Hot Topics 2014-2015 1

PDAs – Current Concepts and New Frontiers Cathy Hammerman, MD Professor of Pediatrics Hebrew University Faculty of Medicine Director, Division of Newborn Nurseries Shaare Zedek Medical Center Jerusalem, Israel

Nuevas Estrategias en el tratamiento del DAP.

Hot Topics in Neonatology Madrid, 17 de febrero de 2015

Mª Dolores Ruiz González. Unidad de Neonatología. UGC Pediatría.

Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba

Hot Topics 2014-2015 2

¿Cuál sería el tratamiento de elección en DAP clínica y hemodinámicamente significativo en un RNPT de 29s? 1.Actitud expectante.

2.Ibuprofeno. 1.Paracetamol si existe contraindicación para el tratamiento con ibuprofeno.

2.Cirugía.

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¿Qué RN deben ser tratados? ¿Cuándo? ¿Actitud expectante? ¿Tratamiento precoz? ¿Cómo?

Antecedentes

INDOMETACINA IBUPROFENO

ORAL IBUPROFENO

INTRAVENOSO

¿¿PARACETAMOL?? QUIRÚRGICO

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Hammerman C et al. Pediatrics 2011

“Ductal Closure With Paracetamol: A Surprising New Approach to Patent Ductus Arteriosus Treatment”

Dosis: 15mg/k/6h

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Mecanismo de acción del paracetamol.

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Estudios observacionales: Paracetamol enteral.

Referencia Población estudio

EG (s)

Peso (g)

Edad tto (d)

% cierre

Elevación transas

Hammerman 2011

Fallo ibu: 2 CI: 3

26-29 720-1210 3-35 5/5 (100%) no

Oncel 2013 Fallo: 5 CI: 3

24-36 630-2970 5-27 7/8 (87%) no

Jasani 2013 Fallo: 4 CI: 2

28-31 1040-1235 5 6/6 (100%) no

Ozdemir 2014

Fallo: 7 23-32 620-1615 20-47 5/7 (71,4%) no

Kessel 2014 Fallo: 2 CI: 5

26-30 789-1322 NA 7/7 (100%)* 3 leve GGT

Nadir 2014 Fallo y CI: 4 CI: 3

24-33 656-951 2-22 4/7 (57,1%) 1/7 *

no

Sinha 2013* CI: 10 27-33 800-1400 4-7 10/10 (100%) no

Yutturtan 2013

1ª elección 26-32 920-1600 5 5/6 (83%) no

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Estudios observacionales: Paracetamol intravenoso.

Referencia Población estudio

EG (s)

Peso (g)

Edad tto (d)

% cierre

Elevación transas

Oncel 2013 1ª elección 24-29 590-990 2-15 10/10(100%) no

Alan 2013 Fallo: 3 26-33 810-1240 9-19 0/3 (0%) 2

Roofthooft 2013 Fallo: 8 CI: 2

24-26 365-950 13-30 2/9 (22%) no

Tekgunduz 2014*

1ª elección 24-31 470-1390 2-9 10/12 (13) (83,3%)

1

Terrin 2014 1ª elección 24-28 551-897 1,5-3 6/8 (75%) no

Pérez Domínguez 2014

CI:2 23-26 690-720 3-7 1/2 (50%)

no

Dosis: 15mg/k/6h

*10mg/k/8h

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Estudios observacionales: Paracetamol v.o. e i.v.

Estudio observacional, n=21

Pauta corta (2d) n= 5 (oral)

Pauta larga (7d) n= 7 (oral)

Pauta 2-6d n= 9 (iv)

El-Khuffash A et al. Pediatr Res 2014

Población estudio

EG (s)

Peso (g)

Edad tto (d)

% cierre

Elevación transas

Pauta corta oral

Fallo: 4 CI: 1

24-25

600-790 17-56 0/5 no

Pauta larga oral

Fallo: 6 CI: 1

26-30

810-1240 8-35 6/7 (1C-5R)

no

Pauta iv Fallo: 6 CI: 3

26-32

530-1200 3-41 9/9 (5C-4R)

no

C: cierre; R: reducción

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Resultados derivados de los Estudios Observacionales

• 15 estudios y 121 niños.

• Parece haber más fallos cuando se da más tardíamente.

• Mejor cuando no ha existido exposición previa a ibuprofeno o indometacina.

• Media cierre global 77%.

• Media cierre paracetamol oral 80%, intravenoso 72%.

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Sancak S et al. J Mater Fetal Neonatal Med 2014

Paracetamol oral vs intravenoso

n = 18

Población estudio

EG (s)

Peso (g)

Edad tto (d)

Elevación transas

Oral n = 8

Fallo o CI 24-30 660-1285 4-24 (11)*

no

Intravenoso n = 10

Fallo o CI 25-28 730-1100 2-11 (3)*

no

* Edad al inicio del paracetamol p 0.003

n = 18

Cierre con un curso

Cierre con 2 cursos

Oral n = 8

2/8 (25%)

7/8 (88%)

Intravenoso n = 10

4/10 (40%)

7/10 (70%)

Dosis: 15mg/k/6h

3 días

ecocardiografía

3días

1º curso

2º curso

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RCT: Paracetamol oral vs Ibuprofeno oral

n = 160; EG ≤ 34s Dosis: 15mg/k/6h, 3 días

Dang et al. PLoS ONE 2013

Fuerzas Debilidades

• Randomizado.

• Paralelo-controlado.

• Tamaño muestral suficientemente grande para detectar una diferencia de al menos un 20% entre grupos.

• Un único centro.

• Investigadores no ciegos. (sesgo respecto a los efectos adversos)

• Ausencia de análisis por intención de tratar

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RCT: Paracetamol oral vs Ibuprofeno oral

Le J et al. Annals of Pharmacotherapy 2014

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RCT: Paracetamol oral vs Ibuprofeno oral

Oncel et al. J Pediatr 2014

Dosis: 15mg/k/6h, 3 días

• BUN • Creatinina sérica • Bilirrubina sérica • Transaminasas • Diuresis

NO DIFERENCIAS

Fuerzas Debilidades

• Randomizado.

• Prospectivo, controlado.

• Cardiólogos que evalúan el cierre y/o la necesidad de un 2º curso eran ciegos.

• Un único centro.

• Criterios de seguridad no claramente definidos.

• Tamaño muestral pequeño para evaluar seguridad.

• Cálculo inadecuado del poder muestral.

• Ausencia de análisis por intención de tratar.

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RCT: Paracetamol oral vs Ibuprofeno oral

Le J et al. Annals of Pharmacotherapy 2014 De Mauro SB. J Pediatr 2014

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Dosis y seguridad

• La mayoría de los estudios utilizan dosis 15mg/k/6h durante 3 o más días, superiores a las indicadas para EG.

• Dos estudios, (Sinha y Tekgunduz) usan dosis menores que parecen ser igualmente eficaces.

• Sólo 3 estudios realizan niveles de paracetamol. Oncel et al. Neonatology 2013.

Kessel et al. J Matern Fetal Neonatal Med 2014. Yutturtan S et al. J Matern Fetal Neonatal Med 2013.

10-30 μg/ml

• No efectos secundarios importantes. Discreta y transitoria elevación de las transaminasas.

• Datos escasos sobre farmacocinética y farmacodinámica.

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Toxicidad

Referencia EG (s)

EPM (d)

Dosis mg/k

ruta Niveles mg/l

tto resultado

Brener* 2012

27 12 266 (3)

v.o. 480 NAC No hepatotoxicidad

Isbister 2001

29 55 136 v.o. 121 NAC + C activado

No hepatotoxicidad

Nevin 2010

28 49 146 i.v. 117 NAC No hepatotoxicidad

Porta 2012

25 12 446 i.v. 180 NAC No hepatotoxicidad

Ogilvie 2012

40 22 200 v.o. 1243 NAC No hepatotoxicidad

Pintière 2003

40 307 (2)

i.v. 165,8 NAC No hepatotoxicidad

Walls 2007

41 4 156 (1º) 78 (2º)

v.o. 109,8 NAC Encefalopatía, fallo hepático

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Toxicidad

< riesgo toxicidad en neonatos

Inmadurez CYP2E1

< producción NAPQI

> Síntesis glutatión

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Paracetamol vs (-) ciclooxigenasa Pros y contras.

• Eficacia conocida. • Prevención HIV. • Vasoconstricción periférica

(renal, mesentérica, cerebral).

• Perforación G-I. • Hiperbilirrubinemia. • Antiagregación plaquetaria. • No clara mejora del

pronóstico a largo plazo.

• Eficacia similar. • Potencial uso cuando

existen CI o fallo (-) COX. • No efecto vasoconstrictor

periférico. • Barato. • Disponibilidad. • Dosis segura desconocida. • Efectos en el pronóstico a

largo plazo desconocidos. • Potencial hepatotoxicidad a

grandes dosis.

(-) ciclooxigenasa paracetamol

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• Necesidad de ensayos RCT multicéntricos, prospectivos.

• Definición más clara de éxito clínico.

• Datos de farmacocinética diseñados para determinar el régimen de dosis óptimo.

• Duración del tratamiento.

• Ruta más adecuada.

• Seguridad a corto y largo plazo.

Paracetamol, ¿nueva estrategia en el tratamiento del DAP?

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Paracetamol, ¿nueva estrategia en el tratamiento del DAP?

• Zekai Tahir burak Maternity and Teaching Hospital. Serum level measurement of oral paracetamol and oral ibuprofen for patent ductus arteriosus tratment in preterm infants (NLM identifier: NCT01544972).

• Hammerman C, Shaare Zedek Medical Center. Paracetamol and patent ductus arteriosus (NLM identifier: NCT01291654).

• Aikio O, University of Oulu. The Preterm Infants’ Paracetamol Study (PreParaS) (NLM identifier: NCT01938261).

• Lago P. Paracetamol vs Ibuprofen for PDA Closure in Preterm Infants (PARIDA) (NLM identifier: NCT02056223)

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¡GRACIAS POR SU ATENCIÓN!

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¿Cuál sería el tratamiento de elección en DAP clínica y hemodinámicamente significativo en un RNPT de 29s? 1.Actitud expectante.

2.Ibuprofeno. 1.Paracetamol si existe contraindicación para el tratamiento con ibuprofeno.

2.Cirugía.