Neoadyuvancia en cáncer de mama

E. CiruelosServicio Oncología Médica

Hospital 12 de Octubre, Madrid

- Excelentes tasas de respuestas en CM localmente avanzado

e inflamatorio (tratamiento estándar) Chia S, JCO 2008; 26: 786

Tasa alta de respuesta clínica (60-70%)

Tasa baja de respuesta patológica (20%)

- Mayor tasa de cirugía conservadora (resultado estético)

- Supervivencia equivalente a la quimioterapia

adyuvante (SLE, SG)

Justificación

EBCTCG, Sept 2006Mieog JS, Cochrane Database Syst Rev 2007; CD005002

Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama

VENTAJAS• Inicio precoz del tto sistémico

• Downstaging (operabilidad, qx conservadora)

• Test in vivo del efecto antitumoral

• Valor pronóstico de pCR*

• Oportunidad de marcadores surrogados

• Desarrollo nuevos fármacos

Tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama

DESVENTAJAS• Diagnóstico inicial según biopsia/cilindro

(no refleja heterogeneidad del tumor)

• No estadiaje histopatológico

• Riesgo de enfermedad multifocal residual

• Requiere Unidad Multidisciplinar

Tipos de Marcadores Subrogadosdel Tratamiento Neoadyuvante

Diagnostico Neoadyuvancia Cirugía

Marcadores Tempranos

-Ki 67

-Imagen (RMN, PET)

-Otros

Marcadores Tardíos

-PEPI score

-RCp

-Enf Residual (RCB)

NSABP B-18

Operable breast cancer (n 1523)

Randomization

AC x 4 Surgery

SurgeryAC x 4

Fisher B, J Clin Oncol 1998; 16: 2672-2685Wolmark N, J Natl Cancer Inst 2001; 96-102

pCR 13%

NSABP B-18

Rastogi P, J Clin Oncol 2008; 26: 778-785.

16 años seguimiento

NSABP B-18

Rastogi P, J Clin Oncol 2008; 26: 778-785.

NSABP B-27

Operable breast cancer

Randomization

I II III

AC x 4 AC x 4 AC x 4

Surgery Docetaxel x 4 Surgery

Surgery Docetaxel x 4

n=784 n=777n=783

AC – 60/600/m2Tam – 20mg/day x 5yrTaxotere –100mg/m2

Bear HD, J Clin Oncol 2006; 24: 2019-2027.

NSABP B-27: pathological complete responses in breast

12.8%*

26.1%*

14.3%*

9.1

3.7 18.9

7.2

9.9

4.4

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

Group I(n=764)

Group II(n=767)

Group III(n=775)

DCIS onlyNo tumor

Bear HD, J Clin Oncol 2006; 24: 2019-2027.

NSABP B-27: OS, DFS, RFS

Rastogi P, J Clin Oncol 2008; 26: 778-785.

16 años seguimiento

Rastogi P, J Clin Oncol 2008; 26: 778-785.

NSABP B-27: overall survival –pCR vs non-pCR patients

How residual tumor bed would be defined

Symmans W F et al. JCO 2007;25:4414-4422

Pathological completeresponse – pCR

ypT0, ypN0ypT0/is, ypN0

ypT0, any NypT0/is, any N

Residual Cancer Burden(RCB) allows for minimal invasive residuals

Definition of pCR

Definiciones de pCR

• Ausencia de tumor invasivo en mama (NSABP)• Ausencia de tumor invasivo en mama y axila (MDA)• Ausencia de tumor invasivo y no invasivo

en mama y axila (GBG)• Symmans (MDA)• Residual Cancer Burden

pCR=ypT0/is ypN0

HR=0.48, P* < 0.001 HR=0.36, P* < 0.001

* Nominal p-value

Association of pCR with EFS and OS

CTNeoFDA, SABCS 2012

pCR=ypT0/is ypN0

HR=0.49, P* < 0.001 HR=0.63, P* = 0.07 HR=0.27, P* < 0.001

* Nominal p-value

Association of pCR with EFS in HR+ HER2-SubtypeHR+ HER2-

Subtype

FDA, SABCS 2012

Association of pCR with EFS in Her2-positive Subtype

pCR=ypT0/is ypN0

HR=0.39, P* < 0.001 HR=0.58, P* = 0.001 HR=0.25, P* < 0.001

* Nominal p-value

CTNeoFDA, SABCS 2012

HR=0.24, P* < 0.001

pCR=ypT0/is ypN0 * Nominal p-value

Association of pCR with EFS in Triple Negative Subtype

FDA, SABCS 2012

USO EXCLUSIVO INTERNO

Una menor carga tumoral en el momento de la cirugía es un factor pronóstico de un mejor resultado a largo plazo

Fraser Symmans W, et al. J Clin Oncol 2007;25:4414–4422.

Dimensiones del tumor primario

Celularidad del lecho tumoral

Número de ganglios

afectados

Tamaño de la metástasis

ganglionar de mayor tamaño

CTR-0: RCp

CTR-I: enfermedad

residual mínima

CTR-II: enfermedad

residual moderada

CTR-III: enfermedad

residual extendida

Parámetros considerados

Pronóstico

El índice de carga tumoral residual (CTR) puede ser también un factor pronóstico del resultado posterior al tratamiento neoadyuvante

Tiempo (meses)

20 40 60 80 1000

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Por

cent

aje

libre

de

reca

ída

a di

stan

cia

p

Breast Cancer Intrinsic Subtypes: A Spectrum

Endocrine Dependent

Chemo Resistant

Endocrine Independent

Chemo Sensitive

Pathways

ER HER Family

SurvivalProlif’n ER SurvivalProlif’nHER Family

Lum A Lum B HER2-rich Basal-like Others

Hayes D J. Clin. Oncol. 2012 30; 1264-7

7

16

0

10

20

30

40

50

60

18

30 31

50

.

Grade 1-2 Grade 3

HR+

No Tras Yes Tras

HER2+ HR+

No Tras Yes Tras

HER2+ HR- TRIPLE NEG

34

pCR Rates by Tumor Subtypes

FDA, SABCS 2012

Higher OncotypeDX Recurrence Score Associated with Higher Likelihood of pCR

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100Recurrence Score

Prob

ab

ility

of p

CR

Low risk Int. risk High risk

Gianni L et al., JCO 2005

HER2+

MDA

Operable breast cancer HER2+, n 282

2007-2011

T x 12 > FEC+ Trastuzumab/s

SurgerySurgery

FEC > Taxol x 12 + Trastu

pCR breast 56% 54%

pCRbreast+nodes

48% 46%

pCR si ER- 72% 76%

Buzdar AU, Lancet Oncol 2013

CMFq4w x 3 cycles

NOAH study design

IHC, immunohistochemistry; FISH, fluorescence in situ hybridisation; H, trastuzumab (8 mg/kg loading dose then 6 mg/kg); AT, doxorubicin (60 mg/m2), paclitaxel (150 mg/m2); q3w, every 3 weeks; T, paclitaxel (175 mg/m2); q4w, every 4 weeksaHormone receptor-positive patients will receive adjuvant tamoxifen

HER2-positive LABC(IHC 3+ or FISH+)

ATq3w x 3 cycles

Tq3w x 4 cycles

H + ATq3w x 3 cycles

H + T q3w x 4 cycles

H q3w x 4 cycles+ CMF q4w x 3 cycles

H continued q3wto week 52

(n=115) (n=113) AT

q3w x 3 cycles

Tq3w x 4 cycles

CMFq4w x 3 cycles

HER2-negative LABC(IHC 0/1+)

Surgery followed byradiotherapya

(n=99)

Surgery followed byradiotherapya

Surgery followed byradiotherapya

19 crossed over to H

USO EXCLUSIVO INTERNO

Gianni L, et al. Lancet 2010; 375:377–384; Gianni L, et al. Lancet Oncol 2014;15:640–647.

42 %

0 1 2 3 4 5

60

40

20

0

100

80

Tiempo (años)

HR = 0,64 (IC al 95%: 0,44-0,93); p=0,016

Sin H Con HS

LEv

(%)

NOAH: El aumento de las tasas de RpC con la adicción trastuzumab a la quimioterapia resultó en una mejora de

la SLE, pero el 42% de las pacientes habían experimentado recidivas al cabo de 5 años

0

20

40

Con H

Sin H

Con H

Sin H

RpC

(%

)

RpCm RpCt

43%

22%

38%

19%

p=0,0007

p=0,001

Increase in pCR by trastuzumab correlates with better prognosis(NOAH – trial)

Gianni L, et al. Lancet Oncol 2014; Lancet 2010

HER2+: Doble bloqueo

• Trastuzumab + lapatinib

• Trastuzumab + pertuzumab

NeoAltto

NeoSphere: study design

THP (n=107)docetaxel + trastuzumab +pertuzumab

HP (n=107)trastuzumab + pertuzumab

TP (n=96)docetaxel + pertuzumab

S

U

R

G

E

R

Y

docetaxel q3w x 4→FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5–17

FEC q3w x 3trastuzumab q3w cycles 5–17

FEC q3w x 3trastuzumab q3w cycles 5–17

FEC q3w x 3trastuzumab q3w cycles 5–21

Study dosing: q3w x 4

TH (n=107)docetaxel + trastuzumab

Patients with operable or locally advanced /inflammatory* HER2-positive BC

Chemo-naïve & primary tumors >2cm (N=417)

BC, breast cancer; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide*Locally advanced=T2–3, N2–3, M0 or T4a–c, any N, M0; operable=T2–3, N0–1, M0; inflammatory = T4d, any N, M0H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel

3

NeoAltto Neosphere

Pac-L Pac-H Pac-HL

Doc-H Doc-HP

HP Doc-P

pCRbreast

24,7% 29,5% 51,3% 29% 45,8% 16,8% 24%

pCRBreast + nodes

20% 27,6% 46,9% 21,5% 39,3% 11,2% 17,7%

pCRRE neg

33,8% 36,5% 61,3% 36,8% 63,2% 29,1% 30%

Baselga J, SABCS 2010Gianni L, SABCS 2010

0

10

20

30

40

50

60

70

TH THP HP TP

ER or PR posER and PR neg

NeoSphere: pCR and hormone receptors status

20.026.0

17.4

36.8

29.1 30.0

63.2

5.9

pCR

, % ±

95%

CI

H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel7

HER2+: Doble bloqueo Opción sin antraciclinas

Tryphaena

HER2-positive EBC

centrally confirmed(n = 225)

FEC

Trastuzumabto complete

1 year

Surgery

• All 3 arms were experimental

• Study dosing q3w:− FEC: 500 mg/m2, 100 mg/m2, 600 mg/m2− Carboplatin: AUC 6− Trastuzumab: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance− Pertuzumab: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance− Docetaxel: 75 mg/m2 (escalating to 100 mg/m2 if tolerated, in Arms A and B only)

Docetaxel

Cycles 1‒3 4‒6

Pertuzumab+ trastuzumab

Pertuzumab + trastuzumab

FECDocetaxel

Carboplatin

DocetaxelPertuzumab + trastuzumabC

B

A

Schneeweiss, SABCS 2011

Tryphaena: Pathologic complete response by hormone receptor status

ER, estrogen receptor; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide; H, trastuzumab; P, pertuzumab; PR, progesterone receptor; T, docetaxel; TCH, docetaxel/carboplatin/trastuzumab

Path

olog

ic c

ompl

ete

resp

onse

(%)

ER- and PR-negative ER- and/or PR-positive

79.4

65.0

46.2 48.6

83.8

50.0

ypT0/is

FEC+H+P x3→ T+H+P x3

(n = 73)

FEC x3→ T+H+P x3

(n = 75)

TCH+P x6(n = 77)

Chart1

Category 1Category 111.917.316.616.1

Category 2Category 214.416.717.417.2

Category 3Category 31015.816.216.2

Series 1

Series 2

79.4

46.2

65

48.6

83.8

50

Sheet1

Series 1Series 2Series 1 minusplusSeries 2 minusplus

Category 179.446.217.311.916.116.6

Category 26548.616.714.417.217.4

Category 383.85015.81016.216.2

To resize chart data range, drag lower right corner of range.

J. Gavilá, et al. SABCS 2016

Dual HER2 inhibition by ER status

TrialHER2

treatmentpCR in

ER-positivepCR in

ER-negative

NeoSphere Per/Tras 26% 63%

NeoALTTO Lap/Tras 42% 61%

CALGB 40601

Lap/Tras 42% 77%

NSABP B-41 Lap/Tras 56% 73%

TRYPHAENA Per/Tras 46-50% 65-84%

Trastuzumab 6 mg/kg every 3 weeks

Lapatinib 1000 mg/day+ Letrozole or Tamoxifen if HR+

HER2+ BreastCancerstage I-

IIIA

N=150 SURGERY

18 weeks

BaselinePAM50

Week2

PAM50

Week 6Ultrasound

San Antonio Breast Cancer Symposium, December 6-10, 2016

PAMELA trial schema

Trastuzumab 6 mg/kg every 3 weeksLapatinib 750 mg/day

Paclitaxel 80 mg/m2 weekly x 12

PD*

*, defined as any increase in tumor size.

Adjuvant systemic treatment was at the

discretion of the treating physician

Prat, SABCS 2016

0%

20%

40%

60%

80%

100%

pCR breast pCR breast/axilla

San Antonio Breast Cancer Symposium, December 6-10, 2016

Baseline samples (N=151)

10.0%

∆=30.6%

pCR

rate

Intrinsic subtype at baseline vs. pCR

40.6%

∆=24.7%

34.7%

10.0%

pCR

0%

20%

40%

60%

80%

100%

HER2-E(n=101)

LumA(n=22)

LumB(n=16)

Basal-like(n=9)

Normal-like(n=3)

12.5%

40.6%

0%

11.1%

pCR breast

66.7%

Prat, SABCS 2016

Neoadyuvancia en HER2+

• Doble bloqueo HER2 + QT (indicación condicionada P + T por FDA y EMA)

• Antraciclinas excepto en casos seleccionados(Tryphaena)

• Reexplorar la combinación antiHER2 + HT- no todos los HER2+ son iguales / subtipos

• Relevancia de pCR como marcador surrogado?

Neoaltto: no diferencias en DFS y OS

Piccart M, SABCS 2013

NeoSphere: diferencias en DFS

Gianni L, ASCO 2015

• PFS (ITT): 5y-PFS81% (TD)86% (PTD)73% (PT)73% (PD)

No significativas

Estudio no diseñado para estas comparaciones

Fenotipo Triple Negativo

7

16

0

10

20

30

40

50

60

18

30 31

50

.

Grade 1-2 Grade 3

HR+

No Tras Yes Tras

HER2+ HR+

No Tras Yes Tras

HER2+ HR- TRIPLE NEG

34

pCR Rates by Tumor Subtypes

FDA, SABCS 2012

Basal-like 1: cell cycle, DNA repair and proliferation genes

Basal-like 2: Growth factorsignaling (EGFR, MET, Wnt,IGF1R)

IM: immune cellprocesses (medullary breast cancer)

M: Cell motility and differentiation, EMTprocesses

MSL: similar to M butgrowth factor signaling, lowlevels of proliferation genes(metaplastic cancers)

LAR: Androgen receptor and downstream genes, luminal features

Lehmann, Bauer, Chen, et al.,J Clin Invest doi:10.1172/JCI45014.

Identification of Human TNBC Subtypes

HER2-Enriched

Lapatinib-Sensitivity

AR Expression

Chemo-Sensitivity

TNBC

Luminal/AR Basal

Luminal A+B Claudin-low /Mesenchymal

Basal-like

20-30% 70-80%

Proliferation

Low – Immune – HighGene Expression or TILs

Chemo-Sensitivity

How can Triple Negative Breast Cancers be stratified

Prat et al., JAMA Oncology 2016 (PMID:27281556). Prat et al., The Oncologist, 2013 (PMID:23404817)

Role of platinum agents

GeparSixto: phase II trial neoadjuvant chemo/bev +/- carbo – pCR rate in TNBC

von Minckwitz, Lancet Oncol. 2014

pCR (ypT0 ypN0) rates

The concomitant use of platinum agents with chemo in GeparSixto wasassociated with markedly higher toxicity, which resulted in less than 60%patients completing all their chemo cycles, compared to the control group.49 vs 36% patients discontinued due to toxicity

36.9% 53.2%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

PM PMCb

P=0.005

N=157 N=158

CALGB40603: phase II trial neoadjuvant chemo+/- carbo +/- bev . pCR rate in TNBC

Sikov, JCO 2015

The concomitant use of platinum agents with chemo inCALGB 40603 was associated with markedly highertoxicity, which resulted in significantly fewer patientsreceiving 11-12 doses of paclitaxel when carboplatinwas added, compared to the control group (85% in P AC).

Platinum sensitivity biomarkers

• BRCA• HRD• Intrinsic subtype• TILs

Telli ML. ASCO 2013

Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: PreCOG 0105 Gemcitabine + Carboplatin +

Iniparib

HR deficiency characterizesbreast cancers in BRCA 1/2 mutation carriers

• Due to loss of heterozygosity at BRCA1 orBRCA2

HR deficiency implicated in sporadic TNBC

• Methylation• Somatic mutation• Other epigenetic

mechanisms

Identifies non-BRCA 1/2 carrierswith “BRCA-like cancers whomay benefit from DNA repair-targeted strategies

Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: HR score

(nº LOH regions of intermediate size > 1Mb and < wholechromosome in the tumor genome)

Telli ML. ASCO 2013

Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: PrECOG 0105 y HR score

Cáncer de mama precoz triple negativo y derivados del platino: GeparSixto y HR score

Otras opciones en neoadyuvancia TN

• Optimizing Taxanes– Nab-paclitaxel

GeparSepto

Untch, SABCS 2014

TN 275 pts (23%)

Untch, SABCS 2014

TN 275 pts (23%)

OR 2,69

GeparSepto

Fenotipo Triple Negativo

• Subtipos intrínsecos (basal / non-basal): Heterogeneidad

• Quimioterapia convencional basadaen antraciclinas y taxanos

• Posible papel para platinos e inhibidores de PARP (selección: BRCA, HRD)

• Nab-paclitaxel

Tratamiento hormonal neoadyuvante

- pCR poco habitual en fenotipo luminal A

- Respuestas clínicas frecuentes, más cirugía conservadora

- Duración indeterminada (>16 semanas; respuestas 12-24m)

- Cualquier inhibidor de aromatasa

- Descenso de Ki67: marcador pronóstico a largo plazo

(estudio IMPACT, Dowsett M, J Natl Cancer Inst 2007; 99: 167-170)

- Postmenopausia

- Individualizar tto adyuvante posterior (QT+HT vs HT)

Tratamiento endocrinoneoadyuvante cáncer de mama (CM)

ACOSOG Z-1031

Ellis M, SABCS 2010

Ellis MJ, et al. JNCI 2008

Preoperative Endocrine Prognostic Index

Basado en pT, N, ER score, y Ki-67 tras 3-4 meses de Tto

Hormonoterapia NeoadyuvanteInformación Pronóstica

PEPI Score

Adyuvancia tras la neoadyuvancia

USO EXCLUSIVO INTERNO

La RpC es una evaluación local del efecto del tratamiento ¿refleja el estado de la enfermedad sistémica?

Rose BS, et al. J Clin Oncol 2016; Epub ahead of print.

La RpC es un indicador del efecto del tratamiento en la mama y la axila

Estado incierto de la enfermedad sistémica; posibilidad de que exista enfermedad micrometastásica sistémica

El efecto del tratamiento sobre la enfermedad micrometastásica sistémica (más allá del tumor local)

posiblemente sea el factor principal que permita alcanzar mejores resultados

RpC

RpC ?

USO EXCLUSIVO INTERNO

La presencia de enfermedad sistémica residual tras la cirugía o la RpC conduce a la recidiva del CM

De Mattos-Aruda L, et al. Nat Rev Clin Oncol 2016;13:566–579.

Tumor primari

o

a Administración neoadyuvante

Tratamiento

sistémico

Seguimiento de la

respuesta (tasas de

RpC; meses)

Seguimiento de la SLEv y la

SG (años)

Crecimiento de subclones preexistentes de pequeño

tamaño

Resección del tumor

primario Recidiva o progresión

Enfermedad

residual mínima

Tratamiento

sistémico

Proliferación de pequeños subclones preexistentes y/o evolución de nuevos

clones resistentes

Seguimiento de la SLE y la SG (años)

b Administración adyuvante

Clon sensible

Clones preexistentes de pequeño tamaño y resistentes

Otros clones (resistentes)

Respuesta clínica y patológica; resección del tumor primario

Enfermedad

residual mínima

Recidiva o progresión

USO EXCLUSIVO INTERNO

El resultado del tratamiento neoadyuvante puede condicionar las decisiones terapéuticas posteriores

Posibles resultados del tratamiento

neoadyuvante

RpC: En el examen anatomopatológico de la

mama y la axila no se observan células

malignas

Ausencia de RpC: Enfermedad residual

(macroscópica o microscópica) en la mama y en la axila

Tratamiento alternativo para mejorar resultados a largo

plazo?

Lee SJ, NEJM 2017

298 pts (33%) TN

Lee SJ, NEJM 2017

ECOG-ACRIN EA1131 Phase III Trial of Adjuvant Platinum vs. Observation in Patients with Basal-like Residual TNBC

Following Neoadjuvant Chemotherapy

Hypothesis: In patients that have the highest risk of recurrence - basal-like TNBC with >1cm residual disease post neoadjuvant chemo -the addition of adjuvant platinum-based chemo will improve DFS

PI: Ingrid Mayer NCT02445391

SWOG1418 Phase III Trial of Adjuvant Pembrolizumab for patients with non-pCR TNBC

Primary Endpoint: Invasive Disease Free Survival (IDFS)

BO27938 KATHERINE

Primary endpoint: IDFS 10y

Secondary endpoints: OS, Safety

Not recruiting

Key inclusion criteria• Clinical stage T1-4/N0-3/M0 at presentation (patients with T1a/bN0

tumours will not be eligible)• Completion of preoperative systemic treatment (>6 cycles; total

duration of >16 weeks, including at least 9 weeks of Herceptin and at least 9 weeks of taxane-based therapy)

• No more than 12 weeks between the date of surgery and the date of randomization

• LVEF ≥ 50% at screening and not decreasing by more than 15% from pre-chemotherapy

T-DM1

SURGERY

Residual invasive tumour

(breast/node)

Herceptin

HER2-positive EBC, pre-operative chemo +

HerceptinN = 1484

R

Aspectos regulatorios

Conclusiones (I)• El tratamiento neoadyuvante sistémico reduce la tasa de cirugías

radicales• La supervivencia a largo plazo en general es similar al tratamiento

adyuvante• Es necesario trabajar en un equipo Multidisciplinar

Conclusiones (II)• Los pacientes que alcanzan pCR (pT0N0) tienen un mejor

pronóstico en general• A pesar de ello no todos los pacientes pCR permanecen libres de

recaída, ni todos los no-pCR recaen – estudiar el tumor residual• La mejor correlación entre pCR y pronóstico se observa en HER2+

y en TN • Es necesario un mejor diseño de los eecc para correlacionar pCR

con pronóstico (selección homogénea de la población, control del tratamiento adyuvante)

• pCR no es un buen objetivo primario en pacientes con tumores de tipo luminal

• El tratamiento neoadyuvante ofrece una posibilidad de conocimiento („que nunca se equivoca“) que permite ahorrarcostes / esfuerzo / pacientes de estudios adyuvantes o en enf. avanzada – Aprobación acelerada

• Oportunidad estudios biomarcadores (estudios preoperatorios)

Neoadyuvancia en cáncer de mama��E. Ciruelos�Servicio Oncología Médica�Hospital 12 de Octubre, MadridNúmero de diapositiva 2Número de diapositiva 3Número de diapositiva 4Número de diapositiva 5Número de diapositiva 6Número de diapositiva 7Número de diapositiva 8Número de diapositiva 9NSABP B-27Número de diapositiva 11Número de diapositiva 12Número de diapositiva 13Número de diapositiva 14Definiciones de pCRNúmero de diapositiva 16Número de diapositiva 17Número de diapositiva 18Número de diapositiva 19Número de diapositiva 20Breast Cancer Intrinsic Subtypes: A SpectrumNúmero de diapositiva 22Número de diapositiva 23Número de diapositiva 24Número de diapositiva 25Número de diapositiva 26Número de diapositiva 27Increase in pCR by trastuzumab correlates with better prognosis (NOAH – trial)HER2+: Doble bloqueoNúmero de diapositiva 30NeoSphere: study designNúmero de diapositiva 33Número de diapositiva 34Número de diapositiva 35HER2+: Doble bloqueo �Opción sin antraciclinasNúmero de diapositiva 38Tryphaena: Pathologic complete response by hormone receptor statusNúmero de diapositiva 40Dual HER2 inhibition by ER statusNúmero de diapositiva 42Número de diapositiva 43Neoadyuvancia en HER2+Neoaltto: no diferencias en DFS y OSNúmero de diapositiva 46Número de diapositiva 47Número de diapositiva 48Número de diapositiva 49Número de diapositiva 50Role of platinum agents Número de diapositiva 52Número de diapositiva 53Platinum sensitivity biomarkersNúmero de diapositiva 55Número de diapositiva 57Número de diapositiva 58Número de diapositiva 59Número de diapositiva 60Número de diapositiva 61Número de diapositiva 62Número de diapositiva 63Número de diapositiva 64Número de diapositiva 65Número de diapositiva 66Número de diapositiva 67Número de diapositiva 68Número de diapositiva 69Número de diapositiva 70Número de diapositiva 71Número de diapositiva 72Número de diapositiva 73Número de diapositiva 74SWOG1418 Phase III Trial of Adjuvant Pembrolizumab for patients with non-pCR TNBCBO27938 KATHERINENúmero de diapositiva 77Conclusiones (I)Conclusiones (II)Número de diapositiva 81