Novedades en TH: Nebulizador transdérmico de estradiol las ventajas de los sistemas transdérmicos...

Departamento de Obstetricia, Ginecología y Reproducción del Hospital Universitario Dexeus (Barcelona)

Novedades en TH: Nebulizador transdérmico de estradiol P.GarcíaAlfaroServiciodeGinecología

•  En monoterapia, es adecuado para el tratamiento de los síntomas de déficit

estrogénico en mujeres posmenopáusicas histerectomizadas.

•  En mujeres con útero intacto, se debe combinar

con un progestágeno con un esquema posológico continuado-secuencial.

Terapia estrogénica transdérmica

Nebulización transdérmica

(a)  Administración del fármaco sobre la superficie de la piel

mediante dispersión en forma de fina pulverización..

(b) El concepto de “partición forzada”, incluye la rápida evaporación

del excipiente volátil y la posterior separación del fármaco y el

potenciador en el interior del estrato córneo (EC).

(c) El fármaco y el potenciador forman un reservorio en el interior del

EC, a partir del cual, el fármaco se absorbe lentamente en la

circulación.

Nebulización con estradiol

Queratinocito

Lípidos intercelulares

a)

b)

c)

Estrato córneo

Algin-Yapar, Evren, Inal, Özge (2014) Transdermal Spray in Hormone Delivery, Tropical Journal of Pharmaceutical Research March 2014; 13 (3); 496-474

Combina las ventajas de los sistemas transdérmicos oclusivos y no oclusivos

´  Evitan el metabolismo hepático de primer paso

´  Evitan grandes oscilaciones de las concentraciones séricas

´  Flexibilidad de dosis

´  Transparente, invisible con secado rápido (2’ después de la aplicación)

´  Menor frecuencia de irritación cutánea

´  Administración de dosis precisa, fácil y práctica

´  Aplicación no pegajosa ni grasienta que no deja residuos en la piel

Thomas, Beverley J., Finnin, Barrie C. (2004) The transdermal revolution, DDT Vol9, No 16. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359644604031800 Downloaded: 04/12/15

Nebulizador transdérmico

EFICACIA

Estúdio EST-1 Buster JE, Koltun WD, Pascual MLG, Day WW, Peterson C. Low-dose estradiol spray to treat vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008;111:1343–51.


Frecuencia de sofocos

´  Sofocos moderados a intensos

´  Diferencias significativas (p <0,05) entre E2 vs. placebo en la semana 2 en todos los grupos de dosis

´  La diferencia significativa (p <0,01) se mantuvo a lo largo de las 12 semanas en todos los grupos de dosis

Cambiosemanalenlafrecuenciadesofocosalolargode12semanas

Estudio EST-01; Buster, 2008.

Intensidad de los sofocos

´  Determinada mediante las puntuaciones en la Escala de climaterio de Greene

´  Reducciones significativas (p <0,05) en la semana 4 y la semana 12 con E2 vs. placebo en todos los grupos de dosis

Cambio semanal desde el inicio en las puntuaciones de intensidad de los sofocos a lo largo de 12 semanas


Cambio clínicamente relevante

Estudio EST-01; Adaptado a partir de Buster, 2008.

0

20

40

60

80

100

3sprays 2sprays 1spay 3sprays 2sprays 1spay

Week4 Week12

Reducciónenlafrecuenciadesofocos

PlaceboEstradiol

0

10

20

30

40

50

3sprays 2sprays 1spay 3sprays 2sprays 1spay

Week4 Week12

Reducciónenlaintensidaddelossofocos

% %

v  Disminución de al menos un 50% en la frecuencia de sofocos: 74,3-85,5% (46,1% en los grupos placebo agrupados).

v  Disminución de al menos un 50% en la intensidad en la semana 12 37,8-40,8% (placebo 9,1-19,7%)

FARMACOCINÉTICA TRANSDERMICA DEL NEBILIZADOR DE ESTRADIOL

Estúdio EST-2 Morton TL, Gattermeir DJ, Petersen CA, Day WW, Schumacher RJ. Steady-state pharmacokinetics following application of a novel transdermal estradiol spray in healthy postmenopausal women. J Clin Pharmacol 2009;49:1037–46.


Concentraciones medias de estradiol

´  Estado de equilibrio: hacia el día 7-8.

Estudio EST-02; Morton, 2009.

Concentracionesséricasmedias(±DE)predosisdeestradiol(Días0-14)

´  Después de la aplicación tópica de una, dos o tres nebulizaciones de Lenzetto durante 14 días (no ajustadas a las iniciales)

Concentraciones medias de estrógenos

Concentraciones séricas medias (± DE) predosis de

estradiol (Días 0-14)

´  El estradiol y sus metabolitos alcanzaron el estado de equilibrio el día 7-8.


estrona (Días 0-14)


sulfato de estrona (Días 0-14)


Concentraciones séricas de estradiol en estado de equilibrio a lo largo de 24 h en el Día 14

´  Tras la aplicación tópica de una, dos o tres nebulizaciones de Lenzetto durante 14 días (valores no ajustados a los iniciales)

Concentraciones séricas medias (± DE) de estradiol en el día 14

´  Las concentraciones séricas de estradiol confirmaron la liberación constante de estradiol en la circulación sistémica

´  Las variaciones intrapersonales diarias en el estradiol transdérmico son un fenómeno documentado


FACTORES EXTERNOS QUE INFLUENCIAN EL PERFIL FARMACOCINÉTICO

Estúdio EST-6 Schumacher RJ, Gattermeir DJ, Peterson CA, Wisdom C, Day WW. The effects of skin-to-skin contact, application site washing, and sunscreen use on the pharmacokinetics of estradiol from a metered-dose transdermal spray. Menopause 2009;16:177–83.

Lavado de la zona de aplicación

´  La FC fue similar y/o comparable

´  No se observó ningún efecto significativo del lavado una hora después de la aplicación

Parámetros farmacocinéticos del estradiol pg*h/ml pg/ml horas

Estudio EST-06; Schumacher, 2009 (valores ajustados a los iniciales; media aritmética)

Control Control Control

Lavado Lavado Lavado

Contacto directo con hombres

´  LosvaloresdeCmaxfueronsimilaresantesydespuésdelcontacto

´  NoseobservótransferenciasignificaCva

pg*h/ml pg/ml

Estudio EST-06; Schumacher, 2009; *datos de Morton, 2009 (valores no transformados; media aritmética)

ParámetrosfarmacocinéCcosdelestradiol

Antes del

contacto

Después del

contacto Antes

del contacto

Después del

contacto

Mujeres (3 nebul.)

Uso de protectores solares

pg*h/ml pg/ml

Comparación con la AUC0-24 media ajustada a los valores iniciales

´ La aplicación del protector solar 1 hora antes de estradiol no tuvo un efecto significativo sobre la absorción sistémica

´ La aplicación del protector solar 1 hora después de estradiol causó una pequeña aunque significativa reducción en la exposición a estradiol (lo que no plantea ningún problema de seguridad)

Estudio EST-06; Schumacher, 2009 (valores ajustados a los iniciales; media aritmética)

Parámetros farmacocinéticos del estradiol

Control Control 1 h

antes 1 h

antes 1 h

después 1 h

después

Tiempo de secado del estradiol MDTS

Tiempodesecado(segundos)

Parámetro Nebulización1(n=20)

Nebulización2(n=20)

Nebulización3(n=20) Total(n=60)

Media(DE) 95,0(53,79) 81,3(34,27) 78,3(38,53) 84,9(42,92)

Mediana 70 67 65 67

Valormín-máx 31-242 38-186 30-152 30-242

´  La media y la mediana globales de los tiempos de secado de las tres nebulizaciones oscilaron entre 84,9 y 67 segundos, respectivamente, con todas las dosis

´  Todos los tiempos de secado oscilaron entre 30 y 242 segundos (4 minutos). El motivo de esta considerable variabilidad se desconoce

´  Como consta en la ficha técnica, “la zona de aplicación se debe dejar secar durante unos 2 minutos”

Estudio EST-06: datos de archivo

SEGURIDAD Y CUMPLIMIENTO TERAPÉUTICO

Estúdio EST-1

Buster JE, Koltun WD, Pascual MLG, Day WW, Peterson C. Low-dose estradiol spray to treat vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008;111:1343–51.


Perfil de seguridad

ReaccionesadversasnoCficadasconunafrecuenciadeun5%omásenalgunodelosgruposdetratamiento

´  Solo un 1,3% de las mujeres presentaron reacciones en la zona de aplicación


Frecuencia de reacciones adversas por grupos de edad*

Frecuenciadel

tratamiento

Reacción* Tratamientoconestradiol Placebo(agrupado)

≤49años

(N=68)

50–59años

(N=131)

≤49años

(N=72)

50–59años

(N=126)

3nebulizacionesMetrorragia 2/24(8,3) 1/47(2,1) 1/72(1,4) 1/126(0,8)

Pigmentaciónmamaria 2/24(8,3) 0/47(0,0) n.a. n.a.

2nebulizaciones

Cefalea 1/26(3,8) 8/38(21,1) 6/72(8,3) 6/126(4,8)

Sensibilidadmamaria 3/26(11,5) 2/38(5,3) 1/72(1,4) 3/126(2,4)

Metrorragia 0/26(0,0) 2/38(5,3) 1/72(1,4) 1/126(0,8)

Náuseas 0/26(0,0) 2/38(5,3) 4/72(5,6) 4/126(3,2)

SinusiZs 0/26(0,0) 2/38(5,3) 1/72(1,4) 1/126(0,8)

1nebulización**Cefalea 0/18(0,0) 6/46(13,0) 6/72(8,3) 6/126(4,8)

Sensibilidadmamaria 0/18(0,0) 3/46(6,5) 1/72(1,4) 3/126(2,4)

*En la tabla solo se muestran las reacciones adversas con una diferencia ≥ 5% en la incidencia entre los dos subgrupos de edad de las pacientes tratadas con estradiol (≤ 49 años y 50–59 años). **Solo se incluyen las categorías de reacciones adversas en las que el número de pacientes fue > 1. Datos en n/N (%). n.a., non atribuible. Estudio EST-01 datos de archivo;

Frecuencia de reacciones adversas según el IMC*

Frecuencia Reacción Tratamientoconestradiol Placebo(agrupado)

IMC IMC

≤25kg/m2

(N=86)

>25–30kg/m2

(N=80)

>30kg/m2

(N=39)

≤25kg/m2

(N=94)

>25–30kg/m2

(N=80)

>30kg/m2

(N=54)

3nebulizaciones

Cefalea 5/30(16,7) 2/23(8,7) 1/23(4,3) 7/94(7,4) 6/80(7,5) 3/54(5,6)

Sensibilidadmamaria 1/30(3,3) 1/23(4,3) 2/23(8,7) 2/94(2,1) 1/80(1,3) 1/54(1,9)

Artralgia 1/30(3,3) 2/23(8,7) 0/23(0,0) 2/94(1,1) 3/80(3,8) 1/54(1,9)

Aumentodecolesterol 0/30(0,0) 1/23(4,3) 2/23(8,7) 0/94(1,1) 1/80(1,3) 0/54(0,0)

Metrorragia 1/30(3,3) 0/23(0,0) 2/23(8,7) 2/94(2,1) 0/80(0,0) 0/54(0,0)

2nebulizaciones


Dolorenpezones 3/28(10,7) 2/26(7,7) 0/20(0,0) 1/94(1,1) 0/80(0,0) 0/54(0,0)

NasofaringiZs 1/28(3,6) 2/26(7,7) 0/20(0,0) 1/94(1,1) 0/80(0,0) 3/54(5,6)

Infeccióndevías

urinarias

0/28(0,0) 2/26(7,7) 1/20(5,0) 1/94(1,1) 3/80(3,8) 0/54(0,0)

1nebulización

Cefalea 5/28(17,9) 1/31(3,2) 1/17(5,9) 7/94(7,4) 6/80(7,5) 3/54(5,6)


NasofaringiZs 2/28(7,1) 2/31(6,5) 0/17(0,0) 1/94(1,1) 0/80(0,0) 3/54(5,6)

Dolorfaringolaríngeo 1/28(3,6) 2/31(6,5) 0/17(0,0) 0/94(0,0) 0/80(0,0) 0/54(0,0)

*En la tabla solo se muestran las reacciones adversas con una diferencia ≥ 5% en la incidencia entre los tres subgrupos de IMC de las pacientes tratadas con estradiol. Datos en n/N (%). Solo se incluyen las reacciones adversas con ≥ 2 pacientes en total en el grupo combinado de estradiol. Estudio EST-01 datos de archivo;

Cronología de las reacciones adversas

´  Con todos los niveles de dosis, la mayoría de RA observadas durante el tratamiento o relacionadas con el mismo se comunicaron a lo largo del primer mes del estudio ´  La mayor exposición a nebulizaciones de E2 en general no se asoció con una

mayor incidencia de una RA o el inicio de nuevas RA con el paso del tiempo

´  Tres pacientes presentaron hemorragia vaginal iniciada más de 60 días después de iniciarse el tratamiento

´  La mayoría de estas reacciones fueron episodios de metrorragia asociada con el tratamiento con AMP, y el término preferido por los investigadores del estudio para su comunicación fue “sangrado vaginal”

RA = reacciones adversas, E2 = estradiol, metrorragia = sangrado uterino irregular, AMP = acetato de medroxiprogesterona

EST-01 datos de archivo

Cumplimiento terapéutico de las nebulizaciones de E2

´  73 de las 458 pacientes aleatorizadas (15,9%) comunicaron haber omitido ≥ 1 dosis de la medicación

´  32 participantes (7,0%) comunicaron haber omitido una sola dosis

´  41 participantes (8,9%) comunicaron haber omitido > una dosis

´  La medición de los volúmenes de fármaco residual indicó una diferencia máxima de un 20% respecto a los volúmenes previstos a partir de los registros de los diarios ´  Estos datos apoyan y validan los datos de cumplimiento terapéutico que comunicaron

las participantes

Estudio EST-01 datos de archivo

Conclusiones - eficacia

´  Reducciones clínica y estadísticamente significativas de los sofocos

en la frecuencia a partir de la semana 2 y la intensidad a partir de la

semana 4 que se mantuvo a lo largo de 12 semanas (frente al

placebo)

´  Concentraciones medias diarias de estradiol estables una vez

alcanzado el estado de equilibrio.

Conclusiones - seguridad

´  El tratamiento con el nebulizador de estradiol (E2) fue bien tolerado por

mujeres de diferentes grupos de edad y con diferentes tipos de

menopausia y de IMC

´  La mayoría de RA se observaron al principio del tratamiento (durante el

primer mes) y luego remitieron

´  El cumplimiento terapéutico del tratamiento con el nebulizador de E2 fue

bueno

Conclusiones – otros aspectos

´  El lavado de la zona de aplicación no afectó la absorción de estradiol

´  En el estudio de contacto directo, no se observaron cambios en las

concentraciones de estradiol de los hombres

´  La aplicación de un protector solar una hora antes de la aplicación del estradiol no

afectó a las concentraciones de estradiol, pero su aplicación una hora después de

la aplicación del estradiol causó una ligera disminución de la absorción de estradiol

´  Los tiempos de secado fueron inferiores a 2 minutos, media: 84,9 y mediana: 67

segundos

Es el primer Nebulizador dosificador transdérmico de estradiol

Estradiol1,53mg/nebulizaciónnebulizadortransdérmico

17-β-estradiol(1,7%)

ocCsalato(8,5%)

etanol(hastael100%)

Lenzetto

Muchas gracias por su atención

[email protected]

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