Nuevas dianas relevantes en CPNCP tras la era de EGFR y ALK

Alfredo SánchezCHPC

Lung Cancer Mutation Consortium

Yu Clin Cancer Res 13

Nuevas dianas de relevancia tras la era de EGFR y ALK

• ROS1• HER2• BRAF• RET• NTRK1• MET• FGFR1• DDR2

ROS1

• 50 ptes con reordenamiento de ROS1 tratados con crizotinib

• TR: 72% : 3 RC + 33 RP

• Mediana de duración de respuesta: 17,6 m

• SLP mediana: 19,2 m

• Perfil de seguridad similar a los vistos en los pacientes ALK+

*Crizotinib mostró una actividad muy destacada en pacientes con reordenamiento ROS1

Shaw NEJM 14

ROS1• Estudio retrospectivo de pacientes con ADC de pulmón Estadio IV con

reordenamiento de ROS1 (FISH) que habían recibido Crizotinib

• 32 p– Edad mediana 50,5 a.– 64,5% mujeres– 67,7 no fumadores– TR: 80 %– SLP mediana 9.1 meses– Sin AE inesperados.

*Crizotinib muestra alta tasa de actividad en ptes ROS1, lo cual sugiere que los pacientes con adc de pulmón deberían ser testados para ROS1

Mazières JCO 15

Próximos pasos en ROS1• La IHQ tiene una alta sensibilidad y especificidad en la detección del

reordenamiento de ROS1 (Boyle Clin Lung Cancer 15)

• Cabozantinib supera la resistencia a crizotinib en ROS1+ (Katayama CCR 15)

• PF-06463922 es un inhibidor potente y selectivo de ROS1/ALK de nueva generación capaz de bloquear las mutaciones de resistencia a ROS1

• Ensayos Clínicos:– Cabozantinib en pacientes con RET fusion + y aquellos con otros

genotipos: ROS1 o fusiones de NTRK o incremento de actividad de MET o AXL

– LDK378 (ceritinib) en reordenamiento de ROS1– PF-06463922 en ptes con ALK o ROS1 +

HER2

• Se han descrito mutaciones en el dominio HER2 quinasa en ADC de pulmón (Shigematsu Cancer Res 05)

• La mutación de HER2 se asocia a respuesta a Trastuzumab + Paclitaxel (Capuzzo NEJM 06)

• 22 pacientes tratados con QT + trastuzumab: 50% TR. (Mazières JCO 13)

• Dacomitinib (Kris WLCC Sydney 13)– 26 p con mutación HER2

• 3 RP (13%), duración de las respuestas: 4, 13, 14 m• SLP mediana 3 m, SG: 10 m

– 4 p con amplificación de HER2, sin respuestas

HER2

• Afatinib– Induce regresiones en modelos transgénicos animales. Su efecto se

incrementa con rapamicina (inhibidor mTOR). (Perera PNAS 09)– 3 case report: RP en 3/3 ptes evaluables con HER2-mut (De Greve

Lung Cancer 12)

• Neratinib– Fase I neratinib/temsirolimus, 7 p con CPNM con mutaciones HER2, 2

tratados previamente con trastuzumab: 2RP/no EP (Gandhi JCO 14)

• Trastuzumab emtansina (TDM1)– Rápida respuesta en un paciente HER2 + (Weller JTO 15)

Neratinib +/- temsirolimus en ptes con CPNM y mutaciones somáticas de HER2

• 13 p recibieron neratinib, 14 la combinación

• Neratinib: 54% de EE/ 46% EP; SLP 2,9 m

• Neratinib/temsirolimus: 21% RP/ 79% EE; SLP 4.0 m

• Toxicidad G 3 de la combinación: 21% vómitos; 14% diarrea

Besse ESMO 14

Próximos pasos de HER2 en CPNM

• La TR en ptes con HER2 tratados prospectivamente con inhibidores de HER2 parece más baja que la observada en otras mutaciones activadoras (ej. EGFR)

• Otros marcadores predictivos?– Inserciones vs otras– Papel de la expresión de p95HER2 como resistencia

• Estrategias terapéuticas en marcha– Neratinib/Temsirolimus– Ensayo Fase II ETOP con Afatinib– Ensayo Fase II con TDM1

BRAF

• Las mutaciones de BRAF aparecen en el 2% de adenocarcinoma de pulmón avanzado, las más común es la V600E (Villacruz Cancer 15)

• Casos reportados con Vemurafenib– Pacientes con BRAF V600E (Gautschi JTO 12, Peters JCO 13)– Paciente con mutación BRAF G469L, refractario a Vemurafenib

(Gautschi Lung Cancer 13)

• Dabrafenib– Datos preliminares de eficacia de 20 p con mutación BRAF V600E,

DCR: 60% (Planchard ASCO 13)

Dabrafenib en ptes con CPNM con mutación BRAF V600E: Ensayo Fase II

• 78 p previamente tratados; edad mediana 66 a; 50% mujeres; 15% PS 2; 37% no fumadores

• 32% RP / 24% EE > 12 sem / 29% EP / 14 % NE

• Tasa de control de enfermedad: 51% por revisor independiente vs 56 % investigador

• Duración mediana de respuesta: 11,8 m

• SLP: 5,5 m

• Toxicidad específica tolerable, mayor toxicidad cutánea en escamosos.

Planchard ESMO 14

Próximos pasos de BRAF en CPNM

• Identificación de los mecanismos de resistencia adquirida a los inhibidores de BRAF. Casos reportados:– Tras RP a dabrafenib, en la biopsia a la progresión se identifica

mutación en G12D de KRAS( Rudin JTO 13)– Pérdida simultanea de la expresión de BRAF V600E y expresión de una

via aberrante de BRAF (Lin PNAS 14)

• Combinación de terapias diana– Ensayo con dabrafenib/trametinib en reclutamiento

ADC con fusión genética de RET: experiencia en diagnóstico y terapias dirigidas

• 529 muestras tumorales analizadas en 12 m

• 12 (2%) tumores RET+ por FISH

• Sin mutaciones simultaneas de EGFR, HER2, KRAS, BRAF, ALK o ROS1

• 4 pacientes con fusión de RET, recibieron inhibidores de RET; Se obtuvieron RP con cabozantinib y vandetanib

Gautschi ELCC 14

Pacientes con terapias diana

Gautschi ELCC 14

Próximos pasos de RET en CPNM

• Ensayos clínicos:

– Cabozantinib en RET y en otras alteraciones (ROS1, MET ó AXL)

– Vandetanib en reordenamiento de RET

– Ponatinib en translocación de RET

– Seguridad y actividad de lenvatinib (E7080) en KIF5B-RET

NTRK1 (Neurotrophic TK Receptor tipo 1)

• El reordenamiento de NTRK1, que codifica la proteína TRKA, se ha identificado en muestras de 3/91 (3%) de ptes no fumadores sin alteraciones oncogénicas conocidas (Valsanavi Nat Med 13)

• En modelos preclínicos, los inhibidores quinasa con actividad frente TRKA (ARRY-470, lestaurtinib y crizotinib) inducen parada del ciclo celular e inhibición de la proliferación.

• Ensayos clínicos:– Fase I de RXDX-101: inhibidor oral de Pan-TRK, ROS1 y ALK (De Braud

ESMO 14)– Cabozantinib con otras alteraciones

ASCO 2014

Amplificación MET como mecanismo de Resistencia Adquirida a EGFTKIs

• Fase Ib/II de cabozantinib +/- erlotinib. Actividad prometedora en población previamente tratada con erlotinib. 1 RP en un paciente con amplificación de MET (Wakelee ASCO 12)

• Fase IB/II de INC280/gefitinib en ptes EGFR+ (con RA) y MET+ (IHQ) (Wu ASCO 14)– RP en 8/46 (17%)– Los p que respondieron tenían alta amplificación de MET (IHQ o FISH)

• Fase I de EGF816 combinado con INC280 en pacientes con RA a EGFR.

Inhibición de FGFR en SCC, BGJ398

• Fase I de escalada de dosis en ptes con alteración genética de FGFR que progresan a una primera línea con platino (N: 21 SCC ptes)– Detección de amplificación de FGFR1 por FISH/CISH

• Resultados: 17 ptes evaluables– 2 RP (+2 tras la fecha de corte de datos)– 3 EE con regresión tumoral

• Seguridad:– Hiperfosfatemia, estomatitis, astenia y anorexia, manejables y

reversibles• Conclusión:

– Estos datos dan soporte al desarrollo de BGJ398 en ptes con amplificación de FGFR y optimizar biomarcadores predictivos de sensibilidad al inhibidor de FGFR

Nogova J Clin Oncol 2014

• Fase I de AZD4547 en ptes previamente tratados con SCC y amplificación de FGFR1

• Resultados:– 15 p: 1 RP, 4 EE, 9 EP

• La RP se observó en un paciente con alta amplificación de FGFR1• Seguridad

– AEs más comunes: GI y cutáneos– Grado ≥3 en 3 ptes (retinopatía central, hiponatremia, deshidratación)

• Conclusión:– El objetivo preespecificado de TR de AZD4547 para continuar su

desarrollo no se cumplió

Inhibición de FGFR en SCC, AZD4547

Paik J Clin Oncol 2014

Inhibidores de FGFR en ensayo en CPNM

DDR2 (discoidin domain receptor TK2) en Escamosos

• En 290 muestras de SCC, 3,8% de mutaciones de DDR2 (Hammerman Cancer Disc 2011)– Las mutaciones de DDR conducen alteraciones moleculares cuya

activación es inhibida con dasatinib

• Ensayo de dasatinib in ptes con cáncer avanzado y mutación de DDR2 o mutación inactiva de BRAF. Terminado, con falta de eficacia y lento reclutamiento

Recomendación ESMO

Recomendación NCCN

Conclusiones• CPNM se divide en subgrupos según las alteraciones moleculares descritas

• A dia de hoy, EGFR, ALK y ROS1 deberían ser testados en CPNM no SCC

• Retos:– Obtener el genotipo de las muestras– Se debería hacer un esfuerzo para identificar a los ptes con

alteraciones moleculares tan infrecuentes– Hay pocos ensayos en estas alteraciones moleculares tan infrecuentes– Colaboración internacional.