Nov-2004 [email protected] 1 Evaluación en Salud Pública Políticas e intervenciones en Salud...
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Nov-2004Nov-2004 [email protected]@uab.es 11
Evaluación enSalud PúblicaPolíticas e intervenciones en Salud
Pública de la RCESP - Red de Centrosde investigación cooperativa enEpidemiología y Salud Pública
Nuevos diseños en la evaluación deintervenciones terapéuticas.
Diseños de No-Diseños de No-inferioridadinferioridad
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 22
Ensayo Clínico. Guidelines relacionadasEnsayo Clínico. Guidelines relacionadas
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 33
OBJETIVOS DEL ENSAYO CLÍNICOOBJETIVOS DEL ENSAYO CLÍNICO Demostración de la eficacia y/o seguridad Demostración de la eficacia y/o seguridad
de un tratamiento (per se).de un tratamiento (per se).
ENSAYOS FRENTE A PLACEBOENSAYOS FRENTE A PLACEBO
Evaluación comparativa de la eficacia, Evaluación comparativa de la eficacia, seguridad, relación beneficio/riesgo de dos seguridad, relación beneficio/riesgo de dos o más alternativas terapéuticas.o más alternativas terapéuticas.
ENSAYOS FRENTE A COMPARADOR ACTIVOENSAYOS FRENTE A COMPARADOR ACTIVO
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 44
Ensayos para evaluar Ensayos para evaluar superioridadsuperioridad
El objetivo principal es mostrar que la El objetivo principal es mostrar que la respuesta al producto en investigación respuesta al producto en investigación es superior al agente comparativo es superior al agente comparativo (control activo o placebo)(control activo o placebo)
Científicamente es el ensayo más Científicamente es el ensayo más convincenteconvincente
Es el más comúnEs el más común
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 55
VENTAJASVENTAJAS
Capacidad de Capacidad de demostrar diferencias demostrar diferencias de forma creiblede forma creible
Medición de la eficacia Medición de la eficacia y seguridad absolutasy seguridad absolutas
EficienciaEficiencia
Minimización de las Minimización de las expectativas de expectativas de médico y pacientemédico y paciente
DESVENTAJASDESVENTAJAS
Problemas éticosProblemas éticos
Problemas Problemas prácticos prácticos
Ausencia de Ausencia de información información comparativacomparativa
PlaceboPlacebo
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 66
VENTAJASVENTAJAS
Aspectos éticos y Aspectos éticos y prácticosprácticos
Eficacia y Eficacia y seguridad seguridad comparativascomparativas
DESVENTAJASDESVENTAJAS
Imposibilidad de Imposibilidad de requerir superioridadrequerir superioridad
Dificultad en la Dificultad en la interpretación de la interpretación de la no-inferioridadno-inferioridad
Estudios menos Estudios menos eficienteseficientes
Control ActivoControl Activo
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 77
ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
NECESIDADNECESIDAD Implicaciones legales.Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas.Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de Limitaciones éticas y prácticas al uso de
placebo.placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad Limitaciones prácticas a la superioridad
frente a control activo.frente a control activo. Necesidad de información comparativa.Necesidad de información comparativa. Posibles valores añadidos.Posibles valores añadidos.
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 88
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 99
ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
NECESIDADNECESIDAD Implicaciones legales. Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas.Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de Limitaciones éticas y prácticas al uso de
placebo.placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad Limitaciones prácticas a la superioridad
frente a control activo.frente a control activo. Necesidad de información comparativa.Necesidad de información comparativa. Posibles valores añadidos.Posibles valores añadidos.
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 1010
Pruebas de hipótesis… Igualdad?Pruebas de hipótesis… Igualdad?
H0: T = C
H1: T C
• P<0,05:
•Se puede concluir que hay diferencias.
• P0,05:
•No se puede afirmar que existan diferencias, ya que con la potencia disponible no se detectan, pero no significa que sean iguales.
• Solo tenemos certeza si se cumple la hipótesis alternativa.
• Inadecuado para conocer igualdades.
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ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
NECESIDADNECESIDAD Implicaciones legales. Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas.Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de Limitaciones éticas y prácticas al uso de
placebo.placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad Limitaciones prácticas a la superioridad
frente a control activo.frente a control activo. Necesidad de información comparativa.Necesidad de información comparativa. Posibles valores añadidos.Posibles valores añadidos.
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 1212
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 1313
ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
NECESIDADNECESIDAD Implicaciones legales. Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas.Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de Limitaciones éticas y prácticas al uso de
placebo.placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad Limitaciones prácticas a la superioridad
frente a control activo.frente a control activo. Necesidad de información comparativa.Necesidad de información comparativa. Posibles valores añadidos.Posibles valores añadidos.
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 1414
Lancet 2001,356: 1668-75
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 1515
ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
NECESIDADNECESIDAD Implicaciones legales. Implicaciones legales. Implicaciones metodológicas.Implicaciones metodológicas. Limitaciones éticas y prácticas al uso de Limitaciones éticas y prácticas al uso de
placebo.placebo. Limitaciones prácticas a la superioridad Limitaciones prácticas a la superioridad
frente a control activo.frente a control activo. Necesidad de información comparativa.Necesidad de información comparativa. Posibles valores añadidos.Posibles valores añadidos.
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 1616
Valores añadidosValores añadidos
Posología: 1 vez al díaPosología: 1 vez al día Vía: vía oralVía: vía oral Seguridad: Acontecimientos adversosSeguridad: Acontecimientos adversos Poblaciones especiales: Ancianos, Poblaciones especiales: Ancianos,
pediatríapediatría InteraccionesInteracciones
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 1717
Ensayos de EquivalenciaEnsayos de Equivalencia
Ensayos de Ensayos de bioequivalenciabioequivalencia (producto genérico vs (producto genérico vs comercializado)comercializado)
Nuestro producto no es peor y puede Nuestro producto no es peor y puede presentar otras ventajas (seguridad, presentar otras ventajas (seguridad, comodidad posológica …)comodidad posológica …)– No-inferioridadNo-inferioridad
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 1818
ESTUDIO DE SUPERIORIDADESTUDIO DE SUPERIORIDAD
d > 0+ efecto
IC95%
d = 0No hay
diferencia
d < 0- efecto
Mejor TestMejor Control
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 1919
ESTIMACIÓN POR INTERVALOESTIMACIÓN POR INTERVALO (ESTUDIO DE SUPERIORIDAD) (ESTUDIO DE SUPERIORIDAD)
d = 0No hay
diferencia
d < 0- efecto
d > 0+ efecto
IC95%
Es estadísticamente significativa
Mejor TestMejor Control
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 2020
ESTIMACIÓN POR INTERVALOESTIMACIÓN POR INTERVALO(ESTUDIO DE SUPERIORIDAD)(ESTUDIO DE SUPERIORIDAD)
d > 0+ efecto
d = 0No hay
diferencia
d < 0- efecto
IC 95%
Es estadísticamente significativa con P=0,05
(justo en el límite)Mejor TestMejor Control
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 2121
ESTUDIO DE EQUIVALENCIAESTUDIO DE EQUIVALENCIA
d > 0+ efecto
d = 0No hay diferencia
d < 0- efecto
-d +d
Región de equivalencia
clínica
Delta: (Delta: ())• mayor diferencia sin relevancia clínica mayor diferencia sin relevancia clínica
o o • la menor diferencia con relevancia clínicala menor diferencia con relevancia clínica
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 2222
EQUIVALENCIAEQUIVALENCIA
0 +-
Equivalencia No equivalencia
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 2323
NO-INFERIORIDAD TERAPÉUTICANO-INFERIORIDAD TERAPÉUTICA
0-
No-Inferioridad No No-Inferioridad
Mejor TestMejor Control
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 2424
ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
PREMISASPREMISAS
El control activo posee un determinado El control activo posee un determinado efecto.efecto.
Las diferencias entre el fármaco Las diferencias entre el fármaco experimental y el control activo no son experimental y el control activo no son superiores a una magnitud prefijada.superiores a una magnitud prefijada.
Si fueran superiores a esa magnitud, las Si fueran superiores a esa magnitud, las detectaríamos.detectaríamos.
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 2525
ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
El control activo posee El control activo posee un determinado efecto.un determinado efecto.
Las diferencias entre el Las diferencias entre el fármaco experimental y fármaco experimental y el control activo no son el control activo no son superiores a una superiores a una magnitud prefijada.magnitud prefijada.
Si fueran superiores a Si fueran superiores a esa magnitud, las esa magnitud, las detectaríamos.detectaríamos.
Sensibilidad a los efectos del fármaco
Margen de no-inferioridad
Sensibilidad del estudio
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 2626
ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
Dificultades en determinar la Dificultades en determinar la sensibilidad a los efectos del sensibilidad a los efectos del
fármacofármaco Efecto placebo muy marcado y variable.Efecto placebo muy marcado y variable. Enfermedades en las que el efecto del Enfermedades en las que el efecto del
tratamiento es pequeño y variable.tratamiento es pequeño y variable. Ausencia de estudios con las mismas Ausencia de estudios con las mismas
variables de eficacia.variables de eficacia. Ausencia de estudios comparativos con Ausencia de estudios comparativos con
placebo.placebo.
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 2727
ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDADMargen de no-inferioridadMargen de no-inferioridad
Basado en los datos conocidos sobre el control Basado en los datos conocidos sobre el control activo. activo.
En principio menor que la menor de las En principio menor que la menor de las diferencias entre el control activo y placebo.diferencias entre el control activo y placebo.
Opción más conservadora:Opción más conservadora:– Más seguraMás segura– Más caraMás cara– ¿Siempre éticamente aceptable?¿Siempre éticamente aceptable?
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 2828
Main effi cacy End-Point
40%
10%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Active Placebo
30%
B
A
P
1/2 ?1/3 ?
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 2929
Main effi cacy End-Point
40%
15%
45%40%
20%
10%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Active 1 Active 2 Active 3 Placebo 1 Placebo 2 Placebo 3
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 3030
Main effi cacy End-Point
33%
8%
33%
13%
3%
40%
15%
58%
40%
20%
10%
47%
22%
65%
47%
27%
17%
51%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Active 1 Active 2 Active 3 Placebo 1 Placebo 2 Placebo 3
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 3131
Main effi cacy End-Point
40%
10%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Active REF Placebo Active Test
30%
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 3232
Escalas de medición del Escalas de medición del efectoefecto
Ref. Test Difabs Difrel RR OR
80.0% 75.0% -5.0% -6.3% 0.938 0.75015.0% 10.0% -5.0% -33.3% 0.667 0.63015.0% 14.0% -1.0% -6.7% 0.933 0.922
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 3333
ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
Sensibilidad del ensayoSensibilidad del ensayo Cumplimiento terapéutico pobre. Cumplimiento terapéutico pobre. Medicación concomitante.Medicación concomitante. Enfermedades con tendencia a la mejoría Enfermedades con tendencia a la mejoría
espontánea.espontánea. Criterios de selección muy laxos.Criterios de selección muy laxos. Medición del efecto poco sensible.Medición del efecto poco sensible. Excesiva variabilidad en la medición.Excesiva variabilidad en la medición. Evaluación sesgada por el hecho de conocer Evaluación sesgada por el hecho de conocer
que ambos tratamientos son activos.que ambos tratamientos son activos.
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 3434
ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
SesgosSesgos Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento
experimental.experimental. Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento
control.control. Sesgos que tiendan a minimizar las Sesgos que tiendan a minimizar las
diferencias.diferencias. Sesgos que tiendan a maximizar las Sesgos que tiendan a maximizar las
diferencias.diferencias.
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 3535
ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
Diseño (I)Diseño (I)
TRATAMIENTO CONTROLTRATAMIENTO CONTROL– Idealmente considerado como el estándar Idealmente considerado como el estándar
de tratamiento.de tratamiento.– Superioridad demostrada frente a placebo.Superioridad demostrada frente a placebo.– El simple hecho de que un fármaco esté El simple hecho de que un fármaco esté
registrado no lo legitima como tratamiento registrado no lo legitima como tratamiento control en un estudio de no-inferioridad.control en un estudio de no-inferioridad.
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 3737
ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
Diseño (II)Diseño (II)
VALIDACIÓN EXTERNAVALIDACIÓN EXTERNA
– Criterios de inclusión/exclusión.Criterios de inclusión/exclusión.– Pauta de dosificación.Pauta de dosificación.– Variable principal de eficacia.Variable principal de eficacia.– Seguimiento.Seguimiento.
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 3838
ENSAYOS DE NO-INFERIORIDADENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
Diseño (II)Diseño (II)
TIPO DE ANALISISTIPO DE ANALISIS
– Intención de tratar.Intención de tratar. Incrementa el ruido de fondo.Incrementa el ruido de fondo.Estrecha los intervalos de confianza.Estrecha los intervalos de confianza.
– Por protocolo.Por protocolo.
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 3939
Equivalencia no observada
+
-
Equivalencia observada
Intervalo de confianza para evaluar ensayos de equivalencia
No observada
-
No-inferioridad observada
Intervalo de confianza para evaluar ensayos de no-inferioridad
0 Umbral de Equivalencia
Umbral de Inferioridad
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 4040
EQUIVALENCIA VS DIFERENCIAEQUIVALENCIA VS DIFERENCIA
¿Equivalente?
d > 0+ efecto
Región de equivalencia clínica
¿Diferente?
d = 0No hay diferencia
d < 0- efecto
-d +d
?
NoNoSíSíSíNoNo
?
SíSíSí
SíSíSíNo
No No
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 4141
ESTUDIO DE NO-INFERIORIDADESTUDIO DE NO-INFERIORIDAD
d = 0No hay diferencia
d < 0- efecto
d > 0+ efecto
No-Inferior
-d
Límite de inferioridad
?
NoNoSíSíSíSíSí
No
No
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 4242
+
Interpretación de los resultados de un experimentoIC de la diferencia
0Efecto importanteEfecto no importante
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 4343
¿ESTUDIO DE … SUPERIORIDAD?¿ESTUDIO DE … SUPERIORIDAD?
d = 0No hay diferencia
d < 0- efecto
d > 0+ efecto
d
Límite de superioridad¿Superior a
d??
NoNoNoNoNoNoSí
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 4444
Effect Size & Sample SizeEffect Size & Sample SizeRelative Effect Absolute Size Power* difference (%) (%) (mmHg)----------------------------------- 0% 4.9% 0.0 10% 5.9% 0.2 20% 8.5% 0.4 30% 13.3% 0.6 40% 20.2% 0.8 50% 28.2% 1.0 60% 39.3% 1.2 70% 49.3% 1.4 80% 61.1% 1.6 90% 71.0% 1.8 100% 80.4% 2.0 -----------------------------------*Statistical power assuming constant variability (SD=20mmHg)
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 4545
Replicando un estudioReplicando un estudio Probabilidad de observar diferencias Probabilidad de observar diferencias
significativas ( p<0.05) tras la repetición de un significativas ( p<0.05) tras la repetición de un Ensayo Clínico cuando el tamaño del efecto Ensayo Clínico cuando el tamaño del efecto observado la primera vez es el correctoobservado la primera vez es el correcto
Valor de p Probabilidad de resultadoobservado significatico (Poder) en el futuro
0.05 50%0.01 73%0.001 91%
Referencia: Goodman (1992), Statistics in Medicine, 875-879
Nov-2004Nov-2004 [email protected]@uab.es 4646
Formulación Formulación estadística de estadística de
hipótesis de no-hipótesis de no-inferioridadinferioridad
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 4747
Procedimiento con dos Procedimiento con dos pruebas unilateralespruebas unilaterales
01
Una prueba unilateralUna prueba unilateral
Se usa en estudios de no-inferioridad
Fármaco A no es inferior al Fármaco BFármaco A es inferior al Fármaco B
HH00: : Test Test - - Referencia Referencia 11
HH11: : Test Test - - Referencia Referencia > > 11
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 4848
Procedimiento con dos Procedimiento con dos pruebas unilateralespruebas unilaterales
01 2
01 2
Rechazo H01
Rechazo H02
HH0101: : Test Test - - Referencia Referencia 11
HH1111: : Test Test - - Referencia Referencia > > 11
HH0202: : Test Test - - Referencia Referencia 22
HH1212: : Test Test - - Referencia Referencia < < 22
Se concluye equivalencia si y sólo si
se rechazan ambas al nivel con P = máx (P1, P2)
Si no es inferiorni es superior
EQUIVALENTE
Si no es inferiorni es superior
EQUIVALENTE
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 4949
ResumenResumen
Los diseños de no-inferioridad habitualmente Los diseños de no-inferioridad habitualmente
requieren mayor tamaño muestral debido a la requieren mayor tamaño muestral debido a la
pequeña magnitud de la pequeña magnitud de la de no-inferioridad. de no-inferioridad.
Controversia en el margen de aceptación Controversia en el margen de aceptación ..
Preocupaciones de la sensibilidad de estos Preocupaciones de la sensibilidad de estos
ensayosensayos
Difícil aceptación de cambios de hipótesis de Difícil aceptación de cambios de hipótesis de
superioridad a no-inferioridad (sino estaba superioridad a no-inferioridad (sino estaba
claramente pre-especificado).claramente pre-especificado).
Oct-2004Oct-2004 [email protected]@uab.es 5050
http://ferran.torres.name/docencia/RCESPhttp://ferran.torres.name/docencia/RCESP
usuario: usuario: RCESP password: password: RCESP