Neisseria meningitidis y otras meningitis bacterianas

Daniela Centrón Profesora Adjunta Regular Depto de Microbiología, Parasitología e Inmunología UBA/CONICET

Comprender la naturaleza de la emergencia infectológica que representan las meningitis bacterianas Conocer las bases bioquímicas del diagnóstico de las meningitis bacterianas

Identificar la prevención, la transmisión y la epidemiología de las meningitis ocasionadas por N. meningitidis

Objetivos

La Meningitis es el proceso inflamatorio de las cubiertas protectoras del cerebro,

o leptomeninges, a causa de una infección.

Espacio subaracnoideo

Meningitis

Causas e incidencia de las meningitis La causa común más de meningitis es debida a procesos virales de

variada etiología (60 a 80%).

Sin embargo, las meningitis bacterianas son extremadamente graves y pueden producir la muerte en unas pocas horas o dejar secuelas como sordera, epilepsias, hidrocefalia o déficit cognitivo, incluso con tratamiento.

En su fase inicial, la Meningitis Viral es INDISTINGUIBLE de la Meningitis Bacteriana Aguda.

Hay estudios en los que a lo largo de 10 años no ha disminuido la incidencia de meningitis bacteriana ni su mortalidad, presentando una letalidad global durante la hospitalización del 23%

MENINGITIS AGUDA=EMERGENCIA INFECTOLÓGICA

AGUDA: Meningitis purulenta S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae; Otros: L. monocytogenes, S. agalactiae, bacilos gram-negativos, Staphylococcus spp..

CRÓNICA: Desarrollo lento M. tuberculosis, Brucella spp.

ASÉPTICA: Leptospira spp., T. pallidum

Clasificación según forma de presentación

Aislamiento de los pacientes infectados.

Lavado inmediato de los utensilios que hayan estado en contacto con secreciones del paciente infectado.

Lavado inmediato de las manos de quienes asisten al paciente.

Medidas de Control

Quimioprofilaxis de las meningitis prevalentes

Contacto con meningitis ocasionada por N. meningitidis o Haemophilus influenzae tipo b : en caso de contactos estrechos con niños que padecen una meningitis bacteriana, está indicada la administración de un antibiótico profiláctico, en general rifampicina, lo antes posible.

Contacto con meningitis ocasionada por S. pneumoniae: no se hace quimioprofilaxis.

Vacunación contra las meningitis bacterianas

H. influenzae S. pneumoniae M. tuberculosis N. meningitidis

Replicación Bacteriana en el espacio subaracnoideo

Endotelio microvascular cerebral

Macrófagos, neutrófilos y otras células del SNC

Citoquinas

Inflamación del espacio subaracnoideo

Hidrocefalia

Edema intersticial

Aumento de la presión intracraneal

Aumento de la permeabilidad de la BHE

Edema citotóxico

Colonización Nasofaríngea

Invasión local

Bacteriemia

Invasión meníngea

Liberación de los componentes bacterianos (pared celular, LOS)

DISMINUCIÓN DE FLUJO SANGUÍNEO Y PÉRDIDA DE LA AUTORREGULACIÓN CEREBROVASCULAR

Existen 3 maneras básicas para que un patógeno microbiano atraviese esta

barrera Hemato-Encefálica

Atravesando las células por transcitosis. Rompiendo y pasando a través de las uniones

estrechas. Infectando monocitos que pueden atravesar las

barreras.

Meningitis Bacteriana Aguda: Etiología según edad y factores predisponentes

Edades y factores predisponentes Etiologia

<1 mes Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Klebsiella spp.

1 mes – 23 meses S. agalactiae, E. coli, H. influenzae, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis

2 – 50 años S. pneumoniae, N. meningitidis

> 50 años S. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes, BGN

Inmunosuprimidos S. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes, BGN, Pseudomonas aeruginosa

Fractura de base de cráneo S. pneumoniae, H. influenzae, estreptococos β hemoliticos grupo A

Traumatismo de cráneo, neuroquirúrgico Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa negativa, BGN, P. aeruginosa.

La frecuencia de meningitis en el primer mes de vida es entre 0,5 y 1,0 por cada 1000 nacidos vivos, en recién nacidos menores de 2.500 gramos es cercano a 1,5 - 2,0 por 1000, mientras que en neonatos menores de 1,500 gramos de peso al nacer puede llegar hasta 50 por 1000 nacidos

vivos.

S. pneumoniae 30-50% N. meningitidis 10-35% H. influenzae 1-3% Bacilos Gram - 1-10% Listeria spp. 5% Streptococcus spp. 5% Staphylococcus spp. 5 -15%

Incidencia de las Meningitis Aguda en Adultos

N. meningitidis es la causa más común de meningitis en niños y adultos jóvenes

Meningitis por Streptococcus pneumoniae

Afecta principalmente tanto a niños menores de un año, como a la tercera edad, llegando en sujetos mayores de 70 años a una incidencia de 21 casos por 100.000 habitantes y año.

Es una de las peores respecto a secuelas, pues el niño puede

quedar con sordera.

Son las meningitis bacterianas adquiridas en la comunidad más frecuentes.

TRATAMIENTO

Ceftriaxona/Vancomicina/Rifampicina

Meningitis por Haemophilus influenzae

Hay cepas de H. influenzae con cápsula y cepas sin cápsula, las tipo B capsuladas causan meningitis.

Las infecciones causadas por esta bacteria solo afecta a humanos. En los niños, H. influenzae tipo B (HIB) causa bacteriemia y

meningitis bacteriana aguda. Debido al uso rutinario de la vacuna HIB conjugada en EE.UU.

desde 1990, la incidencia de la enfermedad HIB invasiva se ha reducido a 1,3 por 100 000 niños.

Cuando el neumococo y H. influenzae se encuentran juntas en la cavidad nasal, en el plazo de dos semanas sólo sobrevive H. influenzae .

TRATAMIENTO Cefalosporina de tercera generación

Meningitis por Listeria monocytogenes

La infección por L. monocytogenes ofrece un amplio espectro de manifestaciones clínicas, siendo las más frecuentes las que afectan al sistema nervioso central y la bacteriemia.

Puede llegar a ser causa del 10% de las meningitis bacterianas del adulto.

La mortalidad puede ser alta, llegando al 20-30%.

Afecta embarazadas, neonatos y adultos mayores.

En los recién nacidos produce sepsis o meningitis.

Meningitis por Listeria monocytogenes

Se transmite a través del consumo de alimentos contaminados por el bacilo (verduras, alimentos de origen animal mal cocidos), césped, peces y crustáceos y productos lácteos no pasteurizados.

Liquido cefalorraquídeo turbio.

No hay prevención por vacunación. TRATAMIENTO Aminopenicilinas, solas o asociadas a gentamicina, durante 10 días.

Meningitis tuberculosa Se da sobre todo en los niños menores de 5 años.

La incidencia es directamente proporcional al número de casos de tuberculosis de la zona geográfica.

Es mortal dejada a su evolución natural en menos de 6 semanas.

Es secundaria a la diseminación hematógena de M. tuberculosis

desde un foco primario casi siempre pulmonar.

El cuadro clínico es muy variable, siendo lo más frecuente cefalea progresiva.

Meningitis tuberculosa Se considera que una meningitis con líquido claro y glucosa baja es

una meningitis tuberculosa hasta que no se demuestre lo contrario, y se trata como tal.

Se requiere un seguimiento a largo plazo para detectar infecciones repetitivas.

Prevención: vacuna BCG obligatoria en nuestro país. TRATAMIENTO Isoniacida, Rifampicina, pirazinamida (diario por 2 meses) Estreptomicina si hay foco pulmonar Isoniacida, Rifampicina, etambutol (bisemanal por 10 meses) Prednisona por 2 meses

La brucelosis es una zoonosis de distribución mundial.

Se adquiere por consumo de productos lácteos no pasteurizados, de carne de un animal infectado o por contacto directo con ellos.

La neurobrucelosis, en la mayoría de los casos corresponden a

meningoencefalitis, de curso subagudo o crónico.

El LCR es claro, con celularidad de predominio linfocitario, proteínas elevadas y glucosa normal o baja.

Meningitis por Brucella spp.

La afectación del SNC se presenta en el 2-5% de las brucelosis.

Se considera una meningitis subevaluada ya que tan solo se puede aislar el germen en un 50% de los casos.

El pronóstico de la neurobrucelosis es bueno si es tratada a tiempo y adecuadamente, sino presenta una alta morbi/mortalidad.

La evolución es larga y pueden desarrollarse secuelas, todas debidas a un daño neurológico estructural establecido por el microorganismo. TRATAMIENTO Doxiciclina , gentamicina y rifampicina endovenosa durante 2 meses.

Meningitis por Brucella spp.

La sífilis es una Infección de Transmisión Sexual, de distribución mundial.

La neurosífilis se considera una complicación potencialmente mortal de la sífilis.

En el 15% de los casos la sífilis terciaria afecta al sistema nervioso central.

Líquido cefalorraquídeo claro. TRATAMIENTO Penicilina durante 2 meses.

Meningitis por Treponema pallidum

Meningitis por Leptospira interrogans La leptospirosis es una zoonosis de distribución mundial.

La meningitis producida por L. interrogans corresponde a la

forma “leve” de la leptospirosis.

El reservorio son animales silvestres, en especial las ratas, y los animales de granja, en especial los perros.

La infección puede ocurrir en forma ocasional o en brotes epidémicos.

Meningitis por Leptospira interrogans La incidencia de la meningitis por Leptospira spp. oscila entre 5

a 37% de los casos de leptospirosis reportados.

Líquido Cefalorraquídeo claro.

TRATAMIENTO Aunque algunos médicos no recomiendan la terapia antibiótica, se ha visto que el tratamiento con penicilina o tetraciclina acorta la duración de enfermedad.

Meningitis Intrahospitalarias

La meningitis intrahospitalaria es consecuencia de procedimientos invasivos o de bacteriemias adquiridas en el hospital.

Las meningitis nosocomiales suelen estar originadas por otros gérmenes como Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus epidermidis, Haemophilus influenzae, Enterobacterias y otros.

Neisseria meningitidis

Género Neisseria 26 especies, 12 relacionadas al ser humano.

Patógenos Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae

Otras especies: Neisseria sicca

Neisseria mucosa Neisseria subflava: biovariedades Neisseria flava, Neisseria subflava,

Neisseria perflava Neisseria canis

Neisseria lactamica Neisseria flavescens

Neisseria cinerea Neisseria elongata

Neisseria dentrificans

Flo

ra N

orm

al

Clasificación

Diplococos gram-negativos, no esporulados. Temperatura óptima de crecimiento de 37ºC, estimulado por CO2 y humedad. Pueden o no tener cápsula. Son oxidasa y catalasa positivos.

Características de la especie

Se describió por vez primera en 1805, en un brote que asoló Ginebra.

El agente causal, N. meningitidis o meningococo, se identificó en 1887.

Su persistencia a escala mundial se debe a que no se han logrado identificar medidas de control para disminuir el nivel de portadores asintomáticos.

Historia de la enfermedad meningocócica

Bacteriemia sin sepsis Meningococcemia sin meningitis Meningitis con o sin meningococcemia Meningoencefalitis Otros: neumonía, artritis, faringitis, endocarditis, uretritis

Cuadros clínicos de N. meningitidis

Colonización Nasofaríngea

Invasión local

Invasión hematógena

Meningitis 55%

Meningococcemia fulminante

15%

Meningitis con meningococcemia

30%

Distribución de meningitis meningocóccica según grupos etarios

Mortal en el 70% de los casos no tratados

Con tratamiento: Sepsis fulminante >55% Meningitis asociada a sepsis >25% Meningitis sin sepsis <5%

Tasas de mortalidad

Posibles secuelas: daño neurológico, sordera, amputación de extremidades, problemas del habla y convulsiones.

Síntomas de la meningitis

en niños o adultos

en neonatos: síntomas inespecíficos

Reservorio y colonización

Único huésped: el Hombre.

Coloniza el tracto respiratorio de un 10-35%

de los adultos sanos.

Los meningococos recuperados de individuos portadores presentan una elevada diversidad genética, mientras que ésta es limitada entre las cepas invasivas…patoadaptación??

Comparado con los niveles de portación, la enfermedad es rara y varía de acuerdo a la región geográfica.

Transmisión

Se transmite de persona a persona a través de gotículas de las secreciones respiratorias.

La propagación se ve facilitada por el contacto estrecho (besos, dormitorios colectivos, vajillas y cubiertos compartidos) con una persona infectada.

El período de incubación medio es de 4 días.

Transmisión, Adherencia y Transmisión

La contagiosidad se desvanece rápidamente en un enfermo después de iniciar la terapia antimicrobiana.

Es la única forma conocida de meningitis bacteriana que causa epidemias.

En las epidemias, la portación en humanos puede llegar al 70%.

Epidemiología de N. meningitidis

“cinturón de la meningitis”

2009, 14 países notificaron 78 416 casos 4053 de ellos mortales

Estaciones con mayor incidencia: Fin invierno,

Principio primavera

Tasas de incidencia

En países industrializados: En períodos endémicos es de 1 a 3 casos cada 100.000 habitantes por año.

Durante una epidemia llega a valores mayores a 500 casos cada 100.000 habitantes por año.

Las epidemias se presentan en ciclos plurianuales

Debido a, Inmunidad colectiva por vacunación

Inmunidad colectiva por haber estado en contacto con la bacteria

La portación actúa como reservorio de la enfermedad, pero a la vez , estimula la inmunidad del huésped.

Circunstancias que ocasionan las grandes epidemias

Hacinamiento Desplazamiento de poblaciones Factores climáticos: sequía, desertificación Virulencia de las cepas circulantes

ente otros factores aún no determinados……

Factores de virulencia bacteriana Susceptibilidad del huésped Edad Infecciones virales previas Cigarrillo Deficiencias de factores del

complemento (C3, C5-9) Otras alteraciones del sistema inmune

¿Qué lleva de un estado de portación al desarrollo de la enfermedad?

Además de mecanismos de la Transferencia Horizontal de Genes y Recombinación

Competente Natural

Variación de Fase

Recombinación Intragenómica

Toma ADN de su ambiente Cambio alélico de genes o fragmentos de genes de ADN

Múltiples copias de muchos genes como opa y pil

Expresión de genes on/off. Inserción reversible de elementos móviles

Estructura antigénica: evade la respuesta inmune modificando los

componentes de superficie (cápsula, LOS, OMP, Opa, Opc).

Fosfolípidos

Cápsula

Fimbrias

Lipo oligo sacáridos

(LOS)

Membrana citoplasmática

Espacio periplásmico

Membrana externa

Proteínas de la membrana externa (OMP,Opa,Opc)

Proteínas de la membrana citoplasmática

Epidemiología de la meningitis por N. meningitidis

Estructura antigénica

Polisacárido capsular: serogrupos.

Lipooligosacáridos (LOS): inmunotipos.

Proteínas de membrana externa (OMP): serotipos y subtipos.

Cápsula

Se conocen 13 serogrupos: A,B,C,D, 29E,H, I, K, L, Y, W-135, X,Z.

La enfermedad es causada por 5 serogrupos.

Mimetismo capsular

Los serogrupos B, C, W135 e Y presentan ác. siálico en sus cápsulas.

El serogrupo menos antigénico es el B, su cápsula es un homopolímero de ác. siálico con una estructura idéntica a NCAM (neural cell-adhesion molecule),

componente del SNC y P.

Cápsula

Los genes de biosíntesis de la cápsula pueden ser transferidos por TRANSFORMACIÓN a otra cepa, con la consiguiente modificación del serogrupo en la cepa receptora.

Este proceso es el “switching capsular” .

En Argentina los serogrupos prevalentes son B, C, W135 e Y

Y

La meningitis meningocócica ocurre en forma esporádica o epidémica (A, B, C)

Y

Si el serogrupo A deviene prevalente en una región, entonces aumenta marcadamente la incidencia de la meningitis bacteriana.

Líquido cefalorraquídeo

Sangre: Hemocultivos

Detección de Antígenos en sangre y orina

Diagnóstico Microbiológico

LCR

Cultivo Ags

capsulares Gram

Sedimento

Centrifugación

2 Tubo

Bacteriología

1 Tubo Citoquímico

Sobrenadante

Diagnóstico Microbiológico

Otras muestras: Sangre, Líquido articular, Lesiones de piel. Todas sin refrigerar!!!!!!!

Estudio Fisicoquímico

Diagnóstico Microbiológico

1 Tubo Citoquímico

Sedimento Cultivo en Agar Thayer Martin

Látex CIEF

PCR de gen siaD

Diagnóstico Microbiológico

Sobrenadante Ags Capsulares/PCR

Identificación por Pruebas Bioquímicas

2 Tubo

Bacteriología

Diagnóstico Presuntivo

Gram

Diagnóstico De Certeza

Pruebas bioquímicas Detección de Antígenos

CIM y tiras de Etest

Diagnóstico Microbiológico

Prueba de susceptibilidad a Antimicrobianos

Antibióticos β-lactámicos (cefalosporinas y penicilinas).La

resistencia es rara. Tratamientos Empíricos : de no contarse con el

diagnóstico rápido. Se basan en la edad del paciente.

Lactantes (1 a 3 meses): Ampicilina + Cefotaxima 3 meses a 7 años: Ceftriaxona o Cefotaxima > de 7 años: Ampicilina o Penicilina G +

Ceftriaxona o Cefotaxima

Tratamiento

Medidas de control y prevención

Quimioprofilaxis

Vacunación

Profilaxis de contactos: para personas que duermen bajo mismo techo para personal de la salud en contacto con secreciones por contacto estrecho por más de 4 horas en últimos 10 días

Prevención por Quimioprofilaxis

rifampicina/ciprofloxacina/ceftriaxona

Polisacárido capsular purificado (> 2 años) Vacuna Bivalente A y C, alta eficacia. Vacuna Tetravalente MCV4 (A, C, Y, W135). No existe una vacuna Universal para el serogrupo B.

Polisacáridos conjugados (inmunogénicas a partir 2 meses de vida) Polisacárido C Polisacáridos A-C

Vacunas

Vacunación contra las meningitis bacterianas

H. influenzae S. pneumoniae M. tuberculosis N. meningitidis

BCG: contra formas invasivas de M. tuberculosis Pentavalente: contra H. influenzae tipo b Antineumocóccica: contra meningitis, neumonía y otitis. Está la vacuna conjugada para nuños <2 años, y la polisacarídica para niños> 2 años.

Antimeningocóccicas: Vacunas polisacarídicas capsular purificado (mayores 2 años)

Bivalente A-C Tetravalente A-C-Y-W135

Vacunas polisacarídicas conjugadas (inmunogénicas a partir 2 meses de vida)

Polisacárido C + toxina diftérica modificada Polisacáridos A-C + toxoide tetánico

Muchas gracias!!!!