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Nuevas estrategias Farmacológicas

en la Disfunción MuscularJoaquim Gea, [email protected]

Comorbilidades

(Text Mining)

Furlong et al. (en revisión)

Estrategias Farmacológicas

Sanos

EPOC

PIM PEM Fuerza de

la ManoFuerza del

Cuádriceps

Gosselink et al. AJRCCM 1996

0

50

100

150

% r

ef.

**

**


Swallow et al. Thorax 2007; 62:115-120

Supe

rviv

encia

Seguimiento (años)

Fuerza del Cuádriceps NORMAL

Fuerza del Cuádriceps REDUCIDA


POTENCIALES FACTORES CAUSALES

Inactividad/Sobreactividad ?

Estrés Oxidativo ?

Comorbilidad ?

Hipercapnia- Acidosis ?

Fármacos ?Inflamación ?

Hipoxia ?

Malnutrición ?

Susceptibilidad Genética ?

MRMEE

Tabaco ?


Exacerbaciones ?

Inflamación

Estrés Oxidativo

Bronquitis Crónica Enfisema Pulmonar

Insuficiencia Respiratoria

Tos y expectoración

Humo del tabaco Afectación Sistémica

Afectación Bronco-Pulmonar

Obstrucción al Flujo Aéreo


El tabaco es Anorexígeno

ObesosSi dejan de fumar: Ganan pesoSi continúan fumando: Mantienen o pierden peso

Fumadores “Sanos”Menos fuerza en músculos EEII. Estrés oxidativo

Modelos animales de exposición al tabacoMenor peso y fuerza, Inflamación y estrés oxidativo


Lycett et al. Addiction 2011; Barreiro et al. AJRCCM 2010; Barreiro et al. Resp Phys Neur 2012

Dejar de fumar es la medida más eficiente (coste-efectiva)para reducir el riesgo de desarrollar una EPOC y paradetener su progresión

En España el 40% de los pacientes con EPOC siguen fumando !!

Viejo et al. Resp Med 2006

ABANDONO del TABACO


MASTICABLES y PARCHES de NICOTINA

Sustitutivo de la habituación

BUPROPION

Deshabituación. Antidepresivo. Inhibidor selectivo de la recaptación

neuronal de catecolaminas y de serotonina

VARENICILINA (Champix©)

No es antidepresivo. Estimula a los receptores neuronales de nicotina

CIGARRILLO ELECTRÓNICO (?)

HIPOXIA, ESTADO NUTRICIONAL & MÚSCULO

Hipoxia induce cambios en péptidos implicados en el apetito(Leptina, Ghrelina, Proteïnquinasa activada por AMP)

Hipoxia implicada en la biogénesis mitocondrial y en la autofagia(a través del factor-1 inducible por hipoxia, HIF-1)

Raguso et al. Nutrition 2011

HIPERCAPNIA ACIDOSIS & MÚSCULO

La acidosis intracelular comporta una inhibición de la síntesis proteica

La acidosis disminuye el PCr y el cociente ATP/ADP


HIPOXIA

Induce inflamación tanto sistémica com en el propio músculo- Modelos animales, pacientes EPOC

Induce estrés oxidativo

Induce atrofia muscular (probablemente por expresión de miostatina)- Cultivos celulares, Modelos animales (hipoxia crónica), pacientes EPOC con hipoxemia

Reducción de la actividad de los enzimas oxidativos(en cambio aumenta la actividad de los enzimas glicolíticos)

- Modelos animales & en humanos

Se asocia a reducción en % de fibras tipo I ( % de tipo II)- Modelos animales & pacientes con EPOC

Hayot et al. Mol Cell Endocrinol 2011; Gonzalez et al. Adv Exp Med Biol 2010; Howald et al. Int J Sports Med 1990;

Gosker et al. ERJ 2002; Takabatake et al. AJRCCM 2000;


HIPOXIA & HIPERCAPNIA


LTOT Buen Control

Farmacológico

VMNI

Sistema Ubiquitina-proteasoma

Destrucción

Síntesis

PROTEÏNES

INFLAMACIÓN y ESTRÉS OXIDATIVO

Aumentan la liposilis, dañan el DNA

Deseuqilibrio entre Síntesis/Destrucción de Proteinas



ANTIOXIDANTES

Ascorbato IV (2 g). Ensayo cruzado vs placebo en 10 EPOC

- Reduce estrés oxidativo sistémico

- Disminuye la fatiga de m. periféricos ante el ejercicio

Rossman et al. Am J Regul Integr Comp Physiol 2013

Modelo canino cargas respiratorias

N-acetil Cisteina oral (3 mmol/kg x 14 días) vs. placebo, 12 animales

- Cargas altas inducen estrés oxidativo en el músculo (DFG)

- NAC reduce estrés oxidativo muscular

Barreiro et al. J Appl Physiol 2006

Walda et al. Eur J Clin Nutr 2002

- ± 3000 pacients con EPOC (Italia, Finlandia & Holanda)

- Outcome: Mortalidad a los 20 años

- Ajustado por edad & tabaco

Consumo de Fruta

Vitamina E

Longitudinalmente: Aumentar en 100 g/día la fruta reduce 24% la mortalidad

Reducen la mortalidad


ANTIOXIDANTES en la DIETA


ANTIINFLAMATORIOS

NO estudios en Músculo

Anti TNF- (Infliximab):

Ensayo clínico, controlado, con placebo, IV;

22 EPOC: 14 Infliximab vs 8 placebo

No efectos

Ensayo clínico, aleatorizado, controlado, con placebo.

234 EPOC: 78 Infliximab 3 mg/kg; 79 Infliximab 5 mg/kg, 77 placebo

No efectos generales pero post hoc:

EPOC + caquexia mejoraron capacidad de ejercicio

Van der Vaart et al. AJRCCM 2005

Rennard et al. AJRCCM 2007

Anti-IL6 (Tocilizumab): Ningún estudio en EPOC

Anti-IL1 (Anakinra, Canakinumab): Ningún estudio en EPOC


ANTIINFLAMATORIOS

INACTIVIDAD DECONDICIONAMIENTO


Pérdida de masa muscular y ósea

Pérdida de fuerza

Mantener Actividad Física & Rehabilitación-Fisioterapia

• Beneficios– Mejora la función pulmonar

– Perece mejorar la tolerancia al

esfuerzo

– Reduce la disnea

– Reduce las hospitalizaciones (en

nº & días)

– Reduce la ansiedad y depresión

asociadas a la enfermedad

– Mejora la supervivencia

– Mejora la QoL

• Limitaciones – Los beneficios disminuyen al

suspender la actividad

Minitraining

- Requiere motivación

Refuerzos positivos

- Beneficio dudoso en pacientes muy

limitados

Estimulación (eléctrica & magnética)

Fármacos

Optimización de la Actividad Física

Entrenamiento

Consejos Nutricionales

Educación en el auto-manejo y tratamiento


Alteraciones Nutricionales

Bajo Peso CAQUEXIA

Debilidad Muscular

Limitación al Ejercicio

QoL

20-25% de los EPOC en Europa del Este (bajo BMI, no hay datos con FFMI)

10-30% de los EPOC en Europa del Norte & Norteamérica (20-50% con bajo FFMI)

Wan E. Et al. AJRCMB 2011; 45:304-310; Lainscak M. et al. J Cachexia Sarco Musc 2011; 2:81-86

Sundh J. et al. COPD 2011; 8:173-181; García-Aymerich J. et al. Chest 2009: 136:62-70

Balcells E. et al. Resp Med 2009: 103:1293-1302; Vermeeren M. et al. Resp Med 2006; 100:1349-1355

Vestbo J et al. AJRCCM 2006; 173:79-83; Coronell C. et al. Clin Nutr 2002; 21:437-438

Anorexia

Pérdida de Peso


Nutrición - Composición Corporal

IMC bajo (< 25 kg/m2) : Riesgo Incrementado de Muerte

Ganar peso (> 2 kg / 8 sem) : Reduce el Riesgo de Muerte

Índice de Masa Corporal

Schols et al., AJRCCM 1998; 157:1791-1797


Estudio PAC-EPOC

Fenotipo “muy afectado funcionalmente”

Fenotipo “con afectación funcional moderada pero que ingresa”

Fenotip sistèmico (obeso, dislipémico, con problemas cardiovasculares)


Suplementos con elevado contenido calórico ( 3 meses)

- Incrementa el peso corporal y la masa muscular

Mejora la fuerza de músculos respiratorios y de las extremidades

- Si se suspende, los efectos se pierden rápidamente

Efthimiou et al. ARRD 1988

Consejo dietético, evitar alcohol y mejor alimentaciómn

- Son suficientes para incrementar el peso corporal y mantener el FFMIWeekes et al. Thorax 2009

MALNUTRICIÓN y EPOC

Intervención Nutricional + Ejercicio semi-intenso (> 8 semanas)

- Incrementa el peso corporal, el FFMI y la masa muscular

Mejora la fuerza de músculos respiratorios y de las extremidades

Mejora la capacidad de esfuerzo Creutzberg et al. Nutrition 2003


Desequilibrio entre hormonas Anabólicas y Catabólicas


GH

Insulina Testosterona

Cortisol

Bhasin et al. J C Endocr Metab 2010

HIPOGONADISMO en la EPOC

Hipogonadismo

Más prevalente en gente mayor con comorbilidades crónicas

Algunos estudios en pacientes con EPOC:

Hipogonadismo más frecuente que en “sanos” (muchas dudas)

Prevalencia en hombres con EPOC: 20-70 %

Sin relación clara con Debilidad Muscular o con Limitación al Esfuerzo

Sociedades científicas de Endocrinología:

“Se ha de buscar activamente en la EPOC” (!)

Van Vliet et al AJRCCM 2005; Kamischke et al. ERJ 1998

Balasubramanian et al. Curr Op Pulm Med 2012; Laghi et al. AJRCCM 2005


47 EPOC + hipopgonadismo (discreto “bajo peso”, testosterona )

- Testosterona (IM, 1/día x 10 sem) vs placebo, con/sin Entrenamiento

- Recupera niveles plasmáticos testosterona

- Massa muscular i Fuerza músculos EEII

- Efectos mayores si Testosterona + EntrenamientoCasaburi et al. AJRCCM 2004

Testosterona: Potente anabolitzante. IM o Transcutánea

Síntesis proteica & Proteolisis

Lipolisis

Masa muscular & Grasa

Efectos secundarios: crecimiento cáncer próstata, virilización

Efectos que NO tienen los “nuevos moduladores selectivos de los

receptores de andrógenos” (SARMs)

TESTOSTERONA

ATS-ERS Statement 2014; Dalton et al. J Cachex Sarco Mus 2011


OXANDROLONA

Ensayo clínico abierto, 55 & con EPOC & Bajo Peso:

- Oxandrolona, Oral 1/12 h x 4 meses

Peso corporal, al Masa magra

Sin cambios en 6’WDYeh et al. CHEST 2002

Ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo 142 &

con EPOC & Bajo Peso:

- Oxandrolona, Oral

Peso corporal, al masa magra

Sin cambios en 6’WDCasaburi et al. CHEST 2002 (abstract)

+

+

Análogo de la Testosterona. Vía Oral. Efectos muy similaresATS-ERS Statement 2013


Otros Anabolizantes: NANDROLONA

215 & con EPOC + Rehabilitación; 110 con Bajo Peso:

- Intervención Nutricional (dieta hipercalórica) vs.

- Intervención Nutricional + Nandrolona, IM. dosis bajas, 1/15 días x 8 sem


Fuerza Músculos respiratorios

Schols et al. AJRCCM 1995

Doble-ciego, aleatorizado, controlado, placebo. 63 EPOC & Bajo Peso:

- Nandrolona, IM, dosis bajas, 1/15 días x 8 semanas


Sin cambios en: fuerza o resistencia musculares, capacidad de ejercicio

Creutzberg et al. Chest 2003

+


MEGESTROL

Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con placebo.

128 & con EPOC & Bajo Peso

- Megestrol, vía oral 1/24 h x 8 semanas

Estimula apetito, incrementa ventilación

Peso corporal, pero por grasa

Sin cambios en fuerza de m. respiratorios ni capacidad de esfuerzo

Weisberg et al. Chest 2002

+

Derivado sintético de Progesterona. Oral.

Estimula apetito & efectos antiinflamatorios

Peso corporal, pero por grasa

Puede dar hipogonadismo, TEP (a dosis altas), alteraciones SNC


Deterioro del eje GH

Reducción de la actividad física

Envejecimiento

Fármacos (esteroides)

- Niveles de GH en la EPOC: Pueden estar , = & , pero

Otros factores que pueden conducir a GH en la EPOC

GRF

Feed backGH IGF-1

Anand et al Circulation 1992; Mador et al Respir Res 2001; Creutzberg et al. ERJ 2003; Wehrenberg et al Endocrinology 2003


Desequilibrio entre hormonas Anabólicas y Catabólicas


HORMONA del CRECIMIENTO

Hormona Peptídica (191 AA)

Adenohipófisis (GRF y señales periféricas)

Agente Anabólico

- Aumenta la IGF-1: Síntesis de ProteinasLipolisis (para energía)

- Inhibe la oxidación y degradación Proteicas

Estimulan retención Ca++ & Mineralización ósea

Promociona Crecimiento/Regeneración muscular

Mejora la Respuesta Inmune

GRF

Feed Back

Hormona

Crecimiento

Hígado

Crecimiento

Óseo

Crecimiento

Muscular

IGF-1

Adenohipófisis

HORMONA de CRECIMIENTO (HG ó GH)

Administración: GH recombinante (rhGH)

Sbc, 0,05-0,06 mg/kg/día, > 3 semanas

Efectos secundarios +++

Efectos (sujetos sanos & atletas):

Peso corporal ( Masa muscular)

Fuerza Músculos Respiratorios

Fuerza Músculos EEII

Capacidad de Ejercicio: VO2max & WRmax

& lactato

Graham et al GH IGF Res 2007; Liu et al Ann Intern Med 2008; Meinhardt et al. Ann Intern Med 2010


Peso corporal & Masa muscular

Fuerza Muscular (?)

Capacidad de Ejercicio (?)

7 MPOC desnutridos (FEV1 45% ref)

Sin sujetos control

GH recombinante, sbc x 3 semanas

- Peso corporal & masa muscular

- Fuerza M. Respiratorios (PIM)

Gullett N. et al. Am J Clin Nutr 2010; 91:1143-1147; Burdet L.et al. AJRCCM 1997; 156:1800.1806; Pape G. et al. Chest 1991; 99:1495-1500

G. Pape, 1991

8 MPOC desnutridos (FEV1 39% ref)

Con sujetos control

GH recombinante, sbc x 3 semanas

- Peso corporal & masa muscular

- Sin efectos sobre PIM, HG ó 6’WD

L. Burdet, 1997

Efectos de la administración de GH en la MPOC


GH Releasing Factor (GRF, ó GHRH)

Péptido (40- 44- AA)

Permite recuperar los “pulsos” de liberación de GH

Uso limitado, ya que:

- Gran variabilidad interindividual de respuesta

- Rápida degradación en plasma (efecto: 2 h)

Chappel et al. Clin Endocrinol 1999; Wang et al Expert Opin Investig Drugs 2009

GRF


GRELINA (ó GHRELIN) (Secretagoga de la GH)

Péptido pequeño (28 AA)

Secretada por diferentes tejidos (estómago, cerebro, riñón, pulmón…)

Agente anabolizante

- Induce liberación de GH: Síntesis de Proteïnes

Lipolisis (obtención de energía)

Oxidación & Degradación de Proteinas

Retención de Ca++

Respuesta Inmune

Orexígeno ( apetito), motilidad intestinal

Efecto Antiinflamatorio (reduce los niveles de citoquinas)

Efecto Cardiovascular: Protege el miocardio de lesión por isquemia/reperfusión

Vasodilatador (NO), probablemente angiogénico...


La Grelina endógena puede estar en pacientes MPOC + Bajo Peso ( ¿compensatorio ?)

GRELINA (Secretagoga de GH)

Administración: IV, 2 μg/kg cada 12 horas, > 3 semanas

Efectos secundarios: ¿ progresión más rápida de cáncer ?

Efectos en Sujetos sanos y en Pacientes con Bajo Peso:


Fuerza músculos extremidades

Fuerza músculos respiratorios

Itoh et al. AJRCCM 2004; Lainscak et al. Intern Med 2006; Nagaya et al. Chest 2005; Kodama. Pulm Pharmacol Ther 2008; Ying et al JIMR 2008


GRELINA en pacientes EPOC con Bajo Peso

7 EPOC & Bajo Peso (FEV1 52% ref)Grelina IV x 3 semanas ingesta, Peso corporal & i Masa muscular Fuerza músculos extrermidades (HG) Fuerza músculos respiratorios (PIM) Capacidad de Ejercicio (6’WD)Efectos antiinflammatorios en pulmón

N. Nagaya, 2005; 128:1187-93

Ensayo multicèntrico, aleatorizado, doble-ciego, controlado, placeboGrelina IV x 3 setmanes con/sin Entrenamiento33 EPOC & Bajo peso (FEV1 33% ref) Síntomas & QoL (MRC & SGRQ)= Ingesta alimentos, Peso corporal, Masa muscular= Fuerza m. extremidades, Fuerza m. respiratorios = Capacidad de ejercicio (6’WD)

Miki K et al PLoS One. 2012;7(5):e35708. Epub 2012 May 1


Tesamorelina (ThGRF1-44), (Secretagoga de GH)

Análogo del GRF. Péptido (44 AA)

Muy estable, actividad prolongada

Agente Anabólico

- niveles de GH & IGF-1: Síntesis de Proteinas & Proteolisis

Lipolisis (obtención de energía)

Retenció de Ca++

Respuesta Inmune

Administración: Sbc, 2 mg/día (8 h de efecto)

Efectos secundarios leves. Precio elevado

Efectos (en lipodistrofia VIH & otras enfermedades con caquexia asociada):

Peso corporal i Masa muscular

Fuerza muscular


Tesamorelina & EPOC

Estudio multicèntrico, doble-ciego, aleatorizado

controlado con Placebo

16 MPOC (8 vs 8; FEV1 39% ref)

Tesamorelina Sbc 2 mg/día


Fuerza de m. de extremidades

Fuerza de m. respiratorios

ABSTRACTS: Maltais et al ERJ 2004; Schols et al ERJ 2004; Maltais et al Proc Am Thorac Soc 2005

Citat a Gross J COPD 2011. NO se ha publicado ningún artíulo…


Sermorelina

Examorelina

LAB GHRH

Administración Intranasal

Administración Inhalada

Administración Oral

Efectivos ? Seguros ?

Wang et al Expert Opin Investig Drugs 2009; Yu et al Int J Pharm 2009

Capromorelina

Tabimorelina

Ipamorelina

GHRP-2

GHRP-6

MK-677

SM-130, 686

€ asequible


No sólo peso y masa muscular,

sino fuerza & capacidad de ejercicio

Otras Estrategias Farmacológicas

Aminofilina

• Ensayo aleatorizado, controlado con placebo

15 EPOC

- Teofilina EV (dosis terapéuticas)

Aumenta fuerza diafragma (20%)

Evita la fatiga ante cargas respiratoriasMurciano et al. NEJM 84

Beta-agonistas

• Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

11 EPOC, Albuterol vs placebo

Aumenta fuerza diafragma pero por hiperinsuflación

• Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo

16 EPOC, Broxaterol vs placebo

Sin efectos en fuerza, mejora la resistencia de m. RespiratoriosNava et al. Chest 92

Hatipoglu et al. AJRCCM 99


• 8 EPOC en VM. Sin grupo control

- Dopamina EV (10 g/kg/min x 30’)

Aumenta fuerza diafragma (30%)

Aumenta QT y flujo sanguíneo al diafragma

Aubier et al. Ann Intern Med 89

Dopamina

.


Janssens et al. Thorax 2010

Romme et al. Ann Med 2013

Jackson et al. Eur Respir J 2013

Vitamina D

Déficit en Vit D muy prevalente en EPOC (sobre todo casos graves)

Pero niveles de Vit D no correlacionan con fuerza muscular en EPOC

¿Resistencia a la Vit D?

Vit D & Mioblastos:

- Proliferación

- Diferenciación


• Ensayo clínico, aleatorizado, controlado con placebo

182 EPOC, Vit D (100 000 UI/mes) vs placebo,

Post-hoc de los 50 que además hacían Rehabilitación

- Rehab + Vitamina D, Fuerza de m. Inspiratorios

Tendencia en m. Espiratorios y m. Cuádriceps

Vitamina D

Hornikx et al. Respir Res 2012

• Ensayo clínico, aleatorizado, controlado con placebo

36 EPOC, Vit D (2000 UI/día x 6 semanas, oral) vs placebo,

Vitamina D en régimen corto: No cambia capacidad física (escala SPPB)

Bjerk et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2013


J Gea. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185:10-11


Fascículos Musculares

Fibras

SARCÓMERA

Miofibrilla de frente

Miofibrillas

ACTINA

MIOSINA


Ca++

Ca++Ca++

ATP ADP + Pi


Sensibilizadores al Calcio

Se une a Troponina C i facilita su interacción con el Ca++

Así mejora la contractilidad

También son vasodilatadores (aporte de O2 y resistencia)

Levosimendan

IV o Oral. Efecto 70 h

Escasos efectos secundarios

Más efectos en fibras tipo I

Mejora contractilidad de fibras de diafragma de EPOC (in vitro)

Mejora resistencia del diafragma de sano (in vivo)

VanHees et al. AJRCCM 2009

Doorduin et al. AJRCCM 2012

GRÀCIES

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