Cáncer de vejiga:Neoadyuvancia y adyuvancia en cáncer de

vejiga: ¿Algo nuevo?

Albert FontServicio de Oncologia Médica

Institut Català d´Oncologia, Hospital Germans Trias i PujolBadalona

Guadalajara, 16 de junio del 2017

Autor Año Regimen No p Beneficiosupervivencia

Cumplimientoreclutamiento

previstoSkinner (1) 1991 CISCA 102 SI SI

Studer (2) 1994 Cisplatino 77 No SI

Stockle (3) 1995 M-VAC/M-VEC 49 SI SI

Freiha (4) 1996 CMV 55 No SI

Stadler (5) 2011 M-VAC (p53+) 114 No No

Cognetti (6) 2011 CG 192 No No

Paz-Ares (7) 2010 PCG 142 SI No

EORTC (8) 2012 M-VAC, CGDD-MVAC

242 N0 No

Estudio aleatorizados de quimioterapia adyuvante encarcinoma vesical musculo-invasivo (CVMI)

Autor Año Regimen No p Beneficiosupervivencia

Cumplimientoreclutamiento

previstoSkinner (1) 1991 CISCA 102 SI SI

Studer (2) 1994 Cisplatino 77 No SI

Stockle (3) 1995 M-VAC/M-VEC 49 SI SI

Freiha (4) 1996 CMV 55 No SI

Stadler (5) 2011 M-VAC (p53+) 114 No No

Cognetti (6) 2011 CG 192 No No

Paz-Ares (7) 2010 PCG 142 SI No

EORTC (8) 2012 M-VAC, CGDD-MVAC

242 N0 No

1. Skinner DG, et al. J Urol 1991;145:459-64

2. Studer UE, et al. J Urol 1994;152:81-4

3. Stockle M, et al. J Urol 1995;153:47-52

4. Freiha F, et al. J Urol 1996;155:495-9

5. Stadler WM, et al. J Clin Oncol 2011;29: 3443-9

6. Cognetti F, et al. Ann Oncol 2012;23:695-700

7. Paz- Ares L, et al. J Clin Oncol 2010;28(suppl):18s

8. Sternberg CN et al. Lancet Oncol 2015;16:76-86

Effectiveness of adjuvant chemotherapy forlocally advanced bladder cancer

Nivel de evidenciaquimioterapia adyuvante en

CVMI: IIB

Galsky MD, et al. J Clin Oncol 2016;34:825-32

Nivel de evidenciaquimioterapia adyuvante en

CVMI: IIB

Estudio Estadio(TNM)

No P Quimioterapia Tratamiento local Supervivencia (controlvs quimioterapia)

Nordic I (1) T1G3T4a(NxM0)

325 CA X 2 RT 20Gy + Cistectomia S (5 años): 51% vs 58%

HR: 0.69 p= 0.1

Nordic II (2) T2 – T4a(NxM0)

317 CM X 3 Cistectomia S ( 5 años): 46% vs 53%HR: 0.80 p= 0.24

MRC/EORTC (3) T2G3-T4a 976 CMV x 3 Cistectomia o RT S (10 años): 30% vs 36%HR: 0.84 p= 0.037

Estudios aleatorizados con quimioterapia neoadyuvante encáncer de vejiga musculo-invasivo (CVMI)

SWOG 8710 (4) T2 – T4a(N0M0)

317 MVAC x 3 Cistectomia SM: 46 vs 77 m

S ( 5 años): 43% vs 57%

HR: 1.33 p= 0.06JCOG-0209 (5) T2-4N0M0 130 M-VAC x 2 Cistectomia MS: 82 vs 102 m

S ( 5 años): 62% vs 72%HR: 0.65; p=0.07

CA: cisplatino, adriamicins; CM: cisplatino, metotrexate; CMV: cisplatino, metotrexate, vinblastina; MVAC: cisplatino,vinblastina, adriamicina, metotrexate; RT: radioterapia; S: supervivencia; MS: mediana supervivencia m: meses

1. Malmstrom PU, et al. J Urol 1996; 155: 1903-1906.2. Sherif A, et al. Scand J Urol Nephrol 2002; 36: 419-25.3. Griffiths G, et al. J Clin Oncol 2011; 29:2171-7.4. Grossman HB, et al. N Engl J Med 2003; 349: 859–866.5. Kitamura et al. Ann Oncol 2014;25:1192-8

Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer:A Systemic Review and Two-StepMeta-Analysis

• Combinaciones de quimioterapia basadaen cisplatino mejora significativamentela supervivencia respecto a terapia localexclusiva (HR=0.84, p<0.001)

• Beneficio más significativo conesquemas MVAC-CMV-CG (HR=0.82,p<0.001) con un incremento del 8% enla supervivencia a 5 años ( 45% a 53%)respecto a tratamiento local exclusivo

• Beneficio especialmente relevante enpacientes tratados con cistectomia comotratamiento local (HR=0.81, p=0.003)

• No diferencias significativas en tasarespuestas patológicas y supervivenciaentre M-VAC y CG

Nivel de evidenciaquimioterapia

neoadyuvante en CVMI: IA

• Combinaciones de quimioterapia basadaen cisplatino mejora significativamentela supervivencia respecto a terapia localexclusiva (HR=0.84, p<0.001)

• Beneficio más significativo conesquemas MVAC-CMV-CG (HR=0.82,p<0.001) con un incremento del 8% enla supervivencia a 5 años ( 45% a 53%)respecto a tratamiento local exclusivo

• Beneficio especialmente relevante enpacientes tratados con cistectomia comotratamiento local (HR=0.81, p=0.003)

• No diferencias significativas en tasarespuestas patológicas y supervivenciaentre M-VAC y CG

Yin M, et al. The Oncologist 2016;21:1-7

3285 p 1766 p

Nivel de evidenciaquimioterapia

neoadyuvante en CVMI: IA

Indicación de quimioterapia neoadyuvante en CVMI:Evolución en la última decada

Reardon ZD et al. Eur Urol 2015;67:165-170 T.J.N. Hermans et al. Eur J Cancer 2016;54:18-26

USA (NCDB) Europa (Holanda)

cT2-4N0M0: 6032 p5692 p

Reardon ZD et al. Eur Urol 2015;67:165-170 T.J.N. Hermans et al. Eur J Cancer 2016;54:18-26

Factores relacionados con elpaciente

Edad Deterioro clínico Insuficiencia renal Comorbilidades Negativa del paciente

Dudas sobre le beneficio Toxicidad asociada a la QT Aumento comorbilidades post-

operatorias Impacto retraso en la cistectomia Ausencia de marcadores

predictivos de eficacia

Factores relacionadoscon el equipo médico

Razones para no recomendarquimioterapia neoadyuvante

Edad Deterioro clínico Insuficiencia renal Comorbilidades Negativa del paciente

Dudas sobre le beneficio Toxicidad asociada a la QT Aumento comorbilidades post-

operatorias Impacto retraso en la cistectomia Ausencia de marcadores

predictivos de eficacia

Factores relacionados con elpaciente

Edad Deterioro clínico Insuficiencia renal Comorbilidades Negativa del paciente

Dudas sobre le beneficio Toxicidad asociada a la QT Aumento comorbilidades post-

operatorias Retraso en la cistectomia Ausencia de marcadores

predictivos de eficacia

Factores relacionadoscon el equipo médico

Razones para no recomendarquimioterapia neoadyuvante

Edad Deterioro clínico Insuficiencia renal Comorbilidades Negativa del paciente

Dudas sobre le beneficio Toxicidad asociada a la QT Aumento comorbilidades post-

operatorias Retraso en la cistectomia Ausencia de marcadores

predictivos de eficacia

Ausencia de marcadores predictivos de eficacia

Heterogeneidad en la respuesta a la quimioterapianeoadyuvante

Diagnóstico

A

V 70 a

B

V 62 a

C

V 64 a

cT3N0M0

Feb-14

cT3N0M0

Nov-15

cT3N0M0

Oct-15

QT neoady

Cistectomia

Evolución

Cis-Gem x 3 c Cis-Gem x 3 c

pT2N2M0

Junio-14

No recidiva

Marzo-17

No recidiva

Junio-17

pT0N0M0

Abril-16

Cis-Gem x 3 c

pT2N0M0

Febrero-16

M1 hepáticas yóseas-Oct 16

Exitus Nov-16

¿ Los marcadores clinico-patológicos pueden ayudarnos a seleccionar quepacientes pueden beneficiarse de la quimioterapia neoadyuvante?

Factores pronósticos:

Invasión linfovascular

Hidronefrosis

cT3b-4a

Variantes histológicas

Culp SH, et al. J Urol 2014;191:40-47

Factores pronósticos:

Invasión linfovascular

Hidronefrosis

cT3b-4a

Variantes histológicas

Baseline clinico-pathological features as predictivemarkers of efficacy of neoadjuvant chemotherapy in MIBC

ICO Badalona and Fundació Altahia, ManresaNo. %

No of patients 215

GenderMaleFemale

19916

937

Median age ( range)< 65 years> 65 years

66 (35-83)

years92

123

4357

HistologyUrothelialMixed histology

MS(months)

95% CI p

Age< 65 years> 65 years

12436

NR26.9-45.4

0.002

GenderMaleFemale

5024

35.0-65.09.8-39.2

0.49

HistologyUrothelialMixed histology

5220

34.7-69.20.0-45.7

0.13HistologyUrothelialMixed histology

18332

8614

Lymphovascular inv.NoYes

19124

8911

HydronephosisNoYes

13085

6040

TNM clinicT2-4N0M0TxN+M0

17342

8119

Chemotherapy regimenCMVCisplatin/gemcitabineCarboplatin/gemcitabine

6612220

31579

HistologyUrothelialMixed histology

5220

34.7-69.20.0-45.7

0.13

Lymphovascular inv.NoYes

5132

33.2-69.617.0-46.9

0.11

HydronephosisNoYes

7726

20.2-133.713.2-38.6

0.004

TNM clinicT2-4N0M0TxN+M0

5322

28.9-77.114.1-29.8

0.004

Chemotherapy regimenCMVCisplatin/gemcitabineCarbo/gemcitabine

535121

26.4-79.56.4-96.4

13.6-28.8

0.02

Font A, Domenech M, et al. EMUC 2016

Survival according to number of adverse prognostic factors (n=203)

No. Nopatients

MS(months)

95% IC p

0 36 (17%) NR <0.0001

1 82 (38%) 112.3 47.0-177.60-1

1 82 (38%) 112.3 47.0-177.6

2 45 (21%) 30.0 10.3-49.6

3 31 (14%) 22.0 0.0-44.9

4 9 (4%) 14.9 6.8-23.1

No. No patients MS (months) 95% IC p

0-1 118 124 <0.0001

2-4 85 25 15.7-34.3

Font A, Domenech M, et al. EMUC 2016

2-4

Survival according 0-1 vs 2 vs 3 adverse prognostic factors in patients withbasal stage T2-4N0 treated with cisplatin-based chemotherapy (n=151)

MS(months)

95% CI p

Age< 65 years> 65 years

NR46

NR32.4-59.3

0.048

GenderMaleFemale

7730

15.9-138.116.2-43.5

0.54

HistologyUrothelialMixed histology

11232

19.2-205.50.0-66.5

0.13Histology

UrothelialMixed histology

11232

19.2-205.50.0-66.5

0.13

Lymphovascularinvasion

NoYes

11232

47.2-177.418.4-45.5

0.14

HydronephosisNoYes

12445

50.0-198.013.7-76.2

0.06

Chemotherapyregimen

CMVCis/gemcitabine

68112

0.0-144.119.9-204.8

0.79

Font A, Domenech M, et al. EMUC 2016

No. Nopatients

MS(months)

95% CI p

0-1 109 124 0.001

2 31 52 0.0-132

3 11 14 0.0-33.4

Desafios actuales en el tratamiento sistémico del CVMI

Necesidad de definir nuevos biomarcadores predictivos que

permitan seleccionar el tratamiento adecuado para cada

paciente

Disponer de nuevos tratamientos activos en pacientes no

candidatos a recibir esquemas con cisplatino

Definir nuevas opciones de tratamiento en pacientes

refractarios a la quimioterapia neoadyuvante

Necesidad de definir nuevos biomarcadores predictivos que

permitan seleccionar el tratamiento adecuado para cada

paciente

Disponer de nuevos tratamientos activos en pacientes no

candidatos a recibir esquemas con cisplatino

Definir nuevas opciones de tratamiento en pacientes

refractarios a la quimioterapia neoadyuvante

Desafios actuales en el tratamiento sistémico del CVMI

Necesidad de definir nuevos biomarcadores predictivos que

permitan seleccionar el tratamiento adecuado para cada

paciente

Disponer de nuevos tratamientos activos en pacientes no

candidatos a recibir esquemas con cisplatino

Definir nuevas opciones de tratamiento en pacientes

refractarios a la quimioterapia neoadyuvante

Necesidad de definir nuevos biomarcadores predictivos que

permitan seleccionar el tratamiento adecuado para cada

paciente

Disponer de nuevos tratamientos activos en pacientes no

candidatos a recibir esquemas con cisplatino

Definir nuevas opciones de tratamiento en pacientes

refractarios a la quimioterapia neoadyuvante

¿Como podemos predecir que pacientes van abeneficiarse del tratamiento neoadyuvante?

RTU Cistectomia (post QT)

Imágenes cedidas por Dra Cristina Carrato. Servicio de Anatomia Patologica. Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona

DNA damage repair pathways and regulators

Corcoran et al. Clin Cancer Res 2016;22:3131-9

Clinical validation of chemotherapy response biomarkerERCC2 in muscle invasive urothelial bladder cancer

Liu D, et al. JAMA Oncology 2016;2:1094

8 of 20 responders ( 40%) and 2 of 28 nonrespondershad ERCC2 mutations (odds ratio 8.3, p=0.01)

Mutaciones ATM, RB1 y FANCC se encuentran el 11%, 14% y 2% de carcinomas uroteliales,respectivamente

Discovery set AMVAC ( 34 p): El 87% (13/15) de pacientes con RP (<pT1N0M0) tenían mutacionesATM/RB1 o FANCC vs 0% mutaciones en pacientes no respondedores (p<0.001)

Validation set DDGC (24 p): El 64% (7/11) de pacientes con RP (<pT1N0M0) tenían mutaciones ATM/RB1o FANCC vs 15% (2/13) mutaciones en pacientes no respondedores (p=0.007)

Plimack et al. Eur Urol 2015;68:959-67

Mutaciones ATM, RB1 y FANCC se encuentran el 11%, 14% y 2% de carcinomas uroteliales,respectivamente

Discovery set AMVAC ( 34 p): El 87% (13/15) de pacientes con RP (<pT1N0M0) tenían mutacionesATM/RB1 o FANCC vs 0% mutaciones en pacientes no respondedores (p<0.001)

Validation set DDGC (24 p): El 64% (7/11) de pacientes con RP (<pT1N0M0) tenían mutaciones ATM/RB1o FANCC vs 15% (2/13) mutaciones en pacientes no respondedores (p=0.007)

DNA repair gene alterations and prognosis in patients with advanced urothelial carcinoma

MMR NER HR FA Checkpoint Others

MLH1 ERCC2 BRCA1 BRCA2 ATM POLE

MSH2 ERCC3 MRE11A BRIP1 ATR MUTYH

MSH6 ERCC4 NBN FANCA CHEK1 PARP1

PMS1 ERCC5 RAD50 FANCC CHEK2 RECQL4

PMS2 RAD51 PALB2 MDC1

RAD51B-D RAD51C

RAD51D-52-

54LBLM

Platinum basedchemotherapy (100 p)

Anti PD1/PDL1 checkpoint inhibitors ( 51 p)

Teo MY, et al. ASCO 2017 ( abs 4509)Teo MY, et al. Clin Cancer Res 2017

Platinum basedchemotherapy (100 p)

Anti PD1/PDL1 checkpoint inhibitors ( 51 p)

AECC Project: Retrospective study of MIBC patients treated withneoadjuvant chemotherapy to determine the predictive and prognostic

value of genes involved in DNA repair pathways

MIBC cT2-4a,N0-1M0Tumor tissue

1. Analysis of somatic genetic alterations:- Chromatin remodelling-based MIBC subgroups- DNA repair pathway gene mutation analysis

2. DNA repair pathway: RNA expression analyses3. Analysis of germline variation (SNP)

MIBC cT2-4a,N0-1M0( N: 150 p)

Transurethralresection

Neoadjuvantplatinum-based

CTCystectomyICO, HUGTiP, Badalona

Fundació Althaia, Manresa

AECC-NEOADY-01

Molecular classificationaccording to expression ofCK5, CK14 & GATA3

AECC project: Moving towards precision medicine in MIBC

Validate in aprospective study

(N: 450)SOGUG

CNIO

ICO-IGTP, Badalona

MIBC treated withcystectomy and adjuvant

chemotherapy(N: 439)

SOG-CUI-2014-05

Clinical-molecularsignature predictive

of outcome tocisplatin-based

therapy

Tumortissue

collection

Proyecto I: Validación prospectiva de marcadores de reparación delADN en pacientes con MIBC tratados con quimioterapia

neoadyuvante basada en cisplatino

MIBC cT2-4N0M0

Candidatos a QTneoadyuvante basadaen cisplatino (3 ciclos)

RTU CistectomiaQT neoadyuv

ERCC2

Endpoints

Hipótesis: Presencia mutaciones en genes reparadores del ADN aumenta lasensibilidad a cisplatino y, por tanto, incrementa la probabilidad de obtener RCp

ERCC2

ERBB2

NF1

CDKN2A

ATR

ARID1A

KDM6A

CDKN1A

RB1

ATM

BRCA2

FANCA

BRCA1

ERBB4

ERCC4

Análisis mutaciones engenes reparadores delADN seleccionados enproyecto retrospectivo

No. Pacientes: 200 No. Centros: 15 Periodo inclusión: 18-24 m

Correlación conrespuesta patológica

Valor pronóstico (OS)

Endpoints

Proyecto II: Análisis prospectivo de biomarcadores en cfDNA y enplaquetas (mRNA) en pacientes con MIBC tratados con

quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino

MIBC cT2-4N0M0

Candidatos a QTneoadyuvante basadaen cisplatino (3 ciclos)

RTU CistectomiaQT neoadyuvBasal C2 Pre-cistC3 Post-cist

No. Pacientes: 200 No. Centros: 15-25 Periodo inclusión: 18-24 meses

Detección alteraciones moleculares en cfDNA y enplaquetas en MIBC loco-regional

Correlación de la evolución del perfil molecular en plasmay plaquetas con respuesta patológica a la quimioterapia

Endpoints

Análisis biomacadores en cfDNA y en plaquetas

Intrinsic subtypes of bladder cancer according towhole-genome mRNA expression profiling

Nguyen DP, et al. Nature Rev Urol 2017

McConkey DJ, Eur Urol 2016;69:855-62

Hipotesis: Aumento expresión HIF-alfa yproangiogénicos en pacientes en tumores

con perfil basal

Efficacy of inmunotherapy according to TCGA subtype

First-line treatment in cisplatin-ineligible patientsPatients who have progressed

after platinum-based chemotherapy

Balar AV, et al. Lancet 2017;389:67 Rosenberg J, et al. Lancet 2016;387:1909-20

Impact of Molecular Subtypes in Muscle-invasive Bladder Cancer onPredicting Response and Survival after Neoadjuvant Chemotherapy

Seiler R, et al. Eur Urol 2017 ( in press)

Reflexiones del estudios de Seiler y cols

• Perfil basal: Beneficio significativo de la quimioterapia neoadyuvante

• Perfil luminal: Buen pronóstico independiente de la administración dequimioterapia

• Perfil luminal-inf (TCGA cluster II): Potencial beneficio de inmunoterapia

• Perfil claudin-low ( TCGA cluster IV): Mal pronóstico independiente de laadminsitración o no de quimioterapia neoadyuvante

• Perfil basal: Beneficio significativo de la quimioterapia neoadyuvante

• Perfil luminal: Buen pronóstico independiente de la administración dequimioterapia

• Perfil luminal-inf (TCGA cluster II): Potencial beneficio de inmunoterapia

• Perfil claudin-low ( TCGA cluster IV): Mal pronóstico independiente de laadminsitración o no de quimioterapia neoadyuvante

Nuevas terapias ?

ABACUS study:A phase II study of preoperative atezolizumab prior to

cystectomy in operable MIBC

PI: Thomas Powles (Barts Cancer Institute. London)

PI (SOGUG): I Duran (Virgen del Rocio.Sevilla)

What genomic alterations wereobserved only in the post-tx

tumors ?

What genomic alterations wereobserved only in the post-tx

tumors ?

Ongoing randomized trials of adjuvant therapyfor MIBC

Phase Trial identifier Target Population Control arm Experimental arm

II NCT01353222 HER2 HER2 positive+/- Prior NAC.

No AC

No therapy DN24-02 (autologousantigen presenting cell-

based vaccine)

II(*) NCT01435356 MAGE-A3 MAGE-A3 positive+/-NAC or AC

Placebo MAGE-A3 peptidevaccine

III NCT02450331IMvigor010

PD-L1 PD-L1 positive +/-Prior NAC. No AC

No therapy AtezolizumabIII NCT02450331IMvigor010

PD-L1 PD-L1 positive +/-Prior NAC. No AC

No therapy Atezolizumab

IIINCT02632409

CA209-274

PD-1 +/- Prior NACNo AC

Placebo Nivolumab

(*) Prematurely discontinued NAC: Neoadjuvant chemotherapy AC: Adjuvant chemotherapy

Conclusiones• Quimioterapia neoadyuvante demuestra un beneficio significativo en

pacientes tributarios a recibir un tratamiento basado en cisplatino

• Es necesario definir el perfil molecular de los pacientes que puedenresponder a un tratamiento con cisplatino

• La inmunoterapia puede abrir nuevas oportunidades en el tratamientoperioperatorio del CVMI

• El mejor conocimiento del perfil genético de los tumores resistentes acisplatino puede ayudar a definir la indicación del tratamientoadyuvante

• El diseño de los nuevos estudios deben incorporar la selección deltratamiento en función del perfil molecular

• Quimioterapia neoadyuvante demuestra un beneficio significativo enpacientes tributarios a recibir un tratamiento basado en cisplatino

• Es necesario definir el perfil molecular de los pacientes que puedenresponder a un tratamiento con cisplatino

• La inmunoterapia puede abrir nuevas oportunidades en el tratamientoperioperatorio del CVMI

• El mejor conocimiento del perfil genético de los tumores resistentes acisplatino puede ayudar a definir la indicación del tratamientoadyuvante

• El diseño de los nuevos estudios deben incorporar la selección deltratamiento en función del perfil molecular