NUEVAS PERSPECTIVAS en HORMONOTERAPIA CÁNCER DE MAMA

Mª José Echarri Gonzalez

Oncología Médica

Hospital Severo Ochoa

6/3/13

INTRODUCCIÓN

Oestrogen

3000 BC 1500’s 1800’s

Cirugía

Sir George Beatson 1848–1933

HT

Beatson. Lancet 1896

Mejoría pacientes Ca. mama metastásico tras ooforectomía 1960s: descubrimiento receptor de estrógeno (ERα)

>1 millon/año mujeres dx Ca. mama

WHO/IARC World Cancer Report 2003 Prat and Perou Molecular Biology 2010

Cómo tratamos al mayor grupo de Cáncer de mama?

700.000 Ca. Mama HR+

INTRODUCCIÓN

-75% Ca. Mama infiltrantes son ER+ y/o PR+ -Definición: por IHQ > 1% celulas -Tamoxifeno: disminución riesgo recaída (40%) y mortalidad (30%) -IA tercera generación (“upfront”, secuencial, extendido): disminuyen más riesgo de recaída -Ambito metastásico: largas respuestas al tratamiento hormonal. Mayoría: supervivencia media < 3 años

-Biología receptor estrógeno: mecanismos resistencia a tratamientos hormonales

Eric P. Winer, SABCS 2011

INTRODUCCIÓN

SABCS 2012 Saphner 1996

Recaídas tardías: 50% recaen 6-15 años tras el diagnóstico

Grupo heterogéneo de pacientes

FARMACOS DISPONIBLES Bloqueo del receptor

SERM (selective estrogen receptor modulators)

TAMOXIFENO

Reducción de síntesis

Inhibidores de aromatasa

- Esteroideos: EXEMESTANO

- No esteroideos: ANASTROZOL, LETROZOL

Ablación de función ovárica

OOFORECTOMÍA, RADIOTERAPIA,

ANÁLOGOS LHRH

Degradación del receptor

FULVESTRANT

OPORTUNIDADES MEJORA

DEFINICIÓN ADYUVANCIA

NEOADYUVANCIA METÁSTASICO

DEFINICIÓN

Recommendation

Optimal algorithm

for ER/PgR testing

Positive for ER or PgR if finding of ≥ 1% of tumor cell nuclei

are immunoreactive

Negative for ER or PgR if finding of < 1% of tumor cell

nuclei are immunoreactive in the presence of evidence that

the sample can express ER or PgR (positive intrinsic

controls are seen)

JCO June 1, 2010, Vol 28:16 Allred Mol Oncol 2010

ADYUVANCIA Premenopausia Postmenopausia

Bifosfonatos

JCO Feb 2008

¿Necesitarán distinto tto

primeros 5 años?

¿ Necesitarán tto durante > 5 años

(terapia extendida)?

Elgene Lim Oncology Aug 2012

94% vs 91% HR 0.68 p 0.001

Annals of Oncol 2008 Ingle

Tamoxifeno x 5 años ?

Tamoxifeno x 5 años ?

Tamoxifeno x 5 años ?

N= 1065 Postmenopausicas ER/PR POSITIVAS Estadio I-IIIA Endpoint 1º: cambio DMO a los 12 meses (columna) Endpoint 2º: SLP

LETROZOL 2.5 mg/24h x 5 años

Zoledrónico inmediata 4 mg/6 meses x 5 años

Zoledrónico retardada 4 mg/6 meses x 5 años

CONSENSO ST GALLEN 2011

NEOADYUVANCIA

CANCER DE MAMA cirujanos

operar

-Valorar neoadyuvancia: facilitar cirugía conservadora; INFORMACIÓN PRONÓSTICA (pCR). -Tumores HR positivos y Ki67 bajo: NO RECOMIENDAN QT NEOADYUVANTE -Tratamiento neoadyuvante HORMONAL: pacientes postmenopáusicas, RRHH muy + puede ser opción (mantener hasta máxima respuesta o mínimo 4-8 meses): tasas respuesta clínica 36-74%

Luminal: ER+,PR+ Her-2- CK8/18 +

End point 1º: tasa respuesta clínica (Evaluación MRI)

RR QT 66% vs HT 48% p 0.075 cRR QT 13% vs HT 6%

Toxicidad g3-4 47% QT vs 9% HT (hematologica, digestiva, NPF) p 0.001

61%

Neoadjuvant anastrozole versus tamoxifen in patients receiving goserelin for

premenopausal breast cancer (STAGE): a double-blind, randomised phase 3

trial

The Lancet Oncol Volume 13, Issue 4, April 2012, Pages 345–352

ER+ (> 10%), Her-2 – T2N0 M0 End point 1º: tasa respuesta clínica (exploración) Rama Tam: disbalance g3

Efectos secundarios: mayor pérdida de DMO rama anastrozol

The Lancet Oncol Volume 13, Issue 4, April 2012, Pages 345–352

SI NO ES CANDIDATA A QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE…….

NO ES CANDIDATA A QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE

Pre-m, Ki 67 alto, alto grado QT neoadyuvante?

Post-m, Ki 67 bajo, bajo grado HT neoadyuvante?

RR clínica: Tam: 36%, Letrozol 55-74%, Anastrozol 69%, Exemestano 63%

Eiermann W. Ann Oncol 2001; 12: 1527–32. Ellis MJ, ACOSOG Z1031. J Clin Oncol 2011; 29: 2342–49

ERA FIRMAS GÉNICAS

ENF. METASTÁSICA

TAMOXIFENO PREVIO IA 3ª

Tamoxifeno vs Andrógenos, DES, Acetato megestrol, IA 1-2ª generación: mismo efecto, mejor perfil toxicidad

Tamoxifeno vs otros SERMs (toremifeno, droloxifeno): mejor Tamoxifeno ORR y PFS

TAMOXIFENO vs IA 3ª

TAMOXIFENO vs IA 3ª

HR 0.87 p 0.001

IA 3º generación tratamiento estándar primera línea CMM

RESISTENCIA

MÁS ALLÁ TAM Y IA

CMM postmenopausicas no tto hormonal previo

(1ª línea) ER +,PR + (n=587)

Endpoint: TTP Randomizacion 1:1

Fulvestrant 250 mg i.m. 1 vez/mes (cada 28 días) (n=313)

A

Tamoxifeno 20 mg/día (n=274)

FULVESTRANT 1ª línea

JCO 2004 Vol 22: 9

TTP Fulvestrant 8.2

meses Tamoxifeno 8.3

meses HR 1.1 (p=0.39)

HR 0.72

CMM postmenopausicas ER +, PR + Tratamiento previo con un inhibidor aromatasa (IA) no esteroideo Endpoint: TTP N=693

Fulvestrant dosis carga 500 mg

i.m. Día 1, 250 mg día 14 y día

28 y posteriormente 250 mg

1vez/mes (cada 28 días) (n=351) A

Exemestano 25 mg/día

(n=342)

FULVESTRANT 2ª línea

JCO 2008 Vol 26;10

TTP (meses) 3.7 Fulvestrant 3.7 Exemestano

HR 0.96 (IC 95% 0.81-1.13 p=0.65)

Respondedor: Progresión tras ≥ 2 años de tto HT adyuvante o duración respuesta ≥ 24 semanas al tto HT 1ª línea

CONFIRM: AE

Fases III

FIRST: Fase II

FIRST: Fase II

CONFIRM: respondedoras menor beneficio?

CONFIRM: peor respondedoras mayor beneficio?

CONFIRM: peor respondedoras mayor beneficio?

CONFIRM: respondedoras menor beneficio?

FIRST: Fase II

Recaída precoz

Recaída precoz

Recaída tardía

Recaída tardía

DOBLE BLOQUEO HORMONAL 1ª

CMM postmenopausicas (1ª línea) ER +,PR +

(n=514) Endpoint: TTP

Randomizacion 1:1

Fulvestrant 500 mg i.m. día1, 250 mg día 14 y 28 1vez/mes (cada 28 días) +

Anastrozol 1 mg/24h (n=258)

A

Anastrozol 1 mg/día (n=256)

JCO

JCO

JCO

JCO

DOBLE BLOQUEO HORMONAL 1ª

SWOG S0226

CMM postmenopausicas (1ª línea) ER +,PR + (n=

695) Endpoint: TTP

Randomizacion 1:1

Fulvestrant 500 mg i.m. día1, 250 mg día 14 y 28 1vez/mes (cada 28 días) +

Anastrozol 1 mg/24h (n=350)

A

Anastrozol 1 mg/día (n=345)

SWOG S0226

No se permitía crossover

SWOG S0226

DOBLE BLOQUEO HORMONAL

MISMO ESQUEMA-DIFERENTES RESULTADOS

-Diferente población: americana vs europea (obesidad?) -Tratamiento previo Tamoxifeno? 69% vs 40% -Primera línea sin tratamientos hormonales previos? 30% vs 36% -IA previos: 1% vs no se especifica?

¿¿¿ PUEDE SER OPCIÓN 1ª LÍNEA ???

Faslodex® Exemestano

IANE

IANE Placebo

+ +

Criterios de inclusión: • CMM post-M con RE+ y/o RP+

• Progresión con IANE: - Como tratamiento adyuvante

(>12 meses de tto) 18%

- Respuesta > 6 meses en 1ª línea para CMM (82%)

N= 723

Ensayo aleatorizado fase III: Faslodex® con o sin tratamiento continuado con un inhibidor de la aromatasa no esteroideo frente a exemestano en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado y RE+ o RPg+ que ha progresado a un IANE

Objetivos primarios: PFS • PFS con F+A frente a F • PFS con F frente a E

Faslodex®

DOBLE BLOQUEO HORMONAL 2ª

SLP: 4.8 meses SLP: 4.4 meses

SLP: 3.4 meses

EBCC 8 Vienna 2012

TTP: 6 meses

Fulvestrant 250 mg/mes im +

Goserelina 3.6 mg sc

1vez/mes (n=26)

mTOR inhibidores

Mutacion 20-25%

Perdida expresión 35%

Progresión a Letrozol/anastrozol: ≤ 12 meses tras finalizar ady ≤ 1 mes tras finalizar tto 1ª línea

Sensible: Progresión tras ≥ 2 años de tto HT adyuvante o duración respuesta ≥ 24 semanas al tto HT 1ª línea

Endpoint 1º: SLP

2

1

80% 2ª línea

Abandono tto: 19% para E + E vs 4%

Duración tto: 17 semanas E + E vs 12 semanas E

Principal causa discontinuación:

PROGRESIÓN

N= 57

N= 54

Endpoint 1º: tasa beneficio clínico

70% 2ª línea

RESISTENCIA PRIMARIA

RESISTENCIA SECUNDARIA

32 meses

No alcanzado

7% 22%

Duración tto: 6.5 meses T + E vs 4.8 meses T

Principal causa discontinuación:

PROGRESIÓN

CMM postmenopausicas (1ª línea) ER +,PR + (n=

1112) Endpoint: PFS

Randomizacion 1:1

Temsirolimus 30 mg/día oral x 5 días cada 2 semanas + Letrozol 2.5 m/día

continuo (n=556)

A

Letrozol 2.5 mg/día (n=556)

HORIZON TRIAL

mTOR inhibidores

TEMSIROLIMUS ORAL ≠ TEMSIROLIMUS IV

TEMSIROLIMUS ORAL ≠ EVEROLIMUS ORAL

(-) mTOR eficaces tras progresión a IA no esteroideo

Dudas postBOLERO-2

-¿Qué pacientes son más sensibles a everolimus?: resistencia secundaria, todos?

-¿Es eficaz everolimus en primera línea?: BOLERO-4 (Phase II, Study of Everolimus Plus Letrozole in Postmenopausal Women With ER+ Metastatic Breast Cancer (Bolero-4): first line)

-¿Es necesario el exemestano?: BOLERO-6 (Phase II Study of Everolimus in Combination With Exemestane Versus Everolimus Alone Versus Capecitabine in Advance Breast Cancer. (BOLERO-6): after progression on letrozole or anastrozole)

-¿Exemestano + Everolimus es mejor que quimioterapia o Fulvestrant 500?

-¿Antes o después Fulvestrant?

-¿Everolimus sirve para pacientes Pre-menopáusicas? BOLERO-young

Fases III

FIRST: Fase II

FIRST: Fase II

CONFIRM: respondedoras menor beneficio?

CONFIRM: peor respondedoras mayor beneficio?

CONFIRM: peor respondedoras mayor beneficio?

Recaída precoz

Recaída precoz

Recaída tardía

Recaída tardía

BOLERO-2 Exemestano + Everolimus

Exemestano + Everolimus

BOLERO-2

BOLERO-2 Exemestano + Everolimus

Tamoxifeno

Exemestano + Everolimus

ILE corto

MISCELÁNEA NUEVOS FÁRMACOS

ANTIANGIOGÉNICOS

ER+/PR+ CMM primera línea (n~360)

Placebo + letrozol o tamoxifeno

Bevac.15mg/kg/3s

+ Letrozol o tamoxifeno

Bevacizumab en combinación con hormonoterapia CALGB 40503

Tratamiento hasta progresión

ANTIANGIOGÉNICOS

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00601900

ANTIANGIOGÉNICOS

N= 20

N= 10

INHIBIDOR DE IGF-1

INHIBIDORES EGFR

No habían recibido tratamiento hormonal previo pero sí QT

INHIBIDORES EGFR

http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=ilusiones+a+la+basura&source=images&cd=&docid=VlY6E96y0i5h2M&tbnid=FCrWBHCcG0Oo8M:&ved=0CAUQjRw&url=http://www.fotolog.com/pntos_suspensivs/65446274/&ei=aTcyUfuvAsqThgez7oHAAg&bvm=bv.43148975,d.ZG4&psig=AFQjCNGERrEnmk2bjWHXeP-QhCIoXSsT5A&ust=1362331845494930

AntiHer-2 + Hormonoterapia

Menos eficaz que QT + AntiHer-2

117

San Antonio Breast Cancer Symposium - Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center - December 4-8, 2012

Abstract S1-6

Results of a Randomized Phase 2 Study of

PD 0332991, a Cyclin-Dependent Kinase (CDK)

4/6 Inhibitor, in Combination with Letrozole vs

Letrozole Alone for First-Line Treatment of

ER+, HER2– Advanced Breast Cancer (TRIO-18)

RS Finn,1 JP Crown,2 I Lang,3 K Boer,4 IM Bondarenko,5 SO Kulyk,6 J Ettl,7 R Patel,8 T Pinter,9 M Schmidt,10 Y Shparyk,11 AR Thummala,12 NL Voitko,13 A Breazna,14

ST Kim,15 S Randolph,15 DJ Slamon1

1University of California Los Angeles, Los Angeles, CA, USA; 2Irish Cooperative Oncology Research Group, Dublin, Ireland;

3Orszagos Onkologiai Intezet, Budapest, Hungary; 4Szent Margit Korhaz, Onkologia, Budapest, Hungary; 5Dnipropetrovsk City Multiple-Discipline Clinical Hospital, Dnipropetrovsk, Ukraine; 6Municipal Treatment-and-

Prophylactic Institution, Donetsk, Ukraine; 7Technical University of Munich, Munich, Germany; 8Comprehensive Blood and Cancer Center, Bakersfield, CA, USA; 9Petz Aladar Megyei Oktato Korhaz, Gyor, Hungary; 10University Hospital

Mainz, Mainz, Germany; 11Lviv State Oncologic Regional Treatment and Diagnostic Center, Ukraine; 12Comprehensive Cancer Centers of Nevada, Henderson, NV, USA; 13Kyiv City Clinical Oncology Center, Ukraine; 14Pfizer Oncology, New

York, NY, USA; 15Pfizer Oncology, La Jolla, CA, USA

Presented at SABCS 2012; December 5, 2012; San Antonio, TX, USA

INHIBIDOR CICLO CELULAR

118

San Antonio Breast Cancer Symposium - Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center - December 4-8, 2012

Rb as Master-Regulator of the R-point

118

119

San Antonio Breast Cancer Symposium - Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center - December 4-8, 2012

Phase 2 Design

N = 66

1:1

Part 1

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

T

I

O

N

PD 0332991

125 mg QDa +

Letrozole

2.5 mg QD

Letrozole

2.5 mg QD

Part 2

N = 99

1:1

ER+, HER2–

BC with

CCND1 amp

and/or

loss of p16

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

T

I

O

N

PD 0332991

125 mg QDa +

Letrozole

2.5 mg QD

Letrozole

2.5 mg QD

a Schedule 3/1.

Stratification Factors

• Disease Site (Visceral vs Bone only vs Other)

• Disease-Free Interval (>12 vs ≤12 mo from end of

adjuvant to recurrence or de novo advanced disease)

ER+, HER2–

BC

120

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Baseline Characteristics (ITT) PD 991 + LET

(n = 84)

LET

(n = 81)

Median Age, years (range) 62 (41 – 89) 64 (38 – 84)

ECOG PS, n (%)

0

1

46 (55)

38 (45)

45 (56)

36 (44)

Disease Stage

Stage IIIB

Stage IV

Other

3 (4)

80 (95)

1 (1)

6 (7)

75 (93)

0

Disease Site

Visceral

Bone only

Other (Non-Visceral)

37 (44)

18 (21)

29 (34)

43 (53)

12 (15)

26 (32)

Disease-Free Interval, n (%)

>12 mos from adjuvant to recurrence

≤12 mos from adjuvant to recurrence

or de novo advanced disease

24 (29)

60 (71)

30 (37)

51 (63)

Prior Systemic Treatment, n (%)

None

Chemotherapy

Hormonal

Tamoxifen

Anastrozole

Letrozole

Exemestane

44 (52)

34 (40)

26 (31)

23 (27)

8 (10)

2 (2)

4 (5)

37 (46)

37 (46)

28 (35)

24 (30)

11 (14)

1 (1)

2 (2)

121

San Antonio Breast Cancer Symposium - Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center - December 4-8, 2012

Best Overall Response (ITT)

PD 991 + LET

(n = 84)

LET

(n = 81)

All randomized patients, n

Objective Response Rate, % (95% CI)

Complete Response, n (%)

Partial Response, n (%)

84

34 (24, 46)

0

29 (34)

81

26 (17, 37)

1 (1)

20 (25)

Patients with measurable disease, n (%)

Objective Response Rate, % (95% CI)

Complete Response, n (%)

Partial Response, n (%)

64 (76)

45 (33, 58)

0

29 (45)

65 (80)

31 (20, 43)

0

20 (31)

Stable Disease ≥24 weeks, n (%) 30 (36) 15 (18)

Clinical Benefit Rate, n (%)* 59 (70) 36 (44)

Stable Disease <24 weeks, n (%) 14 (17) 22 (27)

Progressive Disease, n (%) 3 (4) 17 (21)

Indeterminate, n (%) 8 (10) 6 (7)

* Complete response + partial response + stable disease ≥24 weeks.

122

San Antonio Breast Cancer Symposium - Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center - December 4-8, 2012

Progression-Free Survival PD 991 + LET

(n = 84)

LET

(n = 81)

Number of Events (%) 21 (25) 40 (49)

Median PFS, months

(95% CI)

26.1

(12.7, 26.1)

7.5

(5.6, 12.6)

Hazard Ratio

(95% CI)

0.37

(0.21, 0.63)

P value <0.001

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Time (Month)

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

gre

ss

ion

-Fre

e S

urv

iva

l P

rob

ab

ilit

y

84 75 60 53 43 35 25 18 15 14 9 5 3 1 PD991+LET 81 57 38 29 22 17 11 6 5 4 3 3 1 1 LET

Number of patients at risk

123

San Antonio Breast Cancer Symposium - Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center - December 4-8, 2012

Most Common Treatment-Related

AEs ≥10% (AT)

PD 991 + LET

(n = 83)

LET

(n = 77)

Grade 1/2 Grade 3 Grade 4 Grade 1/2 Grade 3 Grade 4

Neutropenia 19 46 5 1 1 0

Leukopenia 24 14 0 0 0 0

Anemia 19 4 1 0 0 0

Fatigue 17 2 0 13 0 0

Alopecia 18 0 0 3 0 0

Hot flush 17 0 0 10 0 0

Arthralgia 16 0 0 10 0 0

Nausea 12 2 0 1 0 0

Thrombocytopenia 11 1 0 0 0 0

124

San Antonio Breast Cancer Symposium - Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center - December 4-8, 2012

Conclusions

• The combination of PD 0332991 and letrozole compared with

letrozole alone continues to show statistically significant

improvement in median PFS in patients with ER+/HER2– breast

cancer

• These results confirm the preclinical observations made with

PD 0332991 in breast cancer models

• The combination is generally well tolerated, with uncomplicated

neutropenia as the most frequent adverse event

• A randomized phase 3 study is planned to start in early 2013

http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=luz+final+tunel&source=images&cd=&cad=rja&docid=9wCIBXNfa7Fm6M&tbnid=rly_EvwP8r4e_M:&ved=0CAUQjRw&url=http://humordepolo.com/viewer.swf&ei=dzgyUc7PFMyRhQe6noGABw&bvm=bv.43148975,d.ZG4&psig=AFQjCNHk7rW_rlBD6f_08Ze3Z7By0Xe3Yw&ust=1362332123416136

CONCLUSIONES

-Opciones de mejora en todos los escenarios -Amplia pero heterogénea población Ca. Mama -Adyuvancia: tratamiento extendido (recaídas tardías): qué y a quién -Neoadyuvancia: comportamiento biologico in situ, retraso ensayos QT neoadyuvante -Mejores opciones de tratamiento CMM ER+ -Avances: aprobación nuevos fármacos (Fulvestrant 500 mg, mTOR (-)): mejora y “complicación” decisión tratamiento -Promesas: inhibidores ciclos celular

http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=se+acab%C3%B3&source=images&cd=&cad=rja&docid=DLffRY1gjCfTtM&tbnid=AEqR4Y6cIxg9LM:&ved=0CAUQjRw&url=http://mameluko.blogspot.com/2012/02/normal-0-21-false-false-false.html&ei=YEMyUf_YIoW4hAecuYGYBA&bvm=bv.43148975,d.ZG4&psig=AFQjCNGinDRihHRyg-_bjOxcN3EyIqDp_A&ust=1362334879312247