pacientes

Time from first event

Einstein-Ext EINSTEIN-Ext

Aleatorizado, controlado con placebo, SUPERIORIDAD.1117 ptes.

RIVAROXABAN 20mg/d vs PLACEBO Pacientes con TVP o TEP confirmado que fueron tratados con

VKA o rivaroxaban por 6-12m al momento de la aleatorización. La necesidad de continuar la anticoagulación: médico tratante.


Einstein-Ext Punto de Corte Primario:

Reducción de TVP (sintomático y recurrencia) y/o TEP (fatal y no fatal)

Menos pacientes recurren en TVP en el grupo de Rivaroxaban (1.3% vs 7.1%) (p<0.0001) [C.I: 0.09-0.39]

Más sangrados mayores en grupo de Rivaroxaban pero sin alcanzar significancia estadística. (0.7% vs 0%) (p=0.11)

CONSIDERACIONES Grupo de 3 meses:

Rivaroxaban es no inferior a enoxaparina + VKA: no hay inyecciones, ni monitoreo del INR con muestras frecuentes, no cambios alimentarios, no interacciones farmacológicas importantes..

Grupo de 6-12 meses: Ofrece beneficio desde el punto de visto

farmacoeconómico. Evidencia todavía apoya su uso menos de 1

año. NICE Guidance 2012

Einstein-PE Aleatorizado, NO INFERIORIDAD. 4832

ptes. RIVAROXABAN 15mg BID/ 3 sem y luego

20mg/d/ 3,6,12m vs ENOXAPARINA + VKA Pacientes con TEP agudo confirmado con/sin

TVP.


Einstein-PE Punto de Corte Primario:

Reducción de TVP (sintomático y recurrencia) y/o TEP (fatal y no fatal)

2.1% Rivaroxaban vs 1.8% enoxaparina + VKA [C.I: 0.75-1.68] (p<0.003para no inferioridad y p<0.57 para superioridad)

Recurrencias son menores en ptes con Rivaroxaban Sangrado es menor en Rivaroxaban: 1.1% vs 2.2%

(p<0.003) [C.I: 0.31-0-79] Muerte: no diferencia estadísticamente significativa Eventos Adversos: no diferencia estadísticamente

significativa

Resumen- Efectividad clínica

En pacientes con TVP aguda y/o TEP, rivaroxaban ha demostrado: No inferioridad vs tx estándar para eficacia Superioridad para sangrado Eficacia y seguridad consistente sin importar la edad,

peso, género, función renal y severidad del evento

Aproximación de una droga: NO amerita HBPM.

Resumen- Efectividad clínica Monitoreo vs Medición

Monitoreo implica ajuste de dosis de acuerdo a los resultados obtenidos!!

Estudios se han hecho en muchos subgrupos de pacientes: edad, sexo, IMC, grado de IR, o extensión del TEP.

Las tasas de sangrado y eventos secundarios no son diferentes que en los pacientes que se mantienen en el 62.7% del tiempo en rango terapéutico. (EN ENSAYOS CLÍNICOS!!!!)

HPLC, TP o AntiXa

Útil en: sobredosis, falta de adherencia, urgencias, insuficiencia renal.

Eur H J 2013. In press. DOI:10.1093

Resumen- CONTROVERSIAS ¿Un solo medicamento es suficiente para TEP?

SI. Según resultados de EINSTEIN-DVT y EINSTEIN-PE

Rivaroxaban es NO INFERIOR que terapia estándar.

¿Puede usarse Rivaroxaban para anticoagulación aguda y extendida? Es indiscutiblemente mejor en grupo tratado por 3

meses. El beneficio (reducción de recurrencia y sangrado

mayor) se mantiene hasta 12 meses. No hay información después de los 12 meses

Eur J Int Med 2012;23:692

Resumen- CONTROVERSIAS ¿Se puede usar en embarazo?

No información clínica suficiente para hacer recomendaciones. Mejor usar HBPM.

¿En pacientes con cáncer? Subgrupo pequeño en EINSTEIN-PE. No riesgo

aumentado de sangrado o recurrencia pero grupo muy pequeño.

Eur J Int Med 2012;23:692

Resumen- CONTROVERSIAS ¿Y si hay sangrado?

No existe antídoto. ¿R-Antidote? PFC: no información PCC de 4 factores (50 U/kg) o FEIBA (80 U/kg): Normaliza

prolongación del TP. Se desconoce beneficio en términos de resolución del sangrado. No evidencia pero razonable

FVIIr: En ratones, no revirtió sangrado y parcialmente corrigió parámetros de laboratorio. No estudios en humanos

Carbón activado: se ha demostrado en modelo con Dabigatrán.

Hemodialisis: No son dializables por alta unión a proteínas.

Thromb Haemost 2012;107:876Nat Med 2013;19:446

PRT 064445 – A Universal fXa antidote that binds Xa and neutralizes catalytic prothrombinase reaction

Universal binding activity to Xa inhibitors Immediate onset of action No procoagulant or anticoagulant activity Estimated human half-life of 90 minutes

Enox Alone

Enox + Antidote

Tail Transection

No Enox

Antidote

Bolus

Nat Med 2013;19:446Minutes

Reversal of Blood Loss (µL) in rat model

Recombinant factor Xa Reversal Agent

Consideraciones Prácticas

• Rivaroxaban no está aprobado en pacientes menores de 18 años

• No amerita ajuste de dosis por edad • Excepto: >75 años con tratamiento a largo plazo. 15 mg/d

para evitar incremento de concentraciones.• No amerita ajuste de dosis por peso• No amerita ajuste de dosis por género

• Assess the urgency of surgery against the risk of bleeding • Avoid surgery at peak rivaroxaban activity (2–4 hours after dosing)• In patients without bleeding, haemostatic agents such as

prothrombin complex concentrate (PCC) should not be used as prophylaxis

• Restart rivaroxaban as soon as possible, if the clinical situation allows and haemostasis has been established

• Last tablet should be taken not less than 24 hours before surgery or not less than 48 hours before surgery in case of high risk of bleeding or before neurosurgery

• Restart rivaroxaban as soon as possible, if clinical situation allows and haemostasis has been established

• Bridging with parenteral agents is not required

Periprocedural management of rivaroxaban

Elective surgery in patients receiving long-term rivaroxaban

Emergency surgery in patients receiving rivaroxaban

Cohen A, 2012.



3. Conclusiones

CONCLUSIONES

1. Podemos decir con un 95% de certeza que el Rivaroxaban no es más de un 1% peor que el tratamiento estándar para TVP aguda, TEP y prevención de recurrencias.

2. El Rivaroxaban es no inferior al estándar para el tratamiento agudo y prevención de recurrencias de TVP y TEP .

CONCLUSIONES3. Considerando menos efectos secundarios, sencillez

de administración, poca interacción medicamentosa, no necesidad de monitoreo, Rivaroxaban representa un avance en el manejo clínico de los ETE

4. El tratamiento con Rivaroxaban representa una opción costo-efectiva para anticoagular pacientes con TVP y TEP agudo por menos de un año.

5. De Rivaroxaban a VKA: Usar enoxaparina para traslape.

CONCLUSIONES

6. NO amerita traslape en otra situación.

7. No coadministrar con tyenopiridinas o AAS > 100mg/d.

8. Cuidado con: azoles, ritonavir (más efecto) y con rifampicina, fenitoína, CBZ (menos efecto)

9. Los nuevos Anticoagulantes Orales tienen diferentes perfiles de seguridad, dosificación y efectos secundarios.

10. Cada medicamento debería ser evaluada de forma individual para cada indicación de uso.

GRACIAS

CONCLUSIONESPaciente Elección RazonamientoACFA por valvulopatía o válvula mecánica

Warfarina No estudios con NAO

Hepatopatía con INR elevado basal

Warfarina NAC: cierto metabolismo hepático

Poca adherencia Warfarina o nada Dosis omitida tiene mayor impacto por t ½ corta

TVP o TEP Agudo Warfarina o Rivaroxaban

Resultados de no inferioridad

AEC 30-50ml/min Rivaroxaban/Apixaban

Menos afectados x IR

AEC < 30ml/min Warfarina Ptes con NAC excluidos de estudios

Dispepsia Rivaroxaban < 10% efx secundarios

SCA Rivaroxaban/Apixaban

NAO: Nuevos Anticoagulantes

Nuevos anticoagulantes orales en tep dr. max méndez

Documents

Transcript of Nuevos anticoagulantes orales en tep dr. max méndez